- Enrico Patrono,
- Matteo Di Segni,
- Loris Patella,
- Diego andolina
- Alessandro Valzania,
- Emanuele Claudio Latagliata,
- Armando Felsani,
- Assunta Pompili,
- Antonella Gasbarri,
- Stefano Puglisi-Allegra,
- Rossella Ventur
Publicado: Marzo 17, 2015
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191
Resumen
Antecedentes
Los trastornos alimentarios parecen ser causados por una interacción compleja entre los factores ambientales y genéticos, y la alimentación compulsiva en respuesta a circunstancias adversas caracteriza a muchos trastornos alimentarios.
Materiales y Métodos
Comparamos el consumo compulsivo en forma de supresión condicionada de la búsqueda de alimentos sabrosos en situaciones adversas en ratones estresados C57BL / 6J y DBA / 2J, dos cepas consanguíneas bien caracterizadas, para determinar la influencia de la interacción gen-ambiente en este comportamiento. fenotipo Además, probamos la hipótesis de que la baja disponibilidad del receptor D2 (R) accumbal es un factor de riesgo genético del comportamiento similar a la compulsión de los alimentos y que las condiciones ambientales que inducen una alimentación compulsiva alteran la expresión de D2R en el estriado. Para este fin, medimos la expresión de D1R y D2R en el estriado y los niveles de D1R, D2R y α1R en la corteza prefrontal medial, respectivamente, por transferencia de Western.
Resultados
La exposición a las condiciones ambientales induce un comportamiento alimentario similar a la compulsión, dependiendo de los antecedentes genéticos. Este patrón de comportamiento está vinculado a una menor disponibilidad de D2R accumbal. Además, la exposición a ciertas condiciones ambientales regula al alza D2R y regula a la baja a1R en el estriado y la corteza prefrontal medial, respectivamente, de animales compulsivos. Estos hallazgos confirman la función de la interacción gen-ambiente en la manifestación de la alimentación compulsiva y apoyan la hipótesis de que la disponibilidad de D2R de baja accumbal es un factor de riesgo genético "constitutivo" para la conducta alimentaria similar a la compulsión. Finalmente, la regulación positiva de D2R y la regulación descendente de α1R en el estriado y la corteza prefrontal medial, respectivamente, son respuestas neuroadaptativas potenciales que son paralelas al cambio de una alimentación motivada a una compulsiva.
Cita: Patrono E, Di Segni M, Patella L, Andolina D, Valzania A, Latagliata EC, et al. (2015) Cuando la búsqueda de chocolate se convierte en compulsión: interacción gen-ambiente. PLoS ONE 10 (3): e0120191. doi: 10.1371 / journal.pone.0120191
Editor Académico: Henrik Oster, Universidad de Lübeck, ALEMANIA
Recibido: Agosto 7, 2014; Aceptado: Febrero 4, 2015; Publicado: Marzo 17, 2015
Copyright: © 2015 Patrono et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia Creative Commons, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente estén acreditados
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del documento y sus archivos de información de respaldo.
Fondos: El trabajo contó con el apoyo de Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca: Ateneo 2013 (C26A13L3PZ); FIRB 2010 (RBFR10RZ0N_001), Italia.
Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en pugna.
Introducción
Los trastornos alimentarios son causados por factores ambientales y genéticos y sus complejas interacciones [1, 2]. Sin embargo, hay pocos estudios genéticos sobre el medio ambiente en trastornos de la alimentación humana [2] y estudios en animales que han examinado factores ambientales y genéticos en la búsqueda e ingesta compulsiva de alimentos [3–6].
Las experiencias estresantes interactúan con factores genéticos y aumentan el riesgo de conductas adictivas que inducen cambios en la dopamina corticostriatal (DA) y la norepinefrina (NE) señales que median la atribución de la saliencia motivacional [7–9]. La creciente evidencia ha implicado a los receptores de dopamina en el comportamiento motivado [10–14] y D2R en la tendencia hacia conductas impulsadas por la compulsión, como la adicción [15–17].
Las cepas de ratones consanguíneos proporcionan modelos valiosos para estudiar la interacción entre factores genéticos y ambientales [18]. Los ratones C57Bl6 ⁄ J (C57) y DBA2⁄ J (DBA) se encuentran entre las cepas consanguíneas estudiadas con mayor frecuencia en lo que respecta a la psicobiología, ya que se caracterizan por diferencias claras en varias respuestas de comportamiento. Las características funcionales y anatómicas de sus sistemas de neurotransmisores cerebrales, así como los resultados de comportamiento a los estímulos de refuerzo y aversivos, se han examinado exhaustivamente en estas cepas, lo que proporciona información importante sobre cómo se relaciona la respuesta de los diferentes sistemas neuronales a los mismos estímulos ambientales. a los antecedentes genéticos, lo que lleva a resultados de comportamiento diferentes (o también opuestos) [19–23]. En particular, los ratones C57 y DBA se usan comúnmente en la investigación del abuso de drogas debido a su diferente sensibilidad a las propiedades de incentivo y las respuestas diferenciales a las drogas adictivas, como el alcohol, los estimulantes psicomotores y los opiáceos [7, 20, 21, 24–31]. Además, con respecto a los endofenotipos psicopatológicos [32–34], las disparidades entre los ratones C57 y DBA en los fenotipos asociados a D2R parecen depender de las interacciones gen-ambiente [35–37].
Los ratones DBA son poco sensibles a los estímulos gratificantes en comparación con los ratones C57, un estado que se destaca por las experiencias estresantes crónicas, que aumentan la capacidad de respuesta al fármaco en ratones DBA / 2 [24]. Por lo tanto, suponemos que la exposición al estrés crónico (restricción calórica) induce un impulso motivacional similar hacia alimentos sabrosos en la cepa DBA. Examinamos la alimentación compulsiva con respecto a la supresión condicionada de la búsqueda de alimentos sabrosos en condiciones adversas [38], en ratones C57 y DBA. La restricción de alimentos en roedores se considera comúnmente como una condición estresante que conduce, entre otros efectos, a la sensibilización alterada de los sistemas de recompensa cerebral y que afecta la atribución de los procesos de saliencia motivacional [8, 24, 39–42]. Además, se ha informado que una mayor sensibilización del sistema de recompensa puede llevar a una ingesta excesiva de alimentos altamente sabrosos [38, 43, 44], y la estimulación repetida de las vías de recompensa a través de alimentos altamente sabrosos puede conducir a adaptaciones neurobiológicas que hacen que el comportamiento de ingesta sea más compulsivo [45]. De los factores ambientales que influyen en algunos trastornos de la alimentación, la disponibilidad de alimentos seductores es la más obvia [45] y se ha demostrado que diferentes alimentos establecen diferentes niveles de conductas compulsivas [45, 46]. De todos los alimentos sabrosos, se ha demostrado que el chocolate tiene propiedades gratificantes en los animales [9, 47–49], y es el alimento más típicamente asociado con reportes de ansia de comida en humanos. Por lo tanto, el deseo de chocolate y la adicción se han propuesto en los seres humanos [50].
Porque la restricción calórica es una experiencia estresante [24], los animales fueron colocados en un horario moderado de restricción de alimentos [38], y porque la pre-exposición a alimentos sabrosos es un factor importante en los trastornos de la alimentación [51], también fueron pre-expuestos al chocolate. Comer en exceso comparte varios sustratos neurales con la búsqueda compulsiva de drogas [52, 53]. Basado en la función de los receptores de DA en conductas relacionadas con drogas y alimentos [17, 51, 54, 55], medimos los niveles de subtipo D1R y D2R en el caudato putamen (CP), el núcleo accumbens (NAc) y la corteza prefrontal medial (mpFC) y los receptores adrenérgicos alfa-1 (α1Rs) en el mpFC porque la NE prefrontal se requiere para la alimentación compulsiva. -que busca [38] y α1Rs median la motivación y los efectos de refuerzo de drogas [56–58].
Encontramos que la exposición a las condiciones ambientales induce un comportamiento alimentario similar al de la compulsión, dependiendo de los antecedentes genéticos. Este patrón de comportamiento se relacionó con una menor disponibilidad de D2R accumbal. Además, dicha exposición regulaba al alza los D2R y los α1R regulados a la baja en el estriado y la corteza prefrontal medial, respectivamente, de animales compulsivos.
Estos hallazgos confirman la función de la interacción gen-ambiente en la expresión de la alimentación compulsiva y apoyan la hipótesis de que la disponibilidad de D2R de baja accumbal es un factor de riesgo genético "constitutivo" de comportamiento compulsivo. Por lo tanto, proponemos que la regulación positiva D2R y la regulación descendente α1R en el estriado y la corteza prefrontal medial, respectivamente, son respuestas neuroadaptativas potenciales que son paralelas al cambio de una alimentación motivada a una compulsiva.
Materiales y Métodos
Animales
Ratones machos C57BL / 6JIco y DBA / 2J (Charles River, Como, Italia), 8 – 9 semanas de edad en el momento de los experimentos, se alojaron en grupos y se mantuvieron en un ciclo de luz / oscuridad a12-h / 12-h (luz entre 7 AM y 7 PM), como se describe [9, 38]. Todos los experimentos se llevaron a cabo según la Ley italiana (Decreto Legislativo n. 116, 1992) y la Directiva del Consejo de las Comunidades Europeas de noviembre 24, 1986 (86 / 609 / EEC) que regula el uso de animales para la investigación. Todos los experimentos de este estudio fueron aprobados por el comité de ética del Ministerio de Salud italiano y, por lo tanto, se llevaron a cabo bajo la licencia / aprobación ID #: 10 / 2011-B, de acuerdo con las regulaciones italianas sobre el uso de animales para investigación (legislación DL 116 / 92 ) y las directrices de los NIH sobre el cuidado de los animales. Se tomaron las medidas adecuadas para minimizar el dolor y la incomodidad de los animales. Los grupos de control se sometieron solo a la "breve exposición previa" al chocolate (días 2); Los grupos estresados fueron sometidos a la "pre-exposición" al chocolate, a la "restricción calórica" y a la "breve pre-exposición" al chocolate antes de que comenzara el procedimiento de supresión condicionada (consulte los detalles metodológicos más arriba).
Todos los experimentos se realizaron durante la fase de luz.
Procedimiento de supresión condicionada
El aparato para la prueba de supresión condicionada ha sido descrito previamente [38]. Se colocó una copa de plexiglás (3.8 cm de diámetro) en cada cámara y se fijó para evitar el movimiento: la copa 1 contenía 1 g de chocolate con leche (Kraft) (Chocolate-Chamber, CC), y la otra copa estaba vacía (Vaciar , ESC).
