Riesgo y comportamiento patológico de juego en la enfermedad de Huntington (2014)

Carla Kalkhoven ¹ , Cor Sennef ¹ , Ard Peeters ¹ y Ruud van den Bos ^2*

• ¹Chardon Pharma, Herpen, Países Bajos
• ²Departamento de Fisiología Animal Organismal, Facultad de Ciencias, Radboud University Nijmegen, Nijmegen, Países Bajos

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno genético, neurodegenerativo, que afecta específicamente a las neuronas del estriado de la vía indirecta, lo que resulta en una disminución progresiva de la coordinación muscular y la pérdida del control emocional y cognitivo. Curiosamente, la predisposición al juego patológico y otras adicciones involucran alteraciones en los mismos circuitos cortico-estriatales que se ven afectados en la EH, y muestran síntomas similares relacionados con la desinhibición, incluida una sensibilidad cambiada a los castigos y recompensas, la impulsividad y la incapacidad de considerar ventajas a largo plazo. sobre las recompensas a corto plazo. Tanto los pacientes con EH como los jugadores patológicos también muestran déficits de rendimiento similares en las tareas de toma de decisiones riesgosas, como la Iowa Gambling Task (IGT). Estas similitudes sugieren que los pacientes con EH son un grupo de riesgo probable para problemas de juego. Sin embargo, estos problemas solo se han observado de forma incidental en pacientes con EH. En esta revisión, nuestro objetivo es caracterizar el riesgo de juego patológico en la EH, así como los mecanismos neurobiológicos subyacentes. Especialmente con el aumento actual de oportunidades de juegos de azar en Internet de fácil acceso, es importante comprender estos riesgos y proporcionar el apoyo adecuado al paciente en consecuencia. Sobre la base de los hallazgos neuropatológicos y de comportamiento, proponemos que los pacientes con EH pueden no tener una mayor tendencia a buscar riesgos y comenzar a apostar, pero sí tienen una mayor probabilidad de desarrollar una adicción una vez que participan en actividades de juego. Por lo tanto, los desarrollos actuales y futuros de las posibilidades de juego en Internet y las adicciones relacionadas deben considerarse con cuidado, especialmente para grupos vulnerables como los pacientes con EH.

Introducción

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo genético, heredado de forma autosómica dominante. La enfermedad se caracteriza por síntomas motores, cognitivos y conductuales progresivos, que suelen manifestarse entre los 30 y los 50 años de edad y conducen a la muerte prematura entre 10 y 20 años después del inicio de la enfermedad. La EH es causada por una mutación en el gen de la huntingtina (HTT), que provoca la agregación de proteínas, la desregulación de varios procesos celulares y, finalmente, la muerte celular. La degeneración neuronal se produce inicialmente de forma selectiva en el cuerpo estriado (núcleo caudado y putamen), donde afecta a las vías corticoestriatales que controlan las funciones motoras y cognitivas ( Reiner et al., 2011 ; Vonsattel et al., 2011 ). A nivel motor, este proceso degenerativo se expresa como movimientos desorganizados (corea), mientras que a nivel cognitivo/conductual los pacientes muestran un “síndrome de disfunción ejecutiva”, que abarca, entre otros, impulsividad, mala evaluación de riesgos e incapacidad para detener un curso de acción desfavorable ( Hamilton et al., 2003 ; Duff et al., 2010b ). Síntomas conductuales y cognitivos similares se observan en conductas adictivas relacionadas con sustancias o actividades ( Newman, 1987 ; Rosenblatt, 2007 ; Iacono et al., 2008 ). Por lo tanto, puede esperarse que los pacientes con EH tengan riesgo de desarrollar adicciones. Los paradigmas de toma de decisiones en entornos de laboratorio han sugerido déficits en la toma de decisiones arriesgadas en pacientes con EH avanzada (p. ej., Stout et al., 2001 ), y se ha observado incidentalmente ludopatía en este grupo de pacientes ( De Marchi et al., 1998 ). Sin embargo, estos hallazgos son poco frecuentes y, sorprendentemente, pocos estudios han examinado directamente los síntomas y las consecuencias de, por ejemplo, la desinhibición conductual en la enfermedad de Huntington.

