Los niveles de cortisol endógeno están asociados con una sensibilidad estriatal desequilibrada a señales monetarias frente a no monetarias en jugadores patológicos (2014)

. 2014; 8: 83.

Publicado en línea 2014 Mar 25. doi  10.3389 / fnbeh.2014.00083

PMCID: PMC3971166

Resumen

El juego patológico es una adicción conductual caracterizada por una falla crónica para resistir el impulso de jugar. Comparte muchas similitudes con la adicción a las drogas. Se cree que las hormonas glucocorticoides, incluido el cortisol, desempeñan un papel clave en la vulnerabilidad a los comportamientos adictivos, al actuar sobre la vía de la recompensa mesolímbica. Sobre la base de nuestro informe anterior de una sensibilidad desequilibrada a los incentivos monetarios frente a los no monetarios en el estriado ventral de los jugadores patológicos (PG), investigamos si este desequilibrio estaba mediado por diferencias individuales en los niveles de cortisol endógeno. Usamos imágenes de resonancia magnética funcional (IRMf) y examinamos la relación entre los niveles de cortisol y las respuestas neuronales a señales monetarias y no monetarias, mientras que las PG y los controles sanos realizaban una tarea de retraso de incentivos que manipulaba las recompensas monetarias y eróticas. Encontramos una correlación positiva entre los niveles de cortisol y las respuestas del estriado ventral a señales monetarias versus eróticas en las PG, pero no en los controles sanos. Esto indica que el estriado ventral es una región clave donde el cortisol modula la motivación de incentivo para el juego en lugar de los estímulos no relacionados con el juego en las PG. Nuestros resultados extienden el papel propuesto de las hormonas glucocorticoides en la adicción a las drogas a la adicción conductual, y ayudan a comprender el impacto del cortisol en el procesamiento de incentivos de recompensa en las PG.

Palabras clave: cortisol, recompensa, juego patológico, RMN, estriado ventral, adicción, incentivo, hormonas glucocorticoides

Introducción

Las hormonas glucocorticoides (cortisol en humanos y corticosterona en roedores) son producidas por la corteza suprarrenal después de que el eje hipotálamo-pituitaria-suprarrenal (HPA) es estimulado por estímulos psicológicos o fisiológicos (Sapolsky et al., ; Herman et al. ; Ulrich-Lai y Herman, ). Estas hormonas tienen funciones esenciales en los procesos fisiológicos normales, como actuar sobre las vías antiestrés y antiinflamatorias y, al hacerlo, tienen efectos de gran alcance en el comportamiento. En los últimos años, el papel potencial de las hormonas glucocorticoides en los trastornos mentales ha ganado mayor atención (Meewisse et al., ; Wingenfeld y Wolf ). En particular, en la búsqueda de factores de riesgo para la adicción a las drogas, la evidencia creciente apunta a una interacción entre el funcionamiento de la HPA y la exposición a las drogas (Stephens y Wand, ). Por ejemplo, se ha observado una correlación positiva entre los niveles de glucocorticoides y la autoadministración de psicoestimulantes en roedores (Goeders y Guerin, ; Deroche et al. ). Además, la administración de fármacos produce respuestas de cortisol similares al estrés (Broadbear et al., ) y de manera similar, la administración aguda de cortisol promueve el deseo de cocaína en individuos dependientes de cocaína (Elman et al., ). Estos hallazgos no solo apuntan a la relación entre las hormonas glucocorticoides y la adicción (Lovallo, ), pero también enfatizan la necesidad de desarrollar teorías integradoras que expliquen los mecanismos por los cuales afectan el comportamiento adictivo.

