Los agonistas de la dopamina disminuyen la sensibilidad al valor de la corteza orbitofrontal: ¿un desencadenante del juego patológico en la enfermedad de Parkinson? (2009)

Neuropsicofarmacología. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2010 Dec 1.

Publicado en forma final editada como:

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 y Antonio p strafella1,2,3, *

La versión final editada del editor de este artículo está disponible de forma gratuita en Neuropsicofarmacología
Ver otros artículos en PMC que citar El artículo publicado.
 

Resumen

Los fundamentos neuroconductuales del juego patológico no se conocen bien. El conocimiento se puede obtener al comprender los efectos farmacológicos sobre el sistema de recompensa en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP). El tratamiento con agonistas de la dopamina (DA) se ha asociado con el juego patológico en pacientes con EP. Sin embargo, se desconoce cómo los DA están involucrados en el desarrollo de esta forma de adicción. Probamos la hipótesis de que la estimulación tónica de los receptores de dopamina desensibiliza específicamente el sistema de recompensa dopaminérgica mediante la prevención de disminuciones en la transmisión dopaminérgica que se produce con retroalimentación negativa. Usando imágenes de resonancia magnética funcional, estudiamos pacientes con EP durante tres sesiones de una tarea de recompensa probabilística en orden aleatorio: sin medicación, después del tratamiento con levodopa (LD) y después de una dosis equivalente de DA (pramipexol). Para cada prueba, se calculó un valor de error de predicción de recompensa utilizando el resultado, la participación y la probabilidad. El pramipexol cambió específicamente la actividad de la corteza orbitofrontal (OFC) de dos maneras que se asociaron con un mayor riesgo en una tarea fuera del imán. Las activaciones inducidas por el resultado fueron generalmente más altas con pramipexol en comparación con la LD o con la medicación. Además, solo el pramipexol disminuyó enormemente la correlación prueba por prueba con los valores de error de predicción de recompensa. Un análisis adicional arrojó que esto se debió principalmente a una desactivación deficiente en los ensayos con errores negativos en la predicción de la recompensa. Proponemos que los DA eviten las pausas en la transmisión de dopamina y, por lo tanto, impidan el efecto de refuerzo negativo de la pérdida. Nuestros hallazgos plantean la cuestión de si el juego patológico puede deberse en parte a una capacidad disminuida de la OFC para guiar el comportamiento cuando se enfrentan a consecuencias negativas.

Keywords: RMf, trastorno de control de impulsos, agonista de la dopamina, recompensa, adicción, refuerzo

INTRODUCCIÓN

El juego, un pasatiempo inofensivo para la mayoría de las personas, puede convertirse en un comportamiento adictivo y dañino en el juego patológico (PG). Similar a la adicción a las drogas, el PG tiene características de tolerancia, abstinencia o preocupación () y a menudo se la denomina "adicción conductual" (). Aunque el PG, similar a la adicción a las drogas, se ha relacionado con alteraciones en el sistema de recompensa dopaminérgica, representación de valores y procesamiento de comentarios (; ; ), los fundamentos neuroconductuales de PG siguen siendo poco conocidos. En la hoja de ruta para comprender el PG, una apreciación más clara de los efectos farmacológicos en el sistema de recompensa en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) puede ser un hito importante. La pérdida de transmisión dopaminérgica estriatal en la EP se asocia con un comportamiento de riesgo inferior al promedio (; ). Sin embargo, el inicio de la terapia de reemplazo de dopamina se ha asociado con el desarrollo de PG (; ). Aunque, hasta ahora, no se dispone de datos longitudinales suficientes para sugerir un enfoque terapéutico particular (para una revisión, ver ), estudios recientes indican que el riesgo de desarrollar PG aumenta específicamente cuando se trata con agonistas de la dopamina (DA) en comparación con el tratamiento sin DA (; ; ). Paradójicamente, no se ha encontrado un efecto de dosis en las poblaciones de pacientes, mientras que en el paciente individual con PG, un umbral de dosis puede ser evidente (;). Aunque aún no se ha determinado la causalidad, asumimos que, para desarrollar PG, un desencadenante farmacológico genérico interactúa con un rasgo intrínseco en el paciente individual. Este estudio se centra en un posible desencadenante farmacológico genérico mediante el estudio de anomalías impulsadas por DA en el procesamiento de recompensas en pacientes con EP.

En los modelos computacionales del procesamiento de la recompensa, el error de predicción de recompensa (RPE) representa la diferencia entre las recompensas esperadas y las realmente obtenidas ( ). La liberación de dopamina de las neuronas mesolímbicas refleja los valores de RPE de manera notable. Los errores positivos en la predicción de recompensa (es decir, "mejor de lo esperado") se transmiten mediante ráfagas fásicas de disparo de neuronas dopaminérgicas ( ; ). Por el contrario, los errores negativos en la predicción de recompensa (es decir, "peor de lo esperado") conducen a pausas fásicas en el disparo de neuronas dopaminérgicas ( ; ). Dado que los DA, a diferencia de la levodopa (LD), estimulan tónicamente los receptores de dopamina, proponemos que los DA pueden prevenir las pausas en la transmisión de dopamina y, por lo tanto, perjudicar el efecto de refuerzo negativo de la pérdida. Si bien este efecto neuroconductual podría aumentar el riesgo de desarrollar ludopatía, no existen pruebas directas de esta relación.

Aquí, estudiamos pacientes con EP sin terapia de reemplazo de dopamina (OFF), después de LD y después de tratamiento con DA mientras realizaban un juego de "ruleta" durante imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI). Utilizando tareas similares, estudios previos de fMRI modelaron con éxito la actividad en el sistema de recompensa dopaminérgico utilizando valores de RPE como regresor ( ; ). Estábamos interesados ​​en (i) el cambio de actividad promedio después de la retroalimentación, y (ii) la correlación ensayo por ensayo con los valores de RPE, como un indicador del procesamiento local de la recompensa. Para evitar efectos conductuales confusos durante la fMRI, evaluamos el comportamiento de toma de riesgos fuera de línea.

Sobre la base de la hipótesis de que los DA previenen la disminución de la transmisión dopaminérgica con valores negativos de RPE, predijimos que, a diferencia de los valores de OFF y LD, los DA aumentarían relativamente la activación media inducida por retroalimentación y desensibilizaría el sistema de recompensa hacia el RPE. Además, planteamos la hipótesis de que la desensibilización de la recompensa se asociaría con un mayor comportamiento de toma de riesgos en la tarea fuera de línea.

MATERIALES Y MÉTODOS

Participantes

Ocho pacientes varones diestros (edad, media ± DE: 56 ± 9 años) con EP en etapa temprana (duración de la enfermedad, media ± SD: 4 ± 3 años) fueron incluidos en el estudio. Sus medicamentos antiparkinsonianos incluían una combinación de LD (dosis diaria, media ± SD: 594 ± 290 mg) y pramipexol (dosis diaria, media ± SD: 2.3 ± 1.1 mg). Seleccionamos pacientes sin antecedentes de afecciones neuropsiquiátricas (incluyendo depresión, demencia o cualquier trastorno de control de impulsos). El Inventario de Depresión de Beck II (media ± SD: 7 ± 5), la Evaluación Cognitiva de Montreal (media ± SD: 27 ± 2) y la Escala de Impulsividad de Barratt-11 (media ± SD: 71 ± 10) se utilizaron para evaluar la cobertura Depresión, deterioro cognitivo e impulsividad individual, respectivamente. Todos los sujetos proporcionaron consentimiento informado por escrito para participar. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación de la University Health Network, Toronto.

Los pacientes fueron estudiados en tres sesiones en noches diferentes (con intervalos de 1 a 3 semanas). La terapia de reemplazo de dopamina se suspendió al menos 12 h antes de cada sesión. En orden contrabalanceado, los pacientes fueron estudiados sin medicación (OFF), después de la administración oral de LD (100 mg de LD + 25 mg de benserazida) o una dosis equivalente de DA (1 mg de pramipexol) ( Figura 1a ). Los pacientes se sometieron a una tarea de toma de riesgos 37 ± 7 min después de la administración del fármaco, 21 ± 5 min después, la sección motora de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson fue evaluada por un neurólogo especializado en trastornos del movimiento y 13 ± 2 min después, se realizó la tarea de recompensa financiera probabilística durante la resonancia magnética funcional relacionada con eventos.

Figura 1 y XNUMX 

Diseño del estudio. (a) Después de la retirada durante la noche de la medicación antiparkinsoniana, los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) se estudiaron en orden aleatorio: sin medicación (AP), después del tratamiento con levodopa (LD) y después de una dosis equivalente de pramipexol ...

Tarea de riesgo

La tarea de toma de riesgos análoga del globo es una medida empírica teórica del comportamiento individual de toma de riesgos en la que los participantes pueden ganar o perder dinero ( ). Los participantes inflan un globo presentado en una pantalla haciendo clic con el ratón. Por cada inflado, un contador en la pantalla aumenta en 5 centavos. Después de un número impredecible de inflados, el globo puede explotar, lo que resulta en la pérdida del dinero acumulado en el contador. Los participantes que emitieron más inflados (inflados ajustados promedio) fueron considerados más propensos a tomar riesgos ( ). Probamos los efectos de la medicación en un análisis de varianza (ANOVA) usando STATISTICA para Windows 6.0 ( www.statsoft.com ).