En esta revisión argumentaremos que los pacientes con enfermedad de Huntington (EH) pueden constituir un grupo de riesgo para desarrollar ludopatía. En primer lugar, la ludopatía se caracteriza por la incapacidad de los sujetos para dejar de jugar a pesar de problemas financieros, personales o profesionales. Basándonos en alteraciones neurobiológicas y síntomas conductuales, la capacidad para detener el juego parece estar disminuida o ausente en los pacientes con EH. En segundo lugar, debido a las actitudes más permisivas hacia el juego y al aumento de las posibilidades de juego legal e ilegal en Internet (véase, por ejemplo, Griffiths, 2003 ), cabe esperar que la incidencia de problemas con el juego aumente en los próximos años. El aumento de la accesibilidad puede suponer un riesgo específico para grupos vulnerables, como los pacientes con EH, que no han estado expuestos previamente a tales riesgos.

En general, los cambios en las condiciones externas y los métodos de tratamiento pueden tener efectos inesperados e indeseables en el comportamiento del paciente, especialmente en enfermedades neurológicas complejas. Estos efectos pueden pasar desapercibidos fácilmente cuando los síntomas conductuales no se reevalúan periódicamente. Un ejemplo claro de esto es el caso de la enfermedad de Parkinson, donde la introducción del tratamiento farmacológico con agonistas de la dopamina provocó trastornos del control de los impulsos, como ludopatía, compras compulsivas, trastornos alimentarios e hipersexualidad, causados ​​por la sobreestimulación del sistema dopaminérgico mesolímbico ( Dodd et al., 2005 ; Witjas et al., 2012 ; Weintraub et al., 2013 ). Sin embargo, estos efectos secundarios no se reconocieron hasta años después de la introducción de las terapias con agonistas de la dopamina, en combinación con cambios sociales relacionados con la disponibilidad de compras, el consumo de alimentos, la sexualidad, internet y el juego. Este ejemplo ilustra la importancia de reevaluar los factores de riesgo para brindar un tratamiento y una orientación eficaces a los pacientes ante un entorno cambiante.

Aquí, exploraremos el perfil de la enfermedad de Huntington (EH) en relación con la adicción, los problemas de juego y los déficits en la toma de decisiones. En la sección EH: Neuropatología, Síntomas y Progresión , se analizará la progresión de los síntomas de la EH en relación con las alteraciones en los circuitos corticoestriatales implicados en el aprendizaje de tareas, la sensibilidad al castigo y el control cognitivo/de impulsos. En la sección Toma de Riesgos y Comportamiento Patológico de Juego en la EH , se analizará el perfil neurobiológico de los pacientes con EH en el contexto del juego y las pruebas de toma de riesgos y de decisiones bien establecidas, como la Tarea de Juego de Iowa (IGT) y la Tarea de Juego de Cambridge (CGT). En la sección Discusión , analizaremos cómo una caracterización de los riesgos del juego puede conducir a recomendaciones para los pacientes con EH y sus cuidadores sobre cómo abordar este problema y qué situaciones es mejor evitar. También pretendemos identificar preguntas aún sin respuesta, que pueden servir como punto de partida para futuras investigaciones sobre la aparición y los riesgos de los problemas de juego en pacientes con EH.