Los estudios de neuroimágenes en animales y humanos han demostrado que la adicción implica un funcionamiento alterado del sistema de recompensa mesolímbica (Koob y Le Moal, ; Koob y Volkow, ; Schultz, ). Otra línea de investigación ha demostrado que la respuesta HPA alterada se asocia con cambios en la regulación dopaminérgica (Oswald y Wand, ; Alexander et al. ) y que las hormonas glucocorticoides tienen efectos moduladores en la liberación de dopamina en la vía mesolímbica, especialmente en el núcleo accumbens (NAcc; Oswald et al., ; Wand et al. ). Sobre la base de esta evidencia, se ha propuesto que las hormonas glucocorticoides tienen efectos facilitadores en las respuestas de comportamiento a las drogas de abuso y que estos efectos se implementan. vía Acción en el sistema de recompensa mesolímbica (Marinelli y Piazza, ; de Jong y de Kloet, ). Además, sobre la base de la teoría de la sensibilización de incentivos que afirma que el sistema de recompensa mesolímbica media la hipersensibilidad de la señal relacionada con la adicción (Robinson y Berridge, ; Vezina, , ; Robinson y Berridge, ), se ha propuesto que las hormonas glucocorticoides contribuyen a la adicción a las drogas mediante la modulación de este sistema neural directamente (Goodman, ; Vinson y Brennan, ).

El juego patológico es una adicción conductual caracterizada por el comportamiento compulsivo del juego y la pérdida de control, que ha ganado mucha atención recientemente (van Holst et al., ; Conversano et al. ; Achab et al. ; Clark y Limbrick-Oldfield, ; Petry et al. ; Potenza, ). Dado que el comportamiento de juego patológico comparte muchas similitudes con la adicción a las drogas en términos de fenomenología clínica (por ejemplo, ansia, tolerancia, uso compulsivo o síntomas de abstinencia), heredabilidad y perfil neurobiológico (Potenza, , ; Petry ; Wareham y Potenza, ; Leeman y Potenza, ), puede estar igualmente bajo la influencia de las hormonas glucocorticoides. Sin embargo, poco se sabe sobre la interacción entre las hormonas glucocorticoides y el procesamiento de incentivos de recompensa en el juego patológico. En el presente estudio, examinamos cómo el cortisol endógeno modula el procesamiento de señales monetarias y no monetarias en las PG. Para lograr este objetivo, volvimos a analizar los datos publicados previamente mediante una tarea de demora de incentivos que manipulaba las recompensas eróticas y monetarias en PG y controles saludables (Sescousse et al., ), y realizó análisis de correlación adicionales entre los niveles basales de cortisol y las respuestas neurales. Basándonos en el papel de las hormonas glucocorticoides en la adicción a las drogas, esperamos que los niveles de cortisol endógeno se asocien con las respuestas neuronales a las señales relacionadas con la adicción frente a las señales no relacionadas con la adicción. Específicamente, dado que nuestro análisis publicado anteriormente encontró una respuesta diferencial a señales monetarias versus eróticas en el estriado ventral de los jugadores (Sescousse et al., ), esperábamos que los niveles más altos de cortisol estuvieran asociados con un aumento de la respuesta diferencial en anticipación de las recompensas monetarias frente a las eróticas en las PG.

Materiales y métodos

Materias

Se evaluaron los sujetos de control saludables 20 y los PG 20. Todos eran hombres heterosexuales diestros. Elegimos estudiar solo a los hombres porque los hombres generalmente responden más a los estímulos sexuales visuales que las mujeres (Hamann et al., ; Rupp y Wallen, ) y porque existe una mayor prevalencia de juego patológico entre los hombres que entre las mujeres (Blanco et al., ; Kessler y otros, ). El conjunto de datos de estos sujetos ya se ha utilizado en nuestro estudio publicado de imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI, por sus siglas en inglés) con el objetivo de comparar las recompensas primarias y secundarias en controles sanos y jugadores patológicos (PG, Sescousse et al., ). Nuestro análisis actual se centra específicamente en la relación con los niveles de cortisol y, por lo tanto, es completamente original. Como se describe en Sescousse et al. (), nuestro análisis publicado excluyó los datos de dos PG, debido a problemas técnicos con la presentación de la tarea en un caso, y debido a un comportamiento altamente inconsistente en términos de calificaciones hedónicas a lo largo de la tarea en el otro caso. En el análisis actual, descartamos más los datos de un jugador patológico, debido a una falla en la recolección exitosa de muestras de sangre. Por lo tanto, los resultados informados se basan en sujetos de control sanos 20 y PG 17. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el experimento. El estudio fue aprobado por el comité de ética local (Centro Léon Bérard, Lyon, Francia).