Tarea de recompensa probabilística

Esta tarea computarizada se asemeja a un juego de ruleta ( Figura 1b ). Tras recorrer la circunferencia de una ruleta fija, una bola disminuía su velocidad y se detenía en una de las 16 casillas de colores (4 de cada color: amarillo, rojo, azul y verde). El participante debía adivinar el color de la casilla donde se detendría la bola eligiendo una de cuatro opciones: en la mitad de los ensayos, debía elegir entre cuatro colores ganadores individuales (probabilidad de ganar: 0.25); en la otra mitad, debía elegir entre cuatro tríos de colores ganadores (probabilidad de ganar: 0.75). La apuesta en cada ensayo era de 1 o 5 dólares canadienses. El programa informático generaba una secuencia pseudoaleatoria de estas categorías de ensayos (se utilizaban tres secuencias preprogramadas diferentes en orden aleatorio). La única decisión del participante en cada ensayo era la opción de elegir. Si la bola se detenía en una casilla pintada con uno de los colores ganadores, ganaba la apuesta. De lo contrario, la perdía. Para descartar la variabilidad debida al azar, la secuencia de ganar y perder también se preprogramó y se incluyó en el script para esa sesión (el programa hizo que la bola se detuviera en un bolsillo en particular). El saldo inicial era de $20. El primer cuadro de una prueba presentaba la apuesta (ya sea una moneda de $1 o un billete de $5) y las opciones durante 2 s ( Figura 1b , arriba). La decisión debía tomarse dentro de los siguientes 3 s (indicado por una barra de cuenta regresiva). Si no se presionaba ningún botón durante ese tiempo, el programa elegía una opción al azar. El programa se detenía si eso sucedía tres veces seguidas. El segundo cuadro de una prueba presentaba la rueda de la ruleta ( Figura 1b , 2.º desde arriba). Mientras la bola corría (8 s), la apuesta se mostraba en el centro de la rueda; La opción elegida y el saldo se mostraban debajo de la ruleta, y 0.5 s después de que la bola se detuviera, el resultado se mostraba (3 s) en el centro de la ruleta (signo algebraico y cantidad; tinta verde para ganar; tinta roja para perder) y el saldo cambiaba en consecuencia ( Figura 1b , tercera desde arriba). El saldo final se pagaba en efectivo.

Los pacientes jugaron al juego (Java 2 Platform Standard Edition 5.0; Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) durante la prueba de resonancia magnética (fMRI, por sus siglas en inglés) que usan gafas de video e indican decisiones presionando los botones en los cuadros de respuesta que se encuentran debajo de cada mano (cajas y gafas, Resonance Technology, Los Angeles, CA, USA). Con una secuencia preprogramada de pruebas 280, el saldo de $ nunca estuvo por debajo de 0 y el saldo final fue de $ 8, $ 10 o $ 12 (sesiones compensadas durante las sesiones). Para evitar la fatiga, dividimos el juego en nueve carreras, cada una con 9 mínimo. La alerta se evaluó registrando los tiempos de respuesta y las omisiones de respuesta.

Modelo RPE

En estudios de fMRI sobre el procesamiento de la recompensa, los valores de RPE se han utilizado para modelar datos de fMRI ( ; ), asumiendo una relación lineal entre los valores de RPE y la señal local dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) en las áreas del cerebro que procesan la recompensa. Utilizando una tarea con probabilidades y apuestas fijas y explícitas, podemos expresar el valor de predicción de la recompensa como el producto aritmético de la apuesta y la probabilidad de ganar. El valor de RPE representa la diferencia entre el valor del resultado y el valor de predicción de la recompensa (valor del resultado − valor de predicción de la recompensa = valor del resultado − (apuesta × probabilidad de ganar)) ( Figura 1c ).

Escaneo fMRI y análisis de datos

Utilizando un escáner de resonancia magnética GE de 3 T, se adquirieron imágenes ponderadas en T2* ecoplanares con contraste BOLD cada 2.23 s en nueve series con 245 volúmenes. El campo de visión se diseñó para cubrir el cerebro frontal, el cuerpo estriado y el mesencéfalo. Los volúmenes contenían 30 cortes oblicuos (3 mm, sin espacio), las dimensiones del vóxel en el plano eran de 2 mm × 2 mm. Las imágenes se procesaron y analizaron utilizando el software SPM5 ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm ). Los dos primeros escaneos de cada serie se descartaron para permitir la magnetización en estado estacionario. Las imágenes restantes se realinearon con la primera imagen y se normalizaron espacialmente a una plantilla estándar (MNI 305). Las imágenes normalizadas se suavizaron espacialmente con un núcleo gaussiano de 8 mm a ancho completo a media altura para reducir las diferencias interindividuales en la anatomía y permitir la aplicación de la teoría del campo aleatorio gaussiano.

Los análisis de primer nivel se realizaron por separado para cada sujeto y cada estado de medicación basándose en el modelo lineal general ( ). El cambio relativo local de la señal BOLD se modeló utilizando regresores separados para los inicios (convolucionados con una función de respuesta hemodinámica) de cada uno de los siguientes eventos: presentación de la apuesta y las opciones; pulsación del botón; inicio de la bola; resultado. Como una columna adicional en la matriz de diseño, los valores RPE corregidos promedio se introdujeron como un regresor separado para explicar el cambio de la señal BOLD durante el resultado. Las imágenes de contraste único (por sujeto, estado de medicación y sesión) para los contrastes lineales que reflejan los cambios BOLD inducidos por el resultado simple (uno en el regresor de eventos) y la correlación de este cambio con el valor RPE (uno en el regresor RPE) entraron en ANOVAs de medidas repetidas separadas con los factores 'sujeto' (8 niveles) y 'medicación' (3 niveles; OFF, LD, DA) para realizar una comparación voxel a voxel del cambio local de la señal BOLD. Consideramos un umbral estadístico de p <0.05 (después de la corrección de la tasa de falsos descubrimientos) como significativo ( ).

Además, exploramos una posible relevancia conductual de los efectos observados en los análisis mencionados anteriormente. En particular, quisimos ver si los efectos DA putativos se correlacionan con un mayor comportamiento de toma de riesgos fuera del imán en la tarea de toma de riesgos del análogo de globo. Con este fin, introdujimos una puntuación individual en la tarea de toma de riesgos fuera del imán (bombas ajustadas promedio) como covariable de activación en ambos ANOVA (una covariable por análisis, interacción con el factor 'medicación').

MAS FUERTES

Puntuaciones motoras y comportamiento

Como era de esperar, las puntuaciones motoras de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson mejoraron tanto con LD (19.6±7.9) como con DA (21.5±9.2) en comparación con OFF (27.5±9.9) ( pruebas t pareadas: DA vs. OFF p <0.01; LD vs. OFF p <0.01; DA vs. LD p =0.16). La medicación no influyó en las medidas de alerta en la tarea de resonancia magnética funcional. Los tiempos de respuesta (media±DE: OFF 1270±300 ms; LD 1329±419 ms; DA 1250±349 ms) y las omisiones de respuesta (media±DE: OFF 9.75±5.2 ms; LD 9.25±5.6 ms; DA 9.75±3.1 ms) no difirieron entre las condiciones (tiempos de respuesta: F(2, 21)=0.12, p =0.90; omisiones de respuesta: F(2, 21)=0.03, p =0.97). La medicación tampoco influyó significativamente en las puntuaciones de toma de riesgos en la tarea de toma de riesgos análoga del globo F(2, 21)=0.2, p =0.98; media promedio ajustada de bombas±DE: OFF 37.6±11.4 ms; LD 38.1±14.4 ms; DA 38.8±10.8ms.

Activación Inducida Por Comentarios

La presentación de los resultados. per se Cambios provocados en la señal BOLD en varias redes. Se observaron aumentos en una red visuo-motor bilateral (corteza visual: x= −18 / 18, y= −93, z= 6 / 0 mm; cerebelo: x= −30 / 30, y= −66 / −57, z= −27 / −21 mm; putamen x= −21 / 24, y= −3 / 6, z= −3 / 0 mm; área motora cingulada: picos: x= −12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; corteza ventral premotora: x= −55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Se encontraron disminuciones en la corteza cingulada anterior en el gen del cuerpo calloso (x= 0,y= 39, z= 0 mm) y la corteza prefrontal medial (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Al observar el efecto de la medicación, se encontró un efecto significativo en el cambio de la señal BOLD inducido por retroalimentación únicamente en la corteza orbitofrontal lateral izquierda (COF) ( Tabla 1 ). Las pruebas t mostraron que la señal BOLD promedio después de los resultados fue mayor en la condición DA que en la condición LD u OFF ( Tabla 1 ). En el análisis de covarianza, la condición DA fortaleció significativamente una correlación positiva entre el número promedio de bombas ajustadas y los cambios de la señal BOLD inducidos por el resultado simple en la COF lateral izquierda ( Tabla 1 ).

Tabla 1 

Efecto del pramipexol (DA) en la activación inducida por retroalimentación

Procesamiento de recompensas

Se encontró una fuerte correlación positiva con los valores de RPE de ensayo por ensayo en áreas de las principales áreas objetivo del sistema dopaminérgico mesolímbico ( Figura 2a y b ; Tabla 2 ). En el estriado ventral, ambos medicamentos dopaminérgicos (LD/DA) disminuyeron por igual el procesamiento de recompensa local en comparación con OFF ( Figura 3a y b ; Tabla 2 ). En la OFC, sin embargo, solo los DA disminuyeron en gran medida el procesamiento de recompensa local ( Figura 3c y d ; Tabla 2 ). El análisis de covarianza con puntuaciones de toma de riesgos offline mostró que la condición DA fortaleció significativamente una correlación negativa entre el número promedio de bombas ajustadas y el procesamiento de recompensa local en la OFC lateral izquierda ( Tabla 2 ).

Figura 2 y XNUMX 

Procesamiento de recompensas sin medicación (OFF). (a) Ejemplo de la relación entre la respuesta BOLD media durante el resultado y los valores de error de predicción de recompensa (RPE) en el cuerpo estriado ventral de un solo sujeto. (b) Análisis de grupo: fuerte correlación positiva ...
Figura 3 y XNUMX 

Efecto de la medicación dopaminérgica en el procesamiento de recompensas. (a) Estimaciones de contraste y 90 intervalo de confianza de regresión con valores de predicción de recompensa prueba por prueba (RPE) en el estriado ventral (x= −9,y= 21, z= −6 mm). OFF, sin dopaminérgicos ...
Tabla 2 