Brevemente, el procedimiento fue el siguiente: desde el Día 1 hasta el Día 4 (fase de entrenamiento), los ratones (Control, Grupos estresados para cada cepa) se colocaron individualmente en el callejón y las puertas correderas se abrieron para permitirles ingresar a ambas cámaras libremente. y explorar todo el aparato para los minutos 30. En el Día 5, los animales se expusieron a parejas de choque de pie ligero. La adquisición del estímulo condicionado (CS) (luz) -shock asociación se estableció en un aparato diferente, que comprende una cámara de plexiglás 15 × 15 × 20 cm con un patrón de rayas blanco y negro en las paredes de 2 (para diferenciarlo de aparato de supresión acondicionado) y un piso de rejilla de acero inoxidable a través del cual se administraron los amortiguadores. La luz fue producida por una lámpara halógena (10W, Lexman) debajo del piso de la cuadrícula que se encendió durante los períodos 5, 20-sec cada 100 sec .; en cada período, después de que la luz hubiera estado encendida durante 19 seg, se administró una descarga de pie codificada 1-sec 0.15-mA. Esta sesión de asociación de choque ligero duró 10 min y fue seguida por un período de descanso de 10-min, después de lo cual se administró otra sesión de asociación de choque ligero 10-min idéntica; en general, los ratones recibieron pares de descargas de luz-pie 10 en una sesión 30-min. En los Días 6 – 8, los ratones se dejaron sin ser molestados en su jaula de origen. En el día 9, se midió la supresión condicionada de la búsqueda de chocolate en una sesión de prueba (día de prueba de supresión condicionada), en la que los ratones tuvieron acceso al chocolate en 1 de las cámaras 2 en las que se colocó el chocolate durante la fase de entrenamiento. En la cámara que contenía chocolate (CC), la CS (luz) se presentó de acuerdo con el paradigma para la asociación de choque pie ligero (excepto el período de descanso 10-min, que se eliminó). La luz fue producida por una lámpara halógena debajo del piso de la rejilla que se encendió durante períodos de 20-sec cada 100 sec. Esta sesión duró min 20; En general, los ratones recibieron períodos 10 20-sec en una sesión 20-min.
La sesión de prueba comenzó con la primera ráfaga de luz 20-sec. El tiempo que se gastó en cada una de las cámaras 2 se registró a lo largo de la sesión. Todos los experimentos se realizaron en habitaciones experimentales con atenuación de sonido que se iluminaron indirectamente con una lámpara estándar (60 W). Para todas las pruebas de comportamiento, los datos se recopilaron y analizaron utilizando "EthoVision" (Noldus, Países Bajos), un sistema de seguimiento de video completamente automatizado. La señal digital adquirida fue procesada por el software para extraer el "tiempo empleado" (en segundos) en las cámaras, que se usó como datos sin procesar para las puntuaciones de preferencia / aversión en cada sector del aparato para cada sujeto.
Se usaron dos grupos de ratones para cada cepa en el experimento de supresión condicionada: control (Control n = 6) y estresado (Stressed n = 8).
Procedimiento experimental
El procedimiento experimental se representa en .
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Fig. 1. Cronología del Procedimiento Experimental. (Ver Métodos para detalles.)
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g001
Pre-exposición al chocolate.
Los animales en los grupos estresados (Stressed C57 y Stressed DBA) se expusieron a chocolate durante los días 7 hasta 18 (desde el día -24 hasta el día -18, días antes del inicio del procedimiento de supresión condicionada. Los ratones se aislaron "aleatoriamente" diariamente durante las horas 4; Se entregó chocolate con leche y comida estándar. ad libitum. Dos días después del final de este horario (día -15, ), los ratones en el grupo de estrés se sometieron a restricción calórica (restricción de alimentos, FR).
Restricción calórica
Los ratones fueron asignados a un régimen de alimentación: o bien recibieron alimentos ad libitum (Grupos de control) o se sometieron a un régimen restringido de alimentos (FR, Grupos estresados). En la condición de restricción calórica, los alimentos se entregaron una vez al día (07.00 pm) en una cantidad ajustada para inducir una pérdida de 15% del peso corporal original. En el ad libitum condición, los alimentos se dieron una vez al día (07.00 pm) en una cantidad ajustada para exceder el consumo diario [38].
Los animales fueron colocados en un horario moderado de FR [29] para los días 10 (desde el día -15 hasta el día -6, ), hasta los días 6 antes de que comenzara el procedimiento de supresión condicionada (día 1, ). Seis días antes de que comenzara la fase de entrenamiento, los animales fueron devueltos a ad libitum alimentación para descartar cualquier efecto de la deficiencia de la dieta en el día de la prueba de supresión condicionada.
Breve pre-exposición al chocolate.
Para evitar cualquier respuesta no específica no especificada al chocolate en los grupos que no fueron sometidos a la condición de "pre-exposición" descrita anteriormente (Grupos de control), tanto los grupos de control como Estresados fueron expuestos al chocolate en el mismo programa para los días 2, los días 2. antes de que comenzara el procedimiento de supresión condicionada (“breve exposición previa”).
Ingesta de chocolate y peso animal.
Se midió la ingesta de chocolate durante las diversas fases del procedimiento de supresión condicionada (preexposición, entrenamiento, prueba) y se registró el peso de los animales. Se pesaron los ratones: el primer día del experimento (antes de que comenzara el procedimiento experimental), los días de la fase de entrenamiento y el día de la prueba de supresión condicionada.
Expresión de receptores dopaminérgicos y noradrenérgicos en ratones DBA control y estresados
Expresión de los receptores α1R, D1R y D2R en las regiones del cerebro 3 [mpFC (α1R, D1R, D2R); NAc (D1R, D2R); y CP (D1R, D2R)] se midió mediante transferencia Western en el control (Control DBA n = 6) y animales estresados (DBA estresado n = 8), los mismos grupos utilizados en el experimento de supresión condicionada.
Expresión del receptor dopaminérgico y noradrenérgico en ratones C57 y DBA naïve
La expresión basal de D1R y D2R en mpFC, NAc y CP, así como la línea de base α1R en mpFC, se midió en animales vírgenes de ambas cepas [naïve C57 (n = 6) y naïve DBA (n = 6)) por el oeste mancha. Este experimento se realizó en animales sometidos ni a condiciones ambientales (preexposición al chocolate, FR) ni al procedimiento de supresión condicionada (grupos ingenuos) para probar la hipótesis de que la baja disponibilidad de receptores D2 estriatales es un factor de riesgo genético de la compulsión alimentaria. -como comportamiento.
Western blotting
Los ratones se sacrificaron por decapitación y los cerebros se retiraron 1 h después de la prueba de supresión condicionada, a excepción de los grupos ingenuos. El tejido prefrontal, accumbal y estriado se diseccionó y se mantuvo en nitrógeno líquido. Los golpes de mpFC, NAc y CP se obtuvieron a partir de cortes de cerebro congelados, según se informó [59] (S1 Fig.) y almacenados en nitrógeno líquido hasta el día del ensayo. Cada muestra de tejido se homogeneizó a 4 ° C en tampón de lisis (20 mM Tris (pH 7.4), 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100) con cóctel inhibidor de proteasa (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO , ESTADOS UNIDOS).
El extracto de tejido se centrifugó a 12,000 g a 4 ° C durante 30 min. El sobrenadante se trató de la misma forma que el extracto de tejido. Finalmente, se eliminó el sobrenadante y se almacenó a 80 ° C.
El contenido de proteínas se midió mediante el ensayo de Bradford (BioRad Laboratories, Hercules, CA, EE. UU.).
El mpFC, NAc y CP se analizaron utilizando 60 ug, 30 ug y 30 ug, respectivamente, de cada muestra de proteína después de la adición del tampón de muestra (0.5 M Tris, 30% glicerol, 10% SDS, 0.6 M dithiothreitol, 0.012 (% de azul de bromofenol) y ebullición para 5 min a 95 ° C. Las proteínas se separaron por electroforesis en geles de 10% acrilamida / bisacrilamida y se transfirieron electroforéticamente a membranas de nitrocelulosa, que luego se bloquearon durante 1 ° C – 22 ° C en solución salina tamponada con Tris (en mM: 25 NaCl y 137 NaCl y 20 NaCl , pH 7.5), que contiene 0.1% Tween 20 (TBS-T) y 5% de leche baja en grasa.
Las membranas se incubaron con anticuerpos primarios [conejo anti-dopamina D1 (Immunological Sciences) y conejo anti-dopamina D2 (Immunological Sciences), diluido 1: 800 en TBS-T con 5% bajo en grasa o anti-alfa de conejo 1- receptor adrenérgico (Abcam), 1 diluido: 400 con 1% de leche baja en grasa durante la noche a 4 ° C. Después de lavarse extensamente en TBS-T, las membranas se incubaron durante 1 h a temperatura ambiente (22 ° C –25 ° C) con anticuerpos secundarios unidos a HRP [IgG anti-conejo diluida 1: 8000 (ciencias inmunológicas) en TBS- T con 5% de leche baja en grasa] y desarrollado con ECL-R (Amersham). Las señales se escanearon digitalmente y se cuantificaron utilizando un software de imagen densitométrica (imagej 64), normalizado a tubulina.
Estadística
Experimento de supresión condicionada.
Para la prueba de supresión condicionada, se realizaron análisis estadísticos para el tiempo (segundos) que se pasó en el centro (CT), en la cámara que contenía chocolate (CC) y en la cámara de seguridad vacía (ES-C) durante la fase de entrenamiento (general media de 4 días de entrenamiento) y en el día de la prueba de supresión condicionada. Los datos se analizaron utilizando ANOVA de medidas repetidas, con factores 2 entre grupos (cepa, niveles de 2: C57, DBA; tratamiento, niveles de 2: control, estresados) y factor dentro del grupo de 1 (cámara, niveles de 3: CT, CC , ESC). El tiempo medio empleado en las cámaras CC y ES-C se comparó utilizando ANOVA de medidas repetidas dentro de cada grupo. Las comparaciones entre grupos se analizaron cuando fue apropiado mediante ANOVA de una vía.
La ingesta de chocolate y el peso.
La ingesta de chocolate durante el entrenamiento (media general de los días 4) y en el día de la prueba de supresión condicionada se analizó mediante ANOVA de dos vías (cepa, niveles de 2: C57, DBA; tratamiento, niveles de 2: control, estresado). La ingesta de chocolate durante la fase de preexposición se analizó mediante ANOVA de una vía (cepa: Stressed C57, Stressed DBA). El peso de los animales también se registró el primer día del experimento (antes del procedimiento experimental), durante la fase de entrenamiento y el día de la prueba de supresión condicionada. Los datos se analizaron mediante ANOVA de dos vías (cepa, niveles de 2: C57, DBA; tratamiento, niveles de 2: control, estresado).
Expresión de receptores dopaminérgicos y noradrenérgicos en ratones DBA control y estresados.
La expresión de D1R y D2R en los niveles de mpFC, NAc y CP y D1R, D2R y α1R en DBA estresado frente a DBA de control se analizó mediante ANOVA de una vía (tratamiento, niveles de 2: control DBA, DBA estresado).
Expresión de los receptores dopaminérgicos y noradrenérgicos en ratones C57 y DBA sin tratamiento previo.
Las expresiones de D1R y D2R en los niveles de mpFC, NAc, y CP y D1R, D2R y α1R en animales C57 y DBA naïve (C57 naïve, DBA naXve) fueron analizados por ANOVA de una vía (ANXAX). .
Resultados
Experimento de supresión condicionada: comportamiento de búsqueda de alimentos en ratones DBA estresados
Con el fin de evaluar la interacción entre los antecedentes genéticos y las condiciones ambientales de la exposición en la expresión del comportamiento alimentario compulsivo, el tiempo empleado en CC y ES-C en las diferentes fases (entrenamiento y prueba) del procedimiento de supresión condicionada que muestran los grupos de estrés y control. de ambas cepas se evaluó (Control C57, Control DBA, Stressed C57, Stressed DBA).
En el análisis de la fase de entrenamiento, observamos una interacción significativa tensión x tratamiento x cámara (F (1,72) = 6.52; p <0.001). La comparación del tiempo pasado en CC y ES-C en cada grupo indicó que solo los grupos Control C57 y DBA estresado prefirieron CC versus ES-C durante la fase de entrenamiento (Control C57: F (1,10) = 6.32; p <0.05; DBA estresado: F (1,14) = 15.60; p <0.05) ( ), pasando más tiempo en la CC que en ES-C.