Los sujetos se sometieron a una entrevista semiestructurada (Nurnberger et al., ) realizado por un psiquiatra. Todos los PG cumplieron con los criterios del DSM-IV-TR [Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (cuarta edición, revisión de texto)] para el diagnóstico patológico del juego. Los pacientes tenían una puntuación mínima de 5 en el cuestionario de South Oaks Gambling Screen (SOGS; rango: 5 – 14) (Lesieur y Blume, ). Es importante destacar que todos eran jugadores activos, y ninguno estaba bajo terapia o tratamiento de ningún tipo. Los sujetos de control sanos tenían una puntuación de 0 en el cuestionario SOGS, excepto un sujeto que tenía una puntuación de 1. En ambos grupos, un historial de trastorno depresivo mayor o abuso / dependencia de sustancias (excepto la dependencia a la nicotina) en el último año se consideró un criterio de exclusión. Todos los demás trastornos del eje I del DSM-IV-TR se excluyeron según el diagnóstico de por vida.

Utilizamos una serie de cuestionarios para evaluar nuestros temas. La prueba de Fagerstrom para la dependencia de la nicotina (FTND; Heatherton et al., ) midieron su severidad de dependencia a la nicotina; la prueba de identificación de trastornos por consumo de alcohol (AUDIT; Saunders et al., ) fue empleado para estimar su consumo de alcohol; la escala de Ansiedad y Depresión del Hospital (HAD; Zigmond y Snaith, ) se utilizó para evaluar los síntomas depresivos y de ansiedad actuales; y, finalmente, el Inventario de Aousabilidad Sexual (SAI; Hoon and Chambless, ) fue utilizado para evaluar su excitación sexual. Ambos grupos fueron emparejados por edad, dependencia a la nicotina, educación, consumo de alcohol y síntomas depresivos (Tabla (Table1) .1). Los PG obtuvieron puntuaciones ligeramente más altas en la subescala de ansiedad del cuestionario HAD. Es importante destacar que los dos grupos no difirieron en el nivel de ingresos y la excitación sexual (Tabla (Table1), 1), asegurando así una motivación comparable entre los grupos para obtener recompensas monetarias y eróticas.

Tabla 1 

Características demográficas y clínicas de PGs y controles sanos..

Para evaluar la motivación de los sujetos por el dinero, les preguntamos sobre la frecuencia con la que recogerían una moneda 0.20 € desde la calle en una escala de 1 a 5 (Tobler et al., ) y emparejaron los dos grupos en base a este criterio (Tabla (Table1) .1). Para asegurarnos de que todos los sujetos estuvieran en un estado de motivación similar para ver estímulos eróticos, les pedimos que eviten cualquier contacto sexual durante un período de 24 h antes de la sesión de exploración. Finalmente, también buscamos aumentar la motivación por el dinero informando a los sujetos que la compensación financiera por su participación sumaría las ganancias acumuladas en una de las tres carreras. Sin embargo, por razones éticas, y sin el conocimiento de los sujetos, todos recibieron una cantidad fija de efectivo al final del experimento.

Todos los sujetos estaban libres de medicamentos y se les indicó que no usaran ninguna otra sustancia de abuso que no fuera cigarrillos el día de la exploración.

