El retiro del acceso crónico e intermitente a un alimento altamente apetecible induce un comportamiento depresivo en ratas que comen compulsivamente (2012)

Behav Pharmacol. Manuscrito del autor; Disponible en PMC 2014 Feb 25.

Publicado en forma final editada como:

Behav Pharmacol. 2012 Sep; 23 (0): 593 – 602.

doi 10.1097 / FBP.0b013e328357697f

PMCID: PMC3934429

NIHMSID: NIHMS554308

Attilio Iemolo,^a,^b,^* Marta valenza,^a,^b,^c,^* Lisa Tozier,^b Clifford M. Knapp,^b Conan Kornetsky,^b Luca steardo,^d Valentina sabino,^a,^b y Pietro cottone^a,^b

Resumen

La mayor disponibilidad de alimentos altamente sabrosos es un factor importante que contribuye al desarrollo de una alimentación compulsiva en la obesidad y los trastornos alimentarios. Se ha propuesto que la alimentación compulsiva puede desarrollarse como una forma de automedicación para aliviar el estado emocional negativo asociado con la abstinencia de alimentos altamente sabrosos. Este estudio tuvo como objetivo determinar si la retirada de un acceso crónico e intermitente a un alimento altamente apetecible fue responsable de la aparición de un comportamiento depresivo. Para este fin, a un grupo de ratas Wistar macho se les proporcionó una dieta Chow regular 7 días a la semana (Chow-chow), mientras que a un segundo grupo de ratas se les proporcionó comida para 5 días a la semana, seguido de un acceso de 2 días a una dieta de sacarosa altamente sabrosa (Chow / palatable). Después de 7 semanas de alternancia de dieta, se evaluó el comportamiento depresivo durante la abstinencia de la dieta altamente sabrosa y luego de un nuevo acceso a ella, usando la prueba de natación forzada, la prueba de consumo de sacarosa y el procedimiento de umbral de autoestimulación intracraneal. Se encontró que Chow / palatable las ratas retiradas de la dieta altamente sabrosa mostraron un mayor tiempo de inmovilidad en la prueba de natación forzada y una menor ingesta de sacarosa en la prueba de consumo de sacarosa en comparación con el control Chow-chow ratas Curiosamente, el aumento de la inmovilidad en la prueba de natación forzada fue abolido al renovar el acceso a la dieta altamente sabrosa. No se observaron cambios en el procedimiento de umbral de autoestimulación intracraneal. Estos resultados validan la hipótesis de que la abstinencia de alimentos altamente sabrosos es responsable de la aparición de comportamientos depresivos, y también muestran que la alimentación compulsiva alivia el estado emocional negativo inducido por la abstinencia.

Palabras clave: anhedonia, recompensa de estimulación cerebral, depresión, trastornos de la alimentación, adicción a la comida, prueba de natación forzada, rata, sacarosa

Introducción

Se cree que la mayor disponibilidad de alimentos altamente sabrosos y densos en energía (por ejemplo, alimentos ricos en azúcares y / o grasas) es un factor que contribuye a la aparición de ciertas formas de obesidad y trastornos de la alimentación (Yach et al., 2006). La sobrealimentación de alimentos altamente sabrosos se caracteriza típicamente por episodios de consumo excesivo, rápido y compulsivo en períodos cortos de tiempo (APA, 2000; Corwin, 2006; Avena et al., 2007; Cottone et al., 2012). Debido a las normas culturales percibidas para la delgadez o la salud, los episodios de comer en exceso suelen seguir una dieta y una restricción a los alimentos "seguros". La restricción dietética, a su vez, mantiene los antojos de los alimentos más apetitosos y apetitosos y promueve el siguiente atracón de "alimentos prohibidos". Por lo tanto, una alternancia sistemática entre alimentos de diferente palatabilidad resulta en un círculo vicioso que se autoperpetúa de un patrón de consumo de restricción / atracón (Polivy y Herman, 1985; Laessle et al., 1989; De Castro, 1995; Mela, 2001).

Este patrón cíclico de consumo ha planteado la cuestión de si realmente existe una "adicción a la comida" (Corwin y Grigson, 2009; Epstein y Shaham, 2010). La obesidad y los trastornos alimentarios, como la adicción a las drogas, se han propuesto como condiciones crónicas de recaída con períodos alternos de abstinencia y recaída de alimentos altamente sabrosos que continúan a pesar de las consecuencias negativas. Se han establecido muchas analogías entre la dependencia a las drogas y la alimentación compulsiva en la obesidad y los trastornos alimentarios, incluida la pérdida del control sobre las drogas / alimentos, la incapacidad de terminar con el consumo de drogas / comer en exceso a pesar del conocimiento de las consecuencias adversas, la angustia y la disforia cuando se intenta abstenerse. droga / alimentoWillard, 1991; Geliebter y Aversa, 2003; Steiger et al., 2005; Wolfe et al., 2009).

Se supone que el cambio de refuerzo positivo a negativo es el responsable de la transición del uso ocasional de drogas a la dependencia en la adicción a las drogas. (Koob y Kreek, 2007; Koob, 2008). En la etapa de adicción, se cree que el deseo y el uso compulsivo de drogas son sostenidos por el estado emocional negativo y la disforia asociada con la abstinencia (por ejemplo, la abstinencia). De manera similar, se ha propuesto que la alimentación compulsiva puede resultar como una forma de automedicación para aliviar el estado emocional negativo asociado con la abstinencia de alimentos altamente sabrosos (Cottone et al.2009a, 2009b; Parylak et al., 2011). La abstinencia de alimentos altamente sabrosos puede ser responsable de la aparición de un síndrome de abstinencia caracterizado por disforia, ansiedad y anhedonia, que puede, a su vez, provocar recaídas y atracones.

En este contexto, se ha demostrado recientemente que el acceso crónico e intermitente a alimentos altamente sabrosos resulta no solo en la hiperfagia de la dieta altamente sabrosa, sino también en conductas dependientes de la abstinencia, que incluyen hipofagia, déficits motivacionales para obtener alimentos menos sabrosos, y comportamiento de tipo ansiogénico (Cottone et al., 2008, 2009a, 2009b). Sin embargo, aún se desconoce si el estado emocional negativo observado al eliminar una dieta altamente sabrosa incluye un comportamiento depresivo. Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo determinar si el comportamiento depresivo ocurre después de la retirada del acceso crónico e intermitente a una dieta altamente aceptable. Para probar esta hipótesis, evaluamos la aparición de (i) la inmovilidad, usando una prueba de natación forzada, (ii) un comportamiento anedónico, midiendo el consumo de una solución de sacarosa, y (iii) el déficit de recompensa cerebral, midiendo el umbral para intracraneal autoestimulación (ICSS), en ratas con ciclos de dieta durante el retiro de la dieta altamente sabrosa y durante el acceso renovado a ella.

Métodos

Materias

Ratas Wistar macho, que pesaban 180 – 230 g y 41 – 47 días de llegada (Charles River, Wilmington, Massachusetts, EE. UU.), Se alojaron en dos jaulas de plástico (27 × 48 × 20 x cmX) con doble cable en un 12 h ciclo de luz de marcha atrás (luces apagadas en 9: 00 am), en un vivero con control de humedad aprobado por AAALAC (60%) y de temperatura controlada (22 ° C). Las ratas tenían acceso al alimento a base de maíz (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012; 65% kcal carbohidrato, 13% grasa, 21% proteína, energía metabolizable 341 cal / 100 g; Harlan, Indianapolis, Indiana, Estados Unidos) y acceso gratuito a Agua en todo momento a menos que se especifique lo contrario. Los procedimientos utilizados en este estudio se adhirieron a los Institutos Nacionales de Salud. Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio (Número de publicación de NIH 85-23, 1996 revisado) y el Principios del cuidado de animales de laboratorio y fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales del Campus Médico de la Universidad de Boston (IACUC).

Alternativa de dieta palatable de libre acceso.

La alternancia de dieta palatable de libre acceso se realizó como se describió anteriormente (Cottone et al., 2008, 2009a, 2009b). Brevemente, después de la aclimatación, las ratas se dividieron en dos grupos para la ingesta de alimentos, el peso corporal y la eficiencia de la alimentación de los días anteriores 3-4. A un grupo se le proporcionó acceso gratuito a una dieta Chow (Chow) 7 días a la semana (Chow-chow, el grupo de control de este estudio) y un segundo grupo recibió acceso gratuito al chow durante los días de la semana de 5, seguidos de los días de 2 de acceso gratuito a una dieta altamente sabrosa, con sabor a chocolate y con alto contenido de sacarosa (aceptable); Chow / palatable). Todas las pruebas de comportamiento se realizaron en ratas que habían sido sometidas a ciclos de dieta durante al menos 7 semanas. La dieta 'chow' fue la comida a base de maíz descrita anteriormente de Harlan, mientras que la dieta sabrosa fue una dieta nutricionalmente completa, con sabor a chocolate, con alto contenido de sacarosa (50% kcal) y AIN-76A que es comparable en macronutrientes. proporciones y densidad de energía a la dieta chow [Fórmula 5TUL con sabor a chocolate: 66.7% kcal carbohidrato, 12.7% grasa, 20.6% proteína, energía metabolizable 344 kcal / 100 g; TestDiet, Richmond, Indiana, EE. UU .; formulado como pellets de alimentos de precisión 45mg para aumentar su preferencia (Cooper y Francis, 1979; Laboure et al., 2001)]. Para mayor brevedad, los primeros días 5 (solo chow) y los últimos días 2 (chow o palatable según el grupo experimental) de cada semana se denominan en todas las experiencias como fases C y P. Las dietas nunca estuvieron disponibles al mismo tiempo. Las preferencias relativas a la dieta, calculadas como el porcentaje de la ingesta diaria (kcal) de la primera dieta en relación con la segunda dieta, fueron las siguientes: Dieta con chocolate 5TUL (dieta azucarada palatable) frente al chow Harlan LM-485 (M± Preferencia SEM 90.7 ± 3.6%), como se publicó anteriormente (Cottone et al., 2009b). La eficiencia de alimentación se calculó como mg de peso corporal / kcal ingesta de energía (Cottone et al., 2009b).

Prueba de natación forzada

La prueba de natación forzada se adaptó de la prueba descrita por Porsolt et al. (1977) y Castagné et al. (2011), utilizando un cilindro de mayor diámetro y agua más profunda para aumentar la sensibilidad, como se describió anteriormente (Wieland y Lucki, 1990; Detke et al., 1995; Sabino et al.2009a). Bajo la luz, ratas (n= 19) se colocaron individualmente en dos cilindros de polipropileno transparentes (38 cm de altura, 27 cm de diámetro) que se separaron mediante una pantalla opaca. Los cilindros contenían 23 – 25 ° C, 24 cm de agua profunda. A esta profundidad, las ratas son incapaces de sostenerse de pie (Wieland y Lucki, 1990; Detke et al., 1995). El agua fue cambiada entre sujetos. Se realizaron dos sesiones de natación: una prueba inicial de 15-min, seguida de 24 h más tarde por una prueba de 5-min. Después de cada sesión de natación, las ratas se retiraron de los cilindros, se secaron, se colocaron en jaulas con calefacción durante 10 min y luego se devolvieron a sus jaulas. Las sesiones de prueba se grabaron en video y luego se calificaron manualmente usando un temporizador; Se determinó el tiempo que pasaron inmóviles, nadando y escalando. Chow / palatable las ratas fueron sometidas a ciclos de dieta durante semanas 7 como se describió anteriormente. Durante la 8a semana de ciclismo, Chow / palatable las ratas fueron probadas durante la fase C o la fase P, con Chow-chow ratas siendo probadas simultáneamente en un diseño entre sujetos. La prueba previa de 15-min se realizó 1 un día después de los interruptores (P → C o C → P), mientras que la prueba de 5-min se realizó 24 h más tarde. Chow-chow las ratas de control se probaron simultáneamente en un diseño entre sujetos. La dieta respectiva estaba disponible gratuitamente hasta el momento de la prueba. Las ratas tenían aproximadamente 4 meses de edad en el momento de la prueba de natación forzada.

Prueba de consumo de sacarosa

La prueba de consumo de sacarosa fue adaptada de Chen et al. (2012). Ratas del estudio ICSS (n= 15, se retiró un sujeto del estudio debido a la preferencia de lugar) se expuso a una solución de sacarosa 0.8 con alimentos, agua y la solución dulce disponible libremente en la jaula de su hogar por lo menos durante la semana 1 para familiarizarlos con la bebida dulce . La exposición previa ocurrió durante la alternancia de la dieta y se usó para evitar la posible evitación del nuevo sabor debido a la neofobia (D'Souza y Markou, 2010). Las posiciones de las botellas de sacarosa y agua se alternaron cada día para evitar la preferencia de lugar. En el primer día de la fase P y la fase C, se permitió que las ratas bebieran la solución de sacarosa al 0.8 proporcionada en su jaula para 1 h durante el ciclo de oscuridad. El consumo de sacarosa se evaluó en las fases C y P en los mismos animales utilizando un diseño dentro de los sujetos. La ingesta de sacarosa se midió como ml / kg de peso corporal.

Autoestimulación intracraneal

Cirugías para la colocación de electrodos.

Después de la aclimatación, ratas (n= 16) se sometió a la implantación unilateral de un electrodo de acero inoxidable bipolar de diámetro 0.125mm (MS303 / 3-B / SPC, longitud 10.5mm; Plastics One, Roanoke, Virginia, EE. UU.) En el haz del cerebro central derecho o derecho a nivel de hipotálamo lateral con las siguientes coordenadas: AP - 0.5mm desde el bregma, ML ± 1.7mm, DV - 9.7mm desde el cráneo con la barra de incisivos ajustada 5.0mm por encima de la línea interaural, según el atlas de Pellegrino (1979). Cuatro tornillos de joyero de acero inoxidable se sujetaron al cráneo de la rata alrededor del electrodo. La resina rellena de restauración dental (Henry Schein Inc., Melville, Nueva York, EE. UU.) Y el cemento acrílico se aplicaron formando un pedestal que anclaba firmemente el electrodo. La cirugía consistió en anestesiar a las ratas (isoflurano, 2 – 3% en oxígeno) y asegurarlas en un marco estereotáxico de Kopf Instruments (David Kopf Instruments, Tujunga, California, EE. UU .; Cottone et al., 2007). A los sujetos se les permitió recuperarse de la cirugía durante al menos 7 días antes del inicio del entrenamiento ICSS.

aparato

El entrenamiento y las pruebas de ICSS se llevaron a cabo en cámaras de prueba modulares de policarbonato / aluminio transparentes encerradas en cubículos ambientales individuales de atenuación de sonido y ventilación (66 × 56 × 36 cm) (Med Associates, St Albans, Vermont, EE. UU.) (Blasio et al., 2011; Sabino et al., 2011). Cada cámara tenía un piso de rejilla y había una palanca retráctil en una pared lateral (Sabino et al., 2006, 2009b). Los sujetos se conectaron al circuito de estimulación eléctrica mediante cables bipolares (Plastics One) y conmutadores giratorios de contacto de oro (Plastics One). Se utilizaron estimuladores de onda cuadrada de corriente constante (Med Associates) para administrar la estimulación cerebral eléctrica. Todas las funciones de programación fueron controladas por una computadora con una resolución 10-ms.

Procedimiento de umbral de autoestimulación intracraneal.

Después de la recuperación de la cirugía, los umbrales para la estimulación cerebral gratificante se determinaron utilizando el procedimiento de intensidad de corriente de prueba discreta independiente de la frecuencia diseñado originalmente por Kornetsky y sus colegas (Marcus y Kornetsky, 1974; Esposito y Kornetsky, 1977; Kornetsky et al., 1979) y descrito en detalle por Markou y Koob (1991, 1992). Las ratas fueron entrenadas para presionar con palanca en una proporción fija (FR). Programa de refuerzo 1 para obtener trenes de estimulación eléctrica de 500-ms. Cada estímulo consistió en un tren 500-ms con un ancho de pulso de 0.2 ms y un retraso de 0.2 ms entre los pulsos positivo y negativo. Todas las ratas se probaron primero a la frecuencia 50 Hz, y si el nivel actual al que respondieron estaba por debajo de 80 o por encima de 120 μA e inestable, entonces las frecuencias se ajustaron individualmente para que cada animal alcanzara el rango de corriente deseado y se mantuviera constante para todo el procedimiento experimental (Kenny y Markou, 2005). Una vez que se estableció el operador FR1 estable que responde al estímulo eléctrico, los umbrales ICSS se evaluaron mediante el siguiente procedimiento. Al comienzo de cada prueba, las ratas recibieron un estímulo no contingente (S1), después de lo cual tuvieron la oportunidad, durante un período limitado de 7.5, de presionar la palanca, lo que resultó en la entrega de un estímulo contingente (S2) que era idéntico a El anterior S1. A 7.5 – 22.5 s (promedio de 15 s) período de tiempo transcurrido entre la entrega de S2 y la entrega del próximo S1. Si no se produjo ninguna respuesta, este período de tiempo comenzó al final del período de 7.5 asignado para la respuesta. Estos períodos de tiempo fueron aleatorizados para que los animales no pudieran "predecir" la próxima entrega de S1. Un "ensayo" consistió en cinco presentaciones de S1 a una intensidad de corriente fija (en μA). Tres o más respuestas a esa intensidad se calificaron como un más (+) para ese ensayo, mientras que dos o menos respuestas se calificaron como un menos (-) para ese ensayo. Si el animal obtuvo una puntuación de (+) en el primer ensayo, el segundo comenzó a una intensidad de 5 μA más baja que la primera. La intensidad de la corriente continuó disminuyendo en la misma intensidad fija hasta que el animal obtuvo una calificación de (-) en dos intentos consecutivos. Cuando ocurrió esto, se repitió la intensidad de la corriente en el segundo ensayo en el que se obtuvo una puntuación (-) y luego se elevaron las intensidades actuales mediante 5 μA para cada ensayo hasta que el animal obtuvo una puntuación de (+) durante dos ensayos consecutivos. Cada conjunto de intensidades de corriente ascendente o descendente se definió como una 'columna', y se realizaron un total de seis columnas descendentes / ascendentes alternas para cada sesión. La intensidad en el punto medio entre (+) y (-) se definió como el umbral de la columna. El umbral para cada sesión se calculó como la media de los últimos cuatro umbrales de columna; los umbrales de la primera y la segunda columnas fueron, por lo tanto, excluidos. Un aumento en el umbral de recompensa indicó que las intensidades de estímulo que antes se percibían como reforzantes ya no se percibían como gratificantes, lo que refleja una disminución en la función de recompensa y sugiere un estado depresivo. Por el contrario, la reducción del umbral de recompensa reflejó una mayor función de recompensa (Markou y Koob, 1991).

Para evitar que el sujeto responda durante el intervalo entre ensayos, cualquier respuesta durante este período pospuso el inicio del S1 para un 22.5 adicional (un período de tiempo que excedió o fue igual a la duración aleatoria original del intervalo entre ensayos). ). Estas respuestas "castigadas" se registraron como respuestas de tiempo límite y representaron una medida de desinhibición de respuesta, similar a la impulsividad. Las respuestas de palanca excesivas dentro de 2 s después de la respuesta inicial no tuvieron consecuencias y se registraron como respuestas de grupo.

La latencia de respuesta se definió como el tiempo entre la entrega del S1 y la respuesta del animal en la palanca. La latencia de respuesta promedio para cada sesión de prueba se definió como la latencia de respuesta media de todas las pruebas para las que el animal respondió. Después de la recuperación de la cirugía, las ratas fueron entrenadas diariamente en el procedimiento ICSS 2 h después del cambio de dieta. Tras la estabilización del umbral, las ratas se sometieron a un ciclo de dieta. Dada la duración de la alternancia de la dieta (semanas 7), los animales se analizaron solo una vez a la semana para evitar la pérdida del implante de electrodo. A las ratas se les brindó la oportunidad de reentrenarse diariamente durante la 7 semana del ciclo de la dieta, y finalmente se examinaron diariamente durante las semanas 8, 9 y 10 del procedimiento de ciclo de la dieta.

análisis estadístico

El tiempo de inmovilidad, natación y escalada en la prueba de natación forzada durante el primer y segundo día de la prueba se analizó mediante análisis de varianza de una vía (ANOVA), con la condición de la dieta como un factor entre sujetos. Se utilizaron ANOVA de dos vías con condición de dieta como factor entre sujetos y intervalo de tiempo como factor dentro de los sujetos para analizar el curso temporal de la inmovilidad. El consumo de sacarosa se analizó utilizando un ANOVA de dos vías con un programa de dieta como factor entre sujetos y la fase como factor dentro de los sujetos. Planificado Bonferroni corregido t-Se utilizaron pruebas para comparar Ccomo / chow y Chow / palatable grupos durante las dos fases, con el nivel de significación establecido en P Valor menor que 0.025. Los umbrales y las latencias ICSS diarios para responder se promediaron dentro de cada fase durante las semanas 8, 9 y 10. Se analizaron utilizando ANOVA mixtos de tres vías con programa de dieta como factor entre sujetos y semana y fase como factores dentro del sujeto. Los paquetes de software / gráficos utilizados fueron Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software Inc., Chicago, Illinois, EE. UU.), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, California, EE. UU.), Statistica 7.0 (Statsoft Inc., Tulsa, Oklahoma, EE. UU.) ), PASW Statistics 18.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE. UU.) Y G * Power 3.1 (http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/aap/projects/gpower/).

Resultados

Efectos de la alternancia de dieta sabrosa en el tiempo de inmovilidad en la prueba de natación forzada

Como se muestra en Fig. 1a, Comida/Sabroso las ratas retiradas del acceso crónico e intermitente a alimentos sabrosos mostraron un mayor tiempo de inmovilidad tanto en la prueba previa de 15-min [F(2,16) = 4.37, P<0.05] y la prueba de 5 min [F(2,16) = 3.78, P<0.05], en comparación con Chow-chow ratas El aumento en el tiempo de inmovilidad de ratas sabrosas retiradas de alimentos fue de ~ 97% en la sesión de prueba preliminar y ~ 187% en la sesión de prueba, en comparación con las ratas de control. Curiosamente, el tiempo de inmovilidad de Chow / palatable las ratas, cuando se probaron cuando se ofreció una dieta sabrosa (fase P), no difirieron de la del control Chow-chow ratas, ya sea en la prueba previa 15-min o en la prueba 5-min. Como la prueba de natación forzada no se puede repetir en los mismos animales, se utilizó un diseño entre sujetos. Sin embargo, debido al pequeño tamaño de la muestra de Chow-chow Temas disponibles para este estudio (n= 19, tamaño del efecto = 0.4, error de probabilidad α = 0.05, potencia = 0.4), el Chow-chow los animales probados en las dos fases se agruparon en un solo grupo, ya que no fueron estadísticamente diferentes. Para completar, los datos de inmovilidad de la prueba de natación forzada, analizados en las fases C y P para todos los grupos, fueron los siguientes (media ± SEM): fase 107.8 ± 16.4 pre-prueba X vs. 323.3 ± 33.3, prueba P previa y 201.1 ± 33.5 ± 180.4; prueba C fase 61.5 ± 23.8 vs. 14.7 ± 101.2, prueba P fase 19.1 ± 42.9 vs. 4.8 ± 61.0, Chow-chow y Chow / palatable, respectivamente. Además, los ANOVA de dos vías realizados en los intervalos de tiempo de inmovilidad a través de la 15min de la prueba previa o la 5 min de la prueba mostraron efectos principales significativos del Programa de dieta [prueba previa: F(2,16) = 4.37, P<0.05; prueba: F(2,16) = 3.78, P<0.05] y de tiempo [preprueba: F(4,64) = 18.55, P<0.001; prueba: F(4,64) = 15.44, P<0.001], pero las interacciones Tiempo × Programa de dieta no fueron significativas [prueba preliminar: F(8,64) = 1.06, NS; prueba: F(8,64) = 0.97, NS].

Efectos del acceso crónico e intermitente a una dieta altamente sabrosa en la inmovilidad, evaluados mediante una prueba de natación forzada en ratas Wistar (media ± SEM: n = 19), en la prueba previa 15-min (panel izquierdo) y la prueba 5-min (panel derecho). *Chow / palatable (Fase C) ...

También se observaron efectos significativos en el tiempo de natación tanto en la prueba previa [F(2,16) = 4.50, P<0.05] y la sesión de prueba [F(2,16) = 5.27, P<0.02], con comida apetecible retirada Chow / palatable ratas nadando ~ 22 y ~ 27% menos que Chow-chow ratas durante las dos sesiones, respectivamente (datos no mostrados). Una vez más, el tiempo de natación de Chow / palatable ratas, que fueron analizadas durante la fase P, no difirieron del control Chow-chow ratas en cualquier sesión. El tiempo de escalada no difirió entre los grupos en la prueba previa [F(2,16) = 0.52, NS] o la sesión de prueba [F(2,16) = 3.13, NS] (datos no mostrados). No hubo diferencias en el peso corporal entre los grupos en el momento de la prueba [media ± SEM: 558 ± 26.8 vs. 519 ± 21.8 vs. 533 ± 11.4; F(2,16) = 0.92, NS, Chow-chow vs Chow / palatable en la fase P vs. Chow / palatable en la fase C, respectivamente].

Efectos de la alternancia de dieta palatable en la prueba de consumo de sacarosa.

Como se muestra en , las ratas retiradas del acceso crónico e intermitente a la dieta altamente sabrosa mostraron una disminución en el consumo de sacarosa en comparación con Chow-chow ratas que fueron alimentadas continuamente con el chow estándar [Programa de dieta: F(1,13) = 6.74, P<0.05; Fase: F(1,13) = 26.681, P<0.001; Programa de dieta × Fase: F(1,13) = 0.084, NS]. De hecho, un Bonferroni corregido t-la prueba mostró que durante el primer día de retiro de la dieta con sabor a chocolate (fase C), Chow / palatable ratas bebieron significativamente menos sacarosa en comparación con Chow-chow ratas El consumo de sacarosa de la Chow / palatable las ratas retiradas de la dieta altamente sabrosa disminuyeron en más del 50% en comparación con Chow-chow ratas Hubo una tendencia a que el consumo de sacarosa disminuya durante la fase P; sin embargo, esta tendencia no fue estadísticamente significativa. No hubo diferencias significativas en el peso corporal absoluto entre los grupos en el momento de la prueba (media ± SEM: 575 ± 28.4 vs. 591 ± 29.5; t(15) = 0.69, NS, Chow-chow vs Chow / palatable, Respectivamente).

Efectos del acceso crónico e intermitente a una dieta altamente sabrosa sobre el consumo de sacarosa en ratas Wistar (media ± SEM: n= 15). *Chow / palatable difiere de Chow-chow, P<0.05 (Bonferroni corregido t-prueba).

Efectos de la alternancia de una dieta sabrosa en el umbral de autoestimulación intracraneal.

El umbral ICSS de la Chow-chow y Chow / palatable Los grupos se analizaron durante la fase de retirada (C) y la fase de acceso de renovación (P) durante tres semanas consecutivas (8, 9 y 10). Según lo indicado por el ANOVA de tres vías y mostrado en , el acceso intermitente a la dieta altamente sabrosa no tuvo un efecto significativo en el umbral de la ICSS [Horario de la dieta: F(1,14) = 0.05, NS; Dieta Horario × Fase: F(1,14) = 1.58, NS; Horario de la dieta × semana: F(2,28) = 0.29, NS; Horario de la dieta × Fase × Semana: F(2,28) = 0.24, NS]. En el mismo período, la alternancia de una dieta altamente sabrosa no afectó la latencia para responder [Horario de la dieta: F(1,14) = 0.54, NS; Dieta Horario × Fase: F(1,14) = 2.39, NS; Horario de la dieta × semana: F(2,28) = 2.61, NS; Horario de la dieta × Fase × Semana: F(2,28) = 0.30, NS] (Tabla 1). No hubo diferencias significativas en el peso corporal absoluto entre los grupos en el momento de la prueba [media ± SEM: 527.89 ± 15.15 vs. 507.0 ± 19.74; t(14) = 0.40, NS, Chow-chow vs Chow / palatable, respectivamente].

Efectos del acceso crónico e intermitente a una dieta altamente sabrosa sobre la función de recompensa cerebral evaluada mediante la medición de los umbrales de autoestimulación intracraneal (variación porcentual del control) Chow-chow) en ratas Wistar (media ± SEM: n= 16).

Los efectos del acceso crónico e intermitente a una dieta altamente sabrosa en las latencias para responder se evaluaron mediante un procedimiento de autoestimulación intracraneal en ratas Wistar (media ± SEM: n= 16)

Discusión

Los resultados del presente estudio muestran que la retirada de un acceso crónico e intermitente a alimentos altamente sabrosos es responsable de la aparición de una mayor inmovilidad en la prueba de natación forzada. Por otra parte, ciclado Chow / palatable las ratas mostraron un comportamiento de tipo anhedónico, como lo indica una disminución en el consumo de una solución familiar de 0.8% de sacarosa. Curiosamente, el acceso intermitente y extendido a un alimento altamente apetecible no aumentó el umbral de recompensa en el paradigma ICSS, lo que se interpretaría como una disfunción del sistema de recompensa cerebral.

Al eliminar la dieta altamente sabrosa, las ratas con ciclos mostraron un aumento en la inmovilidad en la prueba de natación forzada. Igualmente importante, el tiempo de inmovilidad en Chow / palatable las ratas volvieron a un nivel de control después de renovar el acceso a la dieta azucarada. El valor terapéutico paradójico de los alimentos altamente sabrosos observados en la prueba de natación forzada es consistente con los efectos protectores de una dieta alta en grasas contra el fenotipo conductual de tipo depresivo inducido por el estrés en la vida temprana o el estrés crónicoManiam y Morris, 2010a, 2010b, 2010c; Dedo et al., 2011). De hecho, se ha demostrado que una dieta rica en grasas y sabrosa mejora la inmovilidad aumentada inducida por la separación materna y la falta de manipulación (Maniam y Morris, 2010a, 2010b, 2010c). Además, los ratones alimentados con una dieta rica en grasas estaban protegidos contra los efectos depresivos inducidos por el estrés psicosocial crónico impredecible (Dedo et al., 2011). La interpretación alternativa que el aumento del tiempo de inmovilidad en Chow / palatable las ratas podrían ser el resultado de una capacidad de flotación mejorada debido a un aumento del peso corporal que se puede descartar ya que los dos grupos no difirieron significativamente en el peso corporal (Cottone et al., 2008, 2009a). Se requerirán estudios adicionales para determinar cuántas semanas de ciclismo se requieren para desarrollar conductas depresivas y / o ansiosas después de la retirada del acceso intermitente a alimentos altamente sabrosos, así como durante cuánto tiempo persisten las conductas inadaptadas tras el cambio a la Dieta de chow regular menos preferida.

Se sabe que la prueba de natación forzada tiene una buena validez predictiva, ya que detecta los antidepresivos clínicamente utilizados de manera confiable (Borsini y Meli, 1988). Sin embargo, describir la inmovilidad en la prueba de natación forzada como una medida relacionada con la depresión sigue siendo muy controvertido. A lo largo de los años, ha habido muchas explicaciones y teorías sobre el significado de la respuesta de inmovilidad en la prueba de natación forzada. La inmovilidad en la prueba de natación forzada se interpreta ampliamente como un comportamiento pasivo y un correlato conductual del estado de ánimo negativo (Cryan y Mombereau, 2004; Slattery y Cryan, 2012). La inmovilidad en la prueba de natación forzada se ha interpretado como una incapacidad o renuencia para mantener el esfuerzo, en lugar de una hipoactividad generalizada (Willner, 1990); esta reticencia se correlaciona con los hallazgos clínicos de que los pacientes deprimidos muestran deficiencias psicomotoras pronunciadas en las pruebas que requieren un esfuerzo sostenido, lo que confiere cierta validez de constructo a esta prueba (Weingartner y Silberman, 1982). Aunque se debe tener precaución para evitar la sobre-extrapolación de la lectura de comportamiento en la prueba de natación forzada, también es digno de mención que una gran inmovilidad en la prueba de natación forzada es inducida por muchos factores, incluida la predisposición genética (West y Weiss, 1998), los efectos del estrés (Solberg et al., 1999; Alonso et al., 2000; árbol de Navidad et al., 2002), cambios en la ingesta de alimentos (Alcaro et al., 2002), y la retirada aguda de drogas (Cryan et al., 2003). Muchos de estos factores también influyen o son alterados por el curso de la depresión mayor en los humanos. Por lo tanto, la prueba de natación forzada parece medir una dimensión de comportamiento que es relevante para la depresión y se presenta como un modelo atractivo para evaluar los factores relacionados con la depresión en los animales.

Demostramos que las ratas con acceso intermitente a alimentos altamente sabrosos muestran una disminución del consumo de una solución de sacarosa. La sacarosa es un refuerzo natural; por lo tanto, se ha propuesto un consumo reducido o una preferencia por una solución de sacarosa para reflejar una menor sensibilidad a las recompensas y, más generalmente, anhedonia (Papp et al., 1991; Moscatel y Willner, 1992; D'Souza y Markou, 2010). Un punto relevante de discusión se relaciona con el efecto contraintuitivo sobre el consumo de sacarosa observado cuando las ratas se retiraron de la dieta azucarada y sabrosa. Uno puede esperar que las ratas abstenidas de la dieta azucarada aumenten, en lugar de disminuir, su ingesta de solución de sacarosa debido a un efecto de privación de sacarosa. Sin embargo, la solución utilizada para evaluar la anhedonia en este estudio tuvo un porcentaje muy bajo de sacarosa (0.8%), como es típico en este tipo de estudio (Rygula et al., 2005; D'Souza y Markou, 2010; Chen et al., 2012), pero en clara oposición a la dieta altamente sabrosa, que tenía un porcentaje muy alto de sacarosa (~ 50%). Por lo tanto, los dos gustos claramente no fueron igualmente gratificantes.

El consumo de sacarosa de la Chow-chow y Chow / palatable los grupos tendían a diferir en función de la fase, como lo indica una fuerte tendencia (P= 0.08) de la interacción entre el Programa de Dieta y los factores de la Fase. Las comparaciones post hoc mostraron que los grupos diferían solo en la fase C, pero no en la fase P, lo que sugiere que el acceso renovado a la dieta altamente sabrosa puede aliviar el comportamiento similar al de los anedones, análogo a lo que se observó en la prueba de natación forzada . Estos resultados están de acuerdo con la capacidad informada de los alimentos reconfortantes, como las dietas ricas en grasas, para revertir la anhedonia inducida por la separación materna, medida como una disminución en la preferencia por una solución de sacarosa. Sin embargo, es importante tener en cuenta que, dado que solo se encontró una interacción no significativa entre los dos factores, también se podría argumentar que la disminución general en el consumo de 0.8% de sacarosa observada en el Chow / palatable El grupo podría depender de una adaptación sensorial, la habituación hedónica o un contraste hedónico negativo debido a la exposición crónica a la dieta con 50% de sacarosa.

Los resultados de este estudio confirman la hipótesis de que el acceso intermitente crónico a alimentos altamente sabrosos es responsable de la aparición de un efecto emocional negativo y que la renovación del acceso a los mismos puede aliviar el efecto afectivo negativo inducido por la abstinencia (Cottone et al., 2008, 2009a, 2009b; Parylak et al., 2011), análoga a la hipótesis del desarrollo de la dependencia de drogas (Koob y Kreek, 2007; Koob, 2008). Se ha demostrado ampliamente que la abstinencia de drogas de abuso está acompañada por un comportamiento depresivo medido como un aumento de la desesperación en el comportamiento en la prueba de natación forzada, la disminución del consumo de sacarosa o la disminución de la función de recompensa cerebral en el ICSS. De hecho, se ha demostrado una mayor inmovilidad en la prueba de natación forzada durante la retirada de la nicotina (Picciotto et al., 2002; Mannucci et al., 2006; Renoir et al., 2012), etanol (Getachew et al., 2010; Andador et al., 2010; Williams et al., 2012) cocaínaSobre calle et al., 2000; Filip et al., 2006; Perrine et al., 2008), anfetamina (Cryan et al., 2003), MDMA (McGregor et al., 2003; Renoir et al., 2008), opiáceos (Anraku et al., 2001; Chartoff et al., 2012), y la fenciclidina (PCP) (Noda et al., 1995). Además, existe una gran cantidad de evidencia que muestra que el tratamiento crónico con drogas de abuso, incluida la anfetamina (Barr y Phillips, 1999; Der-Avakian y Markou, 2010), nicotina (Ribeiro-Carvalho et al., 2011), y cannabinoides (Rubí et al., 2008; Bambico et al., 2010) puede producir anhedonia durante la retirada, medida por una reducción en el consumo de sacarosa / sacarina. Además, la retirada de las drogas de abuso resulta en un aumento espontáneo de los umbrales de recompensa para el ICSS, un efecto compartido por la anfetamina (Paterson et al., 2000) cocaínaMarkou y Koob, 1991), alcohol (Schulteis et al., 1995), THC (Gardner y Vorel, 1998), y la nicotina (Epping-Jordan et al., 1998). También se han observado elevaciones en el umbral de ICSS cuando la abstinencia se precipita farmacológicamente en la dependencia de opiáceos y nicotina (Schulteis et al., 1994; Epping-Jordan et al., 1998; Kenny y Markou, 2006). La retirada precipitada es un procedimiento en el que se utiliza un antagonista para bloquear la actividad en curso de un fármaco de refuerzo en las dianas del receptor. Este procedimiento trae el tiempo de retiro bajo control experimental y es una herramienta efectiva para estudiar los procesos de dependencia cuando el retiro espontáneo es difícil de medir u obtener.

Sorprendentemente, en este estudio, el acceso intermitente a una dieta altamente sabrosa no influyó en el umbral de ICSS. Los efectos del acceso a sabores dulces o sabrosos en la función de recompensa cerebral no se han estudiado ampliamente, y los hallazgos existentes son contrastantes. Sukhotina et al. (2003) mostró que la privación de un reforzante no farmacológico, la sacarina, un edulcorante no calórico, no se asocia con un comportamiento depresivo y puede disminuir el umbral de la ICSS. A diferencia de, Johnson y Kenny (2010) mostró recientemente que el acceso de 18 – 23 h / día a una dieta de cafetería, que resulta en el desarrollo de la obesidad, puede aumentar el umbral de recompensa. Por lo tanto, la falta de efecto en el umbral de ICSS en nuestro estudio podría explicarse por muchos factores diferentes, incluidos los saborizantes utilizados, la duración del acceso a la dieta y el desarrollo, o no, de la obesidad. Además, una explicación alternativa para la falta de cualquier alteración espontánea en el umbral de ICSS en Chow / palatable las ratas es que la abstinencia puede ser farmacológicamente precipitada para detectar un déficit en la función de recompensa del cerebro. Además, es posible que las ratas con ciclo de dieta muestren alteraciones en el umbral de recompensa cerebral en un momento del día diferente al elegido en el presente estudio. Por lo tanto, las condiciones específicas de capacitación también podrían explicar la falta de efecto en el paradigma de ICSS. Se requerirán estudios futuros para validar estas hipótesis. La discrepancia entre los resultados negativos obtenidos en el experimento ICSS y los resultados positivos observados en la ingesta de sacarosa y la prueba de natación forzada es un punto interesante de discusión. Aunque las pruebas utilizadas en este estudio evalúan el comportamiento depresivo, miden resultados de comportamiento muy diferentes: la prueba de natación forzada mide la inmovilidad en una situación putativa que pone en peligro la vida; la prueba de consumo de sacarosa mide la motivación de un sujeto para un estímulo gratificante; e ICSS, a través de la estimulación directa de las neuronas del haz del cerebro anterior, mide la intensidad mínima de la corriente que refuerza el comportamiento. Dada la profunda diversidad de los paradigmas utilizados, es probable que las tres pruebas se basen en diferentes sustratos neurobiológicos y que estén involucrados diferentes neurotransmisores. Por lo tanto, una uniformidad de los resultados en las diferentes pruebas puede no ser necesariamente el único resultado esperado posible. Por ejemplo, en otro estudio, análogo a lo que se observó aquí, el estrés crónico leve fue capaz de reducir la ingesta de una solución de sacarosa, pero no modificó el rendimiento del ICSS en ratas encapuchadas con PVG (Nielsen et al., 2000).

Los resultados de este estudio validan aún más la hipótesis de que el acceso crónico e intermitente a alimentos altamente sabrosos es responsable de la aparición de un estado emocional negativo, que a su vez puede desencadenar una alimentación compulsiva. De hecho, la extensa literatura preclínica y clínica destaca la fuerte relación existente entre la emocionalidad y la sobrealimentación (Adan y epel, xnumx; Dallman, 2010), y el papel clave desempeñado por el sistema del factor de liberación de corticotropina (CRF) (Ghitza et al., 2006; Teegarden y Bale, 2007; Cottone et al.2009a; Warne, 2009; Shalev et al., 2010). En el contexto específico del modelo animal que usamos aquí, hemos demostrado previamente que en ratas expuestas a un acceso intermitente a una dieta altamente aceptable, tanto la alimentación compulsiva como las adaptaciones de comportamiento dependientes de la abstinencia (es decir, la hipofagia de la dieta menos preferida, la ansiedad). -como comportamiento, y el déficit motivacional para obtener alimentos menos sabrosos) fueron bloqueados por el antagonista selectivo del receptor CRF 1 (Cottone et al.2009a). Además, la abstinencia de la dieta altamente sabrosa se asoció con un aumento de la expresión de CRF en el núcleo central de la amígdala, independiente de cualquier activación del eje HPA, como lo indica la falta de liberación diferencial de corticosterona o la expresión de CRF en el núcleo paraventricular el hipotálamo entre el control y los sujetos de ciclismo de alimentos sabrosos (Cottone et al.2009a). Por lo tanto, aunque no se ha probado directamente en el presente documento, se puede especular que los comportamientos depresivos resultantes de un acceso intermitente crónico a alimentos sabrosos pueden estar mediados por neuroadaptaciones en el sistema de CRF extrahipotalámico. De hecho, el sistema CRF media la respuesta conductual, autonómica y endocrina al estrés, y se ha propuesto que desempeñe un papel clave en una variedad de afecciones patofisiológicas que implican respuestas anormales al estrés, como la depresión (Lloyd y Nemeroff, 2011). Una gran cantidad de evidencia, resultado de observaciones tanto en animales de laboratorio como en humanos, ha señalado la relevancia de un CRF / CRF hiperactivo₁ Sistema receptor en la depresión. Es importante destacar que los fenotipos relacionados con la ansiedad y la depresión que resultan de la exposición crónica al estrés en animales han demostrado ser dependientes de un CRF hiperactivo₁ Sistema receptor en las regiones del cerebro anterior límbico, incluida la amígdala, independientemente de las acciones de CRF en la actividad del eje HPA (Nestler et al., 2002; Zorrilla y Koob, 2010).

Conclusión

Hemos demostrado anteriormente que las ratas que se retiraron de los alimentos sabrosos muestran una ingesta reducida de la dieta del chow aceptable, un esfuerzo motivador menor para obtener la dieta del chow y una conducta pronunciada parecida a la ansiedad (Cottone et al.2009a). Ahora extendemos estos hallazgos mostrando que el acceso intermitente crónico a una dieta azucarada también induce un aumento de la inmovilidad y la anhedonia, comúnmente interpretada como un comportamiento depresivo (D'Souza y Markou, 2010). La inmovilidad fue dependiente de la abstinencia, ya que este comportamiento inadaptado se revirtió al renovar el acceso a la dieta altamente sabrosa. Estos resultados están de acuerdo con la hipótesis de que la retirada de un acceso crónico e intermitente a alimentos altamente sabrosos induce un estado afectivo negativo (Cottone et al.2009a, 2009b). Por lo tanto, comer compulsivamente puede servir para automedicarse el estado emocional negativo dependiente de la abstinencia, similar a lo que se ha postulado para el desarrollo de la adicción a las drogas (Koob y Kreek, 2007; Koob, 2008).

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen a Stephen St Cyr por la asistencia técnica, ya Duncan Momaney y Tamara Zeric por la asistencia editorial. Esta publicación fue posible gracias a los números de subvención DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 y AA016731 del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA), el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) y el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas y Alcoholismo (NIAAAA) ), por el profesor Peter Paul Career Development (PC). Sus contenidos son responsabilidad exclusiva de los autores y no representan necesariamente las opiniones oficiales de los Institutos Nacionales de Salud.

Notas a pie de página

Conflictos de interés

No hay conflictos de intereses

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