Biol. Psychiatry. 2015 Enero 15; 77 (2): 196-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 Mar 27.
Caravaggio f1, Raitsin s1, Gerretsen p2, Nakajima s3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.
Resumen
FONDO:
La investigación en tomografía por emisión de positrones ha demostrado que la disponibilidad del receptor D2 / 3 de dopamina (D2 / 3R) está correlacionada negativamente con el índice de masa corporal (IMC) en sujetos obesos pero no en sujetos sanos. Sin embargo, estudios previos de tomografía por emisión de positrones no han analizado específicamente el estriado ventral (VS), que desempeña un papel importante en la motivación y la alimentación. Además, estos estudios solo han usado radiotrazadores antagonistas. Las ratas de peso normal que reciben acceso gratuito a dietas ricas en grasas demuestran una sensibilización de comportamiento a los agonistas de D2 / 3R pero no a los antagonistas. La sensibilización se asocia con un aumento de la afinidad D2 / 3R, que afecta la unión de agonistas pero no antagonistas.
MÉTODOS:
Examinamos la asociación entre el IMC dentro del rango no observable (18.6-27.8) y la disponibilidad de D2 / 3R en los VS con el uso del radiotrazador agonista [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) y el antagonista [(11) C] -raclopride (n = 35) en humanos sanos.
RESULTADOS:
En el VS, encontramos una correlación positiva entre el IMC y la unión de [(11) C] - (+) - PHNO, pero no hay relación con la unión de [(11) C] -racloprida. Los análisis secundarios no revelaron ninguna relación entre el IMC y la unión en el estriado dorsal con ninguno de los radiotrazadores.
CONCLUSIONES:
Proponemos que en individuos no obesos, un IMC más alto puede asociarse con una mayor afinidad de D2R en la VS. Este aumento de la afinidad puede potenciar la importancia de los estímulos de los alimentos y contrarrestar los efectos de las señales de saciedad, aumentando así la alimentación.
Copyright © 2015 Sociedad de Psiquiatría Biológica. Publicado por Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
PALABRAS CLAVE:
Índice de masa corporal; Receptor de dopamina D (2); Adicción a la comida; Obesidad; MASCOTA; Estriado ventral
g.
La obesidad es una de las principales causas de muerte prevenible, que alcanza niveles de pandemia en los Estados Unidos y afecta a 35.7% de adultos y 17% de jóvenes (1). Una perspectiva creciente conceptualiza comer en exceso como una adicción a la comida. La evidencia sugiere que la dopamina estriada, involucrada en la recompensa, la motivación y el consumo de alimentos, está alterada en la obesidad (2). Disfunción dopaminérgica similar a la adicción, que reduce específicamente la dopamina D del estriado2/3 receptor (D2/3R) disponibilidad, se ha observado en modelos de obesidad en ratas (3,4) y en humanos obesos in vivo (5–8).
Un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) con el uso del radiotrazador antagonista [11C] -racloprida encontró que el estriado inferior D2/3La disponibilidad de R predijo un mayor índice de masa corporal (IMC) en individuos con obesidad severa pero no en sujetos no obesos (5). TEsto es contrario a los hallazgos en ratas no obesas a las que se les ha dado acceso gratuito a un chow regular, en el cual una menor [11La unión de C] -racloprida en el estriado ventral (VS) predijo un mayor peso corporal y preferencia por la cocaína (9).
Los SV, incluido el núcleo accumbens, desempeñan un papel integral en el procesamiento de señales de recompensa y motivan el comportamiento para buscar recompensas como alimentos sabrosos (2). Así, los cambios en D2/3La disponibilidad de R en los VS puede alterar las propiedades gratificantes y el consumo de alimentos, afectando el peso corporal. La activación de VS izquierda en respuesta a las señales de los alimentos predice el aumento de peso en mujeres sanas (10) y se correlaciona con la liberación de dopamina en respuesta a señales de recompensa (11). Estos estudios sugieren que la activación de VS y D2/3La disponibilidad de R puede mostrar cambios relacionados con el IMC normal.