HD: neuropatología, síntomas y progresión

Mecanismos de enfermedad neurobiológica

La enfermedad de Huntington (EH) es causada por una repetición inestable de CAG (trinucleótido; citosina-adenina-guanina) en la región codificante del gen HTT, lo que conduce a la producción de una proteína huntingtina mutante (Htt) con una expansión de la secuencia de poliglutamina (poliQ) ( MacDonald et al., 1993 ). El número de repeticiones de trinucleótidos está inversamente correlacionado con la edad de inicio de la enfermedad ( Snell et al., 1993 ; Stine et al., 1993 ). La mayoría de los pacientes con EH tienen entre 40 y 55 repeticiones, lo que causa el trastorno típico de inicio en la edad adulta, mientras que las expansiones de más de 70 repeticiones conducen al trastorno de inicio juvenil. Las personas con menos de 35 repeticiones de CAG en el gen HTT no desarrollarán EH. Aunque los mecanismos exactos de la patogénesis de la enfermedad de Huntington (EH) siguen siendo desconocidos y no pueden analizarse en detalle aquí, implican la formación de agregados proteicos por la proteína Htt con expansión de poliglutamina (poliQ), así como la interacción de la Htt mutante con numerosas proteínas implicadas en el metabolismo energético, el transporte de proteínas y vesículas, y la regulación de la transcripción génica ( Li y Li, 2004 ; Jones y Hughes, 2011 ). La desregulación resultante de estos procesos celulares conduce finalmente a la degeneración neuronal mediante mecanismos que incluyen excitotoxicidad y apoptosis.

La degeneración neuronal se limita inicialmente a los ganglios basales, donde las neuronas espinosas medianas del estriado (núcleo caudado y putamen) se ven afectadas específicamente ( Vonsattel y DiFiglia, 1998 ; Kassubek et al., 2004 ). El estriado recibe su principal entrada excitatoria (glutamatérgica) de las áreas corticales, mientras que recibe su entrada dopaminérgica de la sustancia negra. El estriado tiene dos salidas inhibitorias principales (GABAérgicas): una vía directa y una indirecta (Figura 1A ). Las neuronas estriatales de la vía directa se proyectan al globo pálido interno (GPi), que a su vez tiene proyecciones inhibitorias al tálamo. El tálamo genera la principal entrada excitatoria a la corteza. Por lo tanto, en efecto, la activación de la vía estriatal directa inhibe la actividad del GPi, lo que a su vez desinhibe la actividad talamocortical, facilitando así el movimiento y las funciones cognitivas. Por otro lado, la vía estriatal indirecta se proyecta al GP externo (GPe), que a su vez envía proyecciones inhibitorias al núcleo subtalámico (STN). El STN envía proyecciones excitatorias al GPi. En consecuencia, la activación de la vía estriatal indirecta desinhibe el STN, permitiéndole activar el GPi, que a su vez inhibe la actividad talamocortical, suprimiendo el movimiento y las funciones cognitivas. El comportamiento adaptativo resulta de un delicado equilibrio de actividad en la vía directa e indirecta. La patología en la vía indirecta es clave en la enfermedad de Huntington (EH) y altera el equilibrio en el control estriatal, lo que resulta en una pérdida del control inhibitorio sobre la función motora y el comportamiento (Figura 1B ; Albin et al., 1989 ; Alexander y Crutcher, 1990 ).

Los circuitos cortico-ganglios basales, que abarcan conexiones entre áreas corticales, áreas estriatales, áreas palidales y áreas talámicas, están organizados de manera paralela y sirven a diferentes funciones en la organización del comportamiento. Dado que existen muchas revisiones excelentes sobre la anatomía y función de estos circuitos (por ejemplo, Alexander et al., 1986 , 1990 ; Alexander y Crutcher, 1990 ; Yin y Knowlton, 2006 ; Verny et al., 2007 ; Yin et al., 2008 ; Haber y Knutson, 2010 ; Sesack y Grace, 2010 ), aquí solo destacamos algunos aspectos que contribuyen a nuestra revisión. Primero, en términos generales, existe una organización topográfica de dorsal a ventral tanto en las áreas corticales como en las estriatales. Así, las áreas prefrontales dorsales se asocian con las áreas estriatales dorsales, mientras que las áreas prefrontales más ventrales se asocian con las áreas estriatales más ventrales (incluido el núcleo accumbens). En segundo lugar, se pueden describir tres circuitos funcionalmente diferentes. El circuito sensoriomotor abarca el estriado sensoriomotor (putamen) y las cortezas sensoriomotoras asociadas con la ejecución del comportamiento motor. El circuito de control asociativo/cognitivo involucra la corteza prefrontal dorsolateral, la corteza cingulada anterior y el estriado asociativo (núcleo caudado). Este circuito es especialmente relevante para la función ejecutiva, es decir, está involucrado en el control cognitivo, la planificación y la memoria de trabajo. Además, está involucrado en la promoción del comportamiento adaptativo a largo plazo al reforzar o detener (castigar) el comportamiento instrumental, es decir, secuencias de actos conductuales, aprendidos en interacción con el entorno ( Kravitz et al., 2012 ; Paton y Louie, 2012 ). El circuito límbico incluye la corteza orbitofrontal, la corteza prefrontal ventromedial, la amígdala y el estriado límbico (núcleo accumbens). Este circuito es especialmente relevante para evaluar el valor afectivo de los estímulos, señalar la recompensa o el castigo esperados de un estímulo, elección o evento próximo, el control emocional y el aprendizaje adaptativo (emocional) ( O'Doherty et al., 2001 ; Rushworth et al., 2007 ; van den Bos et al., 2013b , 2014 ).

