Firmas neuronales aberrantes de la toma de decisiones: los jugadores patológicos muestran una hipersensibilidad córtico-estriatal a los juegos extremos

Volumen 128 , marzo de 2016, páginas 342-352

doi: 10.1016 / j.neuroimage.2016.01.002

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Destacados

Los jugadores patológicos muestran una respuesta neuronal en forma de U a las apuestas apetitivas y aversivas.
Esta hipersensibilidad se encuentra en una red córtico-estriatal, es decir, caudado y DLPFC.
La sensibilización de esta red podría constituir un marcador neuronal del juego compulsivo.
Se propone un enfoque futuro en esta red y mecanismos relacionados con la acción y el resultado.

Compendio

El juego patológico es un trastorno adictivo caracterizado por una necesidad irresistible de apostar a pesar de las graves consecuencias. Una de las características del juego patológico es la mala adaptación y la toma de decisiones altamente arriesgada, que se ha relacionado con la desregulación de las regiones cerebrales relacionadas con la recompensa, como el estriado ventral. Sin embargo, estudios previos han producido resultados contradictorios con respecto a la implicación de esta red, revelando hipo o hipersensibilidad a las ganancias y pérdidas monetarias. Una posible explicación es que el cerebro del juego podría estar tergiversando los beneficios y costos al ponderar los resultados potenciales, y no las ganancias y pérdidas en sí. Para abordar este problema, investigamos si el juego patológico está asociado con una actividad cerebral anormal durante las decisiones que ponderan la utilidad de las posibles ganancias contra posibles pérdidas. Los jugadores patológicos y los sujetos humanos sanos se sometieron a imágenes de resonancia magnética funcional mientras aceptaban o rechazaban los juegos mixtos de ganancia / pérdida con cincuenta y cincuenta posibilidades de ganar o perder. Contrariamente a los individuos sanos, los jugadores mostraron un perfil de respuesta en forma de U que refleja hipersensibilidad a las apuestas más apetitosas y más aversivas en una red ejecutiva cortico-estriatal que incluye la corteza prefrontal dorsolateral y el núcleo caudado. Esta red se ocupa de la evaluación de las contingencias entre la acción y el resultado, el seguimiento de las acciones recientes y la anticipación de sus consecuencias. La desregulación de esta red específica, especialmente para apuestas extremas con grandes consecuencias potenciales, ofrece una nueva comprensión de las bases neuronales del juego patológico en términos de asociaciones deficientes entre las acciones de juego y su impacto financiero.

PALABRAS CLAVE

Toma de decisiones;
Juego patológico;
Hipersensibilidad cortico-estriada;
fMRI;
Aversión a la pérdida;
Gana dinero

Introducción

El juego patológico es un trastorno mental caracterizado por un impulso irresistible de apostar dinero a pesar de las consecuencias perjudiciales. Con una prevalencia que alcanza el 1-2% en muchas sociedades occidentales ( Welte et al., 2008 y Wardle et al., 2010 ), este trastorno constituye un grave problema de salud pública y personal. El juego patológico se ha clasificado recientemente como una adicción conductual y comparte muchos síntomas principales con las adicciones a las drogas, como el síndrome de abstinencia, la tolerancia y la preocupación excesiva ( Petry, 2007 y Leeman y Potenza, 2012 ).

La toma de decisiones arriesgada es un sello distintivo importante del juego patológico. De hecho, los jugadores tienen una alta tolerancia al riesgo (Clark, 2010 y Brevers et al., 2013), y el juego patológico se ha relacionado con alteraciones de las regiones dopaminérgicas relacionadas con la recompensa, el riesgo y la motivación, como el estriado ventral y la corteza prefrontal ventromedial (vmPFC) (van Holst y otros, 2010, Limbrick-Oldfield et al., 2013 y Potenza, 2014). Sin embargo, si bien algunos estudios han encontrado hipoactivación de la vía de recompensa mesolímbica en respuesta a la anticipación o el resultado de las recompensas ( Reuter et al., 2005, de Ruiter et al., 2009 y Balodis et al., 2012), otros estudios han reportado hiperactivación del mismo camino hacia la recompensa prevista ( van Holst y otros, 2012 y Worhunsky et al., 2014), pérdidas anticipadas (Romanczuk-Seiferth et al. 2015), o señales de juego ( Crockford y otros, 2005 y Goudriaan et al., 2010). Curiosamente, los estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) no revelaron diferencias generales entre los jugadores y los controles sanos en la magnitud de la liberación de dopamina estriatal ( Joutsa et al., 2012 y Linnet et al., 2011) pero mostró una correlación positiva entre la liberación de dopamina estriatal y la gravedad del juego (Joutsa et al. 2012), y la liberación de dopamina y la emoción de juego (Linnet et al. 2011). Estos patrones de respuesta discrepantes se reflejan en dos cuentas principales del juego patológico. Por un lado, la teoría de la deficiencia de recompensa predice un sistema de recompensa hiposensible debido a un receptor D2 de dopamina disfuncional encontrado en adictos a sustancias ( Blum et al., 1990 y Noble et al., 1991) y los jugadores ( Comings et al., 1996 y Comings et al., 2001). Un tono dopaminérgico más bajo en el cerebro empujaría a los jugadores a buscar recompensas más altas, con el fin de alcanzar el umbral en el que se inicia una "cascada de recompensa" en el cerebro. Por otro lado, la teoría de la sensibilización predice un fuerte sesgo motivacional hacia los objetos de adicción ( Robinson y Berridge, 1993 y Robinson y Berridge, 2008) que conduce a la hipersensibilidad en las regiones dopaminérgicas. En los jugadores, la motivación para apostar sería desencadenada por señales de juego en el entorno, que anularían el valor de incentivo de fuentes alternativas de recompensa ( Goldstein y Volkow, 2002 y Goldstein et al., 2007).

Estas discrepancias subrayan que la base neuronal del juego patológico sigue sin estar clara. Si bien los estudios que comparan castigos y recompensas monetarias pueden abordar cómo se calculan los valores de decisión en el cerebro, no abordan cómo se integran las ganancias y las pérdidas durante el juego. Recientemente, desarrollamos una tarea de juego que explora tanto las magnitudes de los valores de ganancia y pérdida por separado, como la forma en que las ganancias y las pérdidas se equilibran entre sí en apuestas "mixtas" (ganancia/pérdida) ( Gelskov et al. 2015 ). Al equilibrar ganancias y pérdidas, las personas tienden a ser más sensibles a las pérdidas potenciales que a las ganancias equivalentes, un sesgo de decisión conocido como aversión a la pérdida ( Kahneman y Tversky 1979 ). En la práctica, las personas suelen rechazar las apuestas 50/50 a menos que puedan ganar aproximadamente el doble de lo que pueden perder. Estudios previos que utilizaron apuestas mixtas con participantes sanos encontraron que la valoración separada de ganancias y pérdidas involucra regiones objetivo dopaminérgicas relacionadas con la recompensa, específicamente el estriado ventral y la vmPFC ( Tom et al., 2007 ). Sin embargo, cuando se considera la apuesta completa de ganancia/pérdida (es decir, ganancia potencial, pérdida potencial y las consecuencias de ganar o perder), otros estudios han encontrado un papel importante de la amígdala en la aversión a la pérdida ( De Martino et al., 2010 y Gelskov et al., 2015 ). En el presente estudio, utilizamos esta tarea en una población que sufre de adicción al juego como un medio para comprender mejor la toma de decisiones aberrante basada en el valor.

Recientemente, un estudio conductual encontró que los jugadores problemáticos son menos reacios a las pérdidas que los sujetos de control ( Brevers et al. 2012 , pero véase también Giorgetta et al. 2014 ). Aquí, nos preguntamos si el juego patológico podría reflejar un equilibrio deficiente entre las posibles ganancias y pérdidas durante la toma de decisiones. En un estudio reciente, encontramos que la actividad de la amígdala y el estriado ventral reflejaba el grado de aversión a las pérdidas en participantes sanos cuando decidían aceptar o rechazar apuestas con ganancias y pérdidas extremas ( Gelskov et al. 2015 ). Aquí, utilizamos el comportamiento de juego individual para investigar cómo el proceso de toma de decisiones se ajusta por la variación interindividual en la aversión a las pérdidas (es decir, ser más o menos reacio a las pérdidas), y si la aversión a las pérdidas también se refleja en las áreas mesolímbicas relacionadas con la recompensa en los jugadores. Para abordar estas cuestiones, utilizamos fMRI y una tarea de juego en la que los participantes tenían que aceptar o rechazar apuestas mixtas en función de la proporción entre el valor absoluto de la ganancia y la pérdida. El diseño de nuestro estudio nos permitió determinar si los jugadores patológicos equilibran los valores positivos y negativos de manera diferente a los controles sanos y si la integración de las proporciones de ganancia-pérdida en las decisiones de juego está asociada con una actividad anormal en las regiones cerebrales involucradas en la toma de decisiones basada en el valor.

