Mayor conectividad funcional entre la corteza prefrontal y el sistema de recompensa en el juego patológico (2013)

• Publicado: Diciembre 19, 2013
• DOI: 10.1371 / journal.pone.0084565

Corrección

Resumen

El juego patológico (PG) comparte características clínicas con trastornos por uso de sustancias y, por lo tanto, se discute como una adicción conductual. Recientes estudios de neuroimagen en PG informan cambios funcionales en estructuras prefrontales y el sistema de recompensa mesolímbica. Si bien un desequilibrio entre estas estructuras se ha relacionado con el comportamiento adictivo, no está claro si su disfunción en la PG se refleja en la interacción entre ellas. Abordamos esta pregunta mediante el uso de la resonancia magnética funcional en estado de reposo en pacientes varones con PG y controles. La conectividad funcional basada en semillas se calculó utilizando dos regiones de interés, en función de los resultados de un estudio de morfometría basado en voxel anterior, ubicado en la corteza prefrontal y el sistema de recompensa mesolímbica (giro frontal derecho y estriado ventral derecho).

Los pacientes con PG demostraron una mayor conectividad desde el giro frontal medio derecho al estriado derecho en comparación con los controles, que también se correlacionó positivamente con el aspecto no planificador de la impulsividad, las puntuaciones de tabaquismo y deseo en el grupo de PG.

Además, los pacientes con PG demostraron una conectividad disminuida desde el giro frontal medio derecho a otras áreas prefrontales en comparación con los controles.

El estriado ventral derecho demostró una mayor conectividad con la circunvolución frontal superior derecha y media y el cerebelo izquierdo en pacientes con PG en comparación con los controles. La mayor conectividad con el cerebelo se correlacionó positivamente con el hábito de fumar en el grupo de PG.

Nuestros resultados proporcionan evidencia adicional de alteraciones en la conectividad funcional en PG con una mayor conectividad entre las regiones prefrontales y el sistema de recompensa, similar a los cambios de conectividad informados en el trastorno por uso de sustancias.

Figuras

 

  

Cita: Koehler S, Ovadia-Caro S, van der Meer E, Villringer A, Heinz A, Romanczuk-Seiferth N, et al. (2013) Aumento de la conectividad funcional entre la corteza prefrontal y el sistema de recompensa en el juego patológico. PLoS ONE 8 (12): e84565. doi: 10.1371 / journal.pone.0084565

Editor: Yu-Feng Zang, Universidad Normal de Hangzhou, China

Recibido: Agosto 3, 2013; Aceptado: Noviembre 15, 2013; Publicado: 19 de diciembre de 2013

Copyright: © 2013 Koehler et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia Creative Commons, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente estén acreditados.

Fondos: El estudio fue financiado por "Senatsverwaltung für Gesundheit, Umwelt und Verbraucherschutz, Berlin", Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), la escuela de posgrado 86 "Berlin School of Mind and Brain" (Koehler y Ovadia-Caro) y Minerva Stiftung (Ovadia-Caro) . Andreas Heinz ha recibido financiación para la investigación de la Fundación de Investigación Alemana (Deutsche Forschungsgemeinschaft; HE 2597 / 4-3; 7-3; 13-1; 14-1; 15-1; Excellence Cluster Exc 257 & STE 1430 / 2-1) y el Ministerio Federal de Educación e Investigación de Alemania (01GQ0411; 01QG87164; NGFN Plus 01 GS 08152 y 01 GS 08 159). Los patrocinadores no participaron en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

Conflicto de intereses: Los autores han leído la política de la revista y tienen los siguientes conflictos: Andreas Heinz recibió subvenciones de investigación sin restricciones de Eli Lilly & Company, Janssen-Cilag y Bristol-Myers Squibb. Todos los demás autores han declarado que no existen intereses en competencia. El coautor Daniel Margulies es miembro del Consejo Editorial de PLOS ONE. Esto no altera la adherencia de los autores a todas las políticas de PLOS ONE sobre el intercambio de datos y materiales.

Introducción

El juego patológico (PG) es un trastorno psiquiátrico caracterizado por un comportamiento de juego inadaptado persistente y recurrente. Se considera una adicción conductual, ya que comparte características clínicas como el deseo y la pérdida de control con trastornos por uso de sustancias [1]. En el DSM-5 [2], PG se ha incluido junto con los trastornos por uso de sustancias en la categoría de diagnóstico de "Uso de sustancias y trastornos adictivos".