La patología en la EH se observa tanto en el putamen como en el núcleo caudado (Vonsattel y DiFiglia, 1998; Kassubek et al., 2004; Vonsattel, 2008; Vonsattel et al., 2011; Hadzi et al., 2012). Además, en ambas estructuras, la atrofia sigue un patrón característico, que comienza en las regiones dorsal y caudal y avanza hacia las regiones ventral y rostral a medida que avanza la enfermedad (Vonsattel y DiFiglia, 1998; Kassubek et al., 2004; Vonsattel, 2008). Sin embargo, en algunos estudios también se ha observado atrofia temprana en el núcleo accumbens y en el globo pálido (van den Bogaard y otros, 2011; Sánchez-Castañeda et al., 2013). Mientras que las perturbaciones en el circuito sensoriomotor (putamen) pueden estar relacionadas con los síntomas motores, las perturbaciones en el circuito de control asociativo / cognitivo (núcleo caudado) pueden estar relacionadas con la disfunción ejecutiva y pueden causar déficits en, por ejemplo, la memoria de trabajo en pacientes con EH temprana (Lawrence et al., 1996; Bonelli y Cummings, 2007; Wolf et al., 2007). Las alteraciones en el circuito límbico, como las debidas a la atrofia temprana en el núcleo accumbens, pueden estar relacionadas con la apatía y la depresión (Bonelli y Cummings, 2007; Unschuld et al., 2012). La atrofia progresiva en el cuerpo estriado puede conducir a una disfunción sucesiva de los circuitos córtico-estriado. Por ejemplo, el núcleo caudado ventral también forma parte del circuito orbitofrontal, que se ve afectado a medida que avanza la enfermedad. La disfunción de este circuito está relacionada con la desinhibición del comportamiento (Bonelli y Cummings, 2007). Con el tiempo, la degeneración puede extenderse a otras áreas del cerebro, incluidas otras partes de los ganglios basales (áreas pálidas y tálamo), hipocampo, amígdala y áreas corticales en las etapas finales de la enfermedad.

En resumen, la EH se caracteriza por una degeneración específica de las neuronas estriatales que pertenecen a la vía indirecta. A medida que avanza la enfermedad, la atrofia del cuerpo estriado se extiende a lo largo de un gradiente caudal-rostral y dorsal-ventral que causa una alteración secuencial de los circuitos córtico-estriado. La pérdida resultante de control inhibitorio en estos circuitos está directamente relacionada con la progresión de los síntomas motores, cognitivos y conductuales en la EH, como se explica a continuación.

Síntomas de HD

La enfermedad de Huntington (EH) se caracteriza por una variedad de síntomas motores, cognitivos y conductuales progresivos. Los primeros síntomas suelen aparecer en la mediana edad, con una edad promedio de inicio de 40 años, aunque un pequeño porcentaje de pacientes padece EH de inicio juvenil, que comienza antes de los 20 años. Dado que los síntomas y la progresión de la EH de inicio juvenil son algo distintos a los del trastorno de inicio en la edad adulta, en esta revisión nos centraremos en este último grupo de pacientes. Uno de los primeros síntomas que se manifiestan en la EH es la corea (trastorno del movimiento involuntario), y el diagnóstico clínico suele realizarse tras la aparición de anomalías en el movimiento ( Shannon, 2011 ). Sin embargo, algunos estudios informan de cambios cognitivos y emocionales sutiles antes de la aparición de los síntomas motores, y el orden exacto de aparición y progresión de los síntomas de la EH sigue siendo objeto de debate. No obstante, existen varias revisiones exhaustivas de las manifestaciones clínicas de la EH ( Roos, 2010 ; Anderson, 2011 ; Shannon, 2011 ).