Tarea experimental

Utilizamos una tarea de demora de incentivo con recompensas tanto eróticas como monetarias (Figura (Figura 1A) .1A). El número total de ensayos fue 171. Cada una de ellas constaba de dos fases: recompensa anticipada y recompensa el resultado. Durante la anticipación, los sujetos vieron una de las señales 12 que anunciaban el tipo (monetario / erótico), la probabilidad (25 / 50 / 75%) y la intensidad (baja / alta) de una próxima recompensa. Una señal de control adicional se asoció con una probabilidad de recompensa nula. Después de un período de retraso variable (signo de interrogación que representa un dibujo pseudoaleatorio), se pidió a los sujetos que realizaran una tarea de discriminación visual. Si respondieron correctamente en menos de 1 s, se les permitió ver el resultado del sorteo pseudoaleatorio. En los ensayos premiados, el resultado fue una imagen erótica (con contenido erótico alto o bajo) o la imagen de una caja de seguridad mencionando la cantidad de dinero ganado (alto [10 / 11 / 12 €] o bajo [1 / 2 / 3 € ]). Después de cada resultado de recompensa, se pidió a los sujetos que proporcionaran una calificación hedónica en una escala continua 1 – 9 (1 = muy poco satisfecho; 9 = muy satisfecho). En ensayos no recompensados ​​y de control, a los sujetos se les presentaron imágenes "revueltas". Finalmente, se usó una cruz de fijación como un intervalo entre ensayos de longitud variable.

Figura 1 y XNUMX 

Tarea de incentivo de incentivo y resultados de comportamiento. (UNA) Los sujetos primero vieron un aviso que les informaba sobre el tipo (pictograma), la intensidad (tamaño del pictograma) y la probabilidad (gráfico circular) de una próxima recompensa. Tres casos están representados aquí: un 75% de probabilidad de recibir ...

Los estímulos

Se utilizaron dos categorías (alta y baja intensidad) de imágenes eróticas y ganancias monetarias. Siendo la desnudez el criterio principal que impulsa el valor de recompensa de los estímulos eróticos, los separamos en un grupo de "baja intensidad" que muestra a las hembras en ropa interior o trajes de baño y un grupo de "alta intensidad" que muestra a las hembras desnudas en una postura acogedora. Cada imagen erótica se presentó solo una vez durante el curso de la tarea para evitar la habituación. Se introdujo un elemento de sorpresa similar para las recompensas monetarias variando aleatoriamente las cantidades en juego (cantidades bajas: 1, 2 o 3 €; cantidades altas: 10, 11 o 12 €). Las imágenes mostradas en los ensayos sin recompensa y de control eran versiones revueltas de las imágenes utilizadas en los ensayos con recompensa y, por lo tanto, contenían la misma información en términos de cromaticidad y luminancia.

Mediciones de cortisol en plasma.

Con el fin de minimizar el efecto de los ritmos hormonales circadianos, realizamos todas las sesiones de IRMf entre 8.50 y 11.45 AM. Justo antes de la sesión de exploración, se recolectaron muestras de sangre (tiempo promedio, 9.24 AM ± 0.27 mn) para medir los niveles de cortisol en plasma para cada sujeto. Las concentraciones de cortisol se midieron por radioinmunoensayo utilizando un antisuero producido en conejo inmunizado con cortisol 3-O (carboxi-metil oxima) conjugado de albúmina de suero bovino, 125I cortisol como trazador y tampón que contiene ácido 8-anilino-1-naftal sulfónico (ANS) para la disociación de globulina de unión a cortisol-corticosteroides. A continuación se muestra la descripción del procedimiento. 100 μL de 125I cortisol (10000 dpm) se mezcló con el estándar o la muestra (10 μL), el tampón (500 μL) y 100 μL de solución de antisuero. Las muestras se incubaron durante 45 min a 37 ° C y 1 h a 4 ° C. El cortisol unido y libre se separó mediante la adición de una mezcla de PEG: globulina gamma anti-conejo. Después de la centrifugación, la radioactividad del sobrenadante, que contiene el cortisol unido al anticuerpo, se contó en un contador gamma. Los coeficientes de variación interno e interensayo fueron menores que 3.5 y 5.0% respectivamente a nivel de cortisol nmol / L de 300. Este método ha sido validado por cromatografía de gases / mediciones de espectrometría de masas (Chazot et al., ).

Adquisición de datos de resonancia magnética funcional (fMRI)

Las imágenes se realizaron en un escáner 1.5 T Siemens Sonata, utilizando una bobina de cabeza de ocho canales. La sesión de escaneo se dividió en tres carreras. Cada uno de ellos incluyó cuatro repeticiones de cada cue, con la excepción de la condición de control, repetida nueve veces. Esto arrojó un total de ensayos 171. Dentro de cada ejecución, el orden de las diferentes condiciones fue pseudoaleatorizado y optimizado para mejorar la deconvolución de la señal. El orden de las carreras fue contrabalanceado entre sujetos. Antes del escaneo, a todos los sujetos se les dieron instrucciones orales y se familiarizaron con la tarea cognitiva en una breve sesión de entrenamiento. Cada una de las tres ejecuciones funcionales consistió en volúmenes 296. Se adquirieron veintiséis cortes intercalados paralelos a la línea anterior comisura-comisura posterior por volumen (campo de visión, 220 mm; matriz, 64 × 64; tamaño de vóxel, 3.4 × 3.4 × 4 mm; espacio, 0.4 mm), utilizando gradiente-ecoecoplanar imagen (EPI) T2 * secuencia ponderada (tiempo de repetición, 2500 ms; tiempo de eco, 60 ms; ángulo de giro, 90 °). Para mejorar la homogeneidad del campo local y, por lo tanto, minimizar los artefactos de susceptibilidad en el área orbitofrontal, se realizó un ajuste manual dentro de una región rectangular que incluye la corteza orbitofrontal (OFC) y los ganglios basales. Posteriormente se adquirió un escaneo estructural de alta resolución ponderado por T1 en cada sujeto.

Análisis de datos de resonancia magnética funcional (fMRI)

El análisis de los datos se realizó mediante el mapeo paramétrico estadístico (SPM2). El procedimiento de preprocesamiento incluyó la eliminación de los primeros cuatro volúmenes funcionales de cada ejecución, la corrección de tiempo de división para los volúmenes restantes y la realineación espacial de la primera imagen de cada serie temporal. Posteriormente, utilizamos la utilidad tsdiffana.1 para buscar artefactos residuales en las series de tiempo y modelarlos con regresores ficticios en nuestro modelo lineal general. Luego, las imágenes funcionales se normalizaron al espacio estereotáxico del Instituto de Neurología de Montreal (MNI) utilizando la plantilla EPI de SPM2 y se suavizaron espacialmente con un ancho de 10 mm de ancho total en la mitad del kernel gaussiano isotrópico. Las exploraciones anatómicas se normalizaron en el espacio MNI usando la plantilla icbm152 y se promediaron en todos los sujetos. La imagen anatómica promediada se usó como plantilla para mostrar las activaciones funcionales.

Después de la etapa de preprocesamiento, los datos funcionales de cada sujeto se sometieron a un análisis estadístico relacionado con el evento. Las respuestas a las señales monetarias y eróticas se modelaron por separado con las funciones de caja de cabina de 2.5 sincronizadas con el tiempo hasta el inicio de la señal. Para cada señal, se agregaron dos regresores paramétricos ortogonales para tener en cuenta las variaciones de prueba a prueba en la probabilidad de recompensa e intensidad. La condición de control se modeló en un regresor separado. Las respuestas relacionadas con los resultados se modelaron como eventos sincronizados con el tiempo hasta la aparición de la recompensa. Las dos recompensas (monetarias / eróticas) y los dos resultados posibles (recompensadas / no recompensadas) se modelaron como cuatro condiciones separadas. Dos covariables que modelan linealmente la probabilidad y las calificaciones se agregaron a cada condición recompensada, mientras que otra covariable que modela la probabilidad se agregó a cada una de las condiciones no recompensadas. Un último regresor modeló la apariencia de una imagen codificada en la condición de control. Todos los regresores se convirtieron posteriormente en una función de respuesta hemodinámica canónica y se ingresaron en un análisis de primer nivel. Se aplicó un filtro de paso alto con un corte de 128 s a la serie de tiempo. Las imágenes de contraste se calcularon en función de las estimaciones de parámetros generadas por el modelo lineal general y luego se pasaron en un análisis de grupo de segundo nivel.

Análisis de segundo nivel centrados en la fase de anticipación. Primero, examinamos el contraste "señal monetaria> erótica" en jugadores menos sujetos de control. Este contraste se estableció como umbral mediante un error familiar (FWE) corregido por grupos p <0.05. Luego, basándonos en nuestra hipótesis, investigamos la relación entre los niveles basales de cortisol y la respuesta cerebral diferencial a las señales monetarias frente a las eróticas. Esta correlación se calculó por separado para cada grupo y luego se comparó entre los grupos. Basado en nuestro a priori hipótesis sobre el papel del estriado ventral en la atribución de la importancia del incentivo para recompensar las señales, utilizamos una pequeña corrección de volumen (SVC) basada en las esferas de radio de 7 mm centradas alrededor de los voxels máximos informados en un metanálisis reciente sobre el procesamiento de recompensas (x, y, z = 12, 10, −6; x, y, z = −10, 8, −4) (Liu et al., ). Utilizamos un umbral corregido FWE de p ≤ 0.05. Para describir con más detalle los patrones de activación, utilizamos la caja de herramientas EasyROI para extraer las estimaciones de los parámetros de grupos significativos en el estriado ventral.

Resultados

Datos hormonales

No se observaron diferencias significativas entre las PG y los sujetos control sanos en los niveles basales de cortisol (PG: media = 511.59, SD = 137.46; controles saludables: media = 588.7, SD = 121.61; t(35) = −1.81, p > 0.05). Esto es consistente con los hallazgos de estudios recientes que informan que no hay diferencias en los niveles de cortisol basal entre los PG recreativos (Franco et al., ; Paris et al. ,). Además, realizamos un análisis de correlación entre los niveles de cortisol y la gravedad de los síntomas del juego en las PG según lo indizó la escala SOGS. Nuestro resultado no reveló una correlación significativa entre estas variables (r = −0.35, p = 0.17).

Comportamiento

En nuestro estudio anterior (Sescousse et al., ), el principal hallazgo de comportamiento fue una interacción grupal por tipo de recompensa en los datos de tiempo de reacción, lo que refleja una motivación más débil para lo erótico en comparación con las recompensas monetarias en los jugadores. Dado que un tema se descartó de nuestro análisis actual debido a una falla en la recopilación de datos hormonales, realizamos este análisis nuevamente sin este tema. El grupo anterior × interacción tipo recompensa se mantuvo significativa sin este tema (F(1, 35) = 7.85, p <0.01). Además, Tukey's post-hoc t-las pruebas confirmaron que la interacción se debió a tiempos de reacción más lentos para eróticos (media = 547.54, SD = 17.22) en comparación con las recompensas monetarias (media = 522.91, SD = 14.29) en jugadores con respecto a controles sanos (p <0.01) (Figura (Figura 1B) .1B). Sin embargo, no hubo una correlación significativa entre los niveles basales de cortisol y el desempeño en la tarea de discriminación en ninguno de los grupos.

Correlación cerebro-cortisol

Nuestro análisis publicado anteriormente reveló una interacción de tipo × recompensa grupal en el estriado ventral, que refleja una respuesta diferencial mayor a las señales monetarias frente a eróticas en las PG en comparación con los controles (Sescousse et al., ). En nuestro análisis actual, los resultados de la interacción de grupo × recompensa tipo aún fueron significativos después de eliminar el sujeto descartado (x, y, z = −9, 0, 3, T = 4.11; 18, 0, 0, T = 3.88; p(SVC) <0.05, FWE). El presente análisis se centró en cómo esta respuesta diferencial se relaciona con los niveles de cortisol endógeno. Los análisis de correlación entre sujetos revelaron una relación positiva entre los niveles de cortisol y las respuestas BOLD a las señales monetarias versus eróticas en el estriado ventral de los jugadores (x, y, z = 3, 6, −6, T = 4.76, p(SVC) <0.05, FWE; Figura Figura 2A), 2A), pero no existe tal relación en controles sanos. La comparación directa entre grupos también fue significativa (x, y, z = −3, 6, −6, T = 3.10, p(SVC) ≤ 0.05, FWE; Figura Figura2B) .2B). También examinamos si los niveles de cortisol estaban correlacionados con la actividad cerebral provocada por cada señal de recompensa por separado, en comparación con la señal de control. Este análisis no reveló ninguna correlación significativa en el estriado ventral en ninguno de los grupos (a p <0.001 sin corregir).

