Los niveles de cortisol endógeno están asociados con una sensibilidad estriatal desequilibrada a señales monetarias frente a no monetarias en jugadores patológicos (2014)

Yansong Li , ^{1, 2, *} Guillaume Sescousse , ^{1, †} y Jean-Claude Dreher ^{1, 2}

El juego patológico es una adicción conductual caracterizada por una falla crónica para resistir el impulso de jugar. Comparte muchas similitudes con la adicción a las drogas. Se cree que las hormonas glucocorticoides, incluido el cortisol, desempeñan un papel clave en la vulnerabilidad a los comportamientos adictivos, al actuar sobre la vía de la recompensa mesolímbica. Sobre la base de nuestro informe anterior de una sensibilidad desequilibrada a los incentivos monetarios frente a los no monetarios en el estriado ventral de los jugadores patológicos (PG), investigamos si este desequilibrio estaba mediado por diferencias individuales en los niveles de cortisol endógeno. Usamos imágenes de resonancia magnética funcional (IRMf) y examinamos la relación entre los niveles de cortisol y las respuestas neuronales a señales monetarias y no monetarias, mientras que las PG y los controles sanos realizaban una tarea de retraso de incentivos que manipulaba las recompensas monetarias y eróticas. Encontramos una correlación positiva entre los niveles de cortisol y las respuestas del estriado ventral a señales monetarias versus eróticas en las PG, pero no en los controles sanos. Esto indica que el estriado ventral es una región clave donde el cortisol modula la motivación de incentivo para el juego en lugar de los estímulos no relacionados con el juego en las PG. Nuestros resultados extienden el papel propuesto de las hormonas glucocorticoides en la adicción a las drogas a la adicción conductual, y ayudan a comprender el impacto del cortisol en el procesamiento de incentivos de recompensa en las PG.

Materias

Evaluamos a 20 sujetos de control sanos y 20 PG. Todos eran hombres heterosexuales diestros. Elegimos estudiar solo hombres porque los hombres generalmente responden más a los estímulos sexuales visuales que las mujeres (Hamann et al., 2004 ; Rupp y Wallen, 2008 ) y porque hay una mayor prevalencia de juego patológico entre los hombres que entre las mujeres (Blanco et al., 2006 ; Kessler et al., 2008 ). El conjunto de datos de estos sujetos ya se ha utilizado en nuestro estudio publicado de imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) que tiene como objetivo comparar las recompensas primarias y secundarias en controles sanos y jugadores patológicos (PG; Sescousse et al., 2013 ). Nuestro análisis actual se centra específicamente en la relación con los niveles de cortisol y, por lo tanto, es completamente original. Como se describe en Sescousse et al. En nuestro análisis publicado en 2013 , excluimos los datos de dos jugadores patológicos ( PP), debido a problemas técnicos con la presentación de la tarea en un caso y a un comportamiento altamente inconsistente en cuanto a las valoraciones hedónicas a lo largo de la tarea en el otro. En el presente análisis, descartamos además los datos de un jugador patológico debido a la imposibilidad de obtener muestras de sangre. Por lo tanto, los resultados presentados se basan en 20 sujetos de control sanos y 17 PP. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el experimento. El estudio fue aprobado por el comité de ética local (Centre Léon Bérard, Lyon, Francia).

Los sujetos se sometieron a una entrevista semiestructurada (Nurnberger et al., 1994 ) realizada por un psiquiatra. Todos los PG cumplieron los criterios del DSM-IV-TR [Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (cuarta edición, revisión del texto)] para el diagnóstico de juego patológico. Los pacientes tuvieron una puntuación mínima de 5 en el cuestionario South Oaks Gambling Screen (SOGS; rango: 5–14) (Lesieur y Blume, 1987 ). Es importante destacar que todos eran jugadores activos y ninguno estaba bajo terapia o tratamiento de ningún tipo. Los sujetos de control sanos tuvieron una puntuación de 0 en el cuestionario SOGS, excepto un sujeto que tuvo una puntuación de 1. En ambos grupos, un historial de trastorno depresivo mayor o abuso/dependencia de sustancias (excepto dependencia de la nicotina) en el último año se consideró un criterio de exclusión. Todos los demás trastornos del eje I del DSM-IV-TR se excluyeron con base en el diagnóstico de por vida.

Utilizamos varios cuestionarios para evaluar a nuestros sujetos. El Test de Fagerström para la Dependencia de la Nicotina (FTND; Heatherton et al., 1991 ) midió la gravedad de su dependencia de la nicotina; el Test de Identificación de Trastornos por Consumo de Alcohol (AUDIT; Saunders et al., 1993 ) se empleó para estimar su consumo de alcohol; la Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HAD; Zigmond y Snaith, 1983 ) se utilizó para evaluar los síntomas depresivos y de ansiedad actuales; y finalmente el Inventario de Excitabilidad Sexual (SAI; Hoon y Chambless, 1998 ) se utilizó para evaluar su excitación sexual. Ambos grupos se igualaron en edad, dependencia de la nicotina, educación, consumo de alcohol y síntomas depresivos (Tabla ​(Tabla1).1 ). Los PG obtuvieron una puntuación ligeramente más alta en la subescala de ansiedad del cuestionario HAD. Es importante destacar que los dos grupos no difirieron en el nivel de ingresos y la excitabilidad sexual (Tabla ​(Tabla1),1 ), lo que garantiza una motivación comparable entre los grupos para obtener recompensas monetarias y eróticas.

 

Tabla 1

Características demográficas y clínicas de PGs y controles sanos..

Para evaluar la motivación de los sujetos por el dinero, les preguntamos sobre la frecuencia con la que recogerían una moneda de 0.20 € de la calle en una escala del 1 al 5 (Tobler et al., 2007 ) y emparejamos los dos grupos basándonos en este criterio (Tabla ​(Table1).1 ). Para asegurar que todos los sujetos estuvieran en un estado de motivación similar para ver estímulos eróticos, les pedimos que evitaran cualquier contacto sexual durante un período de 24 h antes de la sesión de escaneo. Finalmente, también buscamos aumentar la motivación por el dinero diciéndoles a los sujetos que la compensación económica por su participación sumaría las ganancias acumuladas en una de las tres rondas. Sin embargo, por razones éticas, y sin que los sujetos lo supieran, todos recibieron una cantidad fija de dinero en efectivo al final del experimento.

Todos los sujetos estaban libres de medicamentos y se les indicó que no usaran ninguna otra sustancia de abuso que no fuera cigarrillos el día de la exploración.

Tarea experimental

Utilizamos una tarea de demora con incentivos que incluía recompensas eróticas y monetarias (Figura ​(Figure1A).1A ). El número total de ensayos fue de 171. Cada uno constaba de dos fases: anticipación de la recompensa y resultado de la recompensa. Durante la anticipación, los sujetos veían una de las 12 señales que anunciaban el tipo (monetario/erótico), la probabilidad (25/50/75%) y la intensidad (baja/alta) de una recompensa próxima. Una señal de control adicional se asociaba con una probabilidad de recompensa nula. Tras un período de demora variable (un signo de interrogación que representaba un sorteo pseudoaleatorio), se les pedía a los sujetos que realizaran una tarea de discriminación visual. Si respondían correctamente en menos de 1 s, se les permitía ver el resultado del sorteo pseudoaleatorio. En los ensayos con recompensa, el resultado era una imagen erótica (con contenido erótico alto o bajo) o la imagen de una caja fuerte que indicaba la cantidad de dinero ganada (alta [10/11/12€] o baja [1/2/3€]). Tras cada recompensa, se pidió a los participantes que calificaran su satisfacción en una escala continua del 1 al 9 (1 = muy poco satisfecho; 9 = muy satisfecho). En los ensayos sin recompensa y de control, se les presentaron imágenes desordenadas. Finalmente, se utilizó una cruz de fijación como intervalo entre ensayos de duración variable.

 

Figura 1 y XNUMX

Tarea de incentivo de incentivo y resultados de comportamiento. (UNA) Los sujetos primero vieron un aviso que les informaba sobre el tipo (pictograma), la intensidad (tamaño del pictograma) y la probabilidad (gráfico circular) de una próxima recompensa. Tres casos están representados aquí: un 75% de probabilidad de recibir ...

Los estímulos

Se utilizaron dos categorías (alta y baja intensidad) de imágenes eróticas y ganancias monetarias. Siendo la desnudez el criterio principal que impulsa el valor de recompensa de los estímulos eróticos, los separamos en un grupo de "baja intensidad" que muestra a las hembras en ropa interior o trajes de baño y un grupo de "alta intensidad" que muestra a las hembras desnudas en una postura acogedora. Cada imagen erótica se presentó solo una vez durante el curso de la tarea para evitar la habituación. Se introdujo un elemento de sorpresa similar para las recompensas monetarias variando aleatoriamente las cantidades en juego (cantidades bajas: 1, 2 o 3 €; cantidades altas: 10, 11 o 12 €). Las imágenes mostradas en los ensayos sin recompensa y de control eran versiones revueltas de las imágenes utilizadas en los ensayos con recompensa y, por lo tanto, contenían la misma información en términos de cromaticidad y luminancia.

Mediciones de cortisol en plasma.

Para minimizar el efecto de los ritmos hormonales circadianos, realizamos todas las sesiones de fMRI entre las 8:5.0 y las 11:45 a. m. Justo antes de la sesión de escaneo, se recolectaron muestras de sangre (tiempo promedio, 9:24 a. m. ± 0.27 min) para medir los niveles de cortisol plasmático de cada sujeto. Las concentraciones de cortisol se midieron mediante radioinmunoensayo utilizando un antisuero producido en conejos inmunizados con cortisol 3-O (carboximetiloxima) conjugado con albúmina sérica bovina, ¹²⁵ I cortisol como trazador y un tampón que contenía ácido 8-anilino-1-naftaleno sulfónico (ANS) para la disociación de la globulina fijadora de cortisol-corticosteroides. A continuación se describe el procedimiento. Se mezclaron 100 μL de cortisol ¹²⁵ I (10000 dpm) con el estándar o la muestra (10 μL), tampón (500 μL) y 100 μL de solución de antisuero. Las muestras se incubaron durante 45 min a 37 °C y 1 h a 4 °C. El cortisol unido y libre se separó mediante la adición de una mezcla de PEG-gammaglobulina anti-conejo. Después de la centrifugación, la radiactividad del sobrenadante, que contenía el cortisol unido al anticuerpo, se midió en un contador gamma. Los coeficientes de variación intra e interensayo fueron inferiores al 3.5 % y al 5,0 %, respectivamente, a un nivel de cortisol de 300 nmol/L. Este método ha sido validado mediante mediciones de cromatografía de gases/espectrometría de masas (Chazot et al., 1984 ).

Adquisición de datos de resonancia magnética funcional (fMRI)

Las imágenes se realizaron en un escáner 1.5 T Siemens Sonata, utilizando una bobina de cabeza de ocho canales. La sesión de escaneo se dividió en tres carreras. Cada uno de ellos incluyó cuatro repeticiones de cada cue, con la excepción de la condición de control, repetida nueve veces. Esto arrojó un total de ensayos 171. Dentro de cada ejecución, el orden de las diferentes condiciones fue pseudoaleatorizado y optimizado para mejorar la deconvolución de la señal. El orden de las carreras fue contrabalanceado entre sujetos. Antes del escaneo, a todos los sujetos se les dieron instrucciones orales y se familiarizaron con la tarea cognitiva en una breve sesión de entrenamiento. Cada una de las tres ejecuciones funcionales consistió en volúmenes 296. Se adquirieron veintiséis cortes intercalados paralelos a la línea anterior comisura-comisura posterior por volumen (campo de visión, 220 mm; matriz, 64 × 64; tamaño de vóxel, 3.4 × 3.4 × 4 mm; espacio, 0.4 mm), utilizando gradiente-ecoecoplanar imagen (EPI) T2 * secuencia ponderada (tiempo de repetición, 2500 ms; tiempo de eco, 60 ms; ángulo de giro, 90 °). Para mejorar la homogeneidad del campo local y, por lo tanto, minimizar los artefactos de susceptibilidad en el área orbitofrontal, se realizó un ajuste manual dentro de una región rectangular que incluye la corteza orbitofrontal (OFC) y los ganglios basales. Posteriormente se adquirió un escaneo estructural de alta resolución ponderado por T1 en cada sujeto.

Análisis de datos de resonancia magnética funcional (fMRI)

El análisis de los datos se realizó utilizando el software Statistical Parametric Mapping (SPM2). El procedimiento de preprocesamiento incluyó la eliminación de los primeros cuatro volúmenes funcionales de cada ejecución, la corrección de la sincronización de cortes para los volúmenes restantes y la realineación espacial a la primera imagen de cada serie temporal. Posteriormente, utilizamos la utilidad tsdiffana ¹ para buscar artefactos residuales en la serie temporal y los modelamos con regresores ficticios en nuestro modelo lineal general. Luego, las imágenes funcionales se normalizaron al espacio estereotáxico del Instituto Neurológico de Montreal (MNI) utilizando la plantilla EPI de SPM2 y se suavizaron espacialmente con un núcleo gaussiano isotrópico de 10 mm de ancho completo a media altura. Las exploraciones anatómicas se normalizaron al espacio MNI utilizando la plantilla cerebral icbm152 y se promediaron entre los sujetos. La imagen anatómica promedio se utilizó como plantilla para mostrar las activaciones funcionales.

Después de la etapa de preprocesamiento, los datos funcionales de cada sujeto se sometieron a un análisis estadístico relacionado con el evento. Las respuestas a las señales monetarias y eróticas se modelaron por separado con las funciones de caja de cabina de 2.5 sincronizadas con el tiempo hasta el inicio de la señal. Para cada señal, se agregaron dos regresores paramétricos ortogonales para tener en cuenta las variaciones de prueba a prueba en la probabilidad de recompensa e intensidad. La condición de control se modeló en un regresor separado. Las respuestas relacionadas con los resultados se modelaron como eventos sincronizados con el tiempo hasta la aparición de la recompensa. Las dos recompensas (monetarias / eróticas) y los dos resultados posibles (recompensadas / no recompensadas) se modelaron como cuatro condiciones separadas. Dos covariables que modelan linealmente la probabilidad y las calificaciones se agregaron a cada condición recompensada, mientras que otra covariable que modela la probabilidad se agregó a cada una de las condiciones no recompensadas. Un último regresor modeló la apariencia de una imagen codificada en la condición de control. Todos los regresores se convirtieron posteriormente en una función de respuesta hemodinámica canónica y se ingresaron en un análisis de primer nivel. Se aplicó un filtro de paso alto con un corte de 128 s a la serie de tiempo. Las imágenes de contraste se calcularon en función de las estimaciones de parámetros generadas por el modelo lineal general y luego se pasaron en un análisis de grupo de segundo nivel.

Los análisis de segundo nivel se centraron en la fase de anticipación. Primero, examinamos el contraste "monetario > señal erótica" en jugadores menos sujetos de control. Este contraste se umbralizó utilizando un error familiar por clúster (FWE) corregido p < 0.05. Luego, basándonos en nuestra hipótesis, investigamos la relación entre los niveles basales de cortisol y la respuesta cerebral diferencial a señales monetarias versus eróticas. Esta correlación se calculó por separado para cada grupo y luego se comparó entre grupos. Basándonos en nuestras hipótesis a priori sobre el papel del estriado ventral en la atribución de saliencia de incentivo a las señales de recompensa, utilizamos una corrección de volumen pequeño (SVC) basada en esferas de 7 mm de radio centradas alrededor de los vóxeles pico informados en un metaanálisis reciente sobre el procesamiento de recompensa ( x , y , z = 12, 10, −6; x , y , z = −10, 8, −4) (Liu et al., 2011 ). Utilizamos un umbral corregido por FWE a nivel de clúster de p ≤ 0.05. Para describir con mayor detalle los patrones de activación, utilizamos la caja de herramientas EasyROI para extraer las estimaciones de parámetros de los clústeres significativos en el estriado ventral.