material y métodos

Participantes

Catorce hombres, jugadores patológicos no medicados (edad media en años: 29.43; DE: 6.05; rango: 20–40) y 15 sujetos de control sanos (todos hombres; edad media en años: 29.87; DE: 6.06; rango: 21–38) fueron reclutados específicamente para este estudio. Dos jugadores adicionales fueron escaneados inicialmente pero excluidos antes de su inclusión en el análisis porque malinterpretaron la tarea: un participante solo respondió cuando aceptó una apuesta, mientras que otro participante pensó que todas las apuestas se pagarían al final de la sesión. Los jugadores fueron reclutados a través de un centro de tratamiento danés para el juego patológico. Ningún participante tenía problemas de salud mental adicionales aparte del juego patológico según la entrevista clínica estructurada para el DSM-IV, Eje I (SCID-I, versión de investigación, versiones para pacientes y no pacientes; First et al. 2002 ), incluidos trastornos como el consumo o la dependencia de drogas. La presencia de ludopatía se confirmó mediante una entrevista estructurada basada en el módulo SCID para ludopatía. Todos los jugadores obtuvieron una puntuación superior a 5 en la Escala de Ludopatía de South Oaks (SOGS) ( Tabla 1 ; Lesieur y Blume, 1987 ; J. Linnet tradujo las versiones danesas de los módulos SOGS y SCID). Los participantes fueron evaluados para determinar su compatibilidad con resonancia magnética, sus antecedentes de trastornos neurológicos y firmaron formularios de consentimiento informado. El estudio fue aprobado bajo el protocolo ético KF 01–131/03, emitido por el comité de ética local.

Tabla 1.

Características demográficas y neuropsicológicas de los participantes.

Variables, medias de grupo (SD de medias)	Jugadores patológicos ( n = 14)	Sujetos de control ( n = 15)	Estadísticas de prueba (pruebas t de Student para dos muestras, de dos colas, y pruebas de chi-cuadrado)
Información demográfica
Años de edad)	29.43 (6.05)	29.87 (6.06)	t(27) = 0.2, P = 0.85
Nivel educativo ^a^,^b	3.15 (1.68)	4.6 (1.12)	t(26) = 2.72, P = 0.01

Los datos clínicos
Puntuación de juego (SOGS)	11.36 (3.97)	0.33 (0.9)	t(27) = 10.48, P <0.001
Fumadores ^b	4	0	χ² = 5.39, gl = 1, P = 0.02
Alcohol (AUDITORÍA) ^b	9.23 (5.32)	8.67 (4.47)	t(26) = 0.31, P = 0.76
Manos (izquierda)	2	4	χ² = 0.14, gl = 1, P = 0.71

Datos neuropsicologicos
Subpruebas WAIS:
"Vocabulario"	10.36 (2.50)	13.47 (1.25)	t(27) = 4.29, P <0.001
"Información"	10.00 (2.08)	12.80 (2.01)	t(27) = 3.69, P <0.001
Depresión (BDI)	17.00 (10.57)	3.47 (2.95)	t(27) = 4.77, P <0.001
Impulsividad (BIS-11) ^b	74.93 (7.25)	58.36 (8.63)	t(26) = 5.50, P <0.001
"Atención"	2.25	2.14	t(26) = 1.57, P = 0.13
"Motor"	2.47	1.95	t(26) = 4.35, P <0.001
“No planificación”	2.8	2.71	t(26) = 5.63, P <0.001
Ansiedad (GAD-10)	12.57 (9.02)	8.27 (5.89)	t(27) = 1.53, P = 0.14
Toma de riesgos (DOSPERT)			t(27) = 1.57, P = 0.13
"Riesgo percibido"	-0.25 (0.25)	-0.51 (0.20)	t(27) = 3.14, P = 0.004
“Beneficio esperado del riesgo”	0.46 (0.41)	0.40 (0.31)	t(27) = 0.49, P = 0.63

Datos de comportamiento
Aversión a la pérdida, Lambda (λ)	1.45 (0.49)	1.83 (0.83)	t(27) = 1.47, P = 0.077^c
Tiempo de respuesta (ms)	927 (240)	959 (122)	t(27) = 0.45, P = 0.66

Abreviaturas: SOGS, South Oaks Gambling Screen; AUDIT, prueba de identificación de trastornos por consumo de alcohol; WAIS, Wechsler Adult Intelligence Scale; BDI, Beck Depression Inventory; BIS-11, Escala de impulsividad de Barratt, 11th ed., GAD-10, prueba de trastorno de ansiedad generalizada; DOSPERT, escala de toma de riesgos de dominio específico.

Nivel educativo más alto (puntuación): 1 = escuela secundaria inferior / general, 2 = educación y formación profesional, 3 = escuela secundaria superior, 4 = título universitario profesional, 5 = licenciatura o similar, 6 = maestría.

Un jugador no completó la pantalla de AUDITORÍA, uno no completó la pantalla de fumar y educativa. Un sujeto de control no completó el cuestionario BIS-11.

Prueba de permutación no paramétrica utilizada debido a distribuciones no normales.

Opciones de mesa

Los participantes fueron evaluados en dos días distintos, con un intervalo de 1 a 2 semanas. Durante la primera sesión, se les realizaron pruebas neuropsicológicas, cuestionarios y entrevistas (véase la Tabla 1 ). Además, se les entregaron 200 coronas danesas (DKK, por sus siglas en inglés; 1 DKK ≈ 0.16 dólares estadounidenses), que debían devolver la semana siguiente para la sesión de resonancia magnética funcional (fMRI) como apuesta.

Tarea de juego y estímulos.

Durante la sesión de fMRI, los participantes realizaron una tarea de juego que requería que aceptaran o rechazaran apuestas mixtas de ganancia-pérdida con igual probabilidad de ganar o perder ( Fig. 1 A). En cada ensayo, se les presentó un gráfico circular con una cantidad potencial de ganancia o una cantidad potencial de pérdida, según la condición principal (es decir, condiciones de "pérdida primero" o "ganancia primero"). Después de un tiempo de visualización variable (2-5 s), se presentó la segunda cantidad de la apuesta mixta y los participantes decidieron aceptar o rechazar la apuesta actual presionando uno de los dos botones del escáner. Tanto la primera "fase de presentación de magnitud" como la subsiguiente "fase de decisión" se variaron en pasos de 0.5 s (es decir, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 y 5 s) de forma pseudoaleatoria en cada ensayo. Se leyeron las instrucciones en voz alta a los participantes, quienes luego completaron una breve sesión de entrenamiento hasta familiarizarse con la tarea. Se les informó a los participantes que no recibirían retroalimentación sobre el resultado de las apuestas individuales durante la exploración, pero que después de la sesión de resonancia magnética funcional (fMRI), la computadora seleccionaría dos apuestas al azar: las que habían sido aceptadas durante la sesión de juego se ejecutarían y los participantes perderían dinero de su capital inicial o ganarían dinero adicional; mientras que si habían rechazado la apuesta, no se ejecutaría ninguna apuesta de 50/50. Se les indicó a los participantes que siguieran su intuición y que no había respuestas correctas ni incorrectas.

Higo. 1.

Tarea de juego en el escáner, matriz de estímulos y comportamiento de elección. A) Paradigma de fMRI relacionado con eventos; los participantes recibieron primero una cantidad potencial de pérdida o de ganancia (es decir, la magnitud de la fase de "Presentación"). Luego, cuando se presentaron ambas cantidades, los participantes eligieron si aceptar o rechazar la apuesta (es decir, la fase de "Decisión"). Los intervalos entre ensayos (ITI) separaron los ensayos. NB: "kr" = "DKK". B) Mapa de calor codificado por colores que representa las razones de juego (ganancia/pérdida). Los estímulos consistieron en 64 razones diferentes de ganancia-pérdida, correspondientes a 8 cantidades potenciales de ganancia (68-166 DKK; incrementos de 14) por 8 cantidades potenciales de pérdida (34-83 DKK; incrementos de 7). La codificación por colores refleja las razones desde la más baja (0.82) hasta la más alta (4.9). Todas las razones de ganancia/pérdida se presentaron dos veces en orden aleatorio, una vez en una condición de "ganancia primero" y otra en una condición de "pérdida primero". C) Mapas de calor codificados por colores que representan los patrones de elección para jugadores (izquierda) y controles (derecha). La codificación por colores, de negro a rojo, amarillo y blanco, refleja el porcentaje creciente de apuestas aceptadas (negro ➔ blanco: 0–100%). D) Coeficiente de aversión a las pérdidas, lambda (λ), para todos los participantes. Nótese la distribución asimétrica hacia la derecha. La prueba de permutación no paramétrica indicó una tendencia hacia una menor aversión a las pérdidas en los jugadores patológicos en comparación con los controles sanos ( P = 0.077).