Un componente central de la adicción es la autorregulación disminuida, es decir, la capacidad disminuida para controlar y detener el comportamiento de consumo de sustancias. La disminución de la autorregulación se puede describir con más detalle como un sesgo de comportamiento hacia la búsqueda de recompensas inmediatas en lugar del logro de objetivos a largo plazo [3,4]. Las funciones ejecutivas, que permiten la abdicación de la satisfacción inmediata de las necesidades, se han relacionado con la actividad de la corteza prefrontal (CPF) [5]. El comportamiento inmediato de búsqueda de recompensa se ha vinculado a las regiones del sistema mesolímbico, ya que las áreas subcorticales como el estriado ventral (incluido el núcleo accumbens) son muy activas durante el procesamiento de la recompensa [6]. Los estudios que utilizan imágenes de resonancia magnética funcional (IRMf) informan una conexión funcional entre el estriado ventral y las partes mediales de la CPF [7–9]. Recientemente, Diekhof y Gruber [3] demostraron una correlación negativa en las respuestas del cerebro entre el PFC y las áreas del sistema de recompensa (es decir, el núcleo accumbens y el área tegmental ventral) cuando los sujetos estaban en conflicto entre una meta a largo plazo y una recompensa inmediata. Además, la abdicación exitosa de la recompensa inmediata fue acompañada por un mayor grado de acoplamiento negativo entre PFC y áreas de recompensa. En conjunto, el hallazgo de Diekhof y Gruber sugiere que la capacidad de inhibir el sesgo de comportamiento hacia el placer inmediato está relacionada con la interacción entre el PFC y el sistema de recompensa.

En línea con los hallazgos mencionados anteriormente, los estudios de IRMf encontraron alteraciones funcionales en la CPF y en el sistema mesolímbico en la dependencia de sustancias. Los individuos adictos a las drogas muestran una disfunción de PFC con una disminución relacionada en el rendimiento durante las tareas de la función ejecutiva [10]. Dentro del sistema de recompensa, una sensibilidad excesiva (es decir, mejores respuestas cerebrales) a los estímulos relacionados con las drogas [11–13] y redujo la actividad cerebral a recompensas no farmacológicas [13–16] se ha descrito en individuos con dependencia de alcohol y nicotina, y se ha encontrado un aumento de la actividad cerebral en respuesta a recompensas no relacionadas con las drogas en individuos con dependencia de cocaína [17]. Teniendo en cuenta estas alteraciones, se ha sugerido un desequilibrio entre la actividad cerebral prefrontal y la función mesolímbica para contribuir al comportamiento adictivo [18,19].

Los cambios funcionales en el PFC y el sistema de recompensa mesolímbica también se han informado en PG. Los pacientes con PG han demostrado una disminución de la activación prefrontal ventromedial durante una tarea de inhibición [20], que indica una disfunción del lóbulo frontal, y está en línea con estudios de comportamiento previos sobre la función ejecutiva y la toma de decisiones en PG [21–24]. Además, los pacientes con PG mostraron una disminución de la activación prefrontal al obtener una recompensa monetaria [25–27], y aumento de la activación prefrontal dorsolateral en respuesta a videos e imágenes con escenas de juego [28,29], sugiriendo cambios en el procesamiento de estímulos que indican recompensa. En consecuencia, los estudios que utilizan potenciales relacionados con eventos sugieren una hipersensibilidad frontal medial para recompensar a los jugadores con problemas [30,31]. También se han encontrado alteraciones en el procesamiento de la recompensa en el estriado ventral: los pacientes con PG mostraron una activación embotada durante la anticipación de la recompensa monetaria [25,32], mientras que el aumento de la actividad se informó para los jugadores con problemas [33]. Los pacientes con PG también demostraron una activación disminuida al obtener una recompensa monetaria [27], y una mayor activación en respuesta a las imágenes con escenas de juego [29], que indica respuestas cerebrales alteradas dentro del sistema de recompensa para estímulos relacionados con el juego. Estos hallazgos sugieren que los pacientes con PG muestran cambios disfuncionales independientemente en las estructuras cerebrales prefrontales y mesolímbicas.

La interacción funcional entre el sistema prefrontal y mesolímbico se puede explorar utilizando la conectividad funcional en estado de reposo, es decir, la correlación temporal de la señal de IRMf espontánea (BOLD) dependiente del nivel de oxigenación sanguínea entre las áreas del cerebro. Los patrones de conectividad funcional intrínseca se correlacionan con patrones similares a los activados durante la actividad relacionada con tareas [34,35]. La resonancia magnética funcional en estado de reposo tiene la ventaja adicional para una población clínica de no requerir la realización de tareas y una duración de exploración relativamente corta (<10 minutos) [36]. Recientemente, los estudios de resonancia magnética funcional en estado de reposo informaron cambios en la conectividad funcional en los trastornos por uso de sustancias [37-47]. Algunos de estos estudios sugieren patrones de conectividad alterada entre los nodos de control cognitivo como el CPF lateral, la corteza cingulada anterior y las áreas parietales [39,41,46], y alteraciones en la conectividad del estriado ventral [38,41,43–45] con resultados mixtos con respecto a los patrones de conectividad de PFC y estriado ventral. Se observó una mayor conectividad funcional entre el cuerpo estriado ventral y el PFC orbitofrontal en usuarios crónicos de heroína [41]. En contraste, otro estudio con individuos dependientes de opioides [44] observó una conectividad funcional reducida entre el núcleo accumbens y la PFC orbitofrontal. Además, los estudios sobre el abuso / dependencia de la cocaína demostraron una mayor conectividad funcional entre el estriado ventral y el PFC ventromedial [45] y redujo la conectividad interhemisférica prefrontal [39]. Juntos, estos estudios en estado de reposo demuestran que la interacción entre PFC y el sistema de recompensa mesolímbica se altera en pacientes con trastornos por uso de sustancias.

Hasta la fecha, poco se sabe acerca de las alteraciones de la conectividad funcional en una adicción conductual como la PG. Una primera indicación de una conectividad funcional fronto-estriatal alterada en PG se encontró en un estudio exploratorio en estado de reposo realizado por Tschernegg et al. El48]. Mediante el uso de un enfoque gráfico-teórico, observaron una mayor conectividad funcional entre el caudado y el cingulado anterior en pacientes con PG en comparación con los controles. Sin embargo, sigue sin estar claro si los pacientes con PG muestran alteraciones similares en la interacción entre la PFC y la estructura central del sistema de recompensa (es decir, el estriado ventral), como lo reflejan los hallazgos de conectividad funcional en adicciones relacionadas con sustancias. Según nuestro conocimiento, aún no se ha publicado ningún estudio sobre PG. Por lo tanto, el presente estudio examina los patrones de conectividad funcional en el sistema prefrontal y mesolímbico en pacientes con síntomas de PG. El análisis de conectividad funcional se basó en regiones de interés definidas externamente ("semillas") ubicadas en la circunvolución frontal media y el estriado ventral, que se basaron en los resultados de un estudio anterior de morfometría basada en voxel (VBM) [49]. Desde que los estudios de activación de PG encontraron una asociación entre la severidad de los síntomas [27] así como la impulsividad [25] y la evidencia de alteración funcional cerebral, asumimos que estas medidas de comportamiento, así como la conducta de fumar como un marcador adicional para la conducta adictiva, estarían relacionadas con la alteración funcional de las redes relevantes en el grupo de PG.

Materiales y Métodos

Declaración de Ética

El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética de la Charité - Universitätsmedizin Berlin. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito antes de participar.

Participantes

Datos de 19 pacientes PG (edad media 32.79 años ± 9.85) y 19 controles (edad media 37.05 años ± 10.19), que participaron en un estudio de resonancia magnética funcional en la Charité - Universitätsmedizin de Berlín (ver Métodos complementarios en Archivo S1), se utilizaron para el análisis de resonancia magnética funcional en estado de reposo. Los pacientes con PG fueron reclutados a través de anuncios en Internet y avisos en casinos. No estaban ni en estado de abstinencia ni en busca de tratamiento. El diagnóstico de PG se basó en un cuestionario alemán para el comportamiento del juego ("Kurzfragebogen zum Glücksspielverhalten", KFG) [50]. El cuestionario contiene ítems 20 y se basa en los criterios de diagnóstico DSM-IV / ICD-10 para PG. El corte para PG se establece en puntos 16. También aplicamos la Escala de Evaluación de Síntomas del Juego (G-SAS) [51] como una medida adicional de la severidad de los síntomas. Ninguno de los pacientes o controles de PG tenía antecedentes conocidos de ningún trastorno neurológico o trastorno psiquiátrico actual del Eje I, incluida la dependencia de drogas o alcohol según lo verificado por una entrevista de acuerdo con la Entrevista Clínica Estructurada para el Trastorno del Eje I DSM-IV (SCID-I) El52]. Los controles no mostraron síntomas graves de juego como lo confirmó el KFG.

Handedness fue medido por el Inventario de Edinburgh Handedness [53]. Recolectamos información sobre los años de educación escolar, la cantidad de cigarrillos por día, el alcohol por mes en gramos y la inteligencia fluida que se evaluó con la prueba de matrices de la prueba de inteligencia de Wechsler para adultos [54]. A los fumadores no se les permitió fumar durante 30 minutos antes de la sesión de exploración.

La impulsividad se midió utilizando la versión alemana de Barratt Impulsiveness Scale-Version 10 (BIS-10) [55], que contiene ítems 34 subdivididos en tres subpuntuaciones de impulsividad: impulsividad no planificadora, motriz y cognitiva. Después de la exploración de la resonancia magnética magnética (IRM), el deseo de apostar (ansia) se midió mediante una escala analógica visual (VAS), en la que los participantes respondieron cinco preguntas relacionadas con la ansiedad (por ejemplo, "¿Qué tan fuerte es su intención de apostar?") Marcando una línea entre un 0 ('' nada '') a 100% ('' extremadamente fuerte '').

Para el análisis de conectividad funcional de la región de la semilla frontal media, se analizaron todos los sujetos 38. Los grupos no difirieron en educación, inteligencia fluida, hábito de fumar, consumo de alcohol ni destreza (Tabla 1). En cuanto a los hábitos de juego, los pacientes con 17 PG usaban principalmente máquinas tragamonedas y dos pacientes con PG eran apostadores.

Para el análisis de conectividad funcional de la región ventral del estriado ventral, tuvimos que excluir a cinco pacientes con PG y un sujeto de control debido a la falta de cobertura cerebral completa en esa área (ver análisis de datos fMRI); estos subgrupos están formados por pacientes con 14 PG (edad media 31.29 años ± 9.09) y controles 18 (edad media 36.50 años ± 10.19). Los grupos no difirieron en educación, inteligencia fluida, hábito de fumar, consumo de alcohol ni destreza (Tabla 1). Trece pacientes con PG utilizaron principalmente máquinas tragamonedas y un paciente con PG fue apostador.

Adquisición de resonancia magnética

Las imágenes se realizaron en un 3 Tesla Siemens Magnetom Tim Trio (Siemens, Erlangen, Alemania) en la Charité - Universitätsmedizin Berlín, Campus Benjamin Franklin, Berlín, Alemania. Para la sesión de imágenes funcionales, se utilizaron los siguientes parámetros de escaneo: tiempo de repetición (TR) = 2500 ms, tiempo de eco (TE) = 35 ms, flip = 80 °, matriz = 64 * 64, campo de visión (FOV) = 224 mm, tamaño de vóxel = 3.5 * 3.5 * 3.0, 39 cortes, 120 volúmenes.

Para el propósito del registro anatómico de los datos funcionales, adquirimos una exploración anatómica utilizando un eco de gradiente rápido preparado por magnetización tridimensional (3D MPRAGE) con los siguientes parámetros: TR = 1570 ms, TE = 2.74 ms, flip = 15 °, matriz = 256 * 256, FOV = 256 mm, tamaño de vóxel = 1 * 1 * 1 mm³, Rebanadas 176.

análisis de datos fMRI

Las imágenes se preprocesaron y analizaron utilizando tanto la Biblioteca de software FMRIB (FSL, http://www.fmrib.ax.ac.uk/fsl) como el Análisis de neuroimágenes funcionales (AFNI, http://afni.nimh.nih.gov/afni/). El preprocesamiento se basó en los scripts de 1000 Functional Connectomes (www.nitrc.org/projects/fcon_1000). Se realizaron los siguientes pasos de preprocesamiento: corrección de tiempo de corte, corrección de movimiento, suavizado espacial con un filtro espacial gaussiano de ancho completo de 6 mm a la mitad del máximo, filtrado de paso de banda (0.009 - 0.1 Hz) y normalización a 2 * 2 * 2 mm³ Instituto de Neurología de Montreal (MNI) - Plantilla de cerebro 152. Señal de regiones sin interés: la materia blanca y la señal del líquido cefalorraquídeo se eliminaron mediante regresión. La señal global no se eliminó, ya que recientemente se ha demostrado que este paso de preprocesamiento puede inducir diferencias de grupo de falsos positivos [56].

Las regiones de semillas para el análisis de conectividad funcional se definieron en función de los resultados de un estudio de VBM anterior utilizando los datos estructurales de los participantes del estudio actual [49]. En este estudio, los pacientes con PG demostraron un aumento en la materia gris local centrada en la circunvolución frontal derecha (x = 44, y = 48, z = 7, 945 mm³) y estriado ventral derecho (x = 5, y = 6, z = -12, 135 mm³). En el análisis de conectividad funcional, las esferas se definieron en los puntos máximos de las diferencias de materia gris (Figura 1 y XNUMX). Los radios de la esfera se eligieron de manera que el área significativa del análisis VBM correspondería al tamaño de la esfera. Para la semilla prefrontal, utilizamos un radio de 6 mm (880 mm³, Voxels 110). Para la semilla del estriado ventral, utilizamos un radio de 4 mm (224 mm³, Voxels 28). Debido a la pérdida de señal en la corteza orbitofrontal y las estructuras subcorticales adyacentes, tuvimos que excluir a seis sujetos del análisis de conectividad funcional para la semilla del estriado ventral (Figura S1). Se excluyó un sujeto si había menos del 50% de voxels dentro de la región semilla.

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Figura 1. Localización de regiones semilla para análisis de conectividad funcional.

 

Giro frontal medio derecho: x = 44, y = 48, z = 7, radio de 6 mm. Semilla del estriado ventral derecho: x = 5, y = 6, z = -12, radio de 4 mm.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g001

Realizamos un análisis de conectividad funcional a nivel de voxel para cada región de semilla. Se extrajeron cursos de tiempo promediados de cada región de semilla para cada sujeto, y se calcularon los coeficientes de correlación lineal entre el curso de tiempo de la región de semilla y el curso de tiempo para todos los otros voxels en el cerebro utilizando el comando 3dFIM + AFNI. Los coeficientes de correlación se transformaron a z-valores utilizando el Fisher r-A-z transformación. los z-Se utilizaron valores para los análisis dentro y entre los grupos. Para cada grupo, una muestra. tSe realizaron pruebas para cada región semilla para proporcionar mapas de correlación dentro de cada grupo. Las comparaciones de grupo para cada región de semilla se realizaron utilizando dos muestras t-pruebas Para tener en cuenta las diferencias relacionadas con la materia gris en la conectividad funcional, que podría deberse al uso de regiones semilla basadas en los resultados de VBM, utilizamos el volumen individual de materia gris como una covariable en cuanto a voxeles (consulte Resultados suplementarios en Archivo S1 y Tabla S1 para los resultados del análisis de conectividad funcional sin regresión de materia gris, y Figura S2 y Figura S3 para una ilustración del análisis con y el análisis sin regresión de materia gris). Los resultados a nivel de grupo para los mapas de conectividad fueron umbrales en un z-puntuación> 2.3, correspondiente a p <.01. Para tener en cuenta el problema de las comparaciones múltiples, realizamos una corrección por agrupamiento utilizando la teoría de campo aleatorio gaussiana implementada en FSL y una corrección de Bonferroni para el número de semillas.

Para examinar si los cambios en la conectividad funcional dentro del grupo PG estaban relacionados con la impulsividad, la gravedad de los síntomas y los hábitos de fumar, extrajimos la media z-valor para los grupos significativos, con umbrales (dos grupos para la semilla frontal media derecha y dos grupos para la semilla del estriado ventral derecho) para cada uno de los pacientes con PG. Entonces el zLos valores se correlacionaron con las medidas de interés de autoinforme (total de BIS-10 y puntuaciones secundarias, KFG, G-SAS, deseo de VAS, cantidad de cigarrillos por día).

Finalmente, probamos la correlación entre ambas semillas para la submuestra calculando la correlación de Pearson entre los cursos de tiempo extraídos.

Análisis de datos de comportamiento.

Datos clínicos, sociodemográficos y psicométricos, así como la asociación entre zLos valores y las medidas de autoinforme de interés se analizaron mediante SPSS Statistics 19 (IBM Corporation, Armonk, NY, EE. UU.). Las comparaciones de grupo se realizaron con dos muestras. t-prueba (de dos colas). Las correlaciones se calcularon utilizando los coeficientes de correlación de Pearson y Spearman. Se utilizó una probabilidad de error alfa de <05.

Resultados

Datos clínicos y psicométricos.

Encontramos puntuaciones significativamente más altas para la gravedad del juego (KFG, G-SAS), Craving for Gambling (VAS) e Impulsiveness (BIS-10) en pacientes con PG en comparación con los controles (Tabla 1).

Conectividad del giro frontal medio derecho (N_controles = 19, N_{Pacientes PG} 19 =)

A través de ambos grupos (Figura 2 y XNUMX y Tabla 2), se encontró una conectividad máxima desde el giro frontal medio derecho hacia el hemisferio derecho alrededor de la semilla, que se extendía hacia la PFC derecha, así como la ínsula derecha, el estriado, el giro angular, la corteza occipital lateral y el giro supramarginal. Además, se encontró una conectividad positiva significativa desde el giro frontal medio derecho hasta su región homóloga contralateral (PFC lateral izquierdo) que se extiende hacia la ínsula izquierda. Se encontró conectividad negativa a la circunvolución cingulada posterior izquierda que se extiende al polo temporal izquierdo, y en regiones de ambos hemisferios, como la circunvolución lingual, la corteza intracalcarina, el polo occipital, el precuneus, el giro pre y postcentral, el giro frontal superior, el tálamo, el giro cingulado bilateral. y el cerebelo.

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Figura 2. Conectividad funcional de la semilla frontal derecha derecha.

 

Patrones de correlaciones significativamente positivas (espectro rojo) y negativas (espectro azul) con la circunvolución frontal media derecha (semilla representada en verde) dentro de todos los sujetos y dentro de los grupos. Comparación de grupos para correlaciones significativas: pacientes PG <controles y pacientes PG> controles (espectro violeta). Todos los mapas tienen un umbral z-puntaje> | 2.3 | (corregido por grupos utilizando la teoría de campo aleatorio de Gauss y Bonferroni corregido por el número de semillas). norte_controles = 19, N_{Pacientes PG} = 19.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g002

Contrastes de grupo (Figura 2, Figura 3A y Tabla 2) reveló una mayor conectividad desde el giro frontal medio derecho al estriado derecho para los pacientes con PG en comparación con los controles. El pico voxel de este contraste está en el putamen con el racimo que se extiende hacia el globo pálido, el caudado dorsal, la ínsula y el tálamo. Se observó una disminución de la conectividad a la corteza cingulada anterior derecha que se extiende a la circunvolución frontal y paracingular superior bilateral en pacientes con PG en comparación con los controles.

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Figura 3. Diferencias grupales en la conectividad funcional de las semillas.

 

Muestra de parcelas z-valores para los grupos significativos de diferencia (rodeados de amarillo). Número de sujetos para la región de la semilla del giro frontal medio derecho A): N_controles = 19, N_{Pacientes PG} = 19, y para la región de la semilla del estriado ventral derecho B): N_controles = 18, N_{Pacientes PG} = 14.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g003

Las diferencias entre los grupos se mantuvieron consistentes al utilizar subgrupos que incluían solo individuos con cobertura estriatal completa (N_controles = 18, N_{Pacientes PG} = 14; resultados no mostrados).

Conectividad desde el estriado ventral derecho (N_controles = 18, N_{Pacientes PG} 14 =)

A través de ambos grupos (Figura 4 y XNUMX y Tabla 2), la conectividad máxima desde el estriado ventral derecho se encontró alrededor de la semilla y en la región homóloga contralateral, incluyendo el núcleo accumbens bilateral y el galo subcalloso, y se extiende al caudado bilateral, el putamen, la amígdala, el PFC ventromedial y los polos frontal y temporal. Se encontró conectividad negativa en la circunvolución precentral derecha que se extiende a paracingular bilateral, frontal frontal, frontal frontal superior e inferior frontal derecha, circunvolución postcentral derecha y áreas hemisféricas izquierdas como el polo frontal, la ínsula y el opérculo frontal y central. La conectividad negativa también se encontró en el giro lingual izquierdo que se extiende hacia el giro lingual derecho y en las regiones del cerebelo bilateral y el giro fusiforme occipital bilateral, y en el giro supramarginal bilateral que se extiende hasta el lóbulo parietal superior, la corteza occipital lateral bilateral, el precune y el giro angular.

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Figura 4. Conectividad funcional de la semilla del estriado ventral derecho.

 

Patrones de correlaciones significativamente positivas (espectro rojo) y negativas (espectro azul) con el estriado ventral derecho (semilla representada en verde) dentro de todos los sujetos y dentro de los grupos. Comparación de grupos para correlaciones significativas: pacientes PG> controles (espectro violeta). Tenga en cuenta que los controles de contraste> pacientes con PG no fueron significativos. Todos los mapas tienen un umbral z-puntaje> | 2.3 | (corregido por grupos utilizando la teoría de campo aleatorio de Gauss y Bonferroni corregido por el número de semillas). norte_controles = 18, N_{Pacientes PG} = 14.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g004

Contrastes de grupo (Figura 4, Figura 3B y Tabla 2) revelaron una mayor conectividad desde el estriado ventral derecho al cerebelo izquierdo, así como a la circunvolución frontal superior derecha, extendiéndose a la circunvolución frontal media derecha y la circunvolución paracingular bilateral en pacientes con PG en comparación con los controles.