Datos hormonales

No se observaron diferencias significativas entre los PG y los sujetos de control sanos en los niveles basales de cortisol (PG: media = 511.59, DE = 137.46; controles sanos: media = 588.7, DE = 121.61; t ₍₃₅₎ = −1.81, p > 0.05). Esto es consistente con los hallazgos de estudios recientes que informan que no hay diferencia en los niveles basales de cortisol entre jugadores recreativos y PG (Franco et al., 2010 ; Paris et al., 2010a , b ). Además, realizamos un análisis de correlación entre los niveles de cortisol y la gravedad de los síntomas del juego en PG según lo indexado por la escala SOGS. Nuestro resultado no reveló una correlación significativa entre estas variables ( r = −0.35, p = 0.17).

Comportamiento

En nuestro estudio anterior (Sescousse et al., 2013 ), el principal hallazgo conductual fue una interacción grupo × tipo de recompensa en los datos de tiempo de reacción, que refleja una motivación más débil para las recompensas eróticas en comparación con las monetarias en los jugadores. Dado que un sujeto fue descartado de nuestro análisis actual debido a la imposibilidad de recopilar datos hormonales, realizamos este análisis nuevamente sin este sujeto. La interacción grupo × tipo de recompensa anterior se mantuvo significativa sin este sujeto ( F _{(1, 35)} = 7.85, p < 0.01). Además, las pruebas t post-hoc de Tukey confirmaron que la interacción se debió a tiempos de reacción más lentos para las recompensas eróticas (media = 547.54, DE = 17.22) en comparación con las recompensas monetarias (media = 522.91, DE = 14.29) en los jugadores en relación con los controles sanos ( p < 0.01) (Figura ​(Figure1B).1B ). Sin embargo, no se observó una correlación significativa entre los niveles basales de cortisol y el rendimiento en la tarea de discriminación en ninguno de los dos grupos.

Correlación cerebro-cortisol

Nuestro análisis publicado anteriormente reveló una interacción de tipo × recompensa grupal en el estriado ventral, que refleja una respuesta diferencial mayor a las señales monetarias frente a eróticas en las PG en comparación con los controles (Sescousse et al., 2013). En nuestro análisis actual, los resultados de la interacción de grupo × recompensa tipo aún fueron significativos después de eliminar el sujeto descartado (x, y, z = −9, 0, 3, T = 4.11; 18, 0, 0, T = 3.88; p_(SVC) <0.05, FWE). El presente análisis se centró en cómo esta respuesta diferencial se relaciona con los niveles de cortisol endógeno. Los análisis de correlación entre sujetos revelaron una relación positiva entre los niveles de cortisol y las respuestas BOLD a las señales monetarias versus eróticas en el estriado ventral de los jugadores (x, y, z = 3, 6, −6, T = 4.76, p_(SVC) <0.05, FWE; Figura Figura 2A), 2A), pero no existe tal relación en controles sanos. La comparación directa entre grupos también fue significativa (x, y, z = −3, 6, −6, T = 3.10, p_(SVC) ≤ 0.05, FWE; Figura Figura2B) .2B). También examinamos si los niveles de cortisol estaban correlacionados con la actividad cerebral provocada por cada señal de recompensa por separado, en comparación con la señal de control. Este análisis no reveló ninguna correlación significativa en el estriado ventral en ninguno de los grupos (a p <0.001 sin corregir).

 

Figura 2 y XNUMX

Correlación entre la reactividad de la señal estriatal y los niveles basales de cortisol en los jugadores. (UNA) Las respuestas ventrales al estriado frente a las señales eróticas versus monetarias en los jugadores se correlacionan positivamente con los niveles basales de cortisol. El diagrama de dispersión ilustra este positivo ...

Este trabajo se realizó en el marco de LABEX ANR-11-LABEX-0042 de la Universidad de Lyon, dentro del programa "Investissements d'Avenir" (ANR-11-IDEX-0007) operado por la Agencia Nacional de Investigación de Francia (ANR) . Yansong Li recibió el apoyo de una beca de doctorado de Pari Mutuel Urbain (PMU). Guillaume Sescousse fue financiado por una beca del Ministerio de Investigación de Francia y la Fundación de Investigación Médica. Agradecemos a P. Domenech y G. Barbalat por la evaluación clínica de PG. Damos las gracias al Dr. I. Obeso por la útil revisión del manuscrito y al personal de CERMEP – Imagerie du Vivant por su útil ayuda con la recopilación de datos.

¹ http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/215DataDiagnostics

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