La exposición crónica a un programa de juegos de azar con estímulos predictivos de recompensa puede promover la sensibilización a la anfetamina en ratas (2014)

Martin zack1*, Robert E. Featherstone2, Sarah Mathewson3 y Paul J. Fletcher3
  • 1Laboratorio de psicofarmacología cognitiva, Departamento de Neurociencias, Centro para la Adicción y la Salud Mental, Toronto, ON, Canadá
  • 2Programa de Neurociencia traslacional, Departamento de Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad de Pennsylvania, Filadelfia, PA, EE. UU.
  • 3Sección de Biopsicología, Departamento de Neurociencias, Centro de Adicciones y Salud Mental, Toronto, ON, Canadá

La adicción se considera una enfermedad cerebral causada por la exposición crónica a drogas. La sensibilización de los sistemas de dopamina cerebral (DA) en parte media este efecto. El juego patológico (PG) se considera una adicción conductual. Por lo tanto, la PG puede ser causada por la exposición crónica al juego. La identificación de una sensibilización inducida por el juego de los sistemas DA apoyaría esta posibilidad. Las recompensas de juego evocan el lanzamiento de DA. Un episodio de juego en máquinas tragamonedas cambia la respuesta de la entrega de recompensa al inicio de las señales (carretes giratorios) para obtener una recompensa, en línea con los principios de aprendizaje de la diferencia temporal. Por lo tanto, los estímulos condicionados (CS) desempeñan un papel clave en las respuestas de la AD al juego. En primates, la respuesta de DA a una CS es más fuerte cuando la probabilidad de recompensa es 50%. Bajo este programa, el CS genera una expectativa de recompensa, pero no proporciona información sobre si ocurrirá en un ensayo determinado. Durante el juego, un programa de 50% debería obtener la máxima liberación de DA. Esto coincide muy de cerca con la frecuencia de recompensa (46%) en una máquina tragamonedas comercial. La liberación de DA puede contribuir a la sensibilización, especialmente para las anfetaminas. La exposición crónica a un CS que predice la recompensa 50% del tiempo podría imitar este efecto. Probamos esta hipótesis en tres estudios con ratas. Los animales recibieron exposiciones 15 × 45-min a un CS que predijo una recompensa con una probabilidad de 0, 25, 50, 75 o 100%. El CS era una luz; La recompensa fue una solución de sacarosa 10%. Después del entrenamiento, las ratas recibieron un régimen de sensibilización de cinco dosis separadas (1 mg / kg) de d-anfetamina. Por último, recibieron una prueba de 0.5 o 1 mg / kg de anfetamina antes de una prueba de actividad locomotora 90-min. En los tres estudios, el grupo 50% mostró mayor actividad que los otros grupos en respuesta a ambas dosis de prueba. Los tamaños del efecto fueron modestos pero consistentes, como lo refleja una asociación significativa de grupo × rango (ϕ = 0.986, p = 0.025). La exposición crónica a un programa de juegos de azar con estímulos predictivos de recompensa puede promover la sensibilización a la anfetamina, al igual que la exposición a la anfetamina en sí.

Introducción

La adicción se ha caracterizado como una enfermedad cerebral causada por la exposición crónica a drogas de abuso (Leshner, xnumx). Se cree que la neuroplasticidad media los efectos de dicha exposición (Nestler, 2001). La sensibilización de los sistemas de dopamina cerebral (DA) es una forma de neuroplasticidad implicada en la hiperreactividad a los estímulos condicionados (CS) para las drogas, y la búsqueda compulsiva de drogas (Robinson y Berridge, 2001). La sensibilización ha sido definida operativamente por una mayor liberación de DA en respuesta a una CS por recompensa y por una mayor respuesta del locomotor al desafío farmacológico de DA (Robinson y Berridge, 1993; Pierce y Kalivas, 1997; Vanderschuren y Kalivas, 2000). Aunque la sensibilización es solo uno de los muchos cambios cerebrales relacionados con la adicción (cf. Robbins y Everitt, 1999; Koob y Le Moal, 2008), se ha sugerido que los cambios en la liberación presináptica de dopamina representan neuroadaptaciones comunes involucradas en la búsqueda de drogas basada en la adicción (por ejemplo, recaída), en los medicamentos que inducen la sensibilización locomotora al opiáceo (por ejemplo, morfina) o estimulación estimulante (por ejemplo, anfetamina) , también causan el restablecimiento de respuestas operantes extinguidas para la autoadministración de heroína o cocaína, un modelo animal de recaída (Vanderschuren et al., 1999). La evidencia de que la sensibilización de incentivo (mayor valor de la recompensa de la droga) es más pronunciada después de la exposición inicial a las drogas adictivas sugiere que la sensibilización también puede estar involucrada en las primeras etapas de la adicción (Vanderschuren y Pierce, 2010).

El juego patológico (PG) se ha descrito como una adicción conductual y recientemente se reclasificó a la misma categoría que los trastornos por dependencia de sustancias en la edición 5 del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (Frascella et al., 2010; APA, 2013). Esto implica que la PG puede ser causada por la exposición crónica a una actividad similar al juego, que los mecanismos comunes pueden mediar en los efectos del juego y la exposición a drogas (Zack y Poulos, 2009; Leeman y Potenza, 2012); y que la sensibilización de las vías cerebrales de la DA puede ser un elemento importante de este proceso.

La evidencia clínica apoya indirectamente esta posibilidad: mediante el uso de tomografía por emisión de positrones (PET), Boileau y sus colegas encontraron que los sujetos con PG masculino muestran una liberación de DA estriatal significativamente mayor en respuesta a la anfetamina (0.4 mg / kg) que los controles sanos masculinos (Boileau et al., 2013). Las diferencias generales de los grupos fueron significativas en el estriado asociativo y somatosensorial. En el estriado límbico, que incluye el núcleo accumbens, los grupos no difirieron. Sin embargo, en sujetos con PG, la liberación de DA en el cuerpo estriado límbico se correlacionó directamente con la gravedad de los síntomas de PG. Estos hallazgos son consistentes con la sensibilización de las vías cerebrales de DA en PG, pero también sugieren algunas diferencias importantes con individuos dependientes de sustancias humanas y con el modelo animal clásico de sensibilización a anfetaminas. A diferencia de los sujetos PG y los animales expuestos a bajas dosis de anfetamina (cf. Robinson et al., 1982), los humanos con dependencia de sustancias exhiben consistentemente una menor liberación de DA a un desafío estimulante (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007), y la evidencia de los animales sugiere que esto puede reflejar déficits en la función de DA durante las etapas iniciales de abstinencia después de los patrones de abuso de sustancias (Mateo et al., 2005). En estudios en los que se demuestra sensibilización estimulante en animales, generalmente se observa una mayor liberación de DA en el estriado límbico en lugar de en el estriado dorsal (asociativo, somatosensorial) (Vezina, 2004). Sin embargo, la búsqueda de drogas inducida por señales (es decir, condicionada) en animales expuestos repetidamente a la cocaína se ha relacionado con una mayor liberación de DA en el cuerpo estriado dorsal, un resultado que se considera indica una forma más habitual de comportamiento motivado (Ito et al., 2002). Por lo tanto, la elevación general en la liberación de DA en las regiones dorsales en sujetos PG puede estar relacionada con la búsqueda de recompensas basada en el hábito (inflexible, rutinizada) que implica "una progresión desde ventral a más dominios dorsales del estriado" (Everitt y Robbins, 2005, pag. 1481), mientras que la liberación de DA dependiente de la gravedad en el cuerpo estriado límbico en estos sujetos puede corresponder más estrechamente a la sensibilización de incentivo como se modela típicamente en animales. Los hallazgos de la PET no pueden revelar si la hiperreactividad de la DA era una característica preexistente de estos sujetos PG, una consecuencia de la exposición al juego, o el resultado de algún otro proceso por completo. Para abordar esta pregunta, es necesario demostrar la inducción de la sensibilización por la exposición crónica al juego en sujetos que son normales antes de la exposición. Esto plantea preguntas sobre qué características del juego tienen más probabilidades de inducir la sensibilización.

Skinner señaló que el programa variable de refuerzo era fundamental para el atractivo del juego (o al menos su persistencia) (Desollador, 1953). El comportamiento de las apuestas en un juego de máquinas tragamonedas se ajusta bien a los principios básicos del condicionamiento instrumental, como se refleja en una correlación prospectiva entre el pago monetario y el tamaño de la apuesta en giros consecutivos (Tremblay et al., 2011). Por lo tanto, la respuesta operante de proporción variable parece proporcionar un modelo de juego de máquinas tragamonedas válido externamente.

La investigación reciente con animales proporciona un fuerte apoyo inicial para un efecto causal de la exposición al juego en la sensibilización. Singer y sus colegas examinaron los efectos de las sesiones diarias de 55 1-h de refuerzo de sacarina fijo (FR20) o variable (VR20) en un paradigma operante de palanca-pulsador sobre la respuesta locomotora posterior a dosis bajas (0.5 mg / kg) de anfetamina en hombres sanos ( Sprague Dawley) ratas (Singer et al., 2012). Ellos plantearon la hipótesis de que, si el juego conduce a la sensibilización, las ratas expuestas al programa variable, que imita al juego, deberían mostrar una mayor respuesta a la anfetamina que las ratas expuestas al programa fijo. Como se predijo, el grupo VR20 mostró un 50% mayor de respuesta locomotora a la anfetamina que el grupo FR20. En contraste, los grupos mostraron una locomoción equivalente después de una inyección de solución salina. Estos hallazgos confirman que la exposición crónica a refuerzo variable es suficiente para inducir hiperreactividad a un desafío de DA en animales sanos asignados al azar a los programas respectivos.

De este resultado surgen varias preguntas: primero, ¿en qué medida la contingencia percibida, o la falta de ella, entre la respuesta operante y su resultado media estos efectos? En términos de aprendizaje, ¿este efecto implica una "expectativa de respuesta-resultado", o podría verse un efecto similar en ausencia de una respuesta operante, es decir, "una expectativa de estímulo-resultado" en un paradigma pavloviano (cf. Bolles, 1972)? En segundo lugar, ¿el grado de contingencia entre el evento antecedente (respuesta o estímulo) y su resultado influyen en el grado de sensibilización?

La segunda pregunta se refiere al papel de la incertidumbre en la sensibilización. Por ejemplo, ¿los juegos cuyo resultado es verdaderamente aleatorio, completamente impredecible, tienen mayor potencial para inducir la sensibilización que los juegos donde las probabilidades de ganar están claramente definidas pero no son aleatorias, incluso si la tasa de recompensa absoluta es baja? La presente investigación abordó estas cuestiones.

El diseño experimental fue informado por un estudio seminal sobre la expectativa de recompensa y la respuesta de la neurona DA en monos (Fiorillo et al., 2003). Los animales en ese estudio recibieron una recompensa de jugo (US) bajo 0, 25, 50, 75 o 100% programaciones de proporción variable. Los horarios fueron designados por 1 de 4 diferente CS (iconos). La programación de 0% entregó la recompensa tan a menudo como la programación de 100%, pero omitió el CS. La medida clave dependiente fue la tasa de activación de las neuronas DA durante el intervalo entre el inicio de la CS y la entrega u omisión en los Estados Unidos. El estudio encontró que la respuesta de la DA aumentó en función de la incertidumbre de la entrega de recompensas. Por lo tanto, bajo la programación de 100%, la CS evocó poca actividad, bajo las programaciones de 25 y 75%, la CS evocó niveles de actividad moderados y similares, y bajo la programación de 50 la actividad máxima evocada de CS. En cada caso, la velocidad de disparo aumentó en el transcurso del intervalo CS-EE. UU., Es decir, a medida que la expectativa se acercaba a la fructificación.

Estos hallazgos indican que la actividad de la DA no solo varía en función de si la recompensa es cierta (Relación Fija) o incierta (Relación Variable), sino que también varía en proporción inversa a la cantidad de información sobre la entrega de la recompensa transmitida por la CS. En la condición 100%, el CS evoca la expectativa de recompensa y también predice perfectamente su entrega. En las condiciones 25 y 75%, el CS evoca la expectativa y predice la recompensa de la entrega tres de cada cuatro veces. En la condición 50%, el CS evoca la expectativa pero no proporciona información acerca de la entrega de recompensas más allá de la posibilidad. Con base en sus hallazgos, Fiorillo et al. concluyó: "Este aumento inducido por la incertidumbre en la dopamina podría contribuir a las propiedades gratificantes del juego" (p. 1901).

Los efectos de la recompensa variable del 50% en una sola sesión no deberían cambiar en el transcurso de varias sesiones porque la probabilidad de recompensa sigue siendo completamente impredecible en cada prueba. Por lo tanto, al considerar las condiciones que maximizarían la activación crónica de las neuronas DA durante episodios repetidos de juego, el programa del 50% debería generar el efecto más duradero y más robusto. Esto es digno de mención dado que la tasa de recompensa a largo plazo (pago> 0) observada durante miles de giros en una máquina tragamonedas comercial fue del 45.8% (Tremblay et al., 2011). Por lo tanto, la recompensa variable de 50% parece reflejar con precisión el calendario de pagos administrado por los dispositivos de juego reales.

El presente estudio utilizó los mismos programas de acondicionamiento que Fiorillo et al. en una exposición crónica, diseño entre grupos con ratas. Los animales se sometieron a ~ 3 semanas de sesiones de acondicionamiento diarias, en las que se combinó un CS (ligero) con un US (pequeña cantidad de sacarosa). Después de la fase de entrenamiento, los animales descansaron antes de la evaluación de la sensibilización indexada por la respuesta locomotora a la anfetamina. Con base en la literatura, se predijo que las ratas expuestas a diferentes programas de recompensa no diferirían en su comportamiento locomotor libre de drogas, pero exhibirían niveles significativamente diferentes de locomoción después de la anfetamina, con el grupo del 50% mostrando una mayor respuesta locomotora a la droga en comparación con los otros grupos durante el transcurso de las dosis, un patrón que se esperaría si el 50% de los animales hubieran estado expuestos previamente a dosis adicionales de la propia anfetamina (es decir, sensibilización cruzada).

Experiment 1

Materiales y Métodos

Materias

Cuatro grupos (n = 8 / grupo) de ratas Sprague-Dawley macho adultas (300 – 350 g) (Charles River, St. Constant, Quebec, Canadá) se alojaron individualmente en cajas de policarbonato transparentes (20 × 43 × 22 cm) bajo un 12 inverso: Ciclo de luz-oscuridad 12. Ellos recibieron ad libitum acceso a alimentos y agua, y manejo diario por parte de un experimentador durante 2 semanas antes del estudio. Cada grupo se condicionó en uno de los cuatro programas de recompensa variable: 0, 25, 50 o 100%. El grupo 75% se omitió en este estudio inicial, ya que Fiorillo et al. (2003) se encontró una versión DA posterior a CS equivalente bajo los programas de recompensa 25 y 75%, de modo que ambas condiciones condujeron a una versión DA mayor que la condición 100% CS-US, pero menos que la condición 50%.

aparato

El acceso a las presentaciones de sacarosa y al CS se proporcionó individualmente en cajas de acondicionamiento operante (33 × 31 × 29 cm). Cada caja estaba equipada con un cargador de refuerzos, ubicado en la pared frontal. Una luz en la parte superior de la revista sirvió de CS. Un cucharón de líquido motorizado controlado por solenoide podría elevarse hasta el piso del cargador. Los eventos en la caja fueron controlados por el equipo y el software de Med Associates, utilizando un programa interno escrito en MED-PC. Las pruebas locomotoras se realizaron individualmente en jaulas de plexiglás (27 × 48 × 20 cm). Cada jaula estaba equipada con un sistema de monitoreo que consiste en seis celdas de haz fotoeléctrico para detectar el movimiento horizontal.

Procedimiento

Formacion. El estudio se realizó de acuerdo con las pautas éticas establecidas por el Consejo Canadiense de Cuidado de Animales. Las ratas se restringieron a los alimentos a 90% de su peso corporal durante la duración del estudio y se alojaron individualmente. Cada rata recibió 15 días de entrenamiento con recompensa de sacarosa (10% de solución acuosa a 0.06 ml por recompensa): 5 días consecutivos x 3 semanas, con fines de semana libres. Los animales se mantuvieron en comida estándar antes y después de la fase de entrenamiento; La exposición a la sacarosa se limitó a las quince sesiones de entrenamiento de 40-min. Cada sesión diaria consistió en presentaciones de estímulo 15 (una luz; CS), cada una separada por un intervalo entre ensayos de 120 s. La luz estaba ubicada en el panel superior del cargador y permaneció encendida durante 25, con sacarosa disponible durante los últimos 5. En el caso del grupo 0, el cucharón de sacarosa se elevó cada 140 s (para 5 s) pero la luz del estímulo no se iluminó. Esto equipara el intervalo entre las presentaciones del cucharón en el grupo 0 y los otros grupos (120 + 25 s). Cada sesión de tratamiento duró ~ 40 min. En promedio, el grupo 25 recibió sacarosa una vez por cada cuatro presentaciones CS; El grupo 50 recibió sacarosa una vez por cada dos presentaciones de CS, y el grupo 100 recibió sacarosa después de cada presentación de CS.

Pruebas . Dos semanas después de la última sesión de acceso a la sacarosa (o "acondicionamiento"), se evaluó la respuesta locomotora a la d-anfetamina (AMPH, ip). Las ratas recibieron tres sesiones de 2-h para habituarse a las cajas locomotoras, seguidas de seis sesiones de prueba AMPH. Los días de prueba de AMPH ocurrieron a intervalos de 1-wk. En los días de prueba, a las ratas se les administró 30 min para que se habituaran a las cajas y luego recibieron una dosis única de 0.5 mg / kg de AMPH seguidas, en sesiones semanales separadas, por cinco dosis de 1.0 mg / kg (una dosis por día) en los días de prueba 1 a 5 . La locomoción post AMPH se evaluó para 90 min en cada sesión.

Enfoque analítico de datos.

Los análisis estadísticos se realizaron con SPSS (v. 16 y v. 21; SPSS Inc., Chicago IL). La respuesta conductual inmediata a la CS se evaluó en términos de pinchazos nasales en la abertura donde se dispensó la sacarosa. El número medio de golpes nasales durante este intervalo (5 s por prueba) se comparó con el número medio de golpes nasales para la misma duración (5 s) promediado durante el tiempo en que el CS estuvo ausente. Grupo × Sesión ANOVAs de asas de nariz con CS presentes y ausentes rastrearon la adquisición de respuestas discriminativas a las respuestas de taco de la nariz y indiscriminadas bajo los diferentes horarios a lo largo del curso de las sesiones de entrenamiento de sacarosa de 15.

Los efectos del tratamiento en las respuestas locomotoras se evaluaron con ANOVA de sesión por grupo para la fase de habituación libre de fármaco (tres sesiones), la sensibilización previa a AMPH 0.5 mg / kg (una sesión) y durante la sesión de cinco sesiones de 1 mg / kg AMPH régimen de sensibilización, cuando se esperaba que los grupos difieran en respuesta a dosis repetidas de AMPH. Los ANOVA de sesión de grupo × también evaluaron respuestas locomotoras libres de drogas durante la fase de habituación previa a la inyección de 30-min de cada sesión de prueba de AMPH. Las comparaciones planificadas evaluaron la diferencia en el rendimiento medio para el grupo 50 frente al grupo 0 (sin control de expectativa) y el grupo 100 (control sin incertidumbre), por medio de t-pruebasHowell, 1992), utilizando los términos MS error y df error para el efecto relevante (es decir, grupo o grupo × interacción de sesión) del ANOVA (Winer, 1971). Los análisis de tendencias polinómicas probaron el perfil de los cambios a lo largo de las sesiones.

Para determinar si las respuestas de aproximación en presencia y ausencia de CS durante las sesiones de entrenamiento con sacarosa de 15 contribuyeron a la variación en la respuesta locomotora al AMPH, o diferencias de grupo mediadas en la respuesta de AMPH, se realizaron análisis de seguimiento de covarianza (ANCOVA) en el AMPH datos locomotores, incluidos los golpes de nariz totales (suma de las sesiones de 15) cuando el CS estaba ausente como covariable. Un efecto significativo de la covariable indicaría que las respuestas al enfoque libre de drogas moderaron (influyeron en la fuerza de) los efectos del grupo o la sesión. Una disminución en la importancia de los efectos de grupo o sesión en presencia de una covariable significativa indicaría que las respuestas de enfoque mediaron (explicaron) los efectos de grupo o sesión. Una disminución en la importancia de los efectos de grupo o sesión en ausencia de un efecto covariable significativo simplemente reflejaría una pérdida de poder estadístico debido a la reasignación de df del término de error a la covariable, y no tendría incidencia en la interpretación de Efectos de grupo o sesión.

Resultados

Toques de nariz durante las sesiones de acondicionamiento de sacarosa

CS presente. Figura 1A muestra las punciones nasales medias para los grupos 25, 50 y 100, mientras que la CS estaba presente en las sesiones de acondicionamiento de sacarosa 15 (las punciones nasales no estaban codificadas para el grupo 0, que no recibió CS). A 3 Group × 15 Session ANOVA produjo importantes efectos principales de Group, F(2, 21) = 5.63, p = 0.011, y Session, F(14, 294) = 14.00, p <0.001, junto con una interacción significativa Grupo × Sesión, F(28, 294) = 2.93, p <0.001. Figura 1A indica que el efecto principal de Session reflejó un aumento en los ataques nasales entre las sesiones en los tres grupos, y el efecto principal de Group reflejó puntuaciones generales generalmente más altas en el grupo 100 en comparación con el grupo 25 con puntuaciones intermedias en el grupo 50. Una interacción significativa Grupo × Sesión para la tendencia cúbica, F(2, 21) = 4.42, p = 0.030, indicó un aumento rápido, caída y nivelación en los toques de nariz en las sesiones en el grupo 100, en comparación con un aumento lineal en las sesiones en el grupo 50, y un aumento lineal más bajo en las sesiones en el grupo 25.

FIGURA 1
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Figura 1. Respuestas de aproximación media (SE) (punzadas nasales) en sesiones de entrenamiento con sacarosa 15 en grupos de ratas Sprague Dawley (n = 8 / grupo) expuesta a la recompensa de sacarosa (solución 10%) entregada en 0, 25, 50 o 100% programaciones variables. El estímulo condicionado fue una luz (120 s). El grupo 0 recibió el mismo número de recompensas que el grupo 100 en ausencia de estímulos condicionados. (A) Puntuaciones cuando CS estaba presente (5 s x ensayos 15). (B) Puntuaciones cuando CS estaba ausente (promedio para 5 × 15 s cuando la luz estaba apagada).

CS ausente. Figura 1B muestra los toques promedios de la nariz para los cuatro grupos para una duración equivalente (ensayos 5 s x 15) promediados en el tiempo en que el CS estuvo ausente. A 4 Group × 15 Session ANOVA produjo importantes efectos principales de Group, F(3, 28) = 7.06, p = 0.001, y Sesión F(14, 392) = 2.84, p <0.001, junto con una interacción significativa Grupo × Sesión, F(42, 392) = 3.93, p <0.001. Una interacción significativa Grupo × Sesión para la tendencia cuadrática, F(3, 28) = 3.91, p = 0.019, junto con ninguna interacción para la tendencia cúbica, F(3, 28) <0.93, p > 0.44, reflejó un perfil de "U invertida" de los pinchazos de nariz durante las sesiones del grupo 0, en comparación con un perfil generalmente estable durante las sesiones de los otros grupos.

Habituación a las cámaras locomotoras.

A 4 Group × 3 Session ANOVA produjo un efecto principal de Session, F(2, 56) = 5.67, p = 0.006, y ningún otro efecto significativo, F(3, 28) <1.60, p > 0.21. Las roturas medias (SE) del haz por 2 h en las cajas locomotoras fueron 1681 (123) en la sesión 1, 1525 (140) en la sesión 2 y 1269 (96) en la sesión 3. Las comparaciones planificadas no encontraron diferencias significativas entre el grupo 50 y el grupo. 0 o grupo 100 en la primera o última sesión de habituación, t(84) <1.69, p > 0.05. Por lo tanto, en ausencia de AMPH, la exposición repetida a las cajas de prueba se asoció con una disminución constante de la actividad locomotora espontánea en los cuatro grupos (es decir, el efecto de la sesión) y sin respuesta diferencial en función del programa de entrenamiento con sacarosa (sin interacción) .

Sesiones de prueba

Efectos de la sensibilización previa 0.5 mg / kg AMPH.

Locomoción Preinyección. Un ANOVA unidireccional del grupo 4 de respuesta locomotora durante la fase de habituación previa a la inyección de 30-min no produjo efectos significativos, F(3, 28) <1.05, p > 0.38. Las comparaciones planificadas no encontraron diferencias significativas entre el grupo 50 y el grupo 0 o el grupo 100, t(32) <0.87, p > 0.40. Por lo tanto, las diferencias iniciales en la locomoción previa a la inyección no explicaron las diferencias de grupo en la respuesta locomotora a AMPH. Las roturas medias (SE) del haz de la muestra fueron 559 (77).

Locomoción posterior a la inyección vs. sesión de habituación final libre de drogas. Un ANOVA de 4 sesiones de grupo × 2 comparó las respuestas locomotoras de los grupos en la sesión de habituación final, e inmediatamente después de la prueba de provocación de AMPH de 0.5 mg / kg de pre-sensibilización. Las puntuaciones de la sesión de habituación (120 min) se escalaron para corresponder con la duración de la sesión de prueba AMPH (90 min) (puntuación bruta de habituación × 90/120). El análisis arrojó un efecto principal significativo de Session, F(1, 28) = 34.16, p <0.001, y sin otros efectos significativos, F(3, 28) <2.26, p > 0.10. El efecto Session reflejó un aumento en las roturas del haz medio (SE) en respuesta a la dosis, de 952 (72) a 1859 (151). Las comparaciones planificadas no encontraron diferencias significativas entre el grupo 50 y el grupo 0 o el grupo 100 en respuesta a la dosis, t(56) <1.72, p > 0.10. Sin embargo, el orden de clasificación de las puntuaciones de rotura del haz (M; SE) se alineó con la hipótesis: grupo 50 (2205; 264)> grupo 0 (2025; 203)> grupo 100 (1909; 407)> grupo 25 (1296; 299) .

Efectos de 1 mg / kg AMPH.

Locomoción Preinyección. A 4 Group × 5 Session ANOVA de la respuesta locomotora durante la fase de habituación de pre-inyección de 30-min en 1 mg / kg sesiones de prueba AMPH produjo un efecto principal de Session, F(4, 112) = 43.64, p <0.0001, y sin otros efectos significativos, F(3, 28) <0.97, p > 0.42. Las comparaciones planificadas no encontraron diferencias significativas entre el grupo 50 y el grupo 0 o el grupo 100 en la primera o última sesión de prueba. t(140) <0.84, p > 0.30. Por lo tanto, las diferencias iniciales en la locomoción no explicaron las diferencias de grupo en la respuesta locomotora a AMPH. Las puntuaciones medias (SE) de rotura del haz para la fase de habituación antes de la dosis en las sesiones 1 a 5 fueron: 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39).

Locomoción posterior a la inyección. Figura 2 muestra los efectos de cinco inyecciones de 1 mg / kg AMPH (una por semana) en las puntuaciones de actividad locomotora en los cuatro grupos. A 4 Group × 5 Session ANOVA produjo un efecto principal de Session, F(4, 112) = 8.21, p <0.001, un efecto principal marginal del Grupo, F(2, 45) = 3.28, p = 0.085, y ninguna interacción significativa, F(12, 122) <0.77, p > 0.68.

FIGURA 2
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Figura 2. Respuesta locomotora media (SE) (número de roturas de haz en una matriz electrónica por 90 min) a 1 mg / kg de d-anfetamina (ip) en sesiones semanales de 5 en grupos de ratas Sprague Dawley (n = 8 / grupo) previamente expuesto a sesiones diarias de acondicionamiento 15 con recompensa de sacarosa (solución 10%) entregado en horarios variables 0, 25, 50 o 100. El estímulo condicionado fue una luz (120 s). El grupo 0 recibió el mismo número de recompensas que el grupo 100 en ausencia de estímulos condicionados. *p <0.05 para la diferencia de medias entre el grupo 50 y el grupo 0, así como el grupo 100, según las comparaciones planificadas.

Las comparaciones planificadas revelaron que las puntuaciones del grupo 50 diferían significativamente del grupo 0, t(14) = 2.19, p = 0.037, y grupo 100, t(14) = 2.36, p = 0.025 [y difería marginalmente del grupo 25, t(14) = 2.03, p = 0.051]. Por lo tanto, en el grupo 50, la respuesta locomotora a 1 mg / kg AMPH superó de manera confiable la de los otros tres grupos en las cinco sesiones de prueba. El análisis de tendencias polinómicas detectó una tendencia cuadrática significativa en las sesiones, F(1, 28) = 32.47, p <0.0001, y sin otras tendencias significativas, F(1, 28) <1.78, p > 0.19. Figura 2 muestra que este resultado refleja un patrón de “U invertida” en las sesiones.

Control de la variación en la respuesta del golpe en la nariz durante el entrenamiento con sacarosa

El ANCOVA de seguimiento de las respuestas locomotoras a 1 mg / kg AMPH, con estocadas nasales (CS presente) como covariable, en los tres grupos que recibieron el CS, produjo un efecto principal marginal del Grupo. F(2, 20) = 3.07, p = 0.069, y no hay efectos significativos relacionados con la covariable, F(4, 80) <0.05, p > 0.85. Por lo tanto, la respuesta del enfoque con indicaciones durante el entrenamiento no explicó una variación significativa en la respuesta locomotora a 1 mg / kg de AMPH en los grupos 25, 50 o 100.

El ANCOVA de seguimiento de las respuestas locomotoras a 1 mg / kg de AMPH, con estocadas nasales (ausencia de CS) como covariable, produjo un efecto significativo de la covariable, F(1, 27) = 6.17, p = 0.020, un importante efecto principal del Grupo, F(3, 27) = 4.13, p = 0.016, una sesión marginal × interacción covararia, p = 0.080, y ningún otro efecto significativo, F(4, 108) <1.48, p > 0.21. Por lo tanto, el enfoque sin indicaciones (indiscriminado) que responde durante el entrenamiento explicó una variación significativa en la respuesta locomotora a 1 mg / kg de AMPH. Sin embargo, esta variación no se superpone con la variación relacionada con el grupo, porque la inclusión de la covariable en el análisis aumentó en lugar de disminuir la importancia del efecto del grupo.

Discusión

Los datos del golpe de nariz mientras el CS estaba presente muestran que los grupos adquirieron la asociación entre el CS y la administración de sacarosa, como lo refleja un aumento en las respuestas indicadas durante las sesiones de entrenamiento. El perfil de respuesta durante las sesiones mientras el CS estuvo presente sugirió que los programas de 100 y 50% CS-US fueron igualmente efectivos para obtener el enfoque, mientras que el programa de 25% provocó un aumento más modesto en el enfoque inducido por el indicio. Los datos de los golpes de nariz mientras el CS estaba ausente sugieren que los grupos que recibieron alguno de los tres programas de entrenamiento de CS-sacarosa (grupo 25, 50, 100) aprendieron rápidamente a reducir sus golpes de nariz en ausencia del CS, mientras que los animales del grupo 0 , que no recibió CS, solo aprendió a disminuir su comportamiento de acercamiento a un grado limitado después de una capacitación extensa.

Los datos de habituación muestran que los grupos no diferían antes del AMPH y que la exposición repetida a las cajas de prueba se asoció con una disminución de la respuesta locomotora libre de drogas. Por lo tanto, las diferencias entre los grupos y el aumento de la respuesta en dosis repetidas de AMPH no se pueden atribuir a las diferencias preexistentes en el comportamiento locomotor.

Los resultados de la prueba de sensibilización previa con 0.5 mg / kg de AMPH confirmaron que el fármaco aumentó la actividad locomotora en relación con el día final de habituación libre de fármaco. En línea con la hipótesis, el grupo 50 obtuvo una clasificación más alta que los grupos 0 o 100 (así como el grupo 25) en términos de respuesta media a la dosis, aunque las diferencias medias entre los grupos no fueron significativas.

Para las sesiones de sensibilización, las comparaciones planificadas entre los grupos mostraron que la exposición previa al 50% de recompensa de sacarosa condicionada condujo a un aumento significativo en la respuesta locomotora a una dosis de anfetamina de 1.0 mg / kg en relación con los otros tres programas. Este efecto fue evidente desde la primera dosis y no cambió apreciablemente con dosis repetidas. El análisis de tendencias indicó una respuesta bifásica (para la muestra completa) a dosis repetidas de AMPH, aumentando hasta la tercera dosis y disminuyendo posteriormente. Los resultados del ANCOVA de seguimiento con pinchazos en la nariz (ausencia de CS) como covariable confirmaron que las diferencias en las respuestas locomotoras de los cuatro grupos a 1 mg / kg de AMPH no estaban mediadas por un enfoque sin indicaciones que respondía durante las sesiones de entrenamiento con sacarosa.

El efecto grupal durante las sesiones de sensibilización es consistente con nuestra hipótesis. El efecto de la sesión bifásica no es consistente con la escalada continua esperada en las respuestas locomotoras con dosis repetidas de AMPH. Esto puede estar relacionado con el intervalo de dosificación. Para abordar este problema, debe emplearse un procedimiento (dosis diarias alternativas) que induzca una escalada constante en la respuesta locomotora a 1.0 mg / kg de AMPH (es decir, sensibilización del comportamiento). El impacto de un régimen de sensibilización de AMPH en la respuesta posterior a una segunda prueba de 0.5 mg / kg apoyaría aún más la generalidad de este efecto. La inclusión de un desafío con solución salina antes de AMPH determinaría el papel de la expectativa o los efectos relacionados con la inyección (por ejemplo, el estrés) en la respuesta locomotora a AMPH. La inclusión de un grupo de sacarosa condicionada 75% ayudaría a aclarar el papel de la incertidumbre de recompensa frente a la infrecuencia de recompensa en el patrón de respuestas para los grupos 50 y 25 de grupo. Además, para permitir la evaluación (por ANCOVA) de la contribución de las respuestas de aproximación indicadas y libres de fármacos a la locomoción bajo AMPH (utilizando los pocos nasales con CS presente como covariable), los picos nasales también se codificaron para el grupo 0 durante el intervalo cuando el CS estuvo presente en los otros cuatro grupos (es decir, de manera que los picos nasales de los cinco grupos, incluido el grupo 0 que no recibió CS) pudieran incluirse en el análisis de covarianza con CS presente como covariable). Estos refinamientos fueron incorporados en el experimento 2.

Experiment 2

Materiales y Métodos

La metodología del experimento 2 fue similar a la del experimento 1, pero se revisó para aproximar mejor un régimen encontrado para inducir de manera confiable la sensibilización al AMPH (Fletcher et al., 2005). Los cambios fueron los siguientes: (a) El grupo 75% CS-sacarosa (n = 8) fue incluido; (b) Durante el entrenamiento con sacarosa, las ratas (excepto el grupo 0) recibieron presentaciones de 20 CS (light) (a diferencia de 15 en el experimento 1); (c) Las presentaciones de CS se separaron cada una por un intervalo entre ensayos promedio de 90 s; rango: 30 – 180 s (vs. 120 s en el experimento 1), que compensan el aumento de las pruebas de entrenamiento para igualar la duración de cada sesión de entrenamiento con la del experimento 1; (d) la duración de cada una de las tres sesiones de habituación se redujo de 120 a 90 min para corresponder con la duración de las sesiones de prueba; (e) Se agregó una solución salina (ip, 1 ml / kg) (90 min) (día de entrenamiento con sacarosa 8), para evaluar los efectos locomotores de la inyección per se (por ejemplo, expectativa, estrés); (f) Las sesiones de sensibilización de 1 mg / kg se realizaron en días de semana alternos (días posteriores al entrenamiento 12-21) en lugar de a intervalos semanales como en el experimento 1; (g) Junto con el desafío de 0.5 mg / kg AMPH de presensibilización (día 9 después del entrenamiento), se agregó un segundo desafío de AMPH 0.5 mg / kg después de la sensibilización (día 28 de entrenamiento post-sacarosa), para probar la generalidad del efecto de sensibilización a través de las dosis; (h) los golpes en la nariz mientras CS estaba presente se codificaron para todos los grupos (incluido el grupo 0); (i) los golpes de nariz mientras estaba ausente la CS se registraron específicamente del intervalo de 5 inmediatamente antes del inicio de la CS para indizar la respuesta prematura del enfoque.

Resultados

Toques de nariz durante las sesiones de acondicionamiento de sacarosa

A 5 Group × 15 Sesión × 2 Phase (CS presente, CS ausente) ANOVA de toques nasales produjo efectos principales significativos del Grupo, F(4, 19) = 2.89, p = 0.050, Sesión F(14, 266) = 2.28, p = 0.006, y fase, F(1, 19) = 14.72, p = 0.001, así como una interacción significativa de tres vías, F(56, 266) = 1.38, p = 0.050. Los paneles (A, B) de la figura 3 graficar las puntuaciones medias de los grupos para las fases de CS presente y CS ausente, respectivamente. La comparación de los dos paneles revela que el efecto principal de Phase reflejaba más respuestas generales de pinchazo de nariz cuando el CS estaba presente frente a ausente. Por lo tanto, las respuestas con claves ocurrieron significativamente más a menudo que las respuestas prematuras sin claves. Los efectos principales de Grupo y Sesión no se interpretaron fácilmente debido a la interacción de orden superior. Este último resultado reflejó una convergencia de puntajes para los cinco grupos en un nivel bajo relativamente estable entre sesiones cuando el CS estaba ausente (Figura 3B), junto con una divergencia de puntuaciones en niveles altos (grupo 75, grupo 100), intermedios (grupo 50) y bajos (grupo 0, grupo 25) que responden durante las sesiones cuando el CS estaba presente (Figura 3A). De las tendencias polinomiales de orden inferior (lineal, cuadrática, cúbica), solo la interacción de tres vías para la tendencia lineal se acercó a la significación, F(4, 19) = 2.32, p = 0.094, lo que refleja el aumento generalmente monotónico en los toques nasales durante las sesiones en el grupo 75 y una estabilización relativamente más rápida en niveles altos, intermedios y bajos de respuesta en los otros grupos cuando el CS estaba presente.

FIGURA 3
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Figura 3. Respuestas de aproximación media (SE) (punzadas nasales) en sesiones de entrenamiento con sacarosa 15 en grupos de ratas Sprague Dawley (n = 8 / grupo) expuesto a la recompensa de sacarosa (solución 10%) entregado en las programaciones de las variables 0, 25, 50, 75 o 100%. El estímulo condicionado fue una luz (120 s). El grupo 0 recibió el mismo número de recompensas que el grupo 100 en ausencia de estímulos condicionados. (A) Puntuaciones cuando CS estaba presente (5 s x ensayos 20). (B) Puntuaciones cuando CS estaba ausente (promedio para 5 × 20 s cuando la luz estaba apagada).

Habituación a cajas locomotoras.

A 5 Group × 3 Session ANOVA de respuestas locomotoras libres de drogas produjo un efecto principal significativo de Session, F(2, 70) = 60.01, p <0.0001, y sin otros efectos significativos, F(4, 35) <0.70, p > 0.60. Las comparaciones planificadas del grupo 50 con el grupo 0 y con el grupo 100 en la primera y última sesión de habituación no arrojaron efectos significativos. tes <0.84, p > 0.40. Por lo tanto, la respuesta locomotora media sin fármaco en los grupos clave no difirió antes de la prueba. El número medio (SE) de roturas del haz por 90 min fue 2162 (118) en la sesión 1, 1470 (116) en la sesión 2 y 1250 (98) en la sesión 3.

Sesiones de prueba

Salina. A 5 Group × 2 Session ANOVA comparó la respuesta locomotora en la sesión de habituación final y la sesión de desafío con solución salina. El ANOVA produjo un efecto principal de Sesión, F(1, 35) = 62.46, p <0.0001, y sin otros efectos significativos, F(4, 35) <0.65, p > 0.64. Figura 4 traza las medias del grupo y muestra que el efecto de la sesión reflejó una disminución general en la respuesta locomotora de la sesión final de habituación libre de drogas a la sesión de solución salina, que no varió según el grupo. Por lo tanto, la disminución en la respuesta locomotora observada durante las tres sesiones de hábitats continuó en la cuarta exposición libre de drogas a las cajas de prueba.

FIGURA 4
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Figura 4. Respuesta locomotora media (SE) (número de roturas de haz en una matriz electrónica por 90 min) en la última sesión de habituación sin drogas de 3 y en una sesión posterior a la inyección de solución salina (ip, 1 ml / kg) en grupos de Sprague Dawley ratasn = 8 / grupo) previamente expuesto a sesiones diarias de acondicionamiento 15 con recompensa de sacarosa (solución 10%) entregado en los horarios de las variables 0, 25, 50, 75 o 100. El estímulo condicionado fue una luz (120 s). El grupo 0 recibió el mismo número de recompensas que el grupo 100 en ausencia de estímulos condicionados.

Efectos de 0.5 mg / kg AMPH.

Locomoción Preinyección. A 5 Group × 2 Session ANOVA de locomoción preinyección (30-min) en los días de prueba de AMPH pre / post-sensibilización 0.5 mg / kg produjo un efecto principal significativo de Session, F(1, 35) = 13.39, p = 0.001, y ningún otro efecto significativo, F(4, 35) <1.79, p > 0.15. Las comparaciones planificadas no encontraron diferencias significativas entre el grupo 50 y el grupo 0 o el grupo 100 en la primera sesión, t(70) <1.00, p > 0.30. Sin embargo, en la segunda sesión (posterior a la sensibilización), el grupo 50 (1203; 121) mostró significativamente más interrupciones del haz antes de la inyección (M; SE) que el grupo 100 (756; 103), t(70) = 5.11, p <0.001, pero no difirió del grupo 0 (1126; 211), t(7) <0.88, p > 0.40. Por lo tanto, las diferencias iniciales en la locomoción no explicaron las diferencias grupales en la respuesta locomotora a la primera dosis de 0.5 mg / kg de AMPH, pero pueden haber contribuido a las diferencias entre el grupo 50 y el grupo 100 en la respuesta locomotora a la segunda dosis de 0.5 mg / kg de AMPH. . Las roturas medias (SE) del haz para la fase de preinyección en la primera y segunda sesiones de prueba de 0.5 mg / kg de AMPH fueron 757 (41) y 974 (59).

Locomoción posterior a la inyección. A 5 Group × 2 Session ANOVA de respuesta locomotora a 0.5 mg / kg AMPH antes y después del régimen de sensibilización a dosis de 5 produjo un efecto principal de Session, F(1, 35) = 76.05, p <0.0001, y sin otros efectos significativos, F(4, 35) <1.10, p > 0.37. Figura 5 Muestra las puntuaciones medias de cada grupo y sesión.

FIGURA 5
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Figura 5. Respuesta locomotora media (SE) (número de roturas de haz en una matriz electrónica por 90 min) a 0.5 mg / kg de d-anfetamina en sesiones separadas antes y después de un régimen de sensibilización de la sesión de 5 de d-anfetamina (1.0 mg / kg; ip por sesión) en grupos de ratas Sprague Dawley (n = 8 / grupo) previamente expuesto a sesiones diarias de acondicionamiento 15 con recompensa de sacarosa (solución 10%) entregado en los horarios de las variables 0, 25, 50, 75 o 100. El estímulo condicionado fue una luz (120 s). El grupo 0 recibió el mismo número de recompensas que el grupo 100 en ausencia de estímulos condicionados. *p <0.05 para la diferencia de medias entre el grupo 50 y el grupo 0, así como el grupo 100, según las comparaciones planificadas.

La figura muestra que el efecto de la Sesión involucró un aumento significativo en las roturas de haz promedio (SE) por 90 min desde la dosis de 0.5 mg / kg de 1, 3674 (216) a 0.5 mg / kg de dosis de 2, 6123 (275). La falta de interacción o efecto grupal sugirió que la sensibilización al AMPH no variaba de manera confiable entre los grupos. A pesar de la falta de efectos significativos relacionados con el grupo en el ANOVA, la inspección de la figura revela que el grupo 50 mostró la mayor respuesta a la primera y segunda dosis de 0.5 mg / kg. Las comparaciones planificadas de la respuesta a la primera dosis de 0.5 mg / kg no revelaron diferencias significativas entre el grupo 50 y el grupo 0 o el grupo 100, tes(35) <0.48, p > 0.50. Sin embargo, en respuesta a la segunda dosis (post-sensibilización) de 0.5 mg / kg, el grupo 50 mostró una locomoción significativamente mayor que el grupo 0, t(35) = 2.00, p <0.05, así como grupo 100, t(35) = 3.29, p <0.01.

En vista de la significativa diferencia de grupo en la locomoción previa a la inyección en la segunda sesión de 0.5 mg / kg de AMPH informada anteriormente, se realizó un seguimiento del Grupo 5 × 2 Sesión ANCOVA de la respuesta locomotora a 0.5 mg / kg de AMPH, controlando la pre- vención Locomoción de inyección en la segunda sesión. Este análisis produjo un efecto significativo de la covariable, F(1, 34) = 8.65, p = 0.006, un efecto principal de Session F(1, 34) = 10.83, p = 0.002, y ningún otro efecto significativo, F(4, 34) <0.85, p > 0.50. Es importante destacar que las comparaciones planificadas basadas en el error de EM y el error de gl del ANCOVA confirmaron que la respuesta locomotora media a la segunda dosis de 0.5 mg / kg de AMPH se mantuvo significativamente mayor en el grupo 50 que en el grupo 100, t(34) = 3.09, p <0.01, y grupo 0, t(34) = 1.88, p <0.05 (de una cola), cuando se controló la variación previa a la inyección de la sesión 2. Por lo tanto, el grupo 50 mostró una respuesta locomotora posterior a la sensibilización significativamente mayor a 0.5 mg / kg de AMPH que el grupo 100 o el grupo 0, y estas diferencias de grupo no fueron mediadas por la locomoción previa a la inyección en los días de prueba.

Efectos de 1.0 mg / kg AMPH.

Locomoción Preinyección. A 5 Group × 5 Session ANOVA de 30-min puntajes de preinyección para las sesiones de sensibilización de AMPH 1 mg / kg produjo un efecto principal de Session, F(4, 140) = 16.70, p <0.0001, y sin otros efectos significativos, F(4, 35) <0.94, p > 0.45. Las comparaciones planificadas no encontraron diferencias significativas en la locomoción previa a la inyección entre el grupo 50 y el grupo 0 o el grupo 100 en la primera sesión. t(175) <1.66, p > 0.10. Sin embargo, en la sesión final, el grupo 50 (1167; 140) mostró significativamente más roturas de viga (M; SE) que el grupo 100 (1000; 99), t(175) = 2.35, p <0.05, pero no difirió del grupo 0 (1085, 120), t(175) <1.16, p > 0.20. Por lo tanto, las diferencias en la locomoción previa a la inyección contribuyeron a las diferencias entre los grupos 50 y 100 en la respuesta locomotora a la dosis final de 1 mg / kg de AMPH. La media (SE) general de las roturas del haz de la muestra durante la fase de preinyección para las sesiones 1 a 5 fueron: 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51).

Locomoción posterior a la inyección. A 5 Group × 5 Session ANOVA de respuestas a 1 mg / kg AMPH produjo un efecto principal significativo de Session, F(4, 140) = 6.72, p <0.001, una interacción marginal Grupo × Sesión, F(16, 140) = 1.57, p = 0.085, y sin efecto principal de Grupo, F(4, 35) <0.44, p > 0.77. Los análisis de tendencias polinomiales revelaron una tendencia lineal significativa, F(1, 35) = 9.19, p = 0.005, y tendencia cúbica, F(1, 35) = 21.63, p <0.001, durante las sesiones 1 a 5. Figura 6 Muestra los puntajes locomotores medios para cada grupo y sesión.

FIGURA 6
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Figura 6. Respuesta locomotora media (SE) (número de roturas de haz en una matriz electrónica por 90 min) a 1 mg / kg de d-anfetamina (ip) en sesiones semanales de 5 en grupos de ratas Sprague Dawley (n = 8 / grupo) previamente expuesto a sesiones diarias de acondicionamiento 15 con recompensa de sacarosa (solución 10%) entregado en los horarios de las variables 0, 25, 50, 75 o 100. El estímulo condicionado fue una luz (120 s). El grupo 0 recibió el mismo número de recompensas que el grupo 100 en ausencia de estímulos condicionados.

La figura muestra que el efecto de Sesión reflejó un aumento significativo en las roturas de haz de la media total (SE) para la muestra completa de la sesión 1, 4624 (213) a la sesión 5, 5736 (272), confirmando el surgimiento de la sensibilización al AMPH. La tendencia cúbica indica los máximos relativos en las sesiones 1, 3 y 5, con saltos en las sesiones 2 y 4, en particular para los grupos 0 y 50. La figura también revela que, a pesar de la falta de interacción significativa, el grupo 25 mostró una respuesta locomotora progresivamente mayor durante las sesiones y difirió considerablemente de los otros grupos en las sesiones 4 y 5 (9 y 22% respectivamente, que el siguiente grupo más alto). Las comparaciones planificadas encontraron que el grupo 50 no difería significativamente de los grupos 0 o 100, t(175) <0.89, p > 0.40 en la primera o última sesión de prueba de 1 mg / kg de AMPH.

Control de la variación en la respuesta del golpe en la nariz durante el entrenamiento con sacarosa

Dos 5 Group × 2 Sesión ANCOVAs de respuesta locomotora a 0.5 mg / kg AMPH antes y después del régimen de sensibilización, incluidos los ataques de nariz totales durante el entrenamiento con sacarosa con CS presente y con CS ausente como covariables separadas, no encontraron efectos significativos para ninguno de los covariables. F(1, 18) <1.03, p > 0.31. Por lo tanto, el enfoque de respuesta durante el entrenamiento no medió las diferencias de grupo en respuesta a 0.5 mg / kg de AMPH.

Dos 5 Group × 5 Session ANCOVAs de respuesta locomotora a 1 mg / kg durante las sesiones de sensibilización con toques nasales totales (CS presente, ausencia de CS) como covariables separadas no produjeron efectos significativos de la covariable mientras la CS estaba presente, F(4, 104) <1.04, p > 0.38, y un efecto principal marginal de la covariable mientras el CS estaba ausente, F(1, 18) = 3.32, p = 0.085.

Discusión

Los resultados de este estudio no apoyaron constantemente la hipótesis de que el grupo 50 demostraría una mayor respuesta locomotora durante las sesiones en comparación con los otros grupos. Los datos de 1 mg / kg de AMPH confirmaron la aparición de sensibilización con el régimen de dosificación de días alternos. El patrón entre los grupos indicó una tendencia a una mayor sensibilización durante las últimas sesiones en el grupo 25, sin evidencia de ello para el grupo 50. En contraste, los resultados de la dosis de 0.5 mg / kg indicaron una tendencia a una mayor sensibilización en el grupo 50, mientras que al mismo tiempo confirmaron un aumento general significativo en la respuesta locomotora entre los grupos en la segunda versus la primera dosis de 0.5 mg / kg de AMPH. El efecto nulo de la inyección de solución salina confirmó que la expectativa o el estrés relacionado con la inyección no contribuyeron a los efectos del AMPH.

Los datos del golpe en la nariz nuevamente revelaron un aumento general en el enfoque que responde en el transcurso de las sesiones de entrenamiento cuando el CS estaba presente, sin un aumento correspondiente cuando el CS estaba ausente. Por lo tanto, los animales parecieron adquirir la asociación entre el CS y la perspectiva de la recompensa de sacarosa. Las diferencias de grupo en la frecuencia de los golpes de nariz cuando el CS estaba presente se ajustaban aproximadamente a la frecuencia de la entrega de recompensa según los programas respectivos, con los grupos 75 y 100 mostrando la mayoría de los golpes de nariz, el grupo 50 mostrando números intermedios de golpes de nariz y los grupos 0 y 25 mostrando el menor número de toques de nariz. Estos resultados sugieren que el CS llegó a controlar el enfoque respondiendo de una manera consistente con la probabilidad general de recompensa. Aunque es especulativo, una posible explicación para las tasas más bajas de punzadas nasales con CS presente en el grupo 50 en el experimento 2 frente al experimento 1 puede ser el acortamiento del intervalo entre ensayos, ya que los intervalos entre ensayos más largos (experimento 1) parecen estimular el impulso tendencias y esto se asocia con una mayor rotación de DA en las cortezas cinguladas anteriores, prelímbicas e infralímbicas (Dalley et al., 2002). Por lo tanto, el 30% de reducción en el intervalo entre ensayos en el experimento 2 (y 3) puede haber alterado los niveles corticales de DA y promovido un enfoque más selectivo (es decir, guiado por la frecuencia relativa de la recompensa) versus impulsivo (no guiado por la frecuencia de la recompensa) respondiendo en el grupo 50 durante los ensayos de entrenamiento en el experimento 2 en comparación con el experimento 1.

La falta de efectos significativos relacionados con la covariación para los golpes de nariz en la condición actual de CS en los ANCOVA indica que el enfoque de respuesta durante el entrenamiento con sacarosa no medió los efectos de los diferentes programas de CS-sacarosa en las respuestas al AMPH. El efecto marginalmente significativo de la covariable para la condición de ausencia de CS en el ANCOVA de las respuestas locomotoras a 1 mg / kg AMPH sugiere que la tendencia a una respuesta prematura sin fármacos explica la variabilidad en los efectos locomotores de AMPH durante las sesiones de sensibilización.

En conjunto, la evidencia sugiere que los efectos del historial de condicionamiento pueden ser más perceptibles con 0.5 AMPH que con 1 mg / kg AMPH, y que un protocolo que genere sensibilización en ausencia de cualquier otra manipulación puede ocultar o hacer redundantes los efectos de un supuesto Manipulación del comportamiento que promueve la sensibilización (es decir, recompensa variable crónica).

La sensibilización conductual al AMPH es un efecto robusto en el laboratorio. Sin embargo, fuera del laboratorio, solo una minoría de personas que juegan crónicamente escalan a niveles patológicos. Aunque el riesgo de sensibilización está relacionado con el riesgo de adicción (o búsqueda de drogas), especialmente para los psicoestimulantes (Vezina, 2004; Flagel et al., 2008), muchos factores, además del riesgo de sensibilización, pueden predisponer a uno a la adicción (por ejemplo, Verdejo-Garcia et al., 2008; Conversano et al., 2012; Volkow et al., 2012). Sin embargo, los factores de rasgos que confieren vulnerabilidad a la sensibilización pueden interactuar con el historial de condicionamiento para acentuar los efectos de la recompensa impredecible (es decir, el programa 50% CS-US) en la reactividad del sistema DA. Para investigar esta posibilidad, el experimento 3 empleó el mismo procedimiento que el experimento 2 pero usó la cepa de Lewis en lugar de la cepa Sprague Dawley.

Las ratas Sprague Dawley muestran niveles intermedios de transportadores DA, con niveles más bajos que las ratas de cepa Wistar (Zamudio et al., 2005), pero niveles más altos que las ratas Wistar-Kyoto (una cepa "depresiva") en el núcleo accumbens, amígdala, área tegmental ventral y sustancia negra (Jiao et al., 2003). Este perfil puede hacer que las ratas Sprague Dawley sean moderadamente sensibles a las manipulaciones ambientales o farmacológicas de la función DA. En contraste, las ratas Lewis presentan niveles bajos de transportadores de DA, así como receptores de D2 y D3 en el núcleo accumbens y el estriado dorsal en comparación con otras cepas (por ejemplo, F344) (Flores et al., 1998). Estas diferencias morfológicas pueden contribuir a la respuesta diferencial de las ratas Lewis a las manipulaciones de DA. Las ratas Lewis también exhiben una gama de respuestas acentuadas a las manipulaciones experimentales de fármacos en comparación con otras cepas (por ejemplo, F344). Más importante aún, las ratas Lewis muestran una mayor sensibilización a la metanfetamina, caracterizada por una respuesta baja a las dosis iniciales pero una respuesta más alta a las dosis posteriores (Camp et al., 1994). Las ratas Lewis también exhiben una mayor sensibilización locomotora a un rango de dosis de cocaína (Kosten et al., 1994; Haile et al., 2001). Basados ​​en este patrón de efectos, supusimos que las ratas Lewis nos permitirían investigar si la susceptibilidad a la sensibilización amplifica los efectos del programa de condicionamiento en la respuesta posterior al AMPH.

Experiment 3

Materiales y Métodos

La metodología fue la misma que en el experimento 2, aparte del uso de ratas Lewis (200 – 225 g a la llegada, Charles River, Quebec, Canadá).

Resultados

Toques de nariz durante las sesiones de acondicionamiento de sacarosa

A 5 Group × 15 Sesión × 2 Phase (CS presente, CS ausente) ANOVA de toques nasales produjo efectos principales significativos del Grupo, F(4, 34) = 6.12, p = 0.001, Sesión, F(14, 476) = 3.42, p <0.001 y Fase, F(1, 34) = 20.83, p <0.001, así como una importante interacción de tres vías, F(56, 476) = 1.56, p = 0.008. Los paneles (A, B) de la figura 7 graficar las puntuaciones medias de los grupos para las fases de CS presente y CS ausente, respectivamente. La comparación de los dos paneles revela que el efecto principal de Phase reflejaba más respuestas generales de pinchazo de nariz cuando el CS estaba presente frente a ausente. Por lo tanto, las respuestas con claves ocurrieron con mucha más frecuencia que las respuestas prematuras. Los efectos principales de Grupo y Sesión no se interpretaron fácilmente debido a la interacción de orden superior. La interacción de tres vías reflejó una convergencia de puntajes para los cinco grupos en un nivel bajo relativamente estable entre sesiones cuando el CS estaba ausente [Panel (B)], junto con una divergencia de puntajes cuando el CS estaba presente en perfiles relativamente discretos para cada grupo que igualaba su rango de frecuencia de recompensa: desde el más alto (grupo 100) al más bajo (grupo 25) [Panel (A)]. Sólo la tendencia lineal para la interacción fue significativa, F(4, 34) = 4.03, p = 0.009, lo que refleja el aumento generalmente consistente de los golpes nasales durante las sesiones en el grupo 100 cuando el CS estaba presente en comparación con el perfil relativamente inconsistente del aumento de los golpes nasales en las sesiones en los otros grupos durante esta fase.

FIGURA 7
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Figura 7. Respuestas de aproximación media (SE) (punzadas nasales) en sesiones de entrenamiento con sacarosa 15 en grupos de ratas Lewis (n = 8 / grupo) expuesto a la recompensa de sacarosa (solución 10%) entregado en las programaciones de las variables 0, 25, 50, 75 o 100%. El estímulo condicionado fue una luz (120 s). El grupo 0 recibió el mismo número de recompensas que el grupo 100 en ausencia de estímulos condicionados. (A) Puntuaciones cuando CS estaba presente (5 s x ensayos 20). (B) Puntuaciones cuando CS estaba ausente (promedio para 5 × 20 s cuando la luz estaba apagada).

Habituación a cajas locomotoras.

A 5 Group × 3 Session ANOVA produjo un efecto principal de Session, F(2, 70) = 23.07, p <0.0001, y sin otros efectos significativos, F(8, 70) <1.47, p > 0.18. Un patrón curvilíneo de puntuaciones locomotoras medias (SE) surgió de la sesión 1, 1076 (74), a través de la sesión 2, 644 (48), a la sesión 3, 762 (59). Las comparaciones planificadas del grupo 50 con el grupo 0 y con el grupo 100 en la primera y última sesión de habituación revelaron significativamente menos roturas del haz en el grupo 50 (M = 911; SE = 109) vs. grupo 0 (M = 1103; SE = 176) en la sesión de habituación 1, t(105) = 2.02, p <0.05, pero sin diferencia entre el grupo 50 y el grupo 100 (M = 1066; SE = 150), t(105) <1.20, p > 0.20, en esta sesión. El grupo 50 no difirió significativamente del grupo 0 o del grupo 100 en la sesión de habituación final, t(105) <0.93, p > 0.30. Por lo tanto, la respuesta locomotora media sin fármaco en los grupos clave no difirió de manera consistente antes de la prueba.

Sesiones de prueba

Salina. A 5 Group × 2 Session ANOVA de respuestas locomotoras en la sesión de habituación final y la sesión de prueba de solución salina produjo un efecto principal significativo de Session, F(1, 35) = 50.12, p <0.0001, y sin otros efectos significativos, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Figura 8 muestra las puntuaciones medias del grupo para las dos sesiones e indica que el efecto de la sesión reflejó una disminución significativa de la prueba de habituación a la solución salina. Así, recibo de la inyección. per se (p. ej., expectativa, estrés) no mejoró la respuesta locomotora.

FIGURA 8
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Figura 8. Respuesta locomotora media (SE) (número de roturas de haz en una matriz electrónica por 90 min) en la última sesión de habituación sin drogas de 3 y en una sesión posterior a la inyección de solución salina (ip, 1 ml / kg) en grupos de ratas Lewis (n = 8 / grupo) previamente expuesto a sesiones diarias de acondicionamiento 15 con recompensa de sacarosa (solución 10%) entregado en los horarios de las variables 0, 25, 50, 75 o 100. El estímulo condicionado fue una luz (120 s). El grupo 0 recibió el mismo número de recompensas que el grupo 100 en ausencia de estímulos condicionados.

Efectos de 0.5 mg / kg AMPH.

Locomoción Preinyección. A 5 Group × 2 Session ANOVA de locomoción preinyección produjo un efecto principal significativo de Session, F(1, 35) = 15.04, p <0.001, y sin otros efectos significativos, F(4, 35) <1.19, p > 0.33. Las comparaciones planificadas no encontraron diferencias significativas entre el grupo 50 y el grupo 0 o el grupo 100 en ninguna de las sesiones de prueba. t(70) <0.99, p > 0.30. Por lo tanto, las diferencias iniciales en la locomoción previa a la inyección no explicaron las diferencias de grupo en la respuesta locomotora a 0.5 mg / kg de AMPH. Los descansos medios (SE) del haz para la fase de preinyección para la primera y segunda (post-sensibilización) sesiones de 0.5 mg / kg fueron 325 (25) y 473 (36).

Locomoción posterior a la inyección. A 5 Group × 2 Session ANOVA de respuesta locomotora a 0.5 mg / kg dosis administradas antes y después de 1 mg / kg AMPH crónico produjo un efecto principal de Session, F(1, 34) = 87.44, p <0.0001, y sin otros efectos significativos, F(4, 34) <0.94, p > 0.45. Figura 9 traza las puntuaciones medias del aparato locomotor para cada grupo y sesión y muestra que el efecto de la sesión reflejó un aumento de la respuesta general a la segunda dosis de 0.5 mg / kg, consistente con la sensibilización. La figura también muestra que los grupos tuvieron un desempeño muy similar en la sesión 1, pero que el grupo 50 mostró más actividad locomotora que los otros grupos en la sesión 2. Las comparaciones planificadas en respuesta a la primera dosis de 0.5 mg / kg no revelaron diferencias significativas entre el grupo 50 y el grupo 0 o el grupo 100, t(35) <1.28, p > 0.20. Sin embargo, el grupo 50 mostró una respuesta locomotora significativamente mayor a la segunda dosis de 0.5 mg / kg que el grupo 0, t(35) = 4.32, p <0.001, o grupo 100, t(35) = 2.24, p <0.05.

FIGURA 9
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Figura 9. Respuesta locomotora media (SE) (número de roturas de haz en una matriz electrónica por 90 min) a 0.5 mg / kg de d-anfetamina en sesiones separadas antes y después de un régimen de sensibilización de la sesión de 5 de d-anfetamina (1.0 mg / kg; ip por sesión) en grupos de ratas Lewis (n = 8 / grupo) previamente expuesto a sesiones diarias de acondicionamiento 15 con recompensa de sacarosa (solución 10%) entregado en los horarios de las variables 0, 25, 50, 75 o 100. El estímulo condicionado fue una luz (120 s). El grupo 0 recibió el mismo número de recompensas que el grupo 100 en ausencia de estímulos condicionados. *p <0.05 para la diferencia de medias entre el grupo 50 y el grupo 0, así como el grupo 100, según las comparaciones planificadas.

Efectos de 1 mg / kg AMPH.

Locomoción Preinyección. Un 5 Group × 5 Session ANOVA de 30-min puntuaciones de preinyección para las sesiones de sensibilización produjo un efecto principal de Session, F(4, 140) = 4.10, p = 0.004, y ningún otro efecto significativo, F(4, 35) = 1.25, p > 0.31. Las comparaciones planificadas encontraron que las roturas del haz durante la fase de preinyección (M; SE) fueron significativamente menores en el grupo 50 (395; 62) que en el grupo 100 (508; 62), t(175) = 2.58, p <0.01, pero no grupo 0, t(175) <1.83, p > 0.10, en la sesión 1 de 1 mg / kg de AMPH 1. En la última sesión de 50 mg / kg de AMPH, las comparaciones planificadas también encontraron que la locomoción previa a la inyección en el grupo 378 (60; 100) fue significativamente menor que en el grupo 650 (75; XNUMX ), t(175) = 6.17, p <0.001, pero no en el grupo 0, t(175) <1.84, p > 0.10. Como la dirección de estas diferencias de grupo (grupo de control = grupo 50) fue opuesta al patrón hipotetizado, las diferencias de grupo en la locomoción posterior a la inyección que se alinean con la hipótesis no se pueden atribuir a las diferencias de la línea de base antes de la inyección. Los descansos generales medios (SE) del haz durante la fase de preinyección para las sesiones 1 a 5 fueron: 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37).

Locomoción posterior a la inyección. A 5 Group × 5 Sesiones El ANOVA de las respuestas a las dosis de 1 mg / kg produjo un efecto principal significativo de la Sesión, F(4, 140) = 6.15, p <0.001, y sin otros efectos significativos, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Los análisis de tendencias polinomiales revelaron una tendencia lineal significativa, F(1, 35) = 9.34, p = 0.004, y tendencia cúbica, F(1, 35) = 5.08, p = 0.031, el último resultado indica los máximos relativos en las sesiones 3 y 5. Figura 10 traza estas puntuaciones y muestra que, a pesar de la falta de interacción significativa en el ANOVA, el grupo 50 mostró una locomoción sustancialmente mayor que los otros cuatro grupos en respuesta a la dosis final de 1 mg / kg. En consecuencia, las comparaciones planificadas revelaron puntuaciones medias significativamente mayores en la sesión 5 en el grupo 50 que en todos los otros grupos, t(35) > 3.68, p <0.001.

FIGURA 10
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Figura 10. Respuesta locomotora media (SE) (número de roturas de haz en una matriz electrónica por 90 min) a 1 mg / kg de d-anfetamina (ip) en sesiones semanales de 5 en grupos de ratas Lewis (n = 8 / grupo) previamente expuesto a sesiones diarias de acondicionamiento 15 con recompensa de sacarosa (solución 10%) entregado en los horarios de las variables 0, 25, 50, 75 o 100. El estímulo condicionado fue una luz (120 s). El grupo 0 recibió el mismo número de recompensas que el grupo 100 en ausencia de estímulos condicionados. *p <0.05 para la diferencia de medias entre el grupo 50 y el grupo 0, así como el grupo 100, según las comparaciones planificadas.

Control de la variación en la respuesta del golpe en la nariz durante el entrenamiento con sacarosa

Dos 5 Group × 2 Sesión ANCOVAs de respuesta locomotora a 0.5 mg / kg AMPH antes y después del régimen de sensibilización, incluidos los ataques de nariz totales durante el entrenamiento con sacarosa con CS presente y con CS ausente como covariables separadas, no encontraron efectos significativos para ninguno de los covariables. F(1, 32) <0.44 p > 0.51. Dos ANCOVA de 5 grupos × 5 sesiones de respuesta locomotora a 1 mg / kg de AMPH durante las sesiones de sensibilización con pinchazos en la nariz totales (CS presente, CS ausente) como covariables separadas no produjeron efectos significativos de la covariable mientras el CS estaba presente o ausente. F(1, 33) <0.14, p > 0.71. Por lo tanto, la respuesta de enfoque sin fármacos no tuvo en cuenta las diferencias de grupo en las respuestas locomotoras a cualquiera de las dosis de AMPH.

Discusión

Se desarrolló una sensibilización a los efectos de la repetición de 1.0 mg / kg de anfetamina. Los datos de habituación y solución salina confirman que este efecto no se debió a diferencias preexistentes, expectativas o respuestas relacionadas con el estrés a la inyección. Los ANCOVA con pinchazos en la nariz confirman que estos efectos no se debieron a un comportamiento de aproximación libre de drogas. Los propios datos de los pinchazos en la nariz indicaron que los grupos adquirieron la asociación entre el CS y la perspectiva de la recompensa de la sacarosa. El nivel de clasificación de los grupos en respuesta al pinchazo en la nariz al final del entrenamiento coincidió con la frecuencia general de recompensa bajo los diferentes horarios, desde el más alto (grupo 100) al más bajo (grupo 0), como sucedió en el experimento 2. La media general relativamente más baja Los niveles de punción en la nariz en este experimento en comparación con los experimentos 1 y 2 pueden reflejar un enfoque más selectivo que responde a las señales de recompensa en ratas Lewis (Kosten et al., 2007).

Los datos de dosis de 0.5 mg / kg mostraron que la respuesta locomotora inicial a AMPH en ratas Lewis (Figura 9) fue algo suprimido en comparación con las ratas Sprague Dawley (experimento 2; Figura 5), pero el aumento dentro de grupo en respuesta a la segunda dosis en ratas Lewis fue considerable (casi el doble de la respuesta a la primera dosis de 0.5 mg / kg) después del régimen de AMPH de sesión de 5 Más notablemente, el grupo 50 mostró una mayor respuesta del locomotor que todos los grupos, excepto el grupo 25 al segundo (es decir, post-sensibilización) 0.5 mg / kg de dosis de AMPH y una mayor respuesta locomotora que todos los otros grupos, incluido el grupo 25, a la dosis final de 1 mg / kg de AMPH (sesión de sensibilización final) .

Resumen del análisis de las clasificaciones de grupo a través de experimentos

Para determinar la confiabilidad de las diferencias grupales en la sensibilización, un análisis no paramétrico evaluó la contingencia entre el grupo y el rango de la respuesta locomotora media a la segunda dosis de 0.5 mg / kg (AMPH poscrónica) y la dosis final de 1.0 mg / kg de AMPH De los experimentos de 3. El análisis produjo un efecto significativo, φ = 0.986, p = 0.025, lo que refleja el hecho de que el grupo 50 ocupó el primer lugar en todas las comparaciones, excepto en una. El rango superior del grupo 50 en comparación con todos los otros grupos en respuesta a la segunda dosis de 0.5 (AMPH poscrónica) se describe en la Figura 5 (experimento 2) y Figura 9 (experimento 3). El rango superior del grupo 50 en relación con otros grupos en respuesta a la dosis final de 1.0 mg / kg se muestra en la Figura 2 (experimento 1) y Figura 10 (experimento 3). La única excepción a este patrón fue la respuesta a la dosis final de 1.0 mg / kg en ratas Sprague-Dawley en el experimento 2.

Discusión General

La presente serie de experimentos probó la hipótesis de que la exposición crónica a un programa de recompensas similar a los juegos de azar puede sensibilizar las vías del DA cerebral, al igual que la exposición crónica a drogas de abuso. La evidencia de tal efecto sugeriría que la neuroplasticidad, del mismo tipo que se cree que contribuye a la adicción a las drogas, puede ser inducida por la exposición crónica a programas de recompensas impredecibles. En línea con la literatura sobre la adicción a las drogas, la respuesta locomotora a 0.5 y 1.0 dosis de mg / kg de reactividad del sistema de DA indizada por AMPH, con mayor locomoción en respuesta a dosis posteriores que definen la sensibilización operacionalmente (cf. Robinson y Berridge, 1993; Pierce y Kalivas, 1997; Vanderschuren y Kalivas, 2000).

En general, los resultados están en línea con nuestra hipótesis. Sin embargo, también indican una considerable variabilidad en los efectos experimentales debido a factores de procedimiento. Los efectos del programa de acondicionamiento fueron modestos pero consistentes, con el grupo 50 que demostró una mayor respuesta que los otros cuatro grupos a ambas dosis después del régimen de cinco dosis. Aunque en general FLos valores de los efectos relacionados con el grupo en los análisis de varianza a menudo no fueron significativos, las diferencias clave de los grupos se confirmaron con comparaciones planificadas por pares. A este respecto, debe señalarse que, sin embargo, el pensamiento actual es que el significado general [para F en el ANOVA] no es necesario. En primer lugar, las hipótesis probadas por la prueba general y una prueba de comparación múltiple son bastante diferentes, con niveles de poder bastante diferentes. Por ejemplo, la general F en realidad distribuye las diferencias entre los grupos a través del número de grados de libertad para los grupos. Esto tiene el efecto de diluir el conjunto. F en la situación en la que varios medios de grupo son iguales entre sí pero diferentes de algún otro medio ”(Howell, 1992, pag. 338). Esta es precisamente la situación que se aplicó en los experimentos actuales, donde se esperaba que el grupo 50 difiera de los controles del grupo 0 y del grupo 100, pero no se predijo ninguna diferencia entre estos grupos de control para el grupo 25 o el grupo 75.

Los datos del golpe de nariz confirmaron que, en cada experimento, los animales adquirieron la asociación entre la CS y la perspectiva de la recompensa de sacarosa. La correspondencia entre la frecuencia de la punción nasal para los diferentes grupos y la frecuencia general de la recompensa en sus respectivos programas de capacitación sugiere que la tasa promedio de recompensa de sacarosa orientada responde sin drogas. Sin embargo, la falta de efecto de mediación de los ataques nasales en las respuestas locomotoras relacionadas con el grupo al AMPH en los ANCOVA indicó que procesos separados subyacen a los dos comportamientos.

En algunos casos, el efecto del programa de acondicionamiento fue evidente en respuesta a la primera dosis de AMPH; en otros casos solo surgió después de repetidas dosis. Las diferencias grupales en la respuesta locomotora a la primera dosis de AMPH sugieren que la exposición a programas de recompensas similares al juego es suficiente por sí sola para inducir la sensibilización. Las diferencias de grupo en la locomoción después de múltiples dosis de AMPH indican un efecto más sutil que podría caracterizarse como "susceptibilidad", que solo se manifiesta cuando se combina con la exposición continua al agente sensibilizante primario (es decir, la anfetamina).

Las diferencias en el patrón de respuesta a través de experimentos sugieren que un intervalo más largo entre el entrenamiento y el desafío inicial de AMPH puede maximizar la oportunidad de detectar el efecto sensibilizador inherente del tratamiento de acondicionamiento. Esto, a su vez, sugiere que los efectos de la exposición de recompensa condicionada pueden incubarse con el tiempo, un fenómeno que también se observa con la sensibilización estimulante (Grimm et al., 2006). El patrón de respuesta a las dos dosis de anfetamina sugiere que la dosis de 0.5 mg / kg puede ser más efectiva para revelar los efectos del historial de condicionamiento. Esto, a su vez, sugiere que los efectos de acondicionamiento bajo el protocolo de entrenamiento actual son algo sutiles y pueden ser camuflados por los efectos de techo en dosis de AMPH y las condiciones que generan novo sensibilización.

En el experimento 3, el patrón bifásico de respuesta a las dosis de 0.5 mg / kg y la emergencia progresiva de superioridad en el grupo 50 es consistente con el perfil esperado para ratas Lewis en respuesta a la metanfetamina (Camp et al., 1994). Esto respalda la validez de los resultados actuales y sugiere la superposición entre los factores que moderan la vulnerabilidad a la sensibilización psicoestimulante y los programas de recompensa similares a los de los juegos de azar.

En todos los experimentos, la respuesta locomotora de sensibilización posterior del grupo 50 generalmente superó la de los otros grupos en diferentes dosis de anfetamina y en diferentes cepas de animales. Sin embargo, la alta variabilidad dentro del grupo y los modestos tamaños del efecto entre grupos indican un papel para otros factores en la reactividad del sistema DA a la anfetamina luego de la exposición a diferentes programas de recompensa de sacarosa condicionada. Aunque las respuestas de las neuronas DA a señales de recompensa pueden proporcionar un modelo burdo de juego (Fiorillo et al., 2003), como todos los modelos, hay una pérdida de información por razones de parsimonia, es decir, para demostrar un proceso clave. Como resultado, el patrón de efectos en las condiciones CS-US en el original Fiorillo et al. El estudio no generaliza completamente la respuesta locomotora a la anfetamina. Se requieren mejoras adicionales del modelo para capturar completamente los aspectos de los juegos de azar que impactan en la función del sistema DA.

En conjunto, los resultados de esta serie de experimentos brindan un apoyo provisional a la hipótesis de que la exposición crónica a programas de recompensas similares a los juegos de azar aumenta la reactividad del sistema cerebral DA a los desafíos psicoestimulantes. Como tal, extienden los hallazgos de Singer et al. (2012) quien demostró que, en relación con un programa fijo, la exposición previa a un programa de refuerzo variable en un paradigma operante mejora la respuesta locomotora posterior a la anfetamina. Más específicamente, los resultados actuales apuntan a la incertidumbre de la entrega de recompensas como el factor crítico que subyace a los efectos de la recompensa variable. La magnitud de los efectos en el paradigma operante fue sustancialmente mayor que los efectos encontrados en los experimentos actuales. Esto puede reflejar una mayor exposición crónica a la actividad de juego (55 vs. 15 días); puede reflejar los efectos de requerir una respuesta operante para obtener la recompensa (es decir, un papel para la agencia) en lugar de la exposición pasiva, como en el presente estudio. Aumentar la duración de la capacitación en el paradigma actual ayudaría a resolver estas preguntas.

La validez de la recompensa variable y los programas de refuerzo como modelos de juego no se pueden deducir de estos experimentos. Las investigaciones futuras que examinan el impacto del historial de condicionamiento en el comportamiento de toma de riesgos en las tareas de juego de roedores podrían abordar este problema. De manera similar, la correspondencia entre la sensibilización conductual encontrada aquí y la elevada respuesta estriatal de la DA a la anfetamina encontrada recientemente en jugadores patológicos debe esperar una investigación adicional (Boileau et al., 2013). La microdiálisis podría abordar esta cuestión, y la predicción basada en los datos humanos sería que la mayor liberación de DA en el grupo 50 "fenotipo de juego" se observaría más claramente en el estriado dorsal (sensoriomotor) en lugar del estriado ventral (límbico) . La validación de la exposición a la recompensa CS + variable de 50% en estos otros paradigmas apoyaría su utilidad como un modelo experimental de buena fe de PG.

Mientras que algunas formas de juego claramente implican una respuesta instrumental (p. Ej., Máquinas tragamonedas), en otras formas de juego (p. Ej., Lotería) el vínculo entre la acción (comprar el boleto, es decir, realizar la apuesta), las señales de recompensa (es decir, , números de lotería) y la recompensa en sí (el número ganador y la recompensa monetaria) es mucho más difusa. No obstante, es posible que se produzca la activación de DA durante el intervalo CS-US. Esto puede explicar por qué, cuando se anuncia el “número ganador”, la atención se fija cuando cada bola de lotería individual cae sucesivamente para componer la secuencia específica de dígitos del número ganador. Aunque la probabilidad de que ocurra un dígito específico se define matemáticamente, el resultado de cada bola de lotería individual es binario: acertar (coincide con el número del jugador) o fallar (no coincide con el número del jugador), y se desconoce el resultado en cualquier intento. Tal escenario puede caracterizar mejor la experiencia del grupo 50 en los experimentos presentes, donde la recompensa se proporcionó de manera no contingente pero también impredecible y el CS simplemente indicó el potencial de recompensa sin revelar si ocurriría en una prueba determinada. Las máquinas tragamonedas están más vinculadas con PG que los boletos de lotería (Cox et al., 2000; Bakken et al., 2009), que indica un papel importante para los factores instrumentales (y la inmediatez) en los aspectos gratificantes del juego para esta población (Loba et al., 2001). No obstante, el proceso pavloviano modelado en los experimentos actuales (CS + recompensa incierta) parece ser un elemento necesario, si no suficiente, de la experiencia del juego.

Junto con la falta de un requisito instrumental claro, otras características de diseño pueden haber contribuido al patrón relativamente modesto y variable de los efectos experimentales. Los grupos difirieron en la exposición general a la sacarosa, así como la contingencia entre CS y la recompensa de la sacarosa. Aunque esto puede haber contribuido a la variabilidad intergrupal, no puede explicar fácilmente por qué los animales con la mayor exposición a la sacarosa (grupo 100) mostraron menos sensibilización que el grupo 50. Además, el grupo 0 no recibió estímulos antes de la exposición a la sacarosa en todos los ensayos. Aunque esto excluía una expectativa de recompensa inducida por la señal, no controlaba la presencia de un estímulo antes de la entrega de la recompensa, que existía en todos los demás grupos. Para abordar este problema, la investigación futura debe incluir una condición en la que los animales reciban una recompensa en cada ensayo después de una exposición aleatoria a un estímulo neutral (es decir, cuya presencia no indica el potencial de una recompensa).

Otra limitación del diseño es la posible aparición de comportamientos complementarios que podrían influir en los efectos del programa de entrenamiento. Ante la incertidumbre, los animales pueden desarrollar comportamientos supersticiosos diseñados para mejorar el control percibido y reducir la activación de DA inducida por la incertidumbre (cf. Harris et al., 2013). Por lo tanto, es posible que los aspectos no controlados del diseño experimental permitieran a los animales compensar los efectos del programa de acondicionamiento. Tal efecto podría contribuir a la respuesta relativamente modesta y variable a la anfetamina en el grupo 50 después del entrenamiento con CS + sacarosa. Las investigaciones futuras deben registrar el comportamiento espontáneo, además de los golpes nasales, durante las sesiones de entrenamiento para probar esta posibilidad, y controlarlo estadísticamente en caso de que surja. Debido a que se esperaría que tal comportamiento contrarrestara o atenuara los efectos de la incertidumbre inducida por el programa, la respuesta locomotora a la anfetamina en el grupo 50 debe mejorarse cuando se controla (de manera procedimental o estadística). Por lo tanto, el diseño actual (no controlado) proporciona una prueba conservadora de los efectos de la recompensa 50% CS + en la sensibilización a la anfetamina.

En términos de validez externa, el uso de ratas macho también limita la generalización de los resultados. La falta de una condición clara de "castigo" también difiere del juego, donde las grandes pérdidas monetarias son comunes y ejercen importantes efectos motivacionales (Nieuwenhuis et al., 2005; Singh y Khan, 2012). La capacidad de acumular recompensas también está ausente del paradigma actual y se ha encontrado que las ganancias acumuladas en una máquina tragamonedas interactúan con manipulaciones de DA en humanos (Tremblay et al., 2011; Smart et al., 2013). De manera similar, la oportunidad de obtener un premio mayor es una diferencia importante entre el modelo actual y el juego real.

A pesar de estas limitaciones, los resultados actuales sugieren que 50% variable CS + recompensa puede involucrar a las vías DA implicadas en los efectos de refuerzo del juego (Fiorillo et al., 2003; Anselme, 2013). La sensibilización cruzada de la respuesta al AMPH siguiendo este programa similar al juego es consistente con un papel fundamental para la DA en el juego y los efectos de las drogas psicoestimulantes (Zack y Poulos, 2009), y amplía los estudios anteriores sobre la preparación cruzada de la motivación para jugar por AMPH en jugadores patológicos (Zack y Poulos, 2004). Los resultados actuales también sugieren indirectamente que las dosis modestas de AMPH, que no causan la liberación supra-fisiológica de DA, pueden modelar mejor la actividad cerebral en respuesta a señales de recompensa intermitentes (es decir, durante el juego) que la exposición a altas (es decir, como atracones) dosis de drogas estimulantes (cf. Vanderschuren y Pierce, 2010). El soporte directo para esta correspondencia podría derivarse de la evaluación de la liberación de DA en respuesta a la variable de 50% CS-US y las diferentes dosis de AMPH que utilizan microdiálisis.

Desde un punto de vista experimental, el modelo pavloviano actual y el modelo operante anterior de refuerzo variable parecen engendrar un fenotipo que se parece al jugador patológico humano. Como tales, proporcionan un complemento valioso para las tareas de juego de roedores que modelan el comportamiento del juego (como medida dependiente) pero, hasta ahora, solo han empleado animales sanos, el equivalente a los jugadores sociales humanos. Según la literatura, los animales expuestos crónicamente a la recompensa variable pueden diferir en estas tareas, particularmente en respuesta a los medicamentos DA-ergic. La combinación del fenotipo del juego de la rata con las tareas del juego puede permitir el desarrollo sistemático de medicamentos para el tratamiento de la PG, lo que podría no lograrse completamente solo con animales sanos. Los refinamientos adicionales en el diseño experimental y el régimen de entrenamiento, como se describió anteriormente, deberían mejorar la correspondencia entre los animales entrenados en este paradigma y los jugadores patológicos reales.

Desde el punto de vista clínico-sociológico, el hallazgo de que la exposición a 50% variable CS + recompensa, que coincide estrechamente con el programa de recompensa en una máquina tragamonedas comercial (Tremblay et al., 2011), cambia el sistema cerebral de DA de manera confiable y duradera sugiere que, en algunos casos, las actividades de juego, como las drogas de abuso, pueden ser un "patógeno" capaz de causar adicción. Sin embargo, el tamaño del efecto modesto y la alta variabilidad en respuesta a 50% CS + recompensa sugieren que, como las drogas de abuso, la tendencia de los programas de recompensas similares al juego para promover la adicción dependerá en gran medida del perfil de riesgo preexistente del jugador. Sin embargo, para evitar la exposición de individuos de alto riesgo a posibles efectos adversos relacionados con el juego, parece razonable que las políticas aplicadas para disuadir el uso y minimizar el daño de las drogas de abuso también se puedan extender al juego.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

AGRADECIMIENTOS

Esta investigación fue financiada por subvenciones del Consejo de Investigación de Ciencias Naturales e Ingeniería de Canadá a Paul J. Fletcher. Agradecemos sinceramente a la Sra. Djurdja Djordjevic por la preparación de las cifras.

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Palabras clave: juego patológico, sensibilización, anfetamina, dopamina, incertidumbre.

Cita: Zack M, Featherstone RE, Mathewson S y Fletcher PJ (2014) La exposición crónica a un programa de estímulos predictivos de recompensa similar al juego puede promover la sensibilización a la anfetamina en ratas. Frente. Behav. Neurosci. 8: 36. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00036

Recibido: 01 Noviembre 2013; Aceptado: 23 Enero 2014;
Publicado en línea: 11 Febrero 2014.

Editado por:

Bryan F. SingerUniversidad de Michigan, EE.UU.

Revisado por:

Louk VanderschurenUniversidad de Utrecht, Países Bajos
Ruud Van Den Bos, Radboud University Nijmegen, Países Bajos
Patrick Anselme, Universidad de Lieja, Bélgica

Copyright © 2014 Zack, Featherstone, Mathewson y Fletcher. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de atribución de Creative Commons (CC BY). Se permite el uso, distribución o reproducción en otros foros, siempre que se acredite al autor o licenciantes originales y que se cite la publicación original en esta revista, de acuerdo con la práctica académica aceptada. No se permite ningún uso, distribución o reproducción que no cumpla con estos términos.

* Correspondencia: Martin Zack, Laboratorio de Psicofarmacología Cognitiva, Departamento de Neurociencia, Centro para la Adicción y Salud Mental, 33 Russell Street, Toronto, ON M5S 2S1, Canadá correo electrónico: [email protected]