Los estudios PET anteriores de IMC no han examinado específicamente D2/3Disponibilidad de R en el VS; En cambio, análisis de la región de interés (ROI) de todo el cuerpo estriado. (5), el caudado y el putamen (6,7), o un enfoque basado en voxelh7) fueron usados. Además, estudios previos de PET solo han utilizado la D2/3Radio-trazador antagonista de R [11C] -racloprida. Las ratas de peso normal que reciben acceso gratuito a dietas ricas en grasas demuestran una sensibilización del comportamiento a D directa e indirecta2/3R agonistas pero no antagonistas (12). Esta sensibilización también se observa en modelos de roedores de adicción a las drogas (13) y se asocia con un aumento de D2R affinity (14–16).
Esto sugiere que, al igual que la cocaína y la anfetamina, la exposición a alimentos altos en grasa puede aumentar la afinidad por la dopamina en D2Rs. Se ha observado in vitro que los radiotrazadores agonistas son más sensibles a los cambios en D2Afinidad de R que son antagonistas de radio-trazadores. Aumento de D2Se ha encontrado que la afinidad de R, indexada por el aumento de la unión del radiotrazador del agonista, coexiste sin ningún cambio e incluso disminuye la D total.2Sitios de unión a R dados a la sensibilización con anfetaminas (14). En consecuencia, las diferencias en el IMC dentro del rango normal pueden estar relacionadas con las diferencias en la unión de VS a los agonistas de la dopamina pero no a los antagonistas.
Este estudio investigó la relación entre un IMC saludable y una D2/3Disponibilidad de R en el VS en seres humanos, con el uso de ambos, el radiotrazador agonista [11C] - (+) - PHNO y el antagonista [11C] -racloprida. Comprender los correlatos dopaminérgicos del IMC normal ayudará a dilucidar los déficits observados en la obesidad y puede informar los modelos actuales de adicción a los alimentos, así como el desarrollo de nuevas estrategias de prevención y tratamiento.
Métodos y Materiales
Materias
Todos los participantes eran diestros y no tenían ningún trastorno médico o psiquiátrico importante según lo determinado por la entrevista clínica, la Mini-Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional, las pruebas básicas de laboratorio y la electrocardiografía. Aunque la obesidad no fue un criterio de exclusión, dada nuestra exclusión de afecciones médicas importantes (como diabetes o enfermedades cardíacas), solo tomamos muestras de personas dentro de un rango de IMC normal (<30). Los participantes debían tener un examen de orina negativo para detectar drogas de abuso y / o embarazo en el momento de la inclusión y antes de cada examen PET. También se pidió a los participantes que se abstuvieran de consumir alcohol o cafeína 3 días antes de las tomografías por emisión de positrones. Para este estudio, solo se analizaron los datos recopilados de los participantes no fumadores. La muestra analizada para el estudio actual fue recolectada por nuestro laboratorio de varios estudios PET que fueron aprobados por la Junta de Ética en Investigación del Centro de Adicciones y Salud Mental de Toronto. Todos los participantes proporcionaron su consentimiento informado por escrito.
Imágenes PET
La radiosíntesis de [11C] - (+) - PHNO y [11C] -rracoprida y la adquisición de imágenes PET se han descrito en detalle en otra parte (17–19). Brevemente, las imágenes se adquirieron con el uso de un sistema de cámara PET de alta resolución y dedicado a la cabeza (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, Munich, Alemania), que mide la radioactividad en cortes de cerebro 207 con un grosor de 1.2 mm cada uno. La resolución en el plano fue de ~ 2.8 mm de ancho total en la mitad del máximo. Las exploraciones de transmisión se adquirieron con el uso de un 137Cs (T1/2 = 30.2 años, energía = 662 KeV) fuente de un solo fotón para proporcionar una corrección de atenuación, y los datos de emisión se adquirieron en modo de lista. Los datos en bruto fueron reconstruidos por retroproyección filtrada. La dosis media de radiactividad de [11C] - (+) - PHNO (n = 26) fue 8.96 (± 1.68) mCi, con una actividad específica de 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL. La dosis media de radiactividad de [11C] -raclopride (n = 35) fue 9.22 (± 2.49) mCi, con una actividad específica de 1133.39 (± 433) mCi / μmoL. El11C] - (+) - Los datos de escaneo de PHNO se adquirieron para 90 min después de la inyección. Una vez que se completó el escaneo, los datos se redefinieron en marcos 30 (1 – 15 de duración 1 – min y 16 – 30 de duración 5 – min). El11Los datos de C] -raclopride se adquirieron para 60 min y se redefinieron en marcos 28 (1 – 5 de duración 1-min, 6 – 25 de duración 2-min y 26 – 28 de duración 5-min).
Análisis de imagen
El análisis basado en el retorno de la inversión para [11C] - (+) - PHNO y [11C] -rracoprida se ha descrito en detalle en otra parte (20). Brevemente, las curvas de tiempo-actividad (TAC) de las ROI se obtuvieron a partir de imágenes PET dinámicas en el espacio nativo con referencia a la imagen de resonancia magnética (MRI) registrada de cada sujeto. El registro de la RM de cada sujeto en el espacio PET se realizó con el uso del algoritmo de información mutua normalizado (21) implementado en SPM2 (SPM2, The Wellcome Department of Cognitive Neurology, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Los TAC se analizaron mediante el Método de tejido de referencia simplificado (SRTM) (22), con el cerebelo utilizado como región de referencia, para obtener una estimación cuantitativa de la unión: potencial de unión no desplazable (BPND). La función de base de implementación de la SRTM (23) se aplicó a las imágenes PET dinámicas para generar una PA paramétrica voxelwiseND Mapas por medio de PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Zurich, Suiza). Estas imágenes se normalizaron espacialmente en el espacio cerebral del Instituto Neurológico de Montreal (MNI) mediante la interpolación del vecino más cercano con un tamaño de vóxel fijado en 2 × 2 × 2 mm3 por medio de SPM2. PA regionalND las estimaciones se derivaron de las ROI definidas en el espacio MNI. El estriado ventral y el estriado dorsal (caudado dorsal, en adelante caudado; putamen dorsal, en adelante putamen) se definieron de acuerdo con Mawlawi et al. (24). La definición se realizó sobre los cortes de MRI del participante orientados en el plano coronal. El VS (inferior), el caudado y el putamen (superior) se definieron por una línea que une la intersección entre el borde exterior del putamen y una línea vertical que atraviesa el punto más superior y lateral de la cápsula interna y el centro de la parte de la comisura anterior (CA). Esta línea se extendió hasta el borde interno del caudado. Los otros límites de los VS estaban determinados visualmente por su densa señal gris y eran fácilmente distinguibles de las estructuras adyacentes. Se tomó una muestra de la VS desde el límite anterior del cuerpo estriado hasta el nivel del plano coronal AC. El caudado también fue muestreado desde su límite anterior hasta el plano coronal AC. Por lo tanto, para la VS, la región muestreada incluía la parte ventral y rostral del cuerpo estriado, con referencia a la CA que tiene el cerebro horizontal a la línea AC-PC. Para el caudado, la región muestreada incluía la parte dorsal de la cabeza del caudado y el tercio anterior del cuerpo del caudado. Se tomó una muestra del putamen desde sus límites anterior a posterior en cortes posteriores al plano AC. Por [11C] -frlopride exploraciones, BPND en la sustancia negra, el ROI no se pudo obtener porque la unión en esta región se encuentra dentro de los niveles de ruido (20).
Análisis estadístico
Los análisis estadísticos se realizaron con el uso de SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, Illinois) y GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla California). Los coeficientes de correlación producto-momento de Pearson se calcularon para examinar la relación entre el IMC y la PAND en las ROIs. La normalidad de las variables se determinó mediante la prueba D'Agostino-Pearson. Estudiante t La prueba y la prueba exacta de Fisher se usaron cuando fue apropiado. El nivel de significación para todos los testículos se estableció en p <.05 (dos colas).
Resultados
Se analizaron los datos de voluntarios sanos de 46, algunos de los cuales se informaron anteriormente (20,25,26). Veintiséis sujetos fueron escaneados con [11C] - (+) - Los sujetos PHNO y 35 se escanearon con [11C] -racloprida. Un subgrupo de estas asignaturas (n = 15) se escanearon con ambos radiotrazadores en un orden contrabalanceado, con al menos 3 horas de diferencia. El IMC se calculó como kg / m2 (Tabla 1). No hubo diferencia en la hora del día en que el [11C] - (+) - PHNO y [11Se obtuvieron exploraciones de C] -raclopride, ni para las muestras completas (t59 =. 16, p = .87) ni para la submuestra escaneada con ambos marcadores (t28 =. 97, p = .34). Dentro de la muestra completa de personas escaneadas con [11C] - (+) - PHNO, el IMC no se relacionó con la edad (r =. 27, p = .18) ni difiere por sexo (t24 =. 42, p = .66). Dentro de la muestra completa de personas escaneadas con [11C] -racloprida, el IMC no se relacionó con la edad (r =. 21, p = .23) ni difiere por sexo (t33 =. 21, p = .84).
La bpND de11C] - (+) - PHNO en la VS se correlacionó significativamente con el IMC (r =. 51, p = .008) en la muestra completa (n = 26) (Figura 1 y XNUMX). Esto correspondía a un gran tamaño de efecto (27), con una varianza compartida de 26% (r2 = .26). Ninguna edadr =. 14, p = .50) ni sexo (r =. 02, p = .92) estaba relacionado con BPND en el VS. Dadas las posibles diferencias hemisféricas (10,11), probamos para un efecto hemisferio. Mientras que el IMC se correlacionó con la PAND En la izquierda (r = 40, p = .04) y derecha (r =. 58, p = .002) hemisferios, una correlación dependiente t La prueba reveló que la correlación era más fuerte en el hemisferio derecho (t23 = −2.01, p <05) (Figura 2 y XNUMX). Los análisis secundarios revelaron que el IMC no estaba correlacionado con la PAND en el caudador =. 21, p = .31), putamen (r =. 30, p = .14), globus pallidus (r = −.06, p = .79), o sustancia negra (r =. 31, p = .13). Aunque el VS fue nuestro retorno de la inversión a priori, cabe destacar que la relación entre el IMC y BPND en la corrección VS sobrevivió para comparaciones múltiples. Hay cinco ROI en total: el estriado ventral, el caudado, el putamen, el globo pálido y la sustancia negra. Por lo tanto, el umbral de significación corregido por Bonferroni para el [11C] - (+) - PHNO – BMI correlaciones serían p = .01 (.05 / 5 = .01). El control por edad o sexo no cambió significativamente nuestros resultados con [11C] - (+) - PHNO (datos no mostrados).
Con [11C] - (+) - PHNO, se han observado efectos secundarios como náuseas con una masa inyectada> 3 μg (28). Aunque todos nuestros sujetos fueron escaneados con una masa inyectada <3 μg (2.26 ± .36), queríamos descartar la posibilidad de que nuestros hallazgos fueran causados por la dosis del trazador. No hubo relación entre la masa inyectada (μg) y la PAND en el VS (r =. 14, p = .51; hemisferio derecho r =. 12, p = .58; hemisferio izquierdo: r =. 15, p = .48) o con IMC (r =. 01, p = .96). Ni la actividad específica (mCi / μmol) ni la cantidad inyectada (mCi) de [11C] - (+) - PHNO estaba relacionado con BPND en el VS (r = −.11, p = .58 Y r = −.14, p = .50, respectivamente) o BMI (r = −.06, p = .77 Y r = −.13, p = .53, respectivamente). Así, la asociación observada entre [11C] - (+) - PHNO BPND y el IMC no es causado por un efecto de confusión de la dosis o la masa del marcador.
La bpND de11C] -rracoprida en el VS no se correlacionó con el IMC (r = −.09, p = .61) en la muestra completa (n = 35) (Figura 3 y XNUMX). No hubo correlación en ninguno de los dos hemisferios (izquierda: r = −.22, p = .28; Correcto: r =. 28, p = .87). Ninguna edadr = −.23, p = .19) ni sexo (r = −.14, p = .44) estaba relacionado con BPND en el VS. Los análisis secundarios no revelaron correlación con el IMC en el caudado (r = −.04, p = .82), putamen (p = −.06, p = .75), o globus pallidus (r = −.06, p = .75). El control por edad o sexo no cambió significativamente nuestros resultados con [11C] -racloprida (datos no mostrados).
Dada la divergencia en la relación entre el IMC y la PAND en la VS con los dos radiotrazadores, analizamos una submuestra de participantes (n = 15) que fueron escaneados con ambos. Esto se hizo para controlar explícitamente las diferencias individuales que pueden existir entre las muestras completas. Nuevamente, observamos una correlación positiva entre el IMC y la PAND en el VS con [11C] - (+) - PHNO (r =. 55, p = .03) pero no hay correlación con [11C] -raclopride (r = −.16, p = .56). A correlaciones dependientes t prueba reveló que la correlación entre el IMC y [11C] - (+) - PHNO BPND fue significativamente más fuerte que la correlación entre el IMC y [11C] -racloprida BPND (t12 = 2.95, p <.05). Esto apoyó nuestros resultados con las muestras completas (Figura 4 y XNUMX).
Discusión
En el presente estudio PET, investigamos cómo la variación en el IMC normal se relaciona con la D2/3Disponibilidad de R en los VS en humanos, con el uso de un radiotrazador agonista y antagonista, [11C] - (+) - PHNO y [11C] -raclopride, respectivamente. Apoyando hallazgos previos (5,6), El IMC dentro del rango normal no se correlacionó con [11C] -Trlopride vinculante en el VS. Sin embargo, el IMC normal se correlacionó positivamente con [11C] - (+) - PHNO vinculante en el VS. Estos resultados diferenciales se confirmaron en una submuestra de sujetos escaneados con ambos radiotrazadores, descartando la influencia de las diferencias de los participantes.
Las diferencias en la unión del radioligando in vivo generalmente se explican por cambios en al menos uno de tres parámetros: número de receptores disponibles (Bmax), niveles de dopamina endógena (competición de unión) o afinidad del receptor por el ligando (Kd). Con el uso de la D3Antagonista de R GSK598809, se ha estimado que ~ 74% del [11C] - (+) - La señal de PHNO en los VS humanos se atribuye a la unión en D2R, mientras que ~ 26% se atribuye a D3R (29). Del mismo modo, se ha estimado en primates no humanos que ~ 19% de [11La señal de C] -racloprida en el VS puede ser ocupada por el D3Antagonista R-preferencial BP897 (30). Si nuestros resultados fueron causados por cambios en D2R expresión, sería poco probable que [11C] - (+) - PHNO detectaría el cambio pero [11C] -raclopride no lo haría, especialmente porque [11C] -frlopride etiqueta un mayor número de D2Rs in vitro (31). También es poco probable que nuestros resultados con [11C] - (+) - PHNO representa expresión alterada de D3Rs porque la contribución de D3Rs a la señal de VS para ambos radiotrazadores es pequeño, aunque esta posibilidad no se puede descartar por completo. Además, no observamos relación entre el IMC y la PA.ND en aquellos ROIs en los que la mayoría de los [11C] - (+) - La señal de PHNO es atribuible a D3Unión a R: la subantigia negra (100%) y globus pallidus (65%) (29). Aunque d3Se ha sugerido que la función R afecta la susceptibilidad a la obesidad en roedores (30), la evidencia ha sido mixta (32). De acuerdo con nuestros hallazgos, la evidencia reciente en individuos con sobrepeso y obesos sugiere que D3Las Rs no median las respuestas del cerebro a las señales de los alimentos. (33).
Otra posibilidad es que nuestros hallazgos con [11C] - (+) - PHNO podría explicarse por disminuciones en los niveles de dopamina endógena con un IMC más alto. Ambos [11C] - (+) - PHNO y [11C] -raclopride es sensible a los cambios en los niveles de dopamina endógena (34,35). Con el uso de un desafío de anfetamina en sujetos sanos, se ha estimado que [11C] - (+) - PHNO es 1.65 veces más sensible a los cambios en la dopamina endógena en los VS comparado con [11C] -raclopride (36). Teniendo en cuenta esta diferencia de sensibilidad, si nuestros hallazgos con [11C] - (+) - Los PHNO fueron impulsados únicamente por las disminuciones en la dopamina endógena, esperaríamos el coeficiente de correlación entre el IMC y [11C] -racloprida BPND en el VS para ser .30. El coeficiente de correlación observado fue de –089. Además, el porcentaje de aumento en el promedio [11C] - (+) - PHNO BPND de las personas más ligeras a las más pesadas en nuestra muestra (las del primer y cuarto cuartil, respectivamente) fue 17.87%. Si este cambio se debiera únicamente a la dopamina endógena, podríamos haber esperado un aumento del 10.83% en [11C] -racloprida BPND Del primero al cuarto cuartil. En cambio, observamos un cambio porcentual de −9.38%. Por lo tanto, proponemos que si la relación entre IMC y [11C] - (+) - PHNO BPND estaba siendo impulsado únicamente por cambios en la dopamina endógena, habría habido al menos una tendencia para una correlación positiva con [11C] -racloprida. Dado que D3Los R tienen una afinidad> 20 veces mayor por la dopamina que la D2Rs in vitro (15,16), cualquier reducción en los niveles de dopamina endógena afectaría a [11C] - (+) - PHNO BPND en D2Rs antes de D3Rs (36). Por lo tanto, es poco probable que el efecto observado con [11C] - (+) - PHNO se debe a una diferencia en su capacidad para detectar cambios en la dopamina endógena en D3Rs contra D2Rs en comparación con [11C] -racloprida.
Planteamos que nuestros hallazgos probablemente se explican por cambios en D2R afinidad por [11C] - (+) - PHNO en los VS. Se ha demostrado in vitro que los radioligandos agonistas y antagonistas marcan diferentes poblaciones de D2Rs. Específicamente, D2Los agonistas de R, pero no los antagonistas, son sensibles a los cambios en el número de estados activos o de "alta afinidad" del receptor (es decir, aquellos acoplados a proteínas G intracelulares) (14). Aunque este fenómeno aún no se ha probado en vivo, la asociación positiva entre [11C] - (+) - La unión de PHNO y el IMC dentro del rango no obeso pueden deberse a una mayor afinidad por la dopamina en D2Rs en la VS con mayor IMC. Este aumento d2La afinidad por R puede estar relacionada con una mayor motivación para consumir alimentos sabrosos (37,38). Esto está respaldado por un estudio reciente en roedores que encontró que la cantidad de ingesta de sacarosa durante la fase oscura se correlaciona positivamente con D2Sensibilidad de R en el núcleo accumbens, tal que la D2Los roedores que consumen más sacarosa tienen mayor sensibilidad y activación por la dopamina (39).
Dentro del rango normal, un IMC más alto puede ser impulsado por un aumento en las propiedades motivacionales de los alimentos. Las señales de los alimentos liberan dopamina en los VS de los roedores (40) y puede provocar la alimentación en ratas saciadas (41) y los humanos (42). Además, la activación de VS en respuesta a las señales de los alimentos predice el aumento de peso en mujeres sanas (10) y se correlaciona positivamente con la liberación de dopamina durante la anticipación de las recompensas (11). yoaumento de D2La afinidad de R en los SV puede potenciar los efectos motivadores de las señales de los alimentos, lo que aumenta el número de comidas.. Por el contrario, la leptina y la insulina, hormonas que indican la abundancia de energía, reducen la señalización de dopamina en el núcleo accumbens y suprimen la alimentación (43). Thus, aumento de D2La afinidad R puede contrarrestar la saciedad señalada por la reducción de los niveles de dopamina, potenciando así el hecho de no saber cuándo dejar de comer.
Nuestros hallazgos junto con investigaciones anteriores sugieren una relación disociable entre D2Función R e IMC en obesidad versus salud. Un mayor peso dentro del rango normal puede ser impulsado por aumentos en D2La afinidad de R (sensibilización de incentivo), mientras que un mayor peso en la obesidad puede ser impulsada por una reducción en D2Expresión R (deficiencia de recompensa). La obesidad está relacionada con una reducción en la D total.2Expresión R3,5), reflejando la D reducida2Expresión de R en la adicción a las drogas44). Esto sugiere que mientras que el comportamiento de alimentación puede existir en un continuo, el estado de la obesidad, al igual que la adicción a las drogas, puede ser categóricamente distinto. Esto es apoyado por el hecho de que menos [11La unión de C] -racloprida en el cuerpo estriado se correlaciona con un IMC mayor en individuos obesos pero no en sujetos control sanos (5). Consistentemente, los individuos obesos son más propensos a llevar el Taq1 A1 alelo de la D2Gen R (45), que se asocia con D reducida2Expresión R y [11C] -Trlopride vinculante (46). Esto apoya aún más que reduce [11La unión de C] -raclopride en la obesidad refleja una D reducida2La expresión R, que conduce a un "síndrome de deficiencia de recompensa", por el cual los individuos obesos comen en exceso para compensar la hipoactivación de los circuitos de recompensa (5). Se necesita investigación futura para examinar el papel de D2R afinidad en la obesidad.