Figura 2 y XNUMX 

Correlación entre la reactividad de la señal estriatal y los niveles basales de cortisol en los jugadores. (UNA) Las respuestas ventrales al estriado frente a las señales eróticas versus monetarias en los jugadores se correlacionan positivamente con los niveles basales de cortisol. El diagrama de dispersión ilustra este positivo ...

Discusión

Según nuestro conocimiento, este es el primer estudio que explora la relación entre los niveles de cortisol y la activación cerebral durante una tarea de retraso de incentivo en PG. En línea con nuestro a priori En la hipótesis, observamos que los niveles más altos de cortisol endógeno se asociaron con un aumento de la respuesta neural diferencial a señales monetarias frente a eróticas en el estriado ventral de los jugadores en comparación con los controles sanos. Esto indica un papel específico del cortisol en la orientación de la motivación de los jugadores hacia señales monetarias en relación con señales no monetarias. Por lo tanto, el cortisol puede contribuir al proceso adictivo en PGs al mejorar la prominencia de las señales relacionadas con el juego sobre otros estímulos. Debido a que la mayor ventaja de incentivo de las señales relacionadas con el juego en las PG desencadena las ganas de apostar, esto apoya un vínculo entre el cortisol y la motivación de los PG para buscar recompensas monetarias.

Un mecanismo potencial a través del cual el cortisol podría actuar para influir en la actividad cerebral provocada por la señal son los receptores de glucocorticoides en el NAcc. Se ha demostrado que las hormonas glucocorticoides actúan en el cerebro a través de la unión con dos receptores intracelulares principales: el receptor de mineralocorticoides (MR) y el receptor de glucocorticoides. Las hormonas glucocorticoides juegan un papel fundamental en el comportamiento relacionado con la recompensa vía Su influencia en los circuitos de dopamina mesolímbica y en el NAcc en particular. Por ejemplo, la evidencia en animales muestra que las hormonas glucocorticoides facilitan la transmisión de dopamina en la capa de NAcc a través de los receptores de glucocorticoides (Marinelli y Piazza, ). Los estudios de microdiálisis informaron que la corticosterona tiene efectos estimulantes sobre la transmisión de dopamina en el NAcc (Piazza et al., ). Además, la infusión de antagonistas de los receptores de glucocorticoides tiene un efecto inhibitorio sobre la liberación de dopamina inducida por fármacos en el NAcc (Marinelli et al., ). En línea con estos hallazgos en animales, estudios en humanos encontraron evidencia de que los niveles de cortisol se asociaron positivamente con la liberación de dopamina inducida por anfetamina en el estriado ventral (Oswald et al., ).

Es importante tener en cuenta que no observamos diferencias en los niveles basales de cortisol entre los PG y los controles. Aunque este hallazgo está de acuerdo con informes anteriores que no muestran diferencias en los niveles basales de cortisol entre PG y jugadores recreativos (Meyer et al., ; Paris et al. ,), no implica que no haya disfunción de HPA en las PG. De hecho, aunque la mayoría de los estudios anteriores que investigan los niveles de cortisol en las PG se han centrado en las respuestas de HPA a las señales que inducen estrés, como las señales de juego (Ramirez et al., ; Meyer et al. ; Franco et al. ), en el presente estudio medimos el cortisol basal y su relación con las activaciones estriatales. Además, otros factores, como la hora del día en que se recolecta la sangre o la saliva para la evaluación del nivel de cortisol, deben considerarse debido a que se conocen variaciones diurnas endógenas en los niveles de cortisol, que pueden variar entre PG y controles saludables o jugadores recreativos. En particular, las PGs pueden tener un mayor aumento de cortisol después de despertarse que los jugadores recreativos (Wohl et al., ).

Otro aspecto importante a considerar es que, aunque el cortisol se utiliza con frecuencia como biomarcador del estrés psicológico, no existe necesariamente una relación lineal entre el cortisol y otras medidas de señales endocrinas relacionadas con HPA (Hellhammer et al., ). Además, la ausencia de relación entre la actividad relacionada con la recompensa y los niveles basales de cortisol en controles sanos es consistente con los efectos variables del estrés agudo y los niveles de cortisol observados en la literatura de neuroimagen sobre el procesamiento de recompensas en individuos sanos. Por ejemplo, un estudio reciente informó que el estrés reduce la activación de NAcc en respuesta a señales de recompensa, pero que el cortisol suprime esta relación, ya que el cortisol alto se relacionó con una activación de NAcc más fuerte en respuesta a la recompensa (Oei et al., ). Otro estudio informó que el estrés agudo disminuyó la respuesta del estriado dorsal (no ventral) y la OFC a los resultados monetarios (Porcelli et al., ), aunque no se observaron diferencias en el NAcc entre un grupo de estrés y un grupo de control mediante un procedimiento de inducción de emociones (Ossewaarde et al., ). En conjunto, la evidencia de los estudios de fMRI indica relaciones no triviales entre el estrés, los niveles de cortisol y la activación cerebral y sugiere que el estrés y el cortisol pueden desempeñar distintos papeles mediadores en la modulación de la sensibilidad a los estímulos potencialmente gratificantes a través del estriado ventral.

Varias limitaciones del presente estudio deben ser consideradas. En primer lugar, solo PG masculinos participaron en el estudio actual. No está claro si nuestros hallazgos actuales se extenderían a las jugadoras. Esta es una pregunta importante porque existen diferencias de sexo en varios aspectos de la actividad del juego (Tschibelu y Elman, ; Grant et al. ; González-Ortega y otros. ; Van den Bos y otros. ). Además, el efecto modulador de una serie de factores hormonales en el funcionamiento cognitivo varía entre los sexos (Kivlighan et al., ; Reilly, ; Chaleco y lucio, ). El estudio actual solo incluyó a los hombres porque generalmente son más sensibles a los estímulos visuales sexuales que las mujeres (Stevens y Hamann, ; Wehrum et al. ) y muestran un riesgo elevado de problemas de juego o la gravedad del juego en comparación con las mujeres (Toneatto y Nguyen, ; Wong et al. ). En segundo lugar, no podemos hacer inferencias causales con respecto a los efectos del cortisol en las respuestas neuronales porque nuestros resultados se basan en análisis correlacionales. Se necesitaría un diseño farmacológico con administración externa de cortisol en comparación con una condición de placebo para evaluar el papel causal del cortisol en la adicción al juego. A pesar de estas limitaciones, creemos que nuestros hallazgos actuales proporcionan una base para futuras investigaciones sobre la interacción entre el cortisol y las respuestas cerebrales a las señales de incentivo.

Conclusiones

Hemos encontrado que, en las PG, los niveles de cortisol endógeno están asociados con una activación diferencial del estriado ventral en respuesta a incentivos relacionados con el juego en relación con incentivos no relacionados con el juego. Nuestros resultados apuntan a la importancia de integrar la endocrinología con un enfoque de neurociencia cognitiva para dilucidar los mecanismos neuronales subyacentes al comportamiento de juego inadaptado. Finalmente, este estudio puede tener implicaciones importantes para futuras investigaciones que investiguen el papel del cortisol en la vulnerabilidad para desarrollar adicciones conductuales como el juego patológico.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo se realizó en el marco de LABEX ANR-11-LABEX-0042 de la Universidad de Lyon, dentro del programa "Investissements d'Avenir" (ANR-11-IDEX-0007) operado por la Agencia Nacional de Investigación de Francia (ANR) . Yansong Li recibió el apoyo de una beca de doctorado de Pari Mutuel Urbain (PMU). Guillaume Sescousse fue financiado por una beca del Ministerio de Investigación de Francia y la Fundación de Investigación Médica. Agradecemos a P. Domenech y G. Barbalat por la evaluación clínica de PG. Damos las gracias al Dr. I. Obeso por la útil revisión del manuscrito y al personal de CERMEP – Imagerie du Vivant por su útil ayuda con la recopilación de datos.

Notas a pie de página

Referencias

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