Efecto de la medicación dopaminérgica en el procesamiento de recompensas

Tomando juntos ambos hallazgos de OFC (respuesta media aumentada tras la retroalimentación y correlación abolida con los valores de RPE), se puede concluir que la magnitud del aumento de activación de OFC relacionado con DA dependía del valor de RPE. En ensayos con valores de RPE negativos, los DA pueden haber aumentado la activación de OFC en mayor medida que en ensayos con valores de RPE positivos. Para confirmar esta noción, exploramos más a fondo las respuestas medias inducidas por el resultado en relación con los valores de RPE de forma categórica. Sin embargo, como las coordenadas de la mayor diferencia en ambas comparaciones no se superponían completamente (activación inducida por el resultado: z = −18; procesamiento de recompensa: z = −3), extrajimos los valores medios de una esfera de 10 mm, centrada entre los dos máximos ( x = −24, y = 42, z = −10). En relación con OFF, DA aumentó específicamente la activación orbitofrontal en ensayos con valores de RPE negativos ( Figura 4 ).

Figura 4 y XNUMX 

Cambio de la señal BOLD media en la corteza orbitofrontal lateral izquierda (10mm esfera centrada en x= −24,y= 42, z= −10) en relación con los valores de predicción de recompensa sin medicación (OFF) y después de pramipexol (DA). Relativo a OFF, DA específicamente ...

DISCUSIÓN

El principal hallazgo de nuestro estudio es que la estimulación dopaminérgica tónica con DA en pacientes con EP disminuyó específicamente el procesamiento de la recompensa en la OFC lateral al aumentar relativamente la actividad durante los errores negativos de predicción de recompensa. Hasta donde sabemos, esto representa la primera evidencia empírica de que los DA pueden atenuar el refuerzo negativo en el aprendizaje basado en retroalimentación al prevenir las disminuciones fásicas en la actividad sináptica que ocurren con los errores negativos de predicción de recompensa. Es importante destacar que este hallazgo fue específico del fármaco, ya que no se observó después de la administración de LD, que en cambio se cree que potencia la estimulación pulsátil de los receptores dopaminérgicos. Esta noción coincide con un riesgo específicamente aumentado de desarrollar PG en pacientes con EP tratados con DA ( ; ; ).

Nuestra observación está en línea con los modelos teóricos actuales y los datos empíricos del aprendizaje por refuerzo dependiente de la dopamina ( , ; ). Los pacientes con EP no medicados mostraron un aprendizaje basado en retroalimentación deficiente en varias tareas ( ; ; ). Aunque algunos hallazgos indican que los pacientes no medicados pueden tener un deterioro específico en el aprendizaje a partir de la retroalimentación positiva ( ; ), la evidencia empírica de un efecto perjudicial de la terapia de reemplazo de dopamina en el aprendizaje por retroalimentación negativa parece más consistente ( ; ). Según el modelo computacional propuesto por Frank y sus colegas, las ráfagas fásicas de dopamina tras recompensas inesperadas ejercen un efecto de refuerzo positivo al estimular los receptores D1 ( ). Por el contrario, los castigos inesperados o la retención de recompensas conducen a un refuerzo negativo mediante una reducción transitoria de la señalización D2. La estimulación tónica persistente de los receptores de dopamina —como ocurre con la medicación con DA— podría, por lo tanto, potenciar los efectos mediados por D1 (p. ej., refuerzo positivo). Por otro lado, podría impedir las pausas en la señalización D2 y, en consecuencia, perjudicar el aprendizaje por retroalimentación negativa. Nuestros resultados apuntan a un mayor efecto de este último, lo que bien podría explicarse por la selectividad D2/D3 del pramipexol ( ). De hecho, la activación inducida por el resultado en la OFC fue mayor con DA y el efecto potenciador pareció mayor para las pérdidas inesperadas que para las ganancias inesperadas, disminuyendo así la correlación con los valores de RPE. Sin embargo, el hecho de que nuestro paradigma sea diferente al utilizado en los estudios de Frank y colaboradores representa una advertencia importante ( , ). Además, una consideración teórica alternativa es que la estimulación tónica de los autorreceptores presinápticos puede reducir la correlación con los valores de RPE al suprimir la activación de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo.

Nuestros resultados apuntan a una preservación relativa del procesamiento de la recompensa en pacientes con EP no medicados, mientras que tanto la LD como la DA disminuyeron el procesamiento de la recompensa en el estriado ventral y la OFC. Esto corrobora la idea de que, con la terapia de reemplazo de dopamina, la restauración de los niveles de dopamina en la parte motora del estriado (putamen dorsal) también podría conllevar una sobredosificación perjudicial de partes más cognitivas (núcleo caudado dorsomedial) y límbicas (estriado ventral, núcleo accumbens) ( ; ; ).

¿Podría la actividad neuronal previa al resultado haber influido en el procesamiento neuronal de los valores de RPE en diferentes estados de medicación? En sujetos jóvenes y sanos, cabría esperar una relación entre la actividad del estriado ventral durante la anticipación y el valor de predicción de recompensa. Sin embargo, cabe señalar que este efecto es mucho más sutil que la relación con el RPE ( ). En un análisis preliminar de nuestros datos, no pudimos encontrar dicha relación en ninguna de las condiciones farmacológicas (OFF, LD, DA). De hecho, no se podría asumir que esta relación se mantiene en la EP. Un estudio reciente de neuroimagen en pacientes con EP tras la retirada de la medicación, ancianos y controles sanos jóvenes mostró que, si bien el procesamiento del RPE parece relativamente preservado, los pacientes con EP y los controles ancianos muestran una señal de predicción de recompensa marcadamente deteriorada ( ). Dada la naturaleza sutil de esta relación en los participantes jóvenes, la pérdida relativa de esta relación en ancianos y pacientes con EP, y la ausencia de dicha relación en nuestro estudio, asumimos que una posible influencia solo puede ser de magnitud insignificante.

Este estudio también podría tener implicaciones importantes para los jugadores patológicos sin enfermedad de Parkinson. hallaron que la diferencia en la activación del estriado ventral tras recibir retroalimentación financiera positiva o negativa se reducía en los jugadores patológicos en comparación con los controles sanos. Como señalaron los autores, aún queda por dilucidar en qué medida este hallazgo se debe a una respuesta atenuada a las ganancias o a una respuesta aumentada a las pérdidas. Nuestros resultados plantean la cuestión de si el juego patológico podría estar asociado con una capacidad reducida de la corteza orbitofrontal para guiar el comportamiento ante consecuencias negativas.

Como se describe en la introducción, existen dos razones principales para comparar nuestros hallazgos con los de la drogadicción. Primero, los criterios diagnósticos actuales de la ludopatía y la drogadicción se superponen ( ). Segundo, varios estudios recientes de neuroimagen funcional sobre la adicción a sustancias han subrayado el papel fundamental de las vías dopaminérgicas mesolímbicas ( ; ; ). En el adicto, el valor que se atribuye a ciertos eventos o señales parece estar alterado ( ; ; ). Existe evidencia sustancial de que la OFC media la atribución de valor subjetivo y es una parte integral en la toma de decisiones adaptativa ( ; ; ; ; ). De hecho, un estudio de activación reciente en consumidores de cocaína confirmó la participación de la OFC lateral en la atribución deficiente de valores de retroalimentación ( ). Los sujetos de control valoraron más las ganancias altas que las bajas, mientras que más de la mitad de los sujetos adictos a la cocaína valoraron todas las ganancias por igual. Este hallazgo se correlacionó significativamente con activaciones altas y no moduladas al dinero en la OFC lateral. Nuestros resultados sugieren que los DA en pacientes con EP desplazan la OFC lateral hacia activaciones altas y no moduladas después de la retroalimentación financiera, un hallazgo que se asemeja sorprendentemente a los realizados en adictos a la cocaína.

Aunque los efectos mediados por DA en la función de la OFC lateral se asociaron con cambios relativos en la toma de riesgos en la tarea offline, la administración de pramipexol no tuvo un efecto directo medible en el comportamiento, replicando hallazgos anteriores en voluntarios jóvenes sanos ( ). En otras palabras, los efectos neuronales de las DA pueden no ser lo suficientemente fuertes como para alterar realmente el comportamiento en cada individuo. Pero, ¿qué sucede si este desencadenante farmacológico interactúa con una vulnerabilidad individual? La disponibilidad reducida de receptores D2 estriatales es un rasgo que se ha asociado con la adicción a las drogas ( ). Curiosamente, recientemente encontramos que la disponibilidad reducida de receptores D2 estriatales también distingue a los pacientes con EP con PG de los pacientes con EP sin PG ( ). Se puede especular que en individuos con densidad reducida de receptores D2, la interferencia de las DA con el aprendizaje de retroalimentación negativa mediado por D2 podría amplificarse. Sin embargo, no se puede descartar que la vulnerabilidad individual a desarrollar adicciones conductuales también provenga de mecanismos neuroconductuales no relacionados con la dopamina mesolímbica. En ausencia de una tarea externa (es decir, actividad cerebral libremente fluctuante), los pacientes con EP que presentaban síntomas graves de PG en el momento del estudio mostraron una mayor perfusión cerebral en las estructuras dopaminérgicas mesolímbicas, pero también en la ínsula, el hipocampo y la amígdala ( ). Se necesitan más estudios en esta área para distinguir los rasgos que predicen la vulnerabilidad de un patrón neuroconductual anormal que puede desarrollarse una vez que el PG se consolida como conducta.

En resumen, proporcionamos cierta evidencia de que la estimulación tónica de los receptores frontales de dopamina puede afectar la atribución del valor de refuerzo fisiológico (específicamente negativo) al prevenir la disminución de la actividad sináptica cortical que se produce con retroalimentación negativa. Nuestros hallazgos plantean la cuestión de si el PG puede derivar en parte de una capacidad disminuida de la OFC para guiar el comportamiento ante las consecuencias negativas.

Sin embargo, nuestro estudio presenta varias limitaciones que podrían poner en entredicho nuestra conclusión. En primer lugar, dado que los hallazgos representan un mecanismo farmacológico genérico, este podría no ser el único desencadenante del PG en pacientes vulnerables con EP. En segundo lugar, mediante resonancia magnética funcional (RMf), medimos el cambio en la oxigenación sanguínea. Si bien esto puede servir como índice de la actividad sináptica, este estudio no investiga directamente los receptores de dopamina frontales (por ejemplo, mediante el uso de radioligandos dirigidos a los receptores de dopamina) y, por lo tanto, no podemos extraer ninguna conclusión específica sobre los neurotransmisores implicados. En tercer lugar, investigamos el procesamiento de la retroalimentación independiente del rendimiento. Aunque pudimos vincular indirectamente los hallazgos con las puntuaciones de toma de riesgos offline, no recopilamos evidencia más directa de la importancia conductual de la disfunción de la corteza orbitofrontal lateral inducida por DA. Otras limitaciones son el tamaño de muestra relativamente pequeño y el riesgo de relaciones circulares con medidas potencialmente no independientes ( ). Futuros estudios podrían dilucidar directamente el papel de la transmisión dopaminérgica frontal en el aprendizaje por retroalimentación negativa y evaluar la interferencia farmacológica con los agonistas dopaminérgicos o los déficits específicos en jugadores patológicos.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos al personal del departamento de imágenes médicas (especialmente a Adrian Crawley) y al Centro de Trastornos del Movimiento (especialmente a Rosalind Chuang, MD y Thomas Steeves, MD) del Toronto Western Hospital por su asistencia para llevar a cabo el estudio. Este trabajo fue parcialmente apoyado por una subvención de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (MOP-64423 a APS) y la Fundación Safra. APS es apoyado por el Instituto de Investigación de Investigación en Salud de los Institutos Canadienses de Salud.

Notas a pie de página

 

REVELACIÓN:

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

 

Referencias

  • Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Evidencia neurobiológica de la alostasis hedónica asociada con el aumento del consumo de cocaína. Nat Neurosci. 2002; 5: 625–626. [PubMed]
  • Asociación Americana de Psiquiatría. Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales. Asociación Estadounidense de Psiquiatría; Washington, DC: 1994.
  • Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Estadísticas de trenes de picos de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo en primates despiertos. J Neurophysiol. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
  • Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Imagen funcional de las respuestas neuronales a la expectativa y experiencia de ganancias y pérdidas monetarias. Neurona. 2001; 30: 619–639. [PubMed]
  • Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M, et al. Anomalías funcionales subyacentes al juego patológico en la enfermedad de Parkinson. Arch Neurol. 2008; 65: 1604–1611. [PubMed]
  • Cools R. Modulación dopaminérgica de las implicaciones de la función cognitiva para el tratamiento con L-DOPA en la enfermedad de Parkinson. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1–23. [PubMed]
  • Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. El aprendizaje inverso en la enfermedad de Parkinson depende del estado de la medicación y la valencia del resultado. Neuropsychologia. 2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
  • Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Función cognitiva mejorada o deteriorada en la enfermedad de Parkinson como una función de la medicación dopaminérgica y las demandas de tareas. Cereb Cortex. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
  • Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Juego patológico asociado con la terapia con agonistas de dopamina en la enfermedad de Parkinson. Neurología. 2003; 61: 422–423. [PubMed]
  • Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Patrones de respuesta diferencial en el cuerpo estriado y la corteza orbitofrontal a la recompensa financiera en humanos: un estudio de imágenes de resonancia magnética funcional paramétrica. J Neurosci. 2003; 23: 303–307. [PubMed]
  • Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Sostenga a sus caballos: impulsividad, estimulación cerebral profunda y medicación en el parkinsonismo. Ciencias. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
  • Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Por zanahoria o por palo: aprendizaje por refuerzo cognitivo en el parkinsonismo. Ciencias. 2004; 306: 1940–1943. [PubMed]
  • Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Caracterización de la hemodinámica evocada con fMRI. Neuroimagen. 1995; 2: 157-165. [PubMed]
  • Galpern WR, Stacy M. Manejo de los trastornos del control de impulsos en la enfermedad de Parkinson. Opciones de tratamiento de Curr Neurol. 2007; 9: 189-197. [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, et al. Ansia de cocaína inducida por señales: especificidad neuroanatómica para consumidores de drogas y estímulos de drogas. Soy J Psiquiatría. 2000; 157: 1789-1798. [PubMed]
  • Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Umbralización de mapas estadísticos en neuroimagen funcional utilizando la tasa de descubrimiento falso. Neuroimagen. 2002; 15: 870–878. [PubMed]
  • Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F, et al. La sensibilidad subjetiva a los gradientes monetarios se asocia con la activación frontolímbica para recompensar en los consumidores de cocaína. Depende del alcohol de drogas. 2007; 87: 233–240. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Grigson PS, Twining RC. Supresión de la ingesta de sacarina inducida por cocaína: un modelo de devaluación de las recompensas naturales inducida por drogas. Behav Neurosci. 2002; 116: 321–333. [PubMed]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Efectos de dosis agudas bajas a moderadas de pramipexol sobre la impulsividad y la cognición en voluntarios sanos. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45–51. [PubMed]
  • Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Influencia de la expectativa de recompensa en la actividad neuronal relacionada con el comportamiento en el cuerpo estriado de los primates. J Neurophysiol. 1998; 80: 947–963. [PubMed]
  • Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Disociación de la anticipación y el resultado de la recompensa con fMRI relacionada con eventos. Neuroreport. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
  • Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. Visualización FMRI de la actividad cerebral durante una tarea de retraso con incentivos monetarios. Neuroimagen. 2000; 12: 20-27. [PubMed]
  • Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Análisis circular en neurociencia de sistemas: los peligros de la doble inmersión. Nat Neurosci. 2009; 12: 535–540. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL, et al. Evaluación de una medida de comportamiento de la toma de riesgos: la Tarea de Riesgo Analógico con Globo (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75–84. [PubMed]
  • O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Modelos de diferencia temporal y aprendizaje relacionado con la recompensa en el cerebro humano. Neurona. 2003; 38: 329–337. [PubMed]
  • Potenza MN. Revisión. La neurobiología del juego patológico y la adicción a las drogas: una visión general y nuevos hallazgos. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3181–3189. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Características clínicas asociadas con los trastornos del control de impulsos en la enfermedad de Parkinson. Neurología. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
  • Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D, et al. Un estudio de casos y controles sobre el consumo de cigarrillos, alcohol y café antes de la enfermedad de Parkinson. Neuroepidemiología. 2003; 22: 297-304. [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. El juego patológico está relacionado con la activación reducida del sistema de recompensa mesolímbico. Nat Neurosci. 2005; 8: 147-148. [PubMed]
  • Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ, et al. El envejecimiento y la enfermedad de Parkinson en etapa temprana afectan los mecanismos neurales separables del procesamiento de recompensa mesolímbica. Cerebro. 2007; 130: 2412–2424. [PubMed]
  • Schultz W. Poniéndose formal con la dopamina y la recompensa. Neurona. 2002; 36: 241–263. [PubMed]
  • Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Comportamiento patológico de juego: aparición secundaria al tratamiento de la enfermedad de Parkinson con agentes dopaminérgicos. Deprime la ansiedad. 2000; 11: 185-186. [PubMed]
  • Las potencias terapéuticas de Seeman P. Anti-Parkinson se correlacionan con sus afinidades en los receptores de dopamina D2 (alta). Synapse. 2007; 61: 1013–1018. [PubMed]
  • Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Contribuciones cortico-estriatales al aprendizaje basado en retroalimentación: datos convergentes de neuroimagen y neuropsicología. Cerebro. 2004; 127: 851–859. [PubMed]
  • Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T, et al. Aumento de la liberación de dopamina estriatal ventral en pacientes con enfermedad de Parkinson con juego patológico: un estudio PET con [11C] racloprida. Cerebro. 2009; 132: 1376–1385. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Sutton RS, Barto AG. Aprendizaje por refuerzo: una introducción. Prensa del MIT; Cambridge, MA: 1998.
  • Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Aprendizaje probabilístico y déficit de reversión en pacientes con enfermedad de Parkinson o lesiones del lóbulo frontal o temporal: posibles efectos adversos de la medicación dopaminérgica. Neuropsicología. 2000; 38: 596–612. [PubMed]
  • Tomer R, Aharon-Peretz J. Búsqueda de novedades y evitación de daños en la enfermedad de Parkinson: efectos de la deficiencia asimétrica de dopamina. Psiquiatría J Neurol Neurosurg. 2004; 75: 972–975. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W. Preferencia de recompensa relativa en la corteza orbitofrontal de primates. Naturaleza. 1999; 398: 704–708. [PubMed]
  • Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. Determinación de los sustratos neuronales del aprendizaje dirigido a objetivos en el cerebro humano. J Neurosci. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. El cerebro humano adicto visto a la luz de estudios de imágenes: circuitos cerebrales y estrategias de tratamiento. Neurofarmacología 2004; 47 (Suppl 1): 3-13. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Imágenes del papel de la dopamina en el abuso de drogas y la adicción. Neurofarmacología. 2009; 56 (Supl. 1): 3–8. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R y col. Disminución de la capacidad de respuesta dopaminérgica estriatal en sujetos dependientes de cocaína desintoxicados. Naturaleza. 1997; 386: 830–833. [PubMed]
  • Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S, et al. Prevalencia prospectiva del juego patológico y la asociación de medicamentos en la enfermedad de Parkinson. Neurología. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
  • Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Las respuestas a la dopamina cumplen con los supuestos básicos de la teoría del aprendizaje formal. Naturaleza. 2001; 412: 43–48. [PubMed]
  • Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, et al. para el Grupo de Estudio DOMINION. Terapia domapinérgica y trastornos del control de los impulsos en la enfermedad de Parkinson: resultados de primera línea de un estudio transversal de pacientes con más de 3,000. 12th Congreso Internacional de Enfermedades de Parkinson y Trastornos del Movimiento; Chicago, IL. 2008.2008.
  • White TL, Lejuez CW, de Wit H. Características de prueba-reprueba de la Tarea de Riesgo Analógico con Globo (BART) Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565–570. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
  • Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C.Sistemas disociables para predicciones de valor relacionadas con pérdidas y ganancias y errores de predicción en el cerebro humano. J Neurosci. 2006; 26: 9530–9537. [PubMed]