Opciones de figura

Los estímulos consistieron en apuestas mixtas presentadas en gráficos circulares amarillos y morados con una cantidad monetaria (es decir, ganancias y pérdidas potenciales en moneda danesa) presentada en cada mitad del gráfico ( Fig. 1 A). Los 64 estímulos combinaron las 8 cantidades de ganancia potencial (68–166 DKK; en incrementos de 14 DKK), con las 8 cantidades de pérdida potencial (34–83 DKK; en incrementos de 7 DKK; ver matriz de relación ganancia/pérdida en la Fig. 1 B). Las 64 apuestas mixtas se presentaron una vez en una condición de "ganancia primero" y una vez en una condición de "pérdida primero", lo que dio un total de 128 ensayos. Cada uno de los estímulos pertenecía a una de las 8 clases, identificadas por el ángulo del gráfico circular que se giró 45° (0°–360°) para cada clase. Así, aunque cada cantidad (p. ej. + 82 DKK) apareció 16 veces, solo se presentó una vez en la misma posición física en la pantalla por condición principal (ganancia o pérdida primero), para evitar cualquier efecto de repetición de bajo nivel. Para asegurar que los sujetos estuvieran atentos a la tarea y para aumentar la cantidad de ratios inferiores a 1, añadimos 18 ensayos de captura altamente desfavorables. Estos ensayos combinaban 3 cantidades de baja ganancia (es decir, 34, 41, 48 DKK) con 3 cantidades de alta pérdida (es decir, 138, 152, 166 DKK). Todos los sujetos rechazaron al menos el 89 % de los ensayos de captura, lo que indica que prestaron atención a la tarea (los jugadores rechazaron el 98 % de todos los ensayos de captura; rango: 95-100 %; los sujetos de control rechazaron el 98.9 % de los ensayos de captura; rango: 89-100 %). No hubo diferencia en la proporción de ensayos de control rechazados entre los grupos ( P = 0.61, t(27) = 0.52, DE = 2.99). Finalmente, agregamos 24 ensayos de referencia: gráficos circulares vacíos sin cantidades (nótese que ni los ensayos de control ni los de referencia se utilizaron en el análisis conductual ni se incluyeron como regresores de interés). Los estímulos se presentaron y las pulsaciones de los botones se registraron utilizando el software E-Prime 2.0 (Psychology Software Tools, Pittsburgh, PA).

Basándonos en las elecciones de los participantes en los 128 ensayos regulares, calculamos el grado individual de aversión a la pérdida, lambda (λ), ajustando una regresión logística a la respuesta binaria de cada participante (aceptar/rechazar). A diferencia de Tom et al. (2007) , utilizamos la relación completa de ganancia/pérdida de las apuestas mixtas como variable independiente para derivar el lambda individual del "límite de decisión" en cada participante. Esto se debió a que nos centramos en la relación completa de la apuesta en los análisis de fMRI, en lugar de los valores individuales de ganancia y pérdida. Lambda se estimó como la relación ganancia/pérdida para la cual la probabilidad de aceptar un ensayo era igual a la probabilidad de no aceptarlo (es decir, 0.5).

Imagen de resonancia magnética

Se adquirieron imágenes cerebrales funcionales y estructurales utilizando un escáner de resonancia magnética Siemens Magnetom Trio 3 T con una bobina de cabeza de 8 canales. La resonancia magnética funcional dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) se obtuvo utilizando una secuencia de imágenes ecoplanares ponderadas en T2* (295 volúmenes; 41 cortes; resolución isotrópica de 3 mm; tiempo de repetición: 2430 ms; tiempo de eco: 30 ms; ángulo de inclinación: 90°; campo de visión: 192 mm, plano horizontal) optimizada para detectar la señal BOLD en la corteza orbitofrontal ( Deichmann et al. 2003 ). Los cortes se orientaron axialmente y la dirección de codificación de fase fue anteroposterior. Cabe señalar que la orientación del campo de visión no permitió una cobertura completa de la corteza parietal superior. Se adquirió una exploración estructural tridimensional de alta resolución de todo el cerebro mediante una secuencia de eco de gradiente de adquisición rápida con preparación de magnetización ponderada en T1 (MPRAGE) con el fin de realizar un corregistro manual (vóxeles isotrópicos de 1 mm; FOV: 256 mm; matriz de adquisición 256 × 256; TR: 1540; TE: 3.93 ms, tiempo de inversión: 800 ms y un ángulo de giro de 9°) y crear una plantilla anatómica normalizada específica del grupo para la visualización de mapas funcionales en las figuras. Los dos primeros volúmenes se descartaron como exploraciones de prueba para permitir que el campo alcanzara un estado estacionario.

Análisis de los datos fMRI

Los datos de fMRI se analizaron utilizando el software SPM8 (Wellcome Department of Cognitive Neurology). El preprocesamiento incluyó corrección del tiempo de corte, realineación espacial a la imagen media, corregistro manual de imágenes, normalización a una imagen EPI estándar (es decir, imagen de plantilla MNI; vóxeles funcionales de 2 × 2 × 2 mm), suavizado utilizando un núcleo gaussiano isotrópico de 8 mm de ancho completo a media altura y filtrado temporal de paso alto (frecuencia de corte 1/128 Hz). El modelo lineal general (GLM) estimó una expansión de Volterra de 24 parámetros de los 6 parámetros estimados de realineación del cuerpo rígido de movimiento, que se incluyeron como regresores de no interés como se describe en Friston et al. (1996) . También incluimos regresores adicionales para ensayos de captura, ensayos de error (es decir, 250 ms > tiempo de reacción > 2500 ms y ensayos sin respuesta), así como dos "regresores de pulsación de botón" que modelan la activación motora relacionada con las pulsaciones de botones con los dedos. En cinco sujetos, se excluyeron los volúmenes cerebrales debido a un movimiento excesivo de la cabeza (es decir, movimiento global de la cabeza superior a 8 mm, movimiento local de la cabeza superior a 2 mm) y DVARS (es decir, el cambio cuadrático medio (RMS) en la señal BOLD de volumen a volumen, donde «D» se refiere a la derivada temporal de las series temporales y «VARS» a la varianza RMS sobre los vóxeles por encima del 5 % de cambio en la señal BOLD global como se define en Power et al., (2012) ).

En cada participante, capturamos los cambios de la señal BOLD relacionados con la tarea usando un GLM, que modeló la fase de presentación de magnitud y la fase de decisión de cada ensayo (ver Fig. 1 A). Los cambios de la señal BOLD durante la fase de presentación de magnitud se dividieron en "eventos de ganancia" y "eventos de pérdida" separados, cada uno modelado con sus cantidades individuales como modulaciones lineales paramétricas. Los cambios de la señal BOLD durante la toma de decisiones se modularon paramétricamente con la relación ganancia-pérdida absoluta incluyendo una modulación polinómica de primer (es decir, lineal) y de segundo (es decir, cuadrática) orden (es decir, (ganancia/pérdida) ² ). Todos los regresores de interés se convolucionaron con la función de respuesta hemodinámica canónica.

Las estimaciones de parámetros individuales para la modulación polinómica de primer y segundo orden de las razones crecientes de ganancia-pérdida se introdujeron en dos análisis de grupo separados de segundo nivel. Estas pruebas t de segundo nivel incluyeron la puntuación individual de aversión a la pérdida (es decir, lambda) como covariable para modelar la influencia de las diferencias individuales en la aversión a la pérdida. Un modelo separado de segundo nivel incluyó las puntuaciones individuales de SOGS como índice de gravedad del juego. Las diferencias en la respuesta BOLD regional entre jugadores y controles se evaluaron mediante una prueba t de dos muestras. A nivel de grupo, los clústeres se consideraron significativos si superaban un umbral de P < 0.05 corregido para comparaciones múltiples con corrección de errores familiares en todo el cerebro (es decir, a nivel de clúster), utilizando un umbral de entrada de P _{sin corregir} < 0.001. Además, se informan varias activaciones de tendencia en estructuras corticolímbicas relevantes a P _{sin corregir} < 0.001. Las coordenadas se muestran en el espacio estereotáctico MNI. Con el fin de resaltar los principales grupos de activación BOLD (es decir, el núcleo caudado y la corteza prefrontal dorsolateral, Fig. 4 ) y realizar diagramas de dispersión de las estimaciones de parámetros basadas en comportamientos individuales (es decir, representar la aversión a las pérdidas en la amígdala y la gravedad del juego en el precúneo, Fig. 5 ), creamos máscaras anatómicas para estas regiones utilizando el WFU PickAtlas ( Maldjian et al. 2003 ). Para las máscaras que cubren el núcleo caudado bilateral, la amígdala y el precúneo, utilizamos máscaras de atlas "AAL" predefinidas ( Tzourio-Mazoyer et al. 2002 ), mientras que para la máscara de la corteza prefrontal dorsolateral, construimos una máscara que cubre las áreas de Brodmann 8-10, 46 y el giro frontal medio (MFG). Cabe señalar que ninguna de estas máscaras se utilizó para mejorar ninguno de los resultados de fMRI informados en el texto principal o en las tablas.

Resultados

Datos demográficos y neuropsicológicos.

Los datos demográficos y neuropsicológicos se presentan en la Tabla 1. Los grupos no mostraron diferencias significativas con respecto a la edad, la lateralidad, la ansiedad general o la dependencia del alcohol. Sin embargo, los jugadores presentaron una dependencia del tabaco ligeramente mayor, un nivel educativo más bajo, una mayor impulsividad general y una percepción de riesgos diferente a la de los controles no jugadores. Es importante destacar que todos los jugadores obtuvieron una puntuación SOGS superior a 5, lo que indica que todos se encontraban dentro del rango patológico (mediana: 10; rango: 6-19). En contraste, todos los sujetos de control, excepto dos, obtuvieron una puntuación de 0 en la misma prueba (mediana: 0; rango: 0-3), lo que indica que no presentaban problemas con el juego.

La depresión es una comorbilidad frecuente en jugadores patológicos, y, de hecho, observamos un aumento significativo de los síntomas depresivos en el grupo de jugadores en comparación con el grupo de control. Sin embargo, no se encontró correlación entre la conducta de juego (es decir, λ) y las puntuaciones del BDI en los jugadores ( R = 0.2739, P = 0.3651).

También encontramos una diferencia significativa en el rendimiento en las subpruebas del WAIS que evalúan el vocabulario y los niveles de conocimiento general ("información"). Nuevamente, no encontramos correlaciones entre estas medidas y la conducta de juego (es decir, correlación entre la información del WAIS y λ: R = 0.0124, P = 0.9679; y entre el vocabulario del WAIS y λ: R = 0.2320, P = 0.4456).

Datos de comportamiento

La figura 1 C muestra la distribución de las apuestas aceptadas para una determinada relación ganancia-pérdida en jugadores y controles. La mayoría de los participantes mostraron consistentemente aversión a las pérdidas: aceptaban una apuesta solo cuando la ganancia superaba claramente la pérdida (es decir, lambda > 1). Los jugadores tendían a ser menos aversos a las pérdidas. La proporción media de ensayos aceptados frente a rechazados en los jugadores fue del 65 % frente al 35 %, y en los controles, del 55 % frente al 45 %, pero la variabilidad interindividual fue sustancial en ambos grupos: la mediana de lambda en los jugadores fue de 1.45 (DE = 0.49; media = 1.45; rango: 0.56–2.59), con una distribución de λ con asimetría positiva (coeficiente de asimetría de 0.42), mientras que la mediana de lambda en los controles sanos fue de 1.82 (DE = 0.83; media = 1.83; rango: 1.01–3.83; asimetría positiva: 0.93). Por lo tanto, la diferencia en lambda entre los grupos solo alcanzó una significación marginal ( p = 0.077; t(27) = 1.47). Cabe destacar que la distribución de lambda no era normal (prueba de normalidad de Shapiro-Wilk: P = 0.0353, W = 0.9218). Por lo tanto, utilizamos una prueba de permutación aleatoria basada en remuestreo (también conocida como prueba de aleatorización) para evaluar las diferencias en lambda entre jugadores patológicos y controles sanos. El número de iteraciones utilizadas fue de 10 000.

El número de ensayos con errores fue comparable entre los grupos. Los jugadores, como grupo, tuvieron 30 ensayos con errores (15 sin respuesta, 15 respuestas muy rápidas o lentas) con 0 a 8 ensayos con errores por sujeto. Los sujetos de control cometieron un total de 27 errores (16 sin respuesta, 11 respuestas muy rápidas o lentas) con 0 a 8 ensayos con errores por sujeto. Los tiempos de respuesta promedio también fueron similares entre los grupos ( P = 0.66; t(27) = 0.45; jugadores: 927 ms; DE = 240; controles: 959 ms; DE = 122). Las decisiones de aceptar o rechazar una apuesta fueron más difíciles cuando la utilidad subjetiva de las ganancias y las pérdidas eran similares. Esto se reflejó en los tiempos de respuesta, ya que ambos grupos respondieron más lentamente cuando la distancia euclidiana entre la relación ganancia/pérdida individual y la media lambda del grupo disminuyó (jugadores: R = 0.15, P < 0.001; controles: R = 0.15, P < 0.001).

Aumento lineal de la actividad neural con el aumento de las relaciones de ganancia-pérdida

En la fase de toma de decisiones, un gran grupo bilateral en la corteza cingulada anterior (ACC) y el vmPFC (P <0.001; x, y, z = - 8, 40, 6; Z = 4.75; k = 759), corteza cingular media bilateral y precuneus adyacente, (P <0.001; x, y, z = - 10, - 30, 52; Z = 4.43; k = 1933) y circunvolución frontal superior (SFG; P <0.001; x, y, z = 18, 38, 56; Z = 4.34; k = 633) mostró un aumento lineal en la respuesta BOLD con proporciones de ganancia-pérdida cada vez más apetitosas en los 29 participantes. muestra que este efecto lineal fue impulsado principalmente por los jugadores, que mostraron un aumento gradual de la respuesta BOLD con proporciones de apuestas cada vez más apetitivas en la porción pregenual de ACC (P <0.001; x, y, z = - 8, 36, 8; Z = 5.18; k = 518; A) y el vmPFC derecho (P = 0.003; x, y, z = 8, 34, - 10; Z = 4.23; k = 307) así como en el cíngulo medio / precuneus (P = 0.031; x, y, z = - 10, - 30, 52; Z = 4.40; k = 188), circunvolución temporal inferior derecha / parahipocampo (P = 0.002; x, y, z = 34, 2, - 30; Z = 4.23; k = 329) y giro poscentral (P = 0.001; x, y, z = 62; - 20, 44; Z = 4.11; k = 356). Los sujetos de control, por otro lado, mostraron grupos de activación dispersos en una variedad de áreas (precuneus izquierdo: P <0.001; x, y, z = - 6, - 58, 32; Z = 4.72; k = 1010; circunvolución lingual derecha: P = 0.002; x, y, z = 18; - 86, - 8; Z = 4.67; k = 332; cuneus izquierdo: P = 0.028; x, y, z = - 14, - 100, 10; Z = 4.27; k = 193; y lóbulo posterior derecho del cerebelo: P = 0.001; x, y, z = 42, - 70, - 34; Z = 4.09; k = 351) con activación máxima en la circunvolución angular izquierda (P <0.001; x, y, z = - 48, - 60, 30; Z = 5.06; k = 433; SEGUNDO). Aunque no encontramos disminuciones significativas en la activación para las apuestas cada vez más apetitivas, sí encontramos tendencias en la ínsula anterior del grupo de control (L: P <0.001, sin corregir; x, y, z = - 32, 24, - 2; Z = 3.83; k = 74; R: P <0.001, sin corregir; x, y, z = 42, 24, 4; Z = 3.64; k = 14). Al contrastar los grupos, no se encontraron diferencias significativas. Sin embargo, los jugadores mostraron una tendencia hacia un mayor aumento en la actividad con apuestas cada vez más apetitivas en el ACC pregenual izquierdo (P <0.001, sin corregir; x, y, z = - 8, 36, 6; Z = 4.33; k = 98; DO). Los resultados que muestran el impacto de la aversión al grado individual de pérdida en el aumento lineal de la actividad neuronal con proporciones crecientes se pueden encontrar en la Fig. Suplementaria 1 y la Tabla Suplementaria 1.

Higo. 2.

Mapas estadísticos de puntuación t codificados por colores: Regiones cerebrales que muestran una relación lineal positiva entre la respuesta BOLD y el aumento de las razones ganancia-pérdida de las apuestas A) en jugadores, B) en controles y C) comparando ambos grupos. Al comparar los grupos, la activación BOLD reveló una diferencia de tendencia en la ACC pregenual (jugadores > controles). Los mapas se umbralizan a P < 0.001 (sin corregir) y se muestran en una plantilla anatómica normalizada específica para cada grupo, basada en imágenes estructurales T1.

Opciones de figura

Aumento cuadrático de la actividad neural con el aumento de las relaciones de ganancia-pérdida

Cuando se combinó la señal BOLD de todos los participantes, una gran red de áreas prefrontales en el lóbulo frontal dorsal y mesial mostró un aumento cuadrático en la actividad neural con el aumento de las tasas de ganancia-pérdida en el pico de SFG dorsal derecho (P <0.001; x, y, z = 12, 24, 60; Z = 5.38; k = 1769). Otras activaciones para este contraste incluyeron la circunvolución frontal media izquierda (P <0.001; x, y, z = - 38, 10, 50; Z = 4.81; k = 605), circunvoluciones angulares bilaterales (L: P = 0.022; x, y, z = - 42, - 64, 40; Z = 4.24; k = 227; R: P <0.001; x, y, z = 52, - 56, 38; Z = 4.68; k = 488), circunvolución frontal inferior izquierda (P = 0.004; x, y, z = - 42, 26, - 16; Z = 4.09; k = 330) y circunvolución temporal inferior derecha (P = 0.001; x, y, z = 66, - 14, - 22; Z = 4.30; k = 409). Como se muestra en Los análisis separados para cada grupo revelan que este efecto solo fue consistente en los jugadores. En los jugadores, varias áreas del cerebro mostraron aumentos cuadráticos en función de las proporciones de juego, incluido un gran racimo prefrontal bilateral que cubre las partes dorso-laterales de los giros frontales medio y superior, y un racimo subcortical focalizado que cubre la cabeza y el cuerpo de ambos caudados izquierdo y derecho núcleos UNA; La lista completa de activaciones se puede encontrar en Tabla 2). En contraste, el perfil de actividad en los controles no reflejó ninguna modulación cuadrática de la actividad con un aumento de la relación ganancia / pérdida ( B; Tabla 2).