Debido a que este fue un estudio retrospectivo, no tuvimos una medida directa de la sensibilidad de la recompensa en nuestros sujetos. Sin embargo, nuestra interpretación es consistente con los hallazgos recientes de una relación no lineal entre la sensibilidad a la recompensa (SR) y el IMC (31), que se ha replicado en niños (33). Estos estudios demuestran que dentro del rango de IMC no obesos, existe una asociación positiva entre la RS autoinformada y el IMC, de modo que un IMC más alto se asocia con un aumento de la RS. Por lo tanto, dentro del rango normal, un IMC más alto puede asociarse con un aumento del apetito por recompensas como alimentos. Proponemos que aumente D2La afinidad por R puede ser un mecanismo neurobiológico contribuyente. Estos estudios también observan que dentro del rango de obesidad existe una relación negativa entre el IMC y la RS, de modo que un IMC más alto se asoció con una reducción de la RS. Esto es consistente con la obesidad asociada con la deficiencia de recompensa que conduce a una sobrealimentación compensatoria, con una D reducida.2La expresión R es un factor neurobiológico contribuyente.
Nuestro grupo, junto con otros, no encontró un peso normal relacionado con D2Función R en el cuerpo estriado dorsal. El funcionamiento anormal del cuerpo estriado dorsal puede estar relacionado específicamente con la obesidad y / o la adicción a la comida. D reducida2La expresión R se ve en el cuerpo estriado dorsal de los humanos obesos (6) y en modelos animales de obesidad (3). Los jóvenes en riesgo de obesidad muestran una mayor activación en el caudado correcto al recibir alimentos sabrosos y una recompensa monetaria (47). De manera similar, los individuos obesos muestran un aumento en el metabolismo de la glucosa y activación en respuesta a las señales de los alimentos en el caudado derecho durante la hiperinsulinemia euglicémica (saciedad inducida) (48). Curiosamente, encontramos que la relación entre el IMC normal y [11C] - (+) - La unión a PHNO fue más fuerte en la VS derecha. Las investigaciones futuras deberían aclarar el papel del estriado dorsal y ventral y cada hemisferio en el IMC.
Hay una serie de limitaciones para el estudio actual. En primer lugar, este estudio fue retrospectivo. Segundo, no medimos directamente las conductas alimentarias o la adiposidad en los participantes. En tercer lugar, aunque la mayoría de los [11C] - (+) - La señal PHNO en el VS es causada por D2R vinculante, no pudimos analizar la contribución de D3Rs; así, cambios en D3La expresión R no se puede descartar por completo. Finalmente, no examinamos los niveles de dopamina endógena; Por lo tanto, su contribución no puede ser completamente descartada. Este estudio sienta las bases para explorar el papel de D2R agonistas sitios de unión en la etiología, tratamiento y prevención de la obesidad.
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen al personal del Centro PET en el Centro para la Adicción y la Salud Mental, incluida Alvina Ng y Laura Nguyen, por la asistencia técnica en la recolección de datos. También agradecen a Wanna Mar, Carol Borlido y Kathryn Kalahani-Bargis por su asistencia en el reclutamiento de participantes.
Este estudio fue parcialmente financiado por los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (MOP-114989) y el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (RO1MH084886-01A2).
Notas a pie de página
El Dr. Nakajima informa haber recibido subvenciones de la Sociedad de Japón para la Promoción de la Ciencia y el Fondo de Investigación del Hospital Inokashira y honorarios de oradores de GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer y Yoshitomiyakuhin en los últimos 3 años. El Dr. Graff-Guerrerro actualmente recibe apoyo de investigación de las siguientes agencias de financiamiento externo: los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, el Instituto Nacional de Salud de los EE. UU. Y el Instituto de Ciencia y Tecnología de México para el Capital del Conocimiento en el Distrito Federal (ICyTDF). También recibió una compensación por servicios profesionales de Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc y Lundbeck; conceder apoyo de Janssen; y la compensación del orador de Eli Lilly. El Sr. Caravaggio, la Sra. Raitsin, el Dr. Gerretsen y el Dr. Wilson no informaron intereses financieros biomédicos o posibles conflictos de intereses.
Referencias
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