Mayor conectividad funcional entre la corteza prefrontal y el sistema de recompensa en el juego patológico (2013)

• Publicado: Diciembre 19, 2013
• DOI: 10.1371 / journal.pone.0084565

Corrección

Resumen

El juego patológico (PG) comparte características clínicas con trastornos por uso de sustancias y, por lo tanto, se discute como una adicción conductual. Recientes estudios de neuroimagen en PG informan cambios funcionales en estructuras prefrontales y el sistema de recompensa mesolímbica. Si bien un desequilibrio entre estas estructuras se ha relacionado con el comportamiento adictivo, no está claro si su disfunción en la PG se refleja en la interacción entre ellas. Abordamos esta pregunta mediante el uso de la resonancia magnética funcional en estado de reposo en pacientes varones con PG y controles. La conectividad funcional basada en semillas se calculó utilizando dos regiones de interés, en función de los resultados de un estudio de morfometría basado en voxel anterior, ubicado en la corteza prefrontal y el sistema de recompensa mesolímbica (giro frontal derecho y estriado ventral derecho).

Los pacientes con PG demostraron una mayor conectividad desde el giro frontal medio derecho al estriado derecho en comparación con los controles, que también se correlacionó positivamente con el aspecto no planificador de la impulsividad, las puntuaciones de tabaquismo y deseo en el grupo de PG.

Además, los pacientes con PG demostraron una conectividad disminuida desde el giro frontal medio derecho a otras áreas prefrontales en comparación con los controles.

En los pacientes con ludopatía, el estriado ventral derecho mostró una mayor conectividad con el giro frontal superior y medio derecho y el cerebelo izquierdo en comparación con los controles. Esta mayor conectividad con el cerebelo se correlacionó positivamente con el tabaquismo en el grupo de pacientes con ludopatía.

Nuestros resultados proporcionan evidencia adicional de alteraciones en la conectividad funcional en PG con una mayor conectividad entre las regiones prefrontales y el sistema de recompensa, similar a los cambios de conectividad informados en el trastorno por uso de sustancias.

Figuras

 

  

Cita: Koehler S, Ovadia-Caro S, van der Meer E, Villringer A, Heinz A, Romanczuk-Seiferth N, et al. (2013) Mayor conectividad funcional entre la corteza prefrontal y el sistema de recompensa en el juego patológico. PLoS ONE 8(12): e84565. doi:10.1371/journal.pone.0084565

Editor: Yu-Feng Zang, Universidad Normal de Hangzhou, China

Recibido: 3 de agosto de 2013; Aceptado: 15 de noviembre de 2013; Publicado: 19 de diciembre de 2013

Derechos de autor: © 2013 Koehler et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia Creative Commons Atribución , que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite al autor original y la fuente.

Financiamiento: El estudio fue financiado por “Senatsverwaltung für Gesundheit, Umwelt und Verbraucherschutz, Berlin”, Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), la escuela de posgrado 86 “Berlin School of Mind and Brain” (Koehler y Ovadia-Caro) y Minerva Stiftung (Ovadia-Caro). Andreas Heinz ha recibido financiación para investigación de la Fundación Alemana de Investigación (Deutsche Forschungsgemeinschaft; HE 2597/4-3; 7-3; 13-1;14-1;15-1; Excellence Cluster Exc 257 & STE 1430/2-1) y del Ministerio Federal Alemán de Educación e Investigación (01GQ0411; 01QG87164; NGFN Plus 01 GS 08152 y 01 GS 08 159). Los financiadores no tuvieron ninguna participación en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar ni la preparación del manuscrito.

Conflictos de intereses: Los autores han leído la política de la revista y declaran los siguientes conflictos: Andreas Heinz recibió subvenciones de investigación sin restricciones de Eli Lilly & Company, Janssen-Cilag y Bristol-Myers Squibb. Los demás autores han declarado no tener conflictos de intereses. El coautor Daniel Margulies es miembro del consejo editorial de PLOS ONE. Esto no afecta la adhesión de los autores a todas las políticas de PLOS ONE sobre el intercambio de datos y materiales.

Introducción

El juego patológico (JP) es un trastorno psiquiátrico caracterizado por una conducta de juego desadaptativa, persistente y recurrente. Se considera una adicción conductual, ya que comparte características clínicas, como el deseo compulsivo y la pérdida de control, con los trastornos por consumo de sustancias [ 1 ]. En el DSM-5 [ 2 ], el JP se ha incluido junto con los trastornos por consumo de sustancias en la categoría diagnóstica de «Trastornos por consumo de sustancias y adicciones».

Un componente central de la adicción es la autorregulación disminuida, es decir, la capacidad deteriorada para controlar y detener el comportamiento de consumo de sustancias. La autorregulación disminuida puede describirse además como un sesgo conductual hacia la búsqueda de recompensas inmediatas en lugar del logro de objetivos a largo plazo [ 3 , 4 ]. Las funciones ejecutivas, que permiten la renuncia a la satisfacción inmediata de las necesidades, se han relacionado con la actividad de la corteza prefrontal (CPF) [ 5 ]. El comportamiento de búsqueda de recompensa inmediata se ha vinculado a regiones del sistema mesolímbico, ya que las áreas subcorticales como el estriado ventral (incluido el núcleo accumbens) son altamente activas durante el procesamiento de la recompensa [ 6 ]. Los estudios que utilizan imágenes de resonancia magnética funcional (IRMf) informan una conexión funcional entre el estriado ventral y las partes mediales de la CPF [ 7-9 ] . Recientemente, Diekhof y Gruber [ 3 ] demostraron una correlación negativa en las respuestas cerebrales entre la corteza prefrontal (CPF) y áreas del sistema de recompensa (es decir, el núcleo accumbens y el área tegmental ventral) cuando los sujetos se encontraban en conflicto entre una meta a largo plazo y una recompensa inmediata. Además, la renuncia exitosa a la recompensa inmediata se acompañó de un mayor grado de acoplamiento negativo entre la CPF y las áreas de recompensa. En conjunto, el hallazgo de Diekhof y Gruber sugiere que la capacidad de inhibir el sesgo conductual hacia el placer inmediato está relacionada con la interacción entre la CPF y el sistema de recompensa.

En consonancia con los hallazgos mencionados anteriormente, los estudios de fMRI encontraron alteraciones funcionales en la CPF, así como en el sistema mesolímbico en la dependencia de sustancias. Los individuos adictos a las drogas muestran una disfunción de la CPF con una disminución relacionada en el rendimiento durante las tareas de función ejecutiva [ 10 ]. Dentro del sistema de recompensa, se ha descrito una sensibilidad excesiva (es decir, respuestas cerebrales aumentadas) a estímulos relacionados con las drogas [ 11 – 13 ] y una actividad cerebral reducida a recompensas no relacionadas con las drogas [ 13 – 16 ] en individuos con dependencia del alcohol y la nicotina, y se ha encontrado una mayor actividad cerebral en respuesta a recompensas no relacionadas con las drogas en individuos con dependencia de la cocaína [ 17 ]. Teniendo en cuenta estas alteraciones, se ha sugerido que un desequilibrio entre la actividad cerebral prefrontal y la función mesolímbica contribuye al comportamiento adictivo [ 18 , 19 ].

También se han reportado cambios funcionales en la CPF y el sistema de recompensa mesolímbico en el PG. Los pacientes con PG han demostrado una disminución de la activación prefrontal ventromedial durante una tarea de inhibición [ 20 ] , lo que indica una disfunción del lóbulo frontal, y está en línea con estudios conductuales previos sobre la función ejecutiva y la toma de decisiones en PG [ 21–24 ] . Además, los pacientes con PG mostraron una disminución de la activación prefrontal al obtener recompensa monetaria [ 25–27 ], y un aumento de la activación prefrontal dorsolateral en respuesta a videos e imágenes con escenas de juego [ 28 , 29 ], lo que sugiere cambios en el procesamiento de estímulos que indican recompensa. En consecuencia, estudios que utilizan potenciales relacionados con eventos sugieren una hipersensibilidad frontal medial a la recompensa en jugadores problemáticos [ 30 , 31 ]. También se han encontrado alteraciones en el procesamiento de la recompensa en el estriado ventral: los pacientes con PG mostraron una activación atenuada durante la anticipación de una recompensa monetaria [ 25 , 32 ], mientras que se informó de una mayor actividad en los jugadores problemáticos [ 33 ]. Los pacientes con PG también demostraron una activación disminuida al obtener una recompensa monetaria [ 27 ] y una mayor activación en respuesta a imágenes con escenas de juego [ 29 ], lo que indica respuestas cerebrales alteradas dentro del sistema de recompensa para estímulos relacionados con el juego. Estos hallazgos sugieren que los pacientes con PG muestran cambios disfuncionales de forma independiente en las estructuras cerebrales prefrontales y mesolímbicas.

La interacción funcional entre el sistema prefrontal y mesolímbico puede explorarse mediante la conectividad funcional en estado de reposo, es decir, la correlación temporal de la señal fMRI dependiente del nivel de oxigenación sanguínea (BOLD) espontánea entre áreas cerebrales. Los patrones de conectividad funcional intrínseca se correlacionan con patrones similares a los activados durante la actividad relacionada con tareas [ 34 , 35 ]. La fMRI en estado de reposo tiene la ventaja adicional para una población clínica de no requerir la realización de tareas y una duración de escaneo relativamente corta (< 10 minutos) [36]. Recientemente, estudios de fMRI en estado de reposo informaron cambios en la conectividad funcional en trastornos por consumo de sustancias [37-47]. Algunos de estos estudios sugieren patrones de conectividad alterada entre nodos de control cognitivo como la corteza prefrontal lateral, la corteza cingulada anterior y las áreas parietales [ 39, 41, 46], y alteraciones en la conectividad del estriado ventral [38, 41, 43–45 ] con resultados mixtos respecto a los patrones de conectividad de la corteza prefrontal y el estriado ventral. Se encontró una mayor conectividad funcional entre el estriado ventral y la corteza prefrontal orbitofrontal en usuarios crónicos de heroína [41]. En contraste, otro estudio con individuos dependientes de opioides [ 44 ] observó una conectividad funcional reducida entre el núcleo accumbens y la corteza prefrontal orbitofrontal. Además, estudios sobre el abuso/dependencia de cocaína demostraron una mayor conectividad funcional entre el estriado ventral y la corteza prefrontal ventromedial [ 45 ] y una conectividad interhemisférica prefrontal reducida [39]. En conjunto, estos estudios de estado de reposo demuestran que la interacción entre la corteza prefrontal y el sistema de recompensa mesolímbico está alterada en pacientes con trastornos por consumo de sustancias.

Hasta la fecha, se sabe poco sobre las alteraciones de la conectividad funcional en una adicción conductual como el PG. Un primer indicio de una conectividad funcional frontoestriatal alterada en el PG se encontró en un estudio exploratorio en estado de reposo realizado por Tschernegg et al. [ 48 ]. Mediante un enfoque de teoría de grafos, observaron una mayor conectividad funcional entre el núcleo caudado y el cíngulo anterior en pacientes con PG en comparación con los controles. Sin embargo, aún no está claro si los pacientes con PG muestran alteraciones similares en la interacción entre la corteza prefrontal y la estructura central del sistema de recompensa (es decir, el estriado ventral) como se refleja en los hallazgos de conectividad funcional en las adicciones relacionadas con sustancias. Hasta donde sabemos, aún no se ha publicado ningún estudio de este tipo sobre el PG. Por lo tanto, el presente estudio examina los patrones de conectividad funcional en el sistema prefrontal y mesolímbico en pacientes con síntomas de PG. El análisis de conectividad funcional se basó en regiones de interés definidas externamente ("semillas") ubicadas en el giro frontal medio y el estriado ventral, que se basaron en los resultados de un estudio previo de morfometría basada en vóxeles (VBM) [ 49 ]. Dado que los estudios de activación de PG encontraron una asociación entre la gravedad de los síntomas [ 27 ] así como la impulsividad [ 25 ] y la evidencia de alteración funcional cerebral, asumimos que estas medidas conductuales, así como el comportamiento de fumar como un marcador adicional para el comportamiento adictivo, estarían relacionadas con la alteración funcional de las redes relevantes en el grupo PG.

Materiales y Métodos

Declaración de Ética

El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética de la Charité - Universitätsmedizin Berlin. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito antes de participar.

Participantes

Se utilizaron datos de 19 pacientes con PG (edad media 32.79 años ± 9.85) y 19 controles (edad media 37.05 años ± 10.19), que participaron en un estudio de fMRI en la Charité – Universitätsmedizin Berlin (véase Métodos suplementarios en el archivo S1 ), para el análisis de fMRI en estado de reposo. Los pacientes con PG fueron reclutados mediante anuncios en Internet y avisos en casinos. No se encontraban en estado de abstinencia ni buscaban tratamiento. El diagnóstico de PG se basó en un cuestionario alemán sobre comportamiento de juego (“Kurzfragebogen zum Glücksspielverhalten”, KFG) [ 50 ]. El cuestionario contiene 20 ítems y se basa en los criterios de diagnóstico del DSM-IV/CIE-10 para PG. El punto de corte para PG se establece en 16 puntos. También aplicamos la Escala de Evaluación de Síntomas de Juego (G-SAS) [ 51 ] como medida adicional de la gravedad de los síntomas. Ninguno de los pacientes con ludopatía ni los controles tenían antecedentes conocidos de ningún trastorno neurológico ni trastorno psiquiátrico actual del Eje I, incluida la dependencia de drogas o alcohol, según lo verificado mediante una entrevista de acuerdo con la Entrevista Clínica Estructurada para el Trastorno del Eje I del DSM-IV (SCID-I) [ 52 ]. Los controles no mostraron ningún síntoma grave de ludopatía, según lo confirmado por el KFG.

La lateralidad se midió con el Inventario de Lateralidad de Edimburgo [ 53 ]. Recopilamos información sobre los años de escolaridad, el número de cigarrillos al día, el consumo mensual de alcohol en gramos y la inteligencia fluida evaluada con la prueba de matrices del Test de Inteligencia de Wechsler para adultos [ 54 ]. Los fumadores no pudieron fumar durante los 30 minutos previos a la sesión de escaneo.

La impulsividad se midió utilizando la versión alemana de la Escala de Impulsividad de Barratt-Versión 10 (BIS-10) [ 55 ], que contiene 34 ítems subdivididos en tres subpuntuaciones de impulsividad: impulsividad no planificada, motora y cognitiva. Después de la exploración de fMRI, el deseo de apostar (ansia) se midió mediante una escala analógica visual (VAS), en la que los participantes respondieron cinco preguntas relacionadas con la ansia (por ejemplo, "¿Qué tan fuerte es su intención de apostar?") marcando una línea entre 0 ("en absoluto") y 100 % ("extremadamente fuerte").

Para el análisis de conectividad funcional de la región semilla frontal media, se analizaron los 38 sujetos. Los grupos no mostraron diferencias en cuanto a nivel educativo, inteligencia fluida, hábitos de tabaquismo, consumo de alcohol ni lateralidad ( Tabla 1 ). En cuanto a los hábitos de juego, 17 pacientes con ludopatía utilizaban principalmente máquinas tragamonedas y dos pacientes eran apostadores.

Para el análisis de conectividad funcional de la región semilla del estriado ventral, tuvimos que excluir a cinco pacientes con PG y a un sujeto control debido a la falta de cobertura cerebral completa en esa área (ver análisis de datos de fMRI ); estos subgrupos consisten en 14 pacientes con PG (edad media 31.29 años ± 9.09) y 18 controles (edad media 36.50 años ± 10.19). Los grupos no difirieron en educación, inteligencia fluida, hábitos de tabaquismo, consumo de alcohol ni lateralidad ( Tabla 1 ). Trece pacientes con PG usaban principalmente máquinas tragamonedas y un paciente con PG era apostador.

Adquisición de resonancia magnética

Las imágenes se realizaron en un 3 Tesla Siemens Magnetom Tim Trio (Siemens, Erlangen, Alemania) en la Charité - Universitätsmedizin Berlín, Campus Benjamin Franklin, Berlín, Alemania. Para la sesión de imágenes funcionales, se utilizaron los siguientes parámetros de escaneo: tiempo de repetición (TR) = 2500 ms, tiempo de eco (TE) = 35 ms, flip = 80 °, matriz = 64 * 64, campo de visión (FOV) = 224 mm, tamaño de vóxel = 3.5 * 3.5 * 3.0, 39 cortes, 120 volúmenes.

Con el fin de realizar el registro anatómico de los datos funcionales, adquirimos una exploración anatómica utilizando un eco de gradiente rápido con preparación de magnetización tridimensional (3D MPRAGE) con los siguientes parámetros: TR = 1570 ms, TE = 2.74 ms, flip = 15°, matriz = 256 * 256, FOV = 256 mm, tamaño de vóxel = 1 * 1 * 1 mm ³ , 176 cortes.

análisis de datos fMRI

Las imágenes se preprocesaron y analizaron utilizando tanto la Biblioteca de Software FMRIB (FSL, http://www.fmrib.ax.ac.uk/fsl) como el Análisis de Neuroimágenes Funcionales (AFNI, http://afni.nimh.nih.gov/afni/ ). El preprocesamiento se basó en los scripts de 1000 Conectomas Funcionales ( www.nitrc.org/projects/fcon_1000 ). Se realizaron los siguientes pasos de preprocesamiento: corrección del tiempo de corte, corrección del movimiento, suavizado espacial con un filtro espacial gaussiano de 6 mm de ancho completo a media altura, filtrado de paso de banda (0.009 – 0.1 Hz) y normalización a la plantilla cerebral del Instituto Neurológico de Montreal (MNI)-152 de 2 * 2 * 2 mm³ ^. La señal de las regiones de no interés: la señal de la sustancia blanca y del líquido cefalorraquídeo se eliminó mediante regresión. No se eliminó la señal global, ya que recientemente se ha demostrado que este paso de preprocesamiento puede inducir diferencias de grupo falsas positivas [ 56 ].

Las regiones semilla para el análisis de conectividad funcional se definieron con base en los resultados de un estudio VBM previo que utilizó los datos estructurales de los participantes del estudio actual [ 49 ]. En este estudio, los pacientes PG demostraron un aumento en la materia gris local centrada en el giro frontal medio derecho (x = 44, y = 48, z = 7, 945 mm ³ ) y el estriado ventral derecho (x = 5, y = 6, z = -12, 135 mm ³ ). En el análisis de conectividad funcional, se definieron esferas en los puntos máximos de las diferencias de materia gris ( Figura 1 ). Los radios de las esferas se eligieron de manera que el área significativa del análisis VBM correspondiera al tamaño de la esfera. Para la semilla prefrontal, utilizamos un radio de 6 mm (880 mm ³ , 110 vóxeles). Para la semilla del estriado ventral, utilizamos un radio de 4 mm (224 mm ³ , 28 vóxeles). Debido a la pérdida de señal en la corteza orbitofrontal y las estructuras subcorticales adyacentes, tuvimos que excluir a seis sujetos del análisis de conectividad funcional para la región semilla del estriado ventral ( Figura S1 ). Se excluyó a un sujeto si tenía menos del 50 % de los vóxeles dentro de la región semilla.

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Figura 1. Localización de regiones semilla para análisis de conectividad funcional.

 

Giro frontal medio derecho: x = 44, y = 48, z = 7, radio de 6 mm. Semilla del estriado ventral derecho: x = 5, y = 6, z = -12, radio de 4 mm.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g001

Realizamos un análisis de conectividad funcional a nivel de vóxel para cada región semilla. Se extrajeron las series temporales promedio de cada región semilla para cada sujeto, y se calcularon los coeficientes de correlación lineal entre la serie temporal de la región semilla y la serie temporal de todos los demás vóxeles del cerebro utilizando el comando 3dFIM+ AFNI. Posteriormente, los coeficientes de correlación se transformaron a valores z utilizando la transformación r a z de Fisher . Los valores z se utilizaron para los análisis intra e intergrupales. Para cada grupo, se realizaron pruebas t de una muestra para cada región semilla con el fin de proporcionar mapas de correlación dentro de cada grupo. Las comparaciones entre grupos para cada región semilla se realizaron utilizando pruebas t de dos muestras . Para tener en cuenta las diferencias relacionadas con la materia gris en la conectividad funcional, que podrían deberse al uso de regiones semilla basadas en los resultados de VBM, utilizamos el volumen de materia gris individual como covariable a nivel de vóxel (consulte los Resultados suplementarios en el archivo S1 y la tabla S1 para los resultados del análisis de conectividad funcional sin regresión de materia gris, y la figura S2 y la figura S3 para una ilustración tanto del análisis con como sin regresión de materia gris). Los resultados a nivel de grupo para los mapas de conectividad se umbralizaron en una puntuación z > 2.3, que corresponde a p < ,01. Para tener en cuenta el problema de las comparaciones múltiples, realizamos una corrección a nivel de clúster utilizando la teoría de campo aleatorio gaussiano implementada en FSL, y una corrección de Bonferroni para el número de semillas.

Para examinar si los cambios en la conectividad funcional dentro del grupo PG estaban relacionados con la impulsividad, la gravedad de los síntomas y los hábitos de tabaquismo, extrajimos el valor z medio para los clústeres significativos umbralizados (dos clústeres para la región frontal media derecha y dos clústeres para la región estriatal ventral derecha) para cada uno de los pacientes PG. Luego, los valores z se correlacionaron con las medidas de autoinforme de interés (puntuación total y subpuntuaciones del BIS-10, KFG, G-SAS, antojo según la escala VAS, número de cigarrillos por día).

Finalmente, probamos la correlación entre ambas semillas para la submuestra calculando la correlación de Pearson entre los cursos de tiempo extraídos.

Análisis de datos de comportamiento.

Se analizaron datos clínicos, sociodemográficos y psicométricos, así como la asociación entre los valores z y las medidas de autoinforme de interés, utilizando SPSS Statistics 19 (IBM Corporation, Armonk, NY, EE. UU.). Las comparaciones entre grupos se realizaron mediante la prueba t de Student para dos muestras (bilateral). Las correlaciones se calcularon utilizando los coeficientes de correlación de Pearson y Spearman. Se empleó un nivel de significancia alfa de < 05.

Resultados

Datos clínicos y psicométricos.

Encontramos puntuaciones significativamente más altas para la gravedad del juego (KFG, G-SAS), el deseo de jugar (VAS) y la impulsividad (BIS-10) en pacientes con PG en comparación con los controles ( Tabla 1 ).

Conectividad del giro frontal medio derecho (N_controles = 19, N_{Pacientes PG} 19 =)

En ambos grupos ( Figura 2 y Tabla 2 ), se encontró conectividad máxima desde el giro frontal medio derecho hacia el hemisferio derecho alrededor de la semilla, que se extendió a la corteza prefrontal derecha, así como a la ínsula derecha, el cuerpo estriado, el giro angular, la corteza occipital lateral y el giro supramarginal. Además, se encontró conectividad positiva significativa desde el giro frontal medio derecho hacia su región homóloga contralateral (corteza prefrontal lateral izquierda) que se extiende a la ínsula izquierda. Se encontró conectividad negativa hacia el giro cingulado posterior izquierdo que se extiende al polo temporal izquierdo, y regiones en ambos hemisferios tales como el giro lingual, la corteza intracalcarina, el polo occipital, el precúneo, el giro precentral y postcentral, el giro frontal superior, el tálamo, el giro cingulado bilateral y el cerebelo.

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Figura 2. Conectividad funcional de la semilla frontal derecha derecha.

 

Patrones de correlaciones significativamente positivas (espectro rojo) y negativas (espectro azul) con el giro frontal medio derecho (semilla representada en verde) en todos los sujetos y dentro de los grupos. Comparación de grupos para correlaciones significativas: pacientes con PG < controles y pacientes con PG > controles (espectro violeta). Todos los mapas tienen un umbral de puntuación z > |2.3| (corrección por clúster mediante la teoría de campos aleatorios gaussianos y corrección de Bonferroni para el número de semillas). N _controles = 19, N _{pacientes con PG} = 19.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g002

Los contrastes grupales ( Figura 2, Figura 3A y Tabla 2 ) revelaron una mayor conectividad desde el giro frontal medio derecho hasta el estriado derecho en pacientes con PG en comparación con los controles. El vóxel de máxima conectividad de este contraste se encuentra en el putamen, y el clúster se extiende hasta el globo pálido, el núcleo caudado dorsal, la ínsula y el tálamo. Se observó una menor conectividad con la corteza cingulada anterior derecha, que se extiende hasta el giro frontal superior bilateral y el giro paracingulado, en pacientes con PG en comparación con los controles.

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Figura 3. Diferencias grupales en la conectividad funcional de las semillas.

 

Los gráficos muestran los valores z para los grupos de diferencias significativas (rodeados en amarillo). Número de sujetos para la región semilla A del giro frontal medio derecho: N _controles = 19, N _{pacientes con PG} = 19, y para la región semilla B del estriado ventral derecho: N _controles = 18, N _{pacientes con PG} = 14.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g003

Las diferencias entre los grupos se mantuvieron constantes al utilizar subgrupos que incluían solo individuos con cobertura estriatal completa (N _controles = 18, N _{pacientes con PG} = 14; resultados no mostrados).

Conectividad desde el estriado ventral derecho (N _controles = 18, N _{pacientes con PG} = 14)

En ambos grupos ( Figura 4 y Tabla 2 ), la conectividad máxima del estriado ventral derecho se encontró rodeando la semilla y en la región homóloga contralateral, incluyendo el núcleo accumbens bilateral y el giro subcalloso, y extendiéndose al núcleo caudado bilateral, putamen, amígdala, PFC ventromedial y los polos frontal y temporal. Se encontró conectividad negativa en el giro precentral derecho extendiéndose al giro paracingulado bilateral, frontal medio, frontal inferior y frontal superior, giro postcentral derecho y áreas hemisféricas izquierdas tales como el polo frontal, la ínsula y el opérculo frontal y central. También se encontró conectividad negativa en el giro lingual izquierdo extendiéndose al giro lingual derecho y regiones en el cerebelo bilateral, y giro fusiforme occipital bilateral, y en el giro supramarginal bilateral extendiéndose al lóbulo parietal superior, corteza occipital lateral bilateral, precúneo y giro angular.

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Figura 4. Conectividad funcional de la semilla del estriado ventral derecho.

 

Patrones de correlaciones significativamente positivas (espectro rojo) y negativas (espectro azul) con el estriado ventral derecho (semilla representada en verde) en todos los sujetos y dentro de los grupos. Comparación de grupos para correlaciones significativas: pacientes con PG > controles (espectro violeta). Tenga en cuenta que el contraste controles > pacientes con PG no fue significativo. Todos los mapas están umbralizados en una puntuación z > |2.3| (corregidos por clúster utilizando la teoría de campos aleatorios gaussianos y corregidos con Bonferroni para el número de semillas). N _controles = 18, N _{pacientes con PG} = 14.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g004

Los contrastes entre grupos ( Figura 4, Figura 3B y Tabla 2 ) revelaron una mayor conectividad desde el estriado ventral derecho al cerebelo izquierdo, así como al giro frontal superior derecho, extendiéndose al giro frontal medio derecho y al giro paracingulado bilateral en pacientes con PG en comparación con los controles.

Correlación con medidas de autoinforme

Los valores z medios en clústeres de diferencia significativa entre los dos grupos se utilizaron para probar correlaciones con medidas conductuales dentro del grupo PG (4 clústeres). Se encontraron correlaciones positivas para la conectividad entre la semilla frontal media derecha y el estriado (para el contraste PG > controles) y la subescala de no planificación BIS-10, hábitos de fumar (número de cigarrillos por día) y puntuaciones de antojo ( Figura 5A ). También encontramos una correlación positiva para la conectividad entre la semilla estriatal ventral derecha y el cerebelo (para el contraste PG > controles) y hábitos de fumar ( Figura 5B ). Dado que los hábitos de fumar no estaban distribuidos normalmente, también calculamos el coeficiente de correlación de Spearman para esta variable. Para la puntuación z media de la semilla frontal media derecha la correlación seguía siendo significativa, rS = .52, p = .021. Para la puntuación z media de la semilla estriatal ventral derecha , obtuvimos un resultado marginalmente significativo, rS = .51, p = .06. No encontramos ninguna correlación significativa para las demás subescalas del BIS-10 y el total del BIS-10, ni para el KFG y el G-SAS.

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Figura 5. Correlaciones positivas significativas para patrones de conectividad.

 

Los diagramas de dispersión muestran correlaciones significativas entre los valores z medios de los clústeres umbralizados de los contrastes de grupo pacientes PG > controles y hábitos de tabaquismo (número de cigarrillos por día [cig/d]), la subescala BIS de no planificación y la VAS para el deseo. Número de pacientes PG para la región semilla A del giro frontal medio derecho): N _{pacientes PG} = 19, y para la región semilla B del estriado ventral derecho): N _{pacientes PG} = 14.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g005

Correlación entre el giro frontal medio derecho y el estriado ventral derecho (N_controles = 18, N_{Pacientes PG} 14 =)

Los grupos no difirieron significativamente en los valores de correlación entre las semillas del estriado prefrontal y ventral.

Discusión

Descubrimos que los pacientes con PG muestran una mayor conectividad funcional entre regiones de la CPF y el sistema de recompensa mesolímbico, así como una conectividad reducida en el área de la CPF. Específicamente, los pacientes con PG mostraron una mayor conectividad entre el giro frontal medio derecho y el estriado derecho en comparación con los controles, lo que se correlacionó positivamente con la subescala BIS de no planificación, el tabaquismo y las puntuaciones de antojo. Se encontró una reducción en la conectividad en pacientes con PG desde el giro frontal medio derecho hacia otras áreas prefrontales. Es importante destacar que, a nivel grupal, observamos conectividad funcional desde el estriado ventral hacia partes de la CPF orbital, lo que replica patrones de conectividad previamente reportados [ 7 , 8 , 57 ].

Se ha sugerido que un desequilibrio entre la función prefrontal y el sistema de recompensa mesolímbico contribuye al comportamiento adictivo [ 18 , 19 ] basándose en estudios en pacientes que informan una función alterada de la CPF [ 10 ], así como cambios funcionales en áreas del sistema de recompensa como el estriado ventral [ 11-16 ] . De manera similar a nuestro hallazgo de una mayor conectividad funcional entre la CPF y el estriado, Tschernegg et al. [ 48 ] observaron una mayor conectividad funcional frontoestriatal en pacientes con PG en comparación con controles utilizando un enfoque de teoría de grafos. También se informó una conectividad funcional intrínseca alterada entre la CPF y el sistema de recompensa para el trastorno por consumo de sustancias [ 41 , 44 , 45 , 58 ] . Se ha encontrado una mayor conectividad entre la CPF ventromedial/orbitofrontal y el estriado ventral en usuarios crónicos de heroína [ 41 ] y usuarios de cocaína abstinentes [ 45 ]. La alteración en la interacción entre las estructuras prefrontales y el sistema de recompensa mesolímbico en la ludopatía comparte una organización funcional similar a la de estas adicciones relacionadas con sustancias, lo que sugiere un mecanismo patogénico más general para los trastornos relacionados con un aumento del comportamiento patológico habitual.

Además, encontramos una disminución en la conectividad funcional entre el giro frontal medio derecho y otras áreas prefrontales (es decir, la corteza cingulada anterior derecha que se extiende al giro frontal superior bilateral y al giro paracingulado) en pacientes con PG en comparación con los controles. Junto con los resultados de estudios de neuroimagen y conductuales sobre PG que informan una actividad disminuida de la CPF ventromedial [ 20 , 59 ] y deterioro de la función ejecutiva y la toma de decisiones [ 21-24 ], nuestro hallazgo sugiere una alteración en la organización funcional de la CPF. Sin embargo, no encontramos diferencias entre pacientes con PG y controles en cuanto a la inteligencia fluida, un constructo que se ha asociado con la función del lóbulo frontal [ 60 ] , lo que sugiere que la alteración observada en la conectividad no afecta la capacidad cognitiva general, y puede ser más bien específica del proceso patológico subyacente. La conectividad alterada dentro de la corteza prefrontal (CPF) concuerda con las anomalías prefrontales reportadas en estudios de activación de tareas [ 10 ] y resonancia magnética funcional en estado de reposo sobre trastornos por consumo de sustancias [ 39 , 41 ] y ludopatía [ 48 ]. Además, podría contribuir a la interacción alterada entre la CPF y un área central del sistema de recompensa cerebral, el estriado ventral, y podría influir en la modulación descendente prefrontal de las áreas cerebrales relacionadas con la recompensa.

Para examinar si los hallazgos basados ​​en la conectividad en pacientes con PG están asociados con medidas conductuales, exploramos la correlación entre la conectividad funcional de las redes relevantes y la impulsividad, la gravedad de los síntomas y el tabaquismo dentro del grupo PG. Encontramos correlaciones positivas entre la conectividad del giro frontal medio derecho y el estriado derecho y la subpuntuación de impulsividad no planificada y el deseo de jugar. Además, el número de cigarrillos por día se correlacionó positivamente con las fuerzas de conectividad entre la semilla frontal media derecha y el estriado derecho y con las fuerzas de conectividad entre la semilla del estriado ventral derecho y el cerebelo. Las correlaciones positivas sugieren que las alteraciones en la conectividad funcional están relacionadas no solo con el deseo, sino también con un indicador de la capacidad de planificar para el futuro, por ejemplo, la orientación a las metas y placeres presentes, y el comportamiento de consumo de sustancias como fumar. Mientras que Reuter et al. [ 27 ] demostraron que la actividad del estriado ventral y la corteza prefrontal ventromedial durante la obtención de ganancias monetarias en el juego patológico predice la gravedad del juego medida por el KFG; sin embargo, no encontramos correlación entre las puntuaciones del KFG y el G-SAS y las alteraciones en la conectividad funcional entre la corteza prefrontal y el estriado. Por lo tanto, los cambios observados en la conectividad funcional podrían reflejar mecanismos subyacentes que aumentan la probabilidad de desarrollar conductas de juego patológico, más que la gravedad de los síntomas del juego patológico en sí.

Las regiones semilla utilizadas aquí para el análisis de conectividad funcional se lateralizaron al hemisferio derecho. Esto se debe a que se basaron en los resultados de nuestro estudio VBM anterior [ 49 ] que mostró una diferencia significativa en el volumen de materia gris local centrado en la corteza prefrontal derecha y el estriado derecho entre pacientes con PG frente a controles emparejados. La lateralización derecha es consistente con evidencia previa que muestra que las funciones ejecutivas prefrontales, como el control inhibitorio, se sitúan principalmente en el hemisferio derecho [ 61-63 ] . Además, también se ha demostrado la participación de la corteza prefrontal derecha para la autorregulación [64-67 ] . Con respecto al sistema de recompensa, los estudios de imágenes en PG informaron cambios lateralizados a la derecha durante el procesamiento de la recompensa: se han encontrado alteraciones solo en el estriado ventral derecho en respuesta a estímulos de juego [ 29 ] así como durante el procesamiento de recompensa monetaria [ 27 ].

Dado que los pacientes con PG no estaban en abstinencia ni en terapia, el presente estudio tiene limitaciones en su generalización. La comparación con otros estudios sobre dependencia de sustancias es difícil, ya que estos se han realizado principalmente con pacientes en estado de abstinencia [ 39 , 45 ]. Además, los datos obtenidos no permiten investigar las relaciones causales entre las redes de conectividad [ 68 ], lo que proporcionaría una mayor comprensión de la interacción direccional entre la corteza prefrontal y el sistema de recompensa mesolímbico.

En conclusión, nuestros resultados demuestran alteraciones en la conectividad funcional en el juego patológico (PP), con una mayor conectividad entre las regiones del sistema de recompensa y la corteza prefrontal (CPF), similar a la observada en los trastornos por consumo de sustancias. Un desequilibrio entre la función prefrontal y el sistema de recompensa mesolímbico en el PP, y más generalmente en la adicción, podría beneficiarse de intervenciones tanto biológicas como psicoterapéuticas, como una terapia cognitivo-conductual especializada [ 69 ] o una terapia eutímica [ 70 ] que se centren en normalizar las interacciones de la red neuronal relacionadas con el procesamiento de la recompensa.

información de soporte

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a Caspar Dreesen, Eva Hasselmann, Chantal Mörsen, Hella Schubert, Noemie Jacoby y Sebastian Mohnke por su ayuda en el reclutamiento de sujetos y en la adquisición de datos para este estudio. También nos gustaría agradecer a todos los sujetos por su participación.

Contribuciones de autor

Concebido y diseñado los experimentos: SK EVDM AH AV NRS. Realizó los experimentos: SK NRS. Analizamos los datos: SK SOC DM. Reactivos aportados / materiales / herramientas de análisis: AH AV NRS DM. Escribió el manuscrito: SK SOC EVDM AH AV NRS DM. Reclutamiento de participantes: SK NRS.

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