Higo. 3.

Mapas estadísticos de puntuación t codificados por colores: Regiones cerebrales que muestran una relación cuadrática positiva entre la respuesta BOLD y el aumento de las razones de ganancia-pérdida de las apuestas en A) jugadores, B) controles y C) comparando ambos grupos. Los mapas tienen un umbral de P < 0.001 (sin corregir).

Opciones de figura

Tabla 2.

Resultados funcionales de MRI: aumentos cuadráticos en la actividad regional BOLD con el aumento de los ratios de apuestas.

Pico de racimo	Izquierda/ Derecha	x	y	z	Valor Z	valor p	Tamaño del cluster (k)
Jugadores: Aumento cuadrático en la actividad regional con ratios de apuestas.
Córtex prefrontal dorsolateral	Derecha	34	24	50	5.45	<0.001	6941
Giro frontal superior ^⁎	Derecha	12	26	60	5.44
corteza prefrontal dorsolateral ^⁎	Izquierda	- 36	10	46	5.25
Con la cola	Izquierda	- 14	20	- 2	5.01	<0.001	776
Caudado ^⁎	Derecha	14	10	12	4.17
Caudado ^⁎	Derecha	6	14	- 2	4.13
Parahipocampo	Derecha	22	- 40	- 4	4.90	<0.001	448
Giro temporal inferior	Derecha	54	- 6	- 34	4.71	<0.001	667
Giro temporal medio ^⁎	Derecha	60	- 40	- 8	4.41
Giro temporal medio ^⁎	Derecha	66	- 16	- 20	4.28
Giro angular	Derecha	50	- 58	40	4.49	0.001	394
Giro frontal inferior / opérculo	Izquierda	- 60	16	16	4.37	<0.001	674
Giro temporal superior	Izquierda	- 40	- 58	16	4.04	<0.001	613
Giro angular ^⁎	Izquierda	- 42	- 64	40	4.02

Controles: Incremento cuadrático en la actividad regional con ratios de apuesta.
Sin activación significativa

Jugadores> controles: mayor aumento cuadrático de la actividad regional con ratios de apuesta en los jugadores
Con la cola	Izquierda	- 14	20	- 2	5.36	<0.001	6781
corteza prefrontal dorsolateral ^⁎	Derecha	34	24	50	5.36
Giro precentral/subgiro ^⁎	Izquierda	- 32	- 16	32	4.84
Parahipocampo	Derecha	22	- 40	- 4	5.16	<0.001	3463
Calcarine Gyrus	Izquierda	- 26	- 66	12	4.89
Parahipocampo/subgiro ^⁎	Izquierda	- 24	- 50	0	4.78
Cerebelo lóbulo posterior	Derecha	26	- 68	- 26	4.44	<0.001	899
Lóbulo anterior del cerebelo ^⁎	Derecha	12	- 54	- 32	4.18
Giro frontal inferior / opérculo	Izquierda	- 60	16	16	4.39	0.031	208
Insula	Izquierda	- 32	4	- 14	4.03	0.002	370
Insula	Derecha	42	- 2	- 10	4.02	0.045	187

Controles> jugadores: mayor aumento cuadrático en la actividad regional con ratios de apuesta en los controles
No hay diferencias de grupo significativas.

P < 0.05, FWE corregido a nivel de clúster.

⁎

Máximos locales dentro del grupo con puntuación Z> 4.

Opciones de mesa

Al comparar a los jugadores con los controles, observamos una modulación cuadrática significativamente mayor de la actividad neuronal con la relación ganancia-pérdida en un amplio conjunto de regiones cerebrales ( Fig. 3 C), incluyendo el extenso grupo corticoestriatal bilateral. Dentro de este grupo, el núcleo caudado izquierdo mostró la mayor diferencia entre grupos a nivel subcortical, mientras que la corteza prefrontal dorsolateral derecha (DLPFC) presentó el mayor efecto entre grupos a nivel cortical. La lista completa de grupos de activación se encuentra en la Tabla 2. Cabe destacar que ningún grupo mostró una mayor modulación cuadrática de la actividad neuronal con la relación ganancia-pérdida en los controles en comparación con los jugadores.

Cabe destacar también que el aumento cuadrático de la señal BOLD en las apuestas aversivas y apetitivas se mantuvo en los jugadores incluso al incluir las puntuaciones del BDI o del WAIS como covariables en las pruebas t de segundo nivel (es decir, eliminando el efecto de la depresión, el vocabulario o los niveles de conocimiento general, que diferían entre los grupos según las pruebas de comportamiento, véase la Tabla 1 ). Los resultados, donde se ha eliminado el efecto de la depresión del aumento cuadrático de la actividad neuronal con proporciones crecientes, se pueden encontrar en la Figura Suplementaria 2.

Para ilustrar la forma subyacente de la modulación cuadrática de la señal BOLD durante la toma de decisiones, asignamos cada una de las 64 razones de ganancia-pérdida a uno de los 16 "intervalos" adyacentes en un GLM post hoc. Al graficar la activación en cada uno de estos intervalos en función del aumento de la razón de ganancia-pérdida, encontramos que el perfil de respuesta BOLD en los jugadores tenía forma de U ( Fig. 4 B). Para determinar si un modelo lineal o cúbico era más apropiado para describir el efecto, probamos si la varianza adicional explicada al incluir términos polinómicos de orden superior (cuadráticos y cúbicos) era significativa. En los jugadores, pero no en los controles, un modelo de regresión anidada verificó que el ajuste cuadrático era más apropiado para describir la naturaleza de la curva que un ajuste lineal. Cabe señalar que estos datos descriptivos no deben considerarse resultados separados, sino simplemente un análisis complementario para ilustrar la forma subyacente de los perfiles de respuesta BOLD.

Higo. 4.

Modulación en forma de U de la respuesta BOLD a cocientes de ganancia-pérdida crecientes en jugadores patológicos. A) Mapas paramétricos estadísticos codificados por colores que muestran grupos con mayor sensibilidad a cocientes de ganancia-pérdida positivos y negativos extremos en jugadores en comparación con controles. Los mapas tienen un umbral de P < 0.001 sin corregir. Para resaltar las dos regiones principales que difieren entre los grupos, se utiliza el enmascaramiento anatómico de los núcleos caudados (arriba) y DLPFC (abajo). B) Estos diagramas de dispersión se basan en un análisis GLM "post hoc" creado con fines ilustrativos, donde los cocientes de ganancia-pérdida adyacentes se agruparon en 16 "intervalos" de cocientes (el rango de cocientes se muestra en el eje x). El eje y indica la actividad neuronal regional (estimada por la respuesta BOLD en una esfera de 8 vóxeles alrededor de la activación máxima) en la fase de decisión para jugadores (rojo) y controles (negro). Un modelo de regresión anidada sugiere que la activación se explica mejor mediante una relación cuadrática en comparación con una relación lineal con la relación ganancia-pérdida en el núcleo caudado ( P = 0.02) y la corteza prefrontal dorsolateral ( P = 0.02) en los jugadores (panel izquierdo), pero no en los controles (panel derecho).

Opciones de figura

Impacto de la aversión a la pérdida individual.

En ambos grupos, el grado individual de aversión a las pérdidas, indexado por el lambda del límite de decisión individual, aumentó la sensibilidad a las relaciones extremas de ganancia-pérdida de las apuestas mixtas en una red de regiones cerebrales con activación máxima en la amígdala derecha ( P < 0.001; x, y, z = 24, − 4, − 26; Z = 5.01; k = 1988). Aparte del pico de activación principal en la amígdala, las regiones incluyeron la DLPFC/SFG ( P < 0.001; x, y, z = 32, 24, 56; Z = 4.86; k = 2372), el giro temporal medio izquierdo/parahipocampal ( P < 0.001; x, y, z = − 44, − 24, − 24; Z = 4.59; k = 1435), el precúneo ( P < 0.001; x, y, z = − 4, − 62, 26; Z = 4.40; k = 1169) y la vmPFC ( P = 0.009; x, y, z = 8, 26, − 18; Z = 4.31; k = 281).

En los jugadores patológicos, el grado individual de aversión a las pérdidas se asoció con una mayor sensibilidad a las relaciones extremas de ganancia-pérdida en una red frontal dorsal con un pico regional en la DLPFC ( Fig. 5 A; véase también la Tabla 3 para la lista completa de activaciones). Esta red cortical se asemejaba mucho a las áreas prefrontales que muestran un aumento de la actividad en forma de U con el aumento de las relaciones de ganancia-pérdida en los jugadores presentados en la Fig. 3.