Fig. 2. Entrenamiento de supresión condicionada en ratones C57 y DBA.
Tiempo transcurrido (seg ± SE) en la cámara que contiene chocolate (CC) y en la cámara de seguridad vacía (ES-C) durante la fase de entrenamiento por los grupos Control C57 / DBA (n = 6 para cada grupo) (A) y Stressed C57 / Ratones DBA (n = 8 para cada grupo) (B). * p <0.05 en comparación con ES-C.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g002
En cuanto a los resultados de la prueba, observamos una interacción significativa entre la tensión, el tratamiento y la cámara (F (1,72) = 6.0; p <0.001). Las dos cepas mostraron diferentes patrones de tiempo en el CC y ES-C. Ambos grupos de control (C57, DBA) pasaron más tiempo en ES-C en comparación con la cámara que contenía chocolate (CC), en la que el estímulo condicionado (CS) estaba presente (C57: F (1,10) = 6.04; p <0.05; DBA: F (1,10) = 12.32; p <0.01), lo que indica la supresión condicionada de la búsqueda de chocolate durante la presentación del CS. Por el contrario, mientras que los ratones Stressed C57 no mostraron una tendencia o aversión significativa para ninguna de las cámaras (F (1,14) = .381; ns), los animales Stressed DBA pasaron más tiempo en el CC en comparación con el ES-C, (F ( 1,14) = 7.38; p <0.05) ( ), lo que indica un comportamiento de búsqueda de alimentos a pesar de sus posibles consecuencias perjudiciales.
Fig. 3. Prueba de supresión condicionada en ratones C57 y DBA.
Tiempo transcurrido (seg ± SE) en la cámara que contiene chocolate (CC) y en la cámara de seguridad vacía (ES-C) durante la prueba de supresión condicionada por los grupos Control C57 / DBA (n = 6 para cada grupo) (A) y Stressed C57 / Ratones DBA (n = 8 para cada grupo) (B). * p <0.05; ** p <0.01 en comparación con CC.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g003
Estos resultados indican que la exposición a nuestras condiciones ambientales hizo que la búsqueda de chocolate sea impermeable a las señales de castigo, transformando el comportamiento adaptativo de búsqueda de alimentos en búsqueda compulsiva solo en ratones DBA ( ).
Ingesta de chocolate y peso.
Para evaluar la ingesta de chocolate mostrada por los grupos Control y Stressed de ambas cepas (Control C57, Control DBA, Stressed C57, Stressed DBA), se evaluó el consumo de chocolate durante las diferentes fases (pre-exposición, entrenamiento, prueba) del condicionado. Procedimiento de supresión.
Con respecto a la ingesta de chocolate en la fase de preexposición, no hubo diferencias significativas entre los ratones C57 estresados y DBA estresados (F (1,14) = 0.83; ns) ( ).
Fig. 4. Ingesta de chocolate en C57 / DBA Control y grupos estresados.
Ingesta de chocolate en animales de control C57 / DBA (n = 6 para cada grupo) y estresados (n = 8 para cada grupo) registrados durante la preexposición (A), el entrenamiento (B) y la prueba (C). Los datos se expresan como gramos medios (media global de días ± SE para A y B). * p <0.05; *** p <0.001 en comparación con el grupo control de la misma cepa. ### p <0.001 en comparación con el mismo grupo de la otra cepa.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g004
Con respecto a la ingesta de chocolate durante la fase de entrenamiento, hubo una interacción significativa entre la tensión y el tratamiento F (1,24) = 20.10; p <0.001). En las comparaciones individuales entre grupos, observamos una diferencia significativa entre el DBA control versus el DBA estresado ((F (1,12) = 46.17; p <0.001), el control C57 versus el estrés C57 ((F (1,12) = 24.25 ; p <0.001), y C57 estresado versus ratones DBA estresados ((F (1,14) = 27.52; p <0.001) ( ). Los animales con DBA estresados mostraron una ingesta de chocolate significativamente mayor en comparación con todos los otros grupos.
El análisis de la ingesta de chocolate en el día de la prueba reveló una interacción significativa cepa x tratamiento (F (1,24) = 21.48; p <0.005). Las comparaciones individuales entre grupos mostraron una diferencia significativa entre el control y el DBA estresado ((F (1,12) = 38.49; p <0.001), el control y el C57 estresado ((F (1,12) = 7.90; p <0.05) y Ratones C57 estresados y DBA estresados ((F (1,14) = 33.32; p <0.001) ( ). Los animales con DBA estresados experimentaron un consumo de chocolate significativamente mayor en comparación con todos los otros grupos, lo que sugiere un consumo compulsivo de chocolate, de acuerdo con el comportamiento de búsqueda en la prueba de supresión condicionada.
Finalmente, con respecto a los resultados de peso, el análisis estadístico mostró que el peso de los animales no difirió significativamente entre los grupos el primer día del experimento (antes de que comenzara el procedimiento experimental (F (1,24) = 2.22; ns), en la fase de entrenamiento (F ( 1,24) = 2.97; ns) y el día de la prueba de supresión condicionada (F (1,24) = 0.58; ns) ( ).
Fig. 5. Peso del animal
Peso en control (n = 6 para cada grupo) y Estresado (n = 8 para cada grupo) Grupos de C57 / DBA medidos antes de que comenzara la manipulación (A), el primer día de entrenamiento (B) y el día de prueba (C). Los datos se expresan en gramos ± SE.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g005
En general, nuestros datos demuestran una fuerte interacción entre los factores genéticos y las condiciones ambientales en la expresión de una alimentación compulsiva, consistente con estudios previos que informaron una función crítica de estos factores en ciertos trastornos de la alimentación [3–5, 38].
Expresión del receptor dopaminérgico y noradrenérgico en mpFC, NAc y CP de DBA estresado frente a ratones control DBA
Para evaluar la expresión de receptores dopaminérgicos y noradrenérgicos en animales que muestran un comportamiento alimentario similar a la compulsión (DBA estresado), se evaluó la expresión de α1R, D1R y D2R en el mpFC, así como D1R y D2R en el NAc y CP en Stressed vs. Controlar ratones DBA ( ).
Fig. 6. Expresión de los receptores DA y NE en la cepa DBA.
Expresión de D1R y D2R en CP y NAc (A) y D1R, D2R y α1 en mpFC (B) de DBA estresado (n = 8) y grupo de control (n = 6). * p <0.05; ** p <0.01 en comparación con el grupo control. Los datos se muestran como una relación relativa ± SE.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g006
Los D2R se regularon al alza en el NAc (F (1,12) = 5.58; p <0.05) y en el CP (F (1,12) = 10.74; p <0.01) de Stressed DBA en comparación con los ratones Control DBA ( ), lo que indica un efecto selectivo sobre los receptores D2 del estriado en animales que muestran un comportamiento alimentario de tipo compulsivo. No fue evidente ningún efecto significativo para los receptores D1. La expresión de α1Rs fue menor en el mpFC del grupo DBA estresado en comparación con los ratones DBA de control (F (1,12) = 7.27; p <0.05) ( ). No se observó ningún efecto significativo para la expresión de los receptores D1R o D2R prefrontales.
Expresión del receptor dopaminérgico y noradrenérgico en mpFC, NAc y CP de DBA naïve versus ratones C57 naïve
Con el fin de evaluar la disponibilidad de receptores de línea base de α1R, D1R y D2R, se evaluó la expresión de α1R, D1R y D2R en el mpFC, así como D1R y D2R en la NA y CP en diferentes grupos de animales C57 naïve y DBA naïve) ( ).
Fig. 7. Expresión de los receptores DA y NE en animales naïve C57 y DBA.
Expresión de D1R y D2R en CP y NAc (A) y D1R, D2R y α1 en mpFC (B) de grupos C57 / DBA sin tratamiento previo (n = 6 para cada grupo). ** p <0.01 en comparación con el grupo sin tratamiento previo de la otra cepa. Los datos se muestran como una relación relativa ± SE.
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g007
Observamos una menor disponibilidad de D2R significativamente selectiva en el NAc de ratones DBA sin tratamiento previo frente a ratones C57 sin tratamiento previo (F (1,10) = 11.80; p <0.01). No se observó ninguna otra diferencia significativa en D1R, D2R o α1R en las otras áreas del cerebro ( ). Estos resultados, consistentes con datos anteriores [4, 54, 60, 61], apoyan la hipótesis de que la baja disponibilidad de D2R es un factor genético de riesgo "constitutivo" que subyace a la vulnerabilidad a una alimentación inadaptada.
Discusión
Se evaluó la alimentación compulsiva en términos de supresión condicionada de la búsqueda / ingesta de alimentos sabrosos en condiciones adversas [38] en ratones C57 y DBA. La exposición a las condiciones ambientales indujo un comportamiento alimentario similar a la compulsión, dependiendo de los antecedentes genéticos. Además, este patrón de comportamiento parecía estar vinculado a la baja disponibilidad de los receptores D2 accumbal. También observamos D2R upregulation y α1R downregulation en el cuerpo estriado y mpFC, respectivamente, una respuesta potencialmente neuroadaptativa que es paralela al cambio de una conducta alimentaria motivada a una compulsión.
Nuestros experimentos sugieren que la interacción entre el acceso a la preexposición al chocolate y la restricción calórica hace que la búsqueda de chocolate sea impermeable a las señales de castigo, transformando el comportamiento de búsqueda de alimentos adaptativo en un comportamiento de alimentación similar a la compulsión. Cabe destacar que este comportamiento depende fuertemente del genotipo. Los resultados de la prueba de supresión condicionada indican que solo los animales con DBA con estrés mostraron un comportamiento de búsqueda de alimentos, a pesar de las posibles consecuencias perjudiciales.
Este efecto no puede atribuirse a una diferencia en la sensibilidad al choque entre los ratones C57 y DBA, como lo muestra el experimento de apoyo (ver Métodos S1 y S2 Fig.) y según lo informado por otros grupos [62]. Por otra parte, el comportamiento de búsqueda de alimentos se desarrolló, en animales estresados con DBA, en paralelo al comportamiento de ingesta, como lo demuestra la alta ingesta de chocolate mostrada por este grupo. Aunque consumir grandes cantidades de alimentos sabrosos puede indicar una mayor motivación para los alimentos, hacerlo a pesar de las consecuencias perjudiciales, como tolerar el castigo para obtenerlos, refleja una motivación patológica para los alimentos (compulsión) [5].
Por lo tanto, mientras que los ratones DBA constituyen un "modelo ideal" de resistencia a las drogas de abuso [24] y trastornos relacionados con los alimentos en condiciones normales (resultados actuales), se vuelven más sensibles al fármaco [24] y los efectos relacionados con los alimentos cuando se someten a presiones ambientales específicas. Además, los experimentos preliminares indican que la exposición a solo una de estas variables (preexposición al chocolate o restricción calórica, por separado) no induce este fenotipo (Métodos S1 y S3 Fig.). Por lo tanto, solo el efecto adictivo de las condiciones ambientales (preexposición al chocolate y la restricción calórica) hace que el comportamiento alimentario sea refractario a las señales de castigo (comportamiento alimentario similar a la compulsión). Este resultado es consistente con la evidencia que muestra que la disponibilidad de palatable [46, 51], exposición al estrés [1, 63–65], y una relación sinérgica entre el estrés y la restricción calórica son los factores más importantes que promueven los trastornos alimentarios en humanos y modelos animales [65–67].
El cambio de la conducta de comer motivada a compulsiva mostrada por los ratones con DBA estresado parece estar relacionada con la expresión alterada de los receptores dopaminérgicos y noradrenérgicos en el circuito de pFC-NAc-CP. De hecho, los ratones DBA estresados, que mostraron un comportamiento alimentario compulsivo (como se muestra por la ausencia de supresión condicionada), mostraron una regulación positiva de D2R en el NAc y el CP y una regulación descendente de α-1AR en el mpFC, en comparación con el control de DBA. Para descartar que los efectos observados podrían ser inducidos por una cantidad diferente de consumo de chocolate en la sesión de prueba mostrada por Control y Stressed DBA, se realizó un experimento adicional. Las condiciones experimentales y el procedimiento fueron los descritos para DBA de control y estresado, pero la expresión de los receptores se realizó en los cerebros extraídos de ratones sin consumo de chocolate (en el día de la prueba). Resultados de este experimento (Métodos S1 y S4 Fig.), excluye claramente que la regulación positiva de D2R en NAc y CP, así como la regulación descendente de α-1AR en la mpFC mostrada por el DBA estresado, puede inducirse al consumo de chocolate.
Los resultados observados en los ratones NA y CP de DBA con estrés no nos permiten determinar los efectos en la transmisión de DA, es decir, si los cambios aumentan el tono dopaminérgico, lo que requiere información más detallada sobre la forma del receptor D2, por ejemplo, la proporción de 2 variantes alternativas de empalme de ARNm, D2R-long (D2L) y D2R-short (D2S) - en las áreas de 2, debido a que la proporción relativa de las isoformas en el estriado influye en los resultados neuronales y conductuales de D1R y D2 / 3R en la coaxial68–70]. Nuestra hipótesis es que el aumento de los receptores postsinápticos y el consiguiente aumento de la transmisión de dopamina mantienen la motivación y vigorizan el comportamiento de búsqueda de alimentos [11]. Sin embargo, se necesitan más estudios de detalles para investigar qué tipo de D2R se ve afectado en nuestro procedimiento experimental.
El aumento de la expresión de D2R estriado en ratones DBA estresados parece estar en contraste con la hipótesis que sugiere que la regulación a la baja de D2R estriado es una respuesta neuroadaptativa al consumo excesivo de alimentos sabrosos. Sin embargo, se ha informado que la regulación a la baja del D2R estriado es una respuesta neuroadaptativa al consumo excesivo de alimentos sabrosos y la ingesta de fármacos en humanos y animales [4, 44, 60, 71–75] pero también un factor de riesgo genético que subyace a la vulnerabilidad a una alimentación inadaptada [4, 54, 60, 61, 75]. La mayor expresión de D2R estriatal que observamos en este estudio podría ser el resultado de una respuesta neuroadaptativa a nuestras condiciones ambientales (preexposición, restricción calórica) subyacente a un síntoma específico (alimentación compulsiva) que es compartido por otros trastornos de la alimentación más complejos. El debate sobre este tema a menudo ha considerado la obesidad y los trastornos de la alimentación compulsiva, en los que se desarrollan patrones de comportamiento complejos (como el aumento de peso, los episodios de alimentación intermitente, el acceso extendido a una dieta alta en grasas), no una conducta alimentaria similar a la compulsión. per se, según lo evaluado en este estudio.
El aumento de la evidencia implica a D1R y D2R estriatales en el cálculo de costo-beneficio que determina la disposición a gastar esfuerzos para obtener una recompensa preferida, lo que afecta el comportamiento motivado [10–14]. Además, los comportamientos óptimos dirigidos hacia el objetivo y la motivación parecen correlacionarse con niveles más altos de D2R en el estriado [12, 76–79]. Nuestro estudio indica que la expresión excesiva de D2R estriatal también está vinculada a un fenotipo de comportamiento patológico, lo que lleva a la hipótesis de que la expresión óptima de D2R es un correlato neural de conductas y motivación ideales dirigidas a un objetivo.
Otro resultado significativo fue la menor disponibilidad de D2R en la NAc de DBA naïve en comparación con ratones C57 naïve. Como se discutió, se ha sugerido que la expresión reducida de D2R es un factor de riesgo genético de la vulnerabilidad a una alimentación inadaptada [4, 54, 60, 61, 75]. Además, se ha propuesto que la disminución de la disponibilidad del receptor dopaminérgico D2 / D3 en el cuerpo estriado ventral confiere una mayor propensión a aumentar la ingesta de medicamentos y se correlaciona con una alta impulsividad [16, 79, 80]. Además, se ha informado que los ratones DBA / 2 tienen altos niveles de impulsividad [81, 82]. Por lo tanto, especulamos que la baja disponibilidad de D2R accumbal observada en ratones DBA ingenuos explica la disparidad hacia el desarrollo de una alimentación compulsiva en condiciones ambientales específicas, como la restricción calórica y la disponibilidad de alimentos sabrosos, factores que afectan el desarrollo y la expresión de los trastornos alimentarios [4, 46, 64, 83, 84].
Observamos una disminución en la expresión de α1R prefrontal en ratones DBA con estrés frente a control. Aunque se ha sugerido que la transmisión de NE prefrontal es necesaria para el comportamiento motivado relacionado con los alimentos [9] y aunque las neuronas NE (en particular a través de α1Rs) median los efectos de refuerzo de las drogas de abuso [57, 58, 85], ningún estudio ha examinado la participación de los receptores noradrenérgicos prefrontales en el comportamiento alimentario similar a la compulsión. Nuestros resultados extienden los hallazgos previos sobre la función de la transmisión de NE prefrontal en el comportamiento motivado relacionado con los alimentos, lo que sugiere que los receptores específicos gobiernan la motivación aberrante relacionada con la alimentación compulsiva. La regulación a la baja de α1R en el mpFC podría ser indicativa de un proceso de adaptación que subyace en el cambio del comportamiento motivado a compulsivo, impulsado por un papel descolorido de la corteza y una función dominante del cuerpo estriado. Sin embargo, se necesitan más estudios para investigar esta hipótesis.
El hipotálamo es una de las áreas más importantes del cerebro que regula la ingesta de alimentos [86–88]. Sin embargo, se ha sugerido que diferentes circuitos cerebrales, además de los que regulan el hambre y la saciedad, están involucrados en el consumo de alimentos [60, 89]. Además, varios neurotransmisores y hormonas, incluyendo DA, NE, acetilcolina, glutamato, cannabinoides, opodos y serotonina, así como neuroptides involucrados en la regulación homeostática de la ingesta de alimentos, como la orexina, la leptina y la grelina, están implicados en los efectos gratificantes de los alimentos. El60, 90–92]. Por lo tanto, la regulación de la ingesta de alimentos por parte del hipotálamo parece estar relacionada con diferentes circuitos neuronales que procesan los aspectos gratificantes y motivadores de la ingesta de alimentos [60], como el sistema prefrontal-accumbal. Cabe señalar que los ratones C57 y DBA muestran numerosas diferencias de comportamiento y las características funcionales y anatómicas de sus sistemas neurotransmisores cerebrales se han examinado extensamente en estas cepas puras [19, 23], lo que sugiere una regulación diferente, dependiente de la tensión, de la motivación, la recompensa, el aprendizaje y el control.
El mecanismo mejor establecido involucrado en el procesamiento de los aspectos gratificantes y motivacionales de los alimentos (y las drogas) es el circuito de recompensa dopaminérgica del cerebro [45, 51, 60]. Se cree que la estimulación repetida de las vías de recompensa de DA desencadena adaptaciones neurobiológicas en varios circuitos neuronales, lo que hace que la búsqueda sea "compulsiva" y lleva a una pérdida de control sobre la ingesta de alimentos (o drogas) [51, 60].
Se ha sugerido que bajo diferentes condiciones de acceso, la potente capacidad de inducir la recompensa de los alimentos sabrosos puede impulsar la modificación del comportamiento a través de alteraciones neuroquímicas en áreas del cerebro relacionadas con la motivación, el aprendizaje, la cognición y la toma de decisiones que reflejan los cambios inducidos por el abuso de drogas [83, 93–99]. En particular, los cambios en los circuitos de recompensa, motivación, memoria y control después de la exposición repetida a alimentos sabrosos son similares a los cambios observados después de la exposición repetida al fármaco [60, 95]. En individuos que son vulnerables a estos cambios, consumir grandes cantidades de alimentos sabrosos (o drogas) puede alterar el equilibrio entre los circuitos de motivación, recompensa, aprendizaje y control, lo que aumenta el valor de refuerzo de los alimentos (o drogas) sabrosos y debilita la circuitos de control [51, 60].
Basándose en esta observación y en los resultados del presente estudio, se puede proponer que el cambio del comportamiento motivado al comportamiento alimentario compulsivo observado en ratones DBA podría estar relacionado con una interacción entre la vulnerabilidad genética (baja disponibilidad de receptores D2 accumbal observada en este estudio, así como diferencias en otros neurotransmisores y hormonas involucradas en los circuitos cerebrales relacionados con los alimentos) y la exposición a condiciones ambientales que, induciendo una regulación al alza de D2R y una regulación a la baja de α1R en el estriado y mpFC, respectivamente, pueden provocar una interacción "desequilibrada" entre los circuitos que motiva el comportamiento y Circuitos que controlan e inhiben respuestas prepotentes [60, 95].
Conclusiones
Existen pocos estudios sobre la interacción gen-ambiente en los trastornos alimentarios humanos [2]. El modelo animal que proponemos aquí se podría usar para comprender cómo los factores ambientales interactúan con la responsabilidad genética y los factores neurobiológicos para promover la expresión de un comportamiento alimentario similar a la compulsión, además de proporcionar nuevos conocimientos sobre la adicción a las drogas.
información de soporte
S1_Fig.tif
1 / 5
Posición representativa del punzonado en la corteza preFrontal medial (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) y Caudate-Putamen (CP) (B).
S1 Fig. Posición de punzonado.
Posición representativa del punzonado en la corteza preFrontal medial (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) y Caudate-Putamen (CP) (B).
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s001
(PELEA)
S2 Fig. Umbral de sensibilidad al choque en ratones C57 y DBA.
Sensibilidad al choque en animales C57 y DBA (Métodos S1). Umbral de choque medio (μA ± SE) observado en animales C57 y DBA.
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s002
(PELEA)
S3 Fig. Prueba de supresión condicionada en ratones DBA.
Tiempo transcurrido (sec ± SE) en la cámara que contiene chocolate (CC) cámara vacía (ES-C) durante la prueba de supresión condicionada por DBA preexpuesto y grupos restringidos de alimentos DBA.
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s003
(PELEA)
S4 Fig. Expresión de los receptores de DA y NE en ratones DBA.
Expresión de los receptores D2 en el CP y NAc así como de α1 en el mpFC de ratones DBA Stressed y Control (n = 6 para cada grupo). * p <0.05 en comparación con el grupo Control. Los datos se muestran como una relación relativa ± SE.
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s004
(PELEA)
Métodos S1. Materiales y métodos de apoyo.
doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s005
(DOC)
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos al Dr. Sergio Papalia por su hábil asistencia.
Contribuciones de autor
Concebido y diseñado los experimentos: RV EP MDS. Realizó los experimentos: EP MDS DA ECL AF LP AV. Analicé los datos: RV AP AG SPA. Reactivos contribuidos / materiales / herramientas de análisis: AF EP MDS. Escribió el artículo: RV SPA EP MDS.
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