Correlación con medidas de autoinforme

El significado z-Los valores en grupos de diferencia significativa entre los dos grupos se utilizaron para probar las correlaciones con las medidas de comportamiento dentro del grupo PG (4 grupos). Se encontraron correlaciones positivas para la conectividad entre la semilla frontal media derecha y el cuerpo estriado (para el contraste PG> controles) y la subescala BIS-10 no planificada, los hábitos de fumar (número de cigarrillos por día) y las puntuaciones de antojo (Figura 5A). También encontramos una correlación positiva para la conectividad entre la semilla estriatal ventral derecha y el cerebelo (para el contraste de los controles PG>) y los hábitos de fumar (Figura 5B). Como los hábitos de fumar no se distribuían normalmente, también calculamos el coeficiente de correlación de Spearman para esta variable. Para la media derecha de la semilla frontal z- anotar la correlación fue todavía significativa, rS =. 52, p = .021. Para la media ventral del estriado ventral derecho. z-puntuación, obtuvimos un resultado marginal significativo, rS =. 51, p = .06. No encontramos ninguna correlación significativa para las otras subescalas BIS-10 y el total de BIS-10 y para KFG y G-SAS.

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Figura 5. Correlaciones positivas significativas para patrones de conectividad.

 

Los gráficos de dispersión muestran correlaciones significativas entre la media z-valores de los conglomerados umbral del grupo contrasta pacientes PG> controles y hábitos de tabaquismo (número de cigarrillos por día [cig / d]), la subescala BIS no planificada y la EVA para el deseo. Número de pacientes PG para la región de semillas de la circunvolución frontal media derecha A): N_{Pacientes PG} = 19, y para la región de la semilla del estriado ventral derecho B): N_{Pacientes PG}= 14.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g005

Correlación entre el giro frontal medio derecho y el estriado ventral derecho (N_controles = 18, N_{Pacientes PG} 14 =)

Los grupos no difirieron significativamente en los valores de correlación entre las semillas del estriado prefrontal y ventral.

Discusión

Encontramos que los pacientes con PG demuestran una mayor conectividad funcional entre las regiones del PFC y el sistema de recompensa mesolímbica, así como una menor conectividad en el área del PFC. Específicamente, los pacientes con PG demostraron una mayor conectividad entre el giro frontal medio derecho y el estriado derecho en comparación con los controles, lo que se correlacionó positivamente con la subescala BIS no planificadora, las puntuaciones de tabaquismo y deseo. Se encontró una reducción en la conectividad en pacientes con PG desde el giro frontal medio derecho a otras áreas prefrontales. Es importante destacar que, en el nivel de grupo, observamos conectividad funcional desde el estriado ventral a partes del PFC orbital, que replican los patrones de conectividad previamente informados [7,8,57].

Se ha sugerido un desequilibrio entre la función prefrontal y el sistema de recompensa mesolímbica para contribuir al comportamiento adictivo [18,19] basado en estudios en pacientes que informaron alteración de la función del PFC [10], así como los cambios funcionales en áreas del sistema de recompensa, como el estriado ventral [11–16]. Similar a nuestro hallazgo de una conectividad funcional aumentada entre PFC y estriado, Tschernegg et al. El48] observó un aumento de la conectividad funcional fronto-estriatal en pacientes con PG en comparación con los controles mediante un enfoque gráfico-teórico. La conectividad funcional intrínseca alterada entre el PFC y el sistema de recompensa también se informó para el trastorno por uso de sustancias [41,44,45,58]. Se ha encontrado una mayor conectividad entre el PFC ventromedial / orbitofrontal y el cuerpo estriado ventral en usuarios crónicos de heroína [41] y consumidores abstinentes de cocaína [45]. La interacción alterada entre las estructuras prefrontales y el sistema de recompensa mesolímbica en PG comparte una organización funcional similar a estas adicciones relacionadas con sustancias, lo que sugiere un mecanismo patológico más general para los trastornos relacionados con un aumento en el comportamiento patológico habitual.

Además, encontramos una disminución en la conectividad funcional entre el giro frontal medio derecho y otras áreas prefrontales (es decir, la corteza cingulada anterior derecha que se extiende al giro frontal superior y bilateral bilaterales) en pacientes con PG en comparación con los controles. Junto con los resultados de los estudios de imagen y de comportamiento en PG que informan disminución de la actividad de PFC ventromedial [20,59] y función ejecutiva deteriorada y toma de decisiones [21–24], nuestro hallazgo sugiere una alteración en la organización funcional del PFC. Sin embargo, no encontramos diferencias entre los pacientes con PG y los controles para la inteligencia fluida, una construcción que se ha asociado con la función del lóbulo frontal [60], sugiriendo que la alteración observada en la conectividad no afecta la capacidad cognitiva general, y puede ser específica al proceso de la enfermedad subyacente. La conectividad alterada dentro del PFC está en línea con las anomalías prefrontales reportadas en la activación de tareas [10] y estudios de resonancia magnética funcional en estado de reposo sobre el trastorno por uso de sustancias [39,41] y PG [48]. Además, podría contribuir a la interacción alterada entre PFC y un área central del sistema de recompensa del cerebro, el cuerpo estriado ventral, y puede influir en la modulación prefrontal de arriba hacia abajo de las áreas del cerebro relacionadas con la recompensa.

Con el fin de examinar si los hallazgos basados ​​en la conectividad en pacientes con PG están asociados con medidas de comportamiento, exploramos la correlación entre la conectividad funcional de las redes relevantes y la impulsividad, la gravedad de los síntomas y el hábito de fumar dentro del grupo de PG. Encontramos correlaciones positivas entre la circunvolución frontal media derecha y la conectividad del estriado derecho y la puntuación parcial de impulsividad no planificadora y el deseo por el juego. Además, el número de cigarrillos por día se correlacionó positivamente con las fortalezas de la conectividad entre la semilla frontal media derecha y el cuerpo estriado derecho y con las fortalezas de la conectividad entre la semilla del estriado ventral derecho y el cerebelo. Las correlaciones positivas sugieren que las alteraciones en la conectividad funcional están relacionadas no solo con el deseo, sino también con un indicador de la capacidad de planificar para el futuro, por ejemplo, la orientación hacia los objetivos y placeres actuales, y el comportamiento de consumo de sustancias como fumar. Mientras que Reuter et al. El27] mostró que la actividad prefrontal ventral estriatal y ventromedial durante la obtención de ganancia monetaria en PG predijo la gravedad del juego medida por el KFG, no encontramos ninguna correlación entre los puntajes KFG y G-SAS y las alteraciones en la conectividad funcional entre PFC y estriado. Por lo tanto, los cambios observados en la conectividad funcional podrían reflejar mecanismos subyacentes que aumentan la probabilidad de desarrollar un comportamiento de juego en lugar de la gravedad de los síntomas de la propia PG.

Las regiones de semillas utilizadas aquí para el análisis de conectividad funcional fueron lateralizadas al hemisferio derecho. Esto se debe a que se basaron en los resultados de nuestro estudio VBM anterior [49] que muestra una diferencia significativa en el volumen de materia gris local centrado en el PFC derecho y el estriado derecho entre pacientes con PG versus controles emparejados. La lateralización derecha es consistente con la evidencia previa que muestra que las funciones ejecutivas prefrontales, como el control inhibitorio, están situadas principalmente en el hemisferio derecho [61–63]. Por otra parte, la participación del PFC correcto también se ha demostrado para la autorregulación [64–67]. Con respecto al sistema de recompensa, los estudios de imagen en PG informaron cambios lateralizados en el lado derecho durante el procesamiento de la recompensa: se han encontrado alteraciones solo en el estriado ventral derecho en respuesta a estímulos de juego [29] así como durante el procesamiento de la recompensa monetaria [27].

Como los pacientes con PG no fueron abstinentes ni en terapia, el estudio actual está limitado en su generalización. La comparación con otros estudios sobre la dependencia de sustancias es difícil, ya que se han realizado en gran medida en pacientes en estado de abstinencia [39,45]. Además, los datos adquiridos no permiten la investigación de relaciones causales entre las redes de conectividad [68], que de otro modo proporcionaría una mayor comprensión de la interacción direccional entre PFC y el sistema de recompensa mesolímbica.

En conclusión, nuestros resultados demuestran alteraciones en la conectividad funcional en PG con una mayor conectividad entre las regiones del sistema de recompensa y el PFC, similares a los reportados en trastornos por uso de sustancias. Un desequilibrio entre la función prefrontal y el sistema de recompensa mesolímbica en la PG, y más en general en la adicción, podría beneficiarse de intervenciones tanto biológicas como psicoterapéuticas, como un comportamiento cognitivo especializado [69] o terapia eutímica [70] que se centran en normalizar las interacciones de red relacionadas con el procesamiento de recompensas.

información de soporte

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a Caspar Dreesen, Eva Hasselmann, Chantal Mörsen, Hella Schubert, Noemie Jacoby y Sebastian Mohnke por su ayuda en el reclutamiento de sujetos y en la adquisición de datos para este estudio. También nos gustaría agradecer a todos los sujetos por su participación.

Contribuciones de autor

Concebido y diseñado los experimentos: SK EVDM AH AV NRS. Realizó los experimentos: SK NRS. Analizamos los datos: SK SOC DM. Reactivos aportados / materiales / herramientas de análisis: AH AV NRS DM. Escribió el manuscrito: SK SOC EVDM AH AV NRS DM. Reclutamiento de participantes: SK NRS.

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