Síntomas motores

Los síntomas motores comienzan a manifestarse en las primeras etapas de la EH, y suelen ser los primeros síntomas que se notan en los entornos de laboratorio y por los familiares de primer grado de los pacientes con EH (de Boo et al., 1997; Kirkwood et al., 1999, 2001). Las alteraciones motoras parecen comenzar como una disfunción en el control de retroalimentación de error (Smith et al., 2000), consistente con el papel del circuito motor corticoestriato en el aprendizaje y control sensoriomotor (Graybiel et al., 1994). Los primeros signos de anomalías motoras son a menudo movimientos involuntarios sutiles (corea) de, por ejemplo, músculos faciales, dedos y dedos de los pies ("contracciones"), hiperreflexia y movimientos voluntarios exagerados (Young et al., 1986; Shannon, 2011), que conduce a una apariencia general de inquietud y torpeza en los pacientes con EH precoz. Estos movimientos anormales son sutiles y con frecuencia pasan desapercibidos al principio, pero empeoran y se propagan gradualmente a todos los demás músculos con el tiempo. Otros síntomas motores tempranos incluyen movimientos oculares sacádicos lentos o retardados (Peltsch et al., 2008) y disartria (Ramig, 1986; Young et al., 1986). La disartria, un trastorno motor del habla, conduce a dificultades con la articulación y el arrastre de palabras, lo que hace que el habla sea cada vez más difícil de entender. La disfagia (dificultad para tragar) se observa en la mayoría de los pacientes con un inicio en las etapas medias de la enfermedad, y empeora gradualmente hasta que los pacientes ya no pueden comer sin asistencia y, a menudo, requieren una sonda de alimentación en la etapa tardía de la EH (Heemskerk y Roos, 2011). Otros síntomas motores no coreicos que suelen aparecer en la etapa media de la enfermedad son el trastorno complejo de la marcha, la inestabilidad postural y la distonía (contracciones musculares involuntarias que causan movimientos repetitivos lentos y posturas anormales), que a menudo se acompaña de caídas frecuentes (Koller y Trimble, 1985; Tian et al., 1992; Louis et al., 1999; Grimbergen et al., 2008). Algunas veces se observan rigidez y bradicinesia (lentitud de movimientos y reflejos), pero en su mayoría se restringen a casos de HD de inicio juvenil (Bittenbender y Quadfasel, 1962; Hansotia et al., 1968). Estos síntomas motores son consistentes con la disfunción de los circuitos córtico-estriatales sensoriomotores (y control asociativo / cognitivo) que comúnmente se ven afectados en la EH.

Síntomas conductuales y psiquiátricos.