Higo. 5.

Modulación de la relación en forma de U entre la actividad neuronal y las razones ganancia-pérdida por A) el grado individual de aversión a la pérdida y B) la gravedad del juego. A) Mapas paramétricos estadísticos codificados por colores que ilustran cómo el grado de aversión individual a la pérdida (reflejado por altos valores individuales de λ) mejoró la relación en forma de U entre la actividad neuronal y las razones de apuesta en jugadores patológicos (paneles de la izquierda) o controles (paneles de la derecha). El gráfico siguiente ilustra la relación entre la estimación del parámetro individual para la relación en forma de U entre la actividad neuronal y las razones ganancia-pérdida (eje y) y la aversión individual a la pérdida (eje x) en la amígdala bilateral (controles: P < 0.001; R ² = 0.83; jugadores: P = 0.11; R ² = 0.71). B) Arriba: Mapa paramétrico estadístico codificado por colores que muestra un grupo bilateral en el precúneo, donde la sensibilidad neuronal a las apuestas extremas aumentó con la gravedad del juego en jugadores patológicos. Derecha: El diagrama de dispersión muestra la relación lineal ( P = 0.016; R² = 0.63) entre las estimaciones ^de parámetros individuales de la relación en forma de U entre la proporción y la actividad neuronal en la región del precúneo (eje y) y la gravedad del juego individual expresada por las puntuaciones individuales de SOGS (eje x). Todas las activaciones BOLD son activaciones de todo el cerebro mostradas con un umbral de P < 0.001 (sin corregir).

Opciones de figura

Tabla 3.

Resultados funcionales de MRI: efecto de la aversión a la pérdida en el aumento cuadrático de la actividad regional BOLD con índices de apuesta.

Pico de racimo	Izquierda derecha	x	y	z	Valor Z	valor p	Tamaño del cluster (k)
Jugadores: Incremento cuadrático mejorado en la actividad regional para ratios de apuestas con aversión a la pérdida
Córtex prefrontal dorsolateral	Derecha	32	24	56	4.91	<0.001	2009
corteza prefrontal dorsolateral ^⁎	Izquierda	- 42	16	54	4.81
corteza prefrontal dorsolateral ^⁎	Derecha	44	22	52	4.70
Giro temporal medio	Derecha	66	- 24	- 16	4.51	<0.001	1007
Fusiforme/parahipocampo ^⁎	Derecha	32	- 8	- 32	4.43
Giro temporal medio ^⁎	Derecha	56	- 44	- 6	4.40
Giro temporal inferior	Izquierda	- 44	- 24	- 24	4.43	<0.001	626
Lóbulo temporal/subgiro ^⁎	Izquierda	- 36	0	- 28	4.12
Giro temporal medio ^⁎	Izquierda	- 60	- 40	- 14	4.06
Precuneus	Izquierda	- 4	- 62	26	4.06	0.007	293

Controles: Incremento cuadrático mejorado en la actividad regional para ratios de apuestas con aversión a la pérdida
Amygdala	Derecha	28	0	- 26	5.50	<0.001	4760
Giro temporal medio ^⁎	Derecha	60	- 8	- 12	5.14
Parahipocampo ^⁎	Derecha	20	4	- 26	4.98
Giro postcentral	Derecha	54	- 14	50	5.07	0.001	417
Giro precentral ^⁎	Derecha	40	- 20	64	4.70
Cuneus	Izquierda	- 2	- 92	22	4.64	<0.001	1178
Giro occipital medio ^⁎	Izquierda	- 16	- 94	14	4.42
Cuneus ^⁎	Derecha	10	- 80	30	4.21
Giro lingual	Derecha	10	- 70	- 6	4.59	<0.001	551
Giro lingual ^⁎	Derecha	16	- 64	- 10	4.02
Giro temporal medio	Izquierda	- 46	6	- 24	4.59	<0.001	1967
Ínsula ^⁎	Izquierda	- 36	- 14	- 4	4.52
Giro postcentral	Izquierda	- 46	- 16	54	4.53	0.004	321
Precuneus / Cingulum Medio	Derecha	4	- 32	52	4.17	<0.001	521
Precúneo/Cíngulo medio ^⁎	Izquierda	- 4	- 42	50	4.11

Jugadores> controles: mayor aumento cuadrático en la actividad con respecto a las proporciones con aversión a las pérdidas en los jugadores
Córtex prefrontal dorsolateral	Izquierda	- 42	16	54	4.60	<0.001	761
Giro frontal superior ^⁎	Izquierda	- 14	20	66	4.21
Giro frontal superior ^⁎	Izquierda	- 10	28	60	4.11
Córtex prefrontal dorsolateral	Derecha	44	22	52	4.53	<0.001	457
corteza prefrontal dorsolateral ^⁎	Derecha	34	22	56	4.49
Giro temporal medio	Derecha	66	- 24	- 16	4.22	0.028	214

Controles> jugadores: mayor aumento cuadrático en la actividad a las proporciones con aversión a las pérdidas en los controles
Cerebelo lóbulo posterior	Derecha	30	- 58	- 46	4.86	<0.001	629
Lóbulo posterior del cerebelo ^⁎	Derecha	34	- 44	- 48	4.63
Lóbulo posterior del cerebelo ^⁎	Derecha	14	- 66	- 40	4.07
Giro occipital superior	Derecha	34	- 88	28	4.69	0.016	246
Giro occipital medio ^⁎	Derecha	36	- 90	18	4.21
Giro occipital medio ^⁎	Derecha	40	- 92	4	4.03
Prefrontal anterior	Izquierda	- 14	58	4	4.41	0.011	264
Precuneus	Izquierda	- 14	- 52	- 50	4.40	0.005	318
Lóbulo posterior del cerebelo	Izquierda	- 14	- 60	- 48	4.15
Giro frontal inferior / gyral sub	Izquierda	- 26	34	- 4	4.36	0.038	196

P < 0.05, FWE corregido a nivel de clúster.

⁎

Máximos locales dentro del grupo con puntuación Z> 4.

Opciones de mesa

En los controles que no jugaban, una red más ventral y posterior mostró una mayor sensibilidad a las proporciones extremas de apuestas en función de la aversión a las pérdidas, con la amígdala derecha presentando el mayor tamaño del efecto ( Fig. 5 A, panel central derecho; Tabla 3 ). La comparación directa de los dos grupos arrojó un efecto significativamente mayor de la aversión a las pérdidas en el perfil de actividad en la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) para los jugadores en comparación con los controles ( Tabla 3 ), mientras que el efecto modulador de la aversión a las pérdidas en la actividad de la amígdala no fue significativamente diferente entre los grupos.

Al representar gráficamente la relación entre las estimaciones de los parámetros BOLD y la aversión a las pérdidas, la aversión individual a las pérdidas en los controles sanos (pero no en los jugadores) mejoró la relación en forma de U entre la actividad neuronal en la amígdala ( Fig. 5 A, gráfico inferior. Cabe destacar que este efecto fue robusto incluso al excluir al sujeto de control con mayor aversión a las pérdidas). Con la excepción de algunos vóxeles en la amígdala derecha (véase la Fig. 5 A, panel central), la aversión a las pérdidas en los jugadores patológicos no se relacionó con una respuesta alterada de la amígdala durante la toma de decisiones.

Impacto de la severidad del juego patológico.

Investigamos si la gravedad del juego en los jugadores, indexada por las puntuaciones individuales de SOGS, modificaba la respuesta en forma de U a las proporciones extremas durante la toma de decisiones. Una búsqueda en todo el cerebro reveló un aumento focal de la sensibilidad a las proporciones extremas con la gravedad del juego en el precúneo bilateral ( P = 0.003; x, y, z = − 6, − 48, 40; Z = 4.59; k = 335; Fig. 5 B, panel superior). En consecuencia, la correlación entre los cambios porcentuales de la señal BOLD en una región del precúneo bilateral (restringiendo la actividad a esta región mediante enmascaramiento anatómico) y la gravedad del juego fue altamente significativa ( Fig. 5 B, gráfico inferior).

Respuestas del cerebro a ganancias y pérdidas potenciales individuales

Dado que la cantidad de ganancia y pérdida de una apuesta mixta se presentó secuencialmente en cada ensayo, pudimos capturar cambios regionales en la señal BOLD correspondientes a ganancias y pérdidas potenciales individuales (pero véase también la discusión sobre el jittering utilizado en la sección de Discusión ). Durante esta fase de evaluación pasiva, buscamos diferencias entre grupos en la respuesta BOLD a ganancias, pérdidas, ganancias crecientes y pérdidas crecientes. No hubo diferencias significativas entre grupos para estos contrastes, pero encontramos una tendencia bilateral hacia una respuesta BOLD más alta a las ganancias potenciales en los jugadores en comparación con los controles en la amígdala (L: P < 0.001, sin corregir; x, y, z = − 26, 2, − 22; Z = 3.19, k = 6; R: P < 0.001, sin corregir; x, y, z = 24, − 2, − 10; Z = 3.43; k = 7).

Discusión

Al contrastar la toma de decisiones sanas y patológicas con una tarea de apuesta mixta, medimos la actividad neuronal relacionada con la tarea durante las decisiones de juego, lo que obligó a los participantes a intercambiar una posible ganancia con una posible pérdida. En los jugadores, una red dorsal córtico-estriatal mostró una sensibilidad neural más alta a los índices de ganancia / pérdida más apetitivos y aversivos en comparación con los controles emparejados saludables. El ajuste más fuerte de las áreas dorsales cortico-estriatales a las relaciones extremas de ganancia-pérdida indica que los jugadores ponen más peso en los extremos del marco de decisión ofrecido por la tarea del juego. Es importante destacar que esta respuesta neural en forma de U a las relaciones de juego no se observó en los controles, lo que sugiere que esta hipersensibilidad específica a relaciones extremas constituye una firma neuronal del juego patológico.

Curiosamente, la sintonización en forma de U de la actividad neuronal a las apuestas más aversivas y más apetitivas no se expresó en regiones centrales de la red de recompensa, como el estriado ventral o la corteza orbitofrontal. En cambio, se expresó bilateralmente en una red corticoestriatal dorsal "asociativa" o "ejecutiva", que incluye el núcleo caudado y la DLPFC. La DLPFC reclutada incluyó los giros frontales superior y medio dorsal y medial, correspondientes a BA 6/8/9 y "9/46d" ( Badre y D'Esposito, 2009 y Goldstein y Volkow, 2011 ). Se sabe que esta red corticoestriatal dorsal está involucrada en el monitoreo de acciones recientes y la anticipación de sus resultados (para una revisión, véase Yin y Knowlton, 2006 ). En particular, el núcleo caudado humano ha sido implicado en el refuerzo de las contingencias acción-resultado ( Knutson et al., 2001 , O'Doherty et al., 2004 , Tricomi et al., 2004 y Delgado et al., 2005 ).

Nuestros resultados actuales sugieren que esta red corticoestriatal dorsal desempeña un papel importante en las decisiones de juego de los jugadores. Las proporciones extremas de ganancia-pérdida se caracterizan por ser altamente relevantes en términos de posibles resultados de las acciones: cuanto más atractiva es una apuesta, más importante es aceptarla; por el contrario, cuanto más aversiva es, más importante es rechazarla. En sujetos sanos, se ha observado que el estriado dorsal registra la prominencia o activación del estímulo, en lugar de un valor subjetivo que aumenta linealmente ( Barta et al., 2013 ). Inferimos que, en jugadores patológicos, esta red corticoestriatal dorsal es hipersensible y pondera estas proporciones extremas de ganancia-pérdida con mayor fuerza que en sujetos sanos al tomar decisiones de juego.

Las teorías actuales sobre las bases neurobiológicas del juego patológico son convincentes por su simplicidad, al predecir una hipo- o hipersensibilidad del estriado ventral y otras regiones centrales ventrales del sistema de recompensa, como la vmPFC. En consecuencia, estudios previos de neuroimagen en jugadores mostraron una activación disminuida ( Balodis et al., 2012 ) o aumentada ( van Holst et al., 2012 y Worhunsky et al., 2014 ) del estriado ventral durante la anticipación de una recompensa monetaria. En el presente estudio, no surgieron diferencias en la actividad neuronal entre jugadores patológicos y controles no jugadores en el sistema de recompensa ventral cuando evaluaron cantidades únicas de pérdida o ganancia durante la fase de presentación de magnitud o cuando equilibraron posibles ganancias y pérdidas de apuestas mixtas en la fase de decisión. Solo la amígdala derecha e izquierda mostraron una tendencia hacia una respuesta neuronal más fuerte a las posibles ganancias durante la primera fase. En otras palabras, la decisión de aceptar o rechazar una apuesta no se asoció consistentemente con una hipersensibilidad o hiposensibilidad del sistema de recompensa. Este hallazgo negativo concuerda con un estudio reciente donde los jugadores mostraron una reactividad normal del estriado ventral a las señales de recompensa monetaria, pero una sensibilidad atenuada a las señales que predicen estímulos eróticos ( Sescousse et al. 2013 ). La falta de un patrón consistente en esta literatura, con resultados básicamente opuestos o ningún efecto estriatal, indica que explicar el juego patológico mediante la regulación al alza o a la baja del estriado podría no ser adecuado. Se ha sugerido que los déficits en la toma de decisiones observados en el juego patológico podrían surgir de un desequilibrio entre los sistemas dopaminérgicos que involucran estructuras motivacionales límbicas y regiones de control prefrontal, en lugar de una alteración en cualquiera de los componentes de forma aislada ( Clark et al. 2013 ). Un buen candidato para este tipo de redes corticoestriatales es el circuito corticoestriatal dorsal, que se ha relacionado con la selección de acciones y el procesamiento de contingencias de resultados de acciones ( Yin y Knowlton, 2006 y Seo et al., 2012 ). Cabe destacar que, en el presente estudio, las decisiones se toman con base en representaciones internas del equilibrio entre ganancias y pérdidas, en lugar de procesos adaptativos basados en resultados o procesos estrictamente anticipatorios. Esta es quizás la razón por la que encontramos áreas más relacionadas con la elección de la acción (es decir, aceptar o rechazar una apuesta), en lugar de áreas que tradicionalmente codifican la anticipación o recepción de resultados.

Aquí, en controles no apostadores, el comportamiento de aversión a las pérdidas durante la tarea de juego se asoció con una mayor sensibilidad a las proporciones extremas de ganancia-pérdida en la amígdala. Estos resultados coinciden con nuestros hallazgos recientes en un grupo separado de individuos sanos ( Gelskov et al. 2015 ), donde los participantes más aversos a las pérdidas mostraron una mayor sensibilidad neuronal en la amígdala a las proporciones extremas de ganancia-pérdida de apuestas mixtas. Estos resultados persistieron a pesar de sutiles diferencias entre los estudios. El juego real que los participantes jugaron en el escáner se mantuvo igual (es decir, distribución de cantidades monetarias, duración y fluctuación de estímulos visuales, etc.). Sin embargo, el procedimiento de dotación difirió ligeramente. En el presente estudio, los participantes recibieron billetes reales (200 DKK) que guardaron durante 1-2 semanas antes de introducirlos como apuesta en el juego, mientras que en el estudio anterior, se les hizo creer a los participantes que podían perder dinero de su dotación inicial. Esta diferencia en la estrategia de dotación podría explicar por qué los sujetos de control sanos en el presente estudio fueron un poco menos aversos a las pérdidas (lambda mediana de 1.82) en comparación con nuestro estudio anterior (lambda mediana de 2.08). Aunque la diferencia estadística entre los dos grupos sanos no fue significativa ( P = 0.18, prueba de permutación), la diferencia en lambda entre el grupo sano anterior y el grupo actual de jugadores sí fue significativa ( P = 0.004, prueba de permutación). Otra diferencia obvia entre los estudios es la diferencia de edad, ya que el grupo de control actual era mayor para igualar a los jugadores ( P = 0.0175, t(29) = 2.52; prueba t de 2 muestras). Sin embargo, en todo caso, esta diferencia debería predecir el efecto opuesto en lambda, ya que los sujetos sanos mayores tienden a ser más aversos a las pérdidas que los más jóvenes. Además, los dos estudios difirieron ligeramente en la forma en que se modelaron las proporciones de juego. En nuestro estudio anterior, encontramos que la amígdala era sensible a las variaciones en las razones ganancia-pérdida en relación con un "límite de decisión" específico del sujeto (es decir, la puntuación lambda individual, λ). Este modelo puede conceptualizarse como una respuesta BOLD en forma de "V" al aumento de la razón, donde el "punto más bajo" de la V era la puntuación λ individual. Dos regresores paramétricos lineales clasificaron cada razón de ensayo como más o menos apetitiva o aversiva, según cómo diferían de la λ individual (es decir, razones aversivas < λ individual < razones apetitivas). Sin embargo, en el presente estudio, no pudimos basar nuestro modelo en las puntuaciones λ, ya que algunos participantes simplemente tenían tasas de aceptación demasiado altas o demasiado bajas. Por lo tanto, utilizamos la razón ganancia-pérdida no ajustada para evaluar la respuesta neuronal al espectro continuo completo de razones (es decir, una respuesta BOLD en forma de "U" a la razón). Cabe señalar que el uso de este modelo cuadrático ligeramente diferente podría explicar por qué no replicamos la actividad de la amígdala en apuestas cada vez más apetitivas y aversivas en sujetos sanos. Es posible que la amígdala esté específicamente sintonizada con el límite de decisión, λ, y que la activación de la amígdala en nuestro estudio anterior esté relacionada con la inclusión de la puntuación λ en los regresores principales. Esta interpretación concuerda con el hecho de que ambos métodos analíticos mostraron que el comportamiento de juego con aversión a las pérdidas se asocia con una mayor sensibilidad de la amígdala a resultados potenciales altamente aversivos y altamente apetitivos durante la toma de decisiones. En conjunto, estos hallazgos apuntan a un papel crucial de la amígdala en la influencia sobre las decisiones de aversión a las pérdidas en individuos sanos.

En los jugadores, la relación entre el comportamiento de aversión a las pérdidas y la actividad neuronal en relación con las proporciones de las apuestas reveló únicamente una tendencia no significativa en la amígdala. En cambio, la actividad relacionada con la toma de decisiones en la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) cambió en función de la aversión a las pérdidas. Este efecto fue significativamente más fuerte en los jugadores que en los controles. Curiosamente, este efecto alcanzó su máximo en la misma región de la DLPFC donde encontramos la mayor hipersensibilidad a las proporciones extremas en comparación con los controles. Esto indica que, en los jugadores, el grado individual de aversión a las pérdidas no se refleja en áreas que predicen la relevancia emocional o el valor de un estímulo, como la amígdala y el estriado ventral, sino en el perfil de actividad de la DLPFC. En esta población, parece que un área cortical que interviene en las funciones de control ejecutivo, como la memoria de trabajo, el cambio de tareas y la representación de contingencias acción-resultado ( Elliott, 2003 ; Monsell, 2003 y Seo et al., 2012 ), complementa a la amígdala al influir en la conducta de juego con aversión a las pérdidas. Sin embargo, esta propuesta requiere mayor investigación en futuros estudios sobre el juego.

Curiosamente, encontramos una tendencia hacia una menor aversión a las pérdidas en los jugadores. Según las teorías económicas tradicionales, esta tendencia conductual hacia decisiones menos irracionales implica, paradójicamente, que los jugadores actuaron de forma más racional que los controles. Sin embargo, una explicación más evolutiva de la aversión a las pérdidas indicaría que los sesgos en la toma de decisiones servían para guiar las decisiones instintivas, por ejemplo, al buscar alimento. De hecho, se ha informado de aversión a las pérdidas en primates inferiores como los monos capuchinos ( Chen et al. 2006 ; pero véase también Silberberg et al. 2008 ), lo que indica que la aversión a las pérdidas es una pauta de toma de decisiones profundamente arraigada que incluso podría ser un sesgo innato hacia el conservadurismo . Un estudio reciente de Giorgetta et al. (2014) encontró que los jugadores patológicos que se encontraban en etapas avanzadas del tratamiento clínico eran más aversos a las pérdidas que los jugadores que se encontraban en etapas tempranas del tratamiento. Curiosamente, encontraron que los jugadores como grupo (independientemente de su estado de tratamiento) eran más reacios a las pérdidas que los controles sanos. En contraste, un estudio previo que investigó la aversión conductual a las pérdidas en jugadores encontró que los jugadores activos (es decir, que no estaban en tratamiento) eran menos reacios a las pérdidas que los controles sanos ( Brevers et al., 2012 ). Esto plantea la cuestión de si un tratamiento efectivo puede hacer que los jugadores patológicos sean reacios a las pérdidas. En el presente estudio, los jugadores fueron reclutados de un centro de tratamiento, y la mayoría había participado en terapia cognitiva. Quizás, esta sea la razón por la que no encontramos una diferencia conductual significativa entre los jugadores y los controles sanos, sino solo una tendencia en esta dirección.

Finalmente, encontramos que los jugadores con síntomas de juego más severos, medidos por la puntuación SOGS, presentaban una mayor activación del precúneo al evaluar ratios de apuestas altos y bajos. El precúneo y la corteza cingulada posterior suelen estar implicados en tareas de autorreferencia (véase la revisión de Cavanna y Trimble, 2006 ), y un estudio reciente sobre el autocontrol en jugadores mostró señales electrofisiológicas anómalas en la corteza cingulada posterior mediante MEG ( Thomsen et al., 2013 ). Estas señales anómalas se han relacionado con el hecho bien establecido de que los jugadores patológicos sufren de mayor impulsividad y menor autocontrol. En nuestro estudio, la modulación de la actividad del precúneo en función de la gravedad del juego podría reflejar mecanismos anómalos similares de autocontrol. Sin embargo, estas especulaciones sobre la implicación funcional del precúneo en el juego patológico deben abordarse formalmente en estudios futuros.

Nuestros resultados revelaron un patrón de actividad alterado, en forma de U, tanto para el núcleo caudado como para la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) cuando los jugadores patológicos evaluaban apuestas monetarias. Si bien este patrón de activación podría deberse a disfunciones concurrentes, pero no relacionadas, de estas regiones cerebrales, también podría originarse en alteraciones de sus conexiones funcionales. Estudios previos en sujetos sanos han proporcionado amplia evidencia de la conectividad entre el núcleo caudado y la corteza prefrontal, basándose tanto en la conectividad corticoestriatal funcional (p. ej., Robinson et al., 2012 ) como estructural (p. ej., Verstynen et al., 2012 ). Por lo tanto, es posible que la patología del juego refleje patrones de conectividad neuronal alterados en este circuito específico de toma de decisiones corticoestriatal.

Al igual que en muchos estudios previos sobre el juego, incluimos únicamente sujetos masculinos (p. ej. , van Holst et al., 2012 , de Ruiter et al., 2009 , Linnet et al., 2011 y Sescousse et al., 2013 ). Sin embargo, aunque los estudios epidemiológicos sugieren que los hombres representan la gran mayoría de los jugadores patológicos ( Kessler et al., 2008 ), el juego patológico también afecta a las mujeres. Dado que los estudios han demostrado diferencias entre mujeres y hombres en cuanto a las preferencias de juego (p. ej., formas de juego más solitarias como las máquinas tragamonedas frente a formas más sociales como el póker) y los antecedentes motivacionales (p. ej., escapar de las emociones negativas frente a comportamientos de búsqueda de sensaciones; véase la revisión de Raylu y Oei, 2002 ), los presentes resultados no pueden generalizarse a la población femenina. Por lo tanto, queda por aclarar si las mujeres jugadoras mostrarían las mismas firmas neuronales aberrantes en la toma de decisiones que los hombres jugadores en este estudio.

Un punto de mejora para estudios futuros es la cantidad de sujetos de juego incluidos en este estudio (n = 14). Aunque el tamaño del grupo fue comparable a estudios previos de fMRI ( Crockford et al., 2005 , Reuter et al., 2005 , Thomsen et al., 2013 y Balodis et al., 2012 ) y los pacientes fueron bien caracterizados, hubiera sido deseable estudiar un grupo más grande. Otras limitaciones incluyen el método de jittering entre eventos de interés. Dado que se priorizó un juego rápido y sin interrupciones, optamos por jittering los eventos mismos, y no introducir un intervalo entre ensayos (ITI) jittering entre ellos, aunque hubo un ITI de 1.2 s entre cada fase de toma de decisiones y la presentación de la magnitud, la falta de jittering aquí podría en principio contribuir al hecho de que no encontramos diferencias entre grupos en la fase de presentación de la magnitud.

En resumen, mostramos que una red dorsal cortico-estriatal involucrada en contingencias de acción-resultado expresa una hipersensibilidad a las relaciones de ganancia-pérdida extremas en los jugadores. El perfil de respuesta en forma de U en DLPFC y precuneus se relacionó con el grado individual de aversión a la pérdida durante la tarea de juego y la gravedad del juego patológico, respectivamente. Estos resultados estimulan investigaciones futuras para ampliar el enfoque de la neuroimagen desde el sistema de recompensa central a las redes dorsales cortico-estriatales en el juego patológico.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos sinceramente a todos los participantes por su tiempo, así como al Centro Danés para Ludomani por establecer contacto con la comunidad de jugadores. Agradecemos a Sid Kouider por sus útiles comentarios sobre el manuscrito y a Christian Buhl por su ayuda con la recopilación de datos. Este trabajo fue financiado por el Consejo Danés para la Investigación Independiente en Ciencias Sociales mediante una subvención al Dr. Ramsøy («Proyecto de Neurociencia de la Decisión»; subvención n.º 0601-01361B ) y por la Fundación Lundbeck mediante una Beca de Excelencia («ContAct»; subvención n.º R59 A5399 ) al Dr. Siebner. El trabajo realizado por el Dr. Gelskov en el Laboratorio de Ciencias Cognitivas y Psicolingüísticas está financiado por subvenciones de la ANR ( ANR-10-LABX-0087 y ANR-10-IDEX-0001-02 ). El escáner de RM fue donado por la Fundación Simon Spies.

Apéndice A. Datos complementarios

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Autor para correspondencia en: Grupo Cerebro y Conciencia (EHESS / CNRS / ENS), Ecole Normale Supérieure, Universidad de Investigación PSL, 29 rue d'Ulm, 75005 París, Francia.

Los autores principales contribuyeron igualmente al papel.

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