Los trastornos del comportamiento en la EH pueden ser complejos y difíciles de clasificar, y su aparición y aparición es muy variable entre los individuos. Además, a veces puede ser difícil distinguir entre los trastornos de conducta y los problemas normales de afrontar una enfermedad angustiante (Caine y Shoulson, 1983). La cantidad de estudios que han caracterizado los síntomas de comportamiento en la EH es limitada, y como resultado hay relativamente poca información sobre su prevalencia en la enfermedad (van duijn et al., 2007). Los síntomas emocionales y de comportamiento más frecuentes y constantes en la EH son la irritabilidad, la apatía y la depresión, que se producen con una prevalencia de aproximadamente 50% (Caine y Shoulson, 1983; Folstein y Folstein, 1983; Craufurd et al., 2001; Kirkwood et al., 2001; van duijn et al., 2007, 2014; Tabrizi et al., 2009). Tanto la irritabilidad como la apatía se observan a veces en pacientes pre-manifiestos con EH (Tabrizi et al., 2009; van duijn et al., 2014), y también se ha reportado depresión en estadios clínicos tempranos (Shiwach, 1994; Julien et al., 2007; Epping et al., 2013). Estos síntomas afectivos se encuentran entre los primeros síntomas no motores notados por los familiares de primer grado (Kirkwood et al., 2001). Los síntomas típicos relacionados con la apatía, que empeoran gradualmente durante el curso de la enfermedad, incluyen falta de energía, motivación e iniciativa, disminución de la perseverancia y la calidad del trabajo, juicio deficiente, falta de cuidado personal y embotamiento emocional (Craufurd et al., 2001; Kirkwood et al., 2001). Los síntomas depresivos se han relacionado con una mayor actividad en la corteza prefrontal ventromedial (Unschuld et al., 2012). La irritabilidad está asociada con la disfunción del circuito orbitofrontal, que conduce a un menor control sobre las respuestas emocionales en la amígdala (Klöppel et al., 2010).

Otros síntomas y trastornos psiquiátricos menos frecuentes en la enfermedad de Huntington (EH) son la ansiedad, el trastorno obsesivo-compulsivo, la manía y síntomas psicóticos similares a la esquizofrenia, como la paranoia, las alucinaciones y los delirios ( Caine y Shoulson, 1983 ; Folstein y Folstein, 1983 ; Craufurd et al., 2001 ; Kirkwood et al., 2001 ; van Duijn et al., 2007 ). Estos síntomas generalmente no aparecen hasta las etapas intermedias o tardías de la enfermedad, aunque se ha informado incidentalmente que ocurren en pacientes con EH preclínica ( Duff et al., 2007 ). El trastorno obsesivo-compulsivo se ha asociado con daños en la corteza orbitofrontal y la corteza cingulada anterior, mientras que la esquizofrenia, un trastorno que implica déficits en la organización, la planificación y la atención, está relacionada con la disfunción de la corteza prefrontal dorsolateral ( Tekin y Cummings, 2002 ).

Se sugiere que la mayoría de los síntomas psiquiátricos en la EH son, de hecho, parte de un amplio y mal definido "síndrome del lóbulo frontal" o "síndrome de disfunción ejecutiva", que incluye síntomas como apatía, irritabilidad, desinhibición, impulsividad, obsesión y perseveración ( Lyketsos et al., 2004 ; Rosenblatt, 2007 ), todos los cuales se observan comúnmente en pacientes con EH ( Hamilton et al., 2003 ; Duff et al., 2010b ). En conjunto, la literatura indica que el inicio y la progresión de los síntomas conductuales en la EH son heterogéneos, siendo los trastornos afectivos los más frecuentes y de inicio temprano, mientras que la ansiedad, el trastorno obsesivo-compulsivo y los síntomas psicóticos son menos comunes y generalmente aparecen más tarde en la enfermedad. Estos síntomas psiquiátricos están asociados con la disfunción de los circuitos corticoestriatales límbicos y de control asociativo/cognitivo que se ven afectados comúnmente en la EH.

Síntomas cognitivos

El deterioro cognitivo es otro aspecto importante de la patología de la EH. Muchos estudios se han centrado específicamente en la aparición de síntomas cognitivos en estadios preclínicos y clínicos tempranos de la EH, con la esperanza de descubrir biomarcadores clínicos tempranos de la enfermedad (revisados ​​en Papp et al., 2011; Dumas et al., 2013). En general, los resultados sugieren que pueden observarse cambios cognitivos sutiles hasta 5-10 años antes del inicio de los síntomas motores con métodos suficientemente sensibles. Un estudio incluso encontró que, en estadios preclínicos y clínicos tempranos de la EH, aproximadamente el 40% de pacientes ya cumplen con los criterios de deterioro cognitivo leve (un trastorno asociado con la pérdida de memoria limitada, que no cumple con los criterios para el diagnóstico de demencia; Duff et al., 2010a). Sin embargo, no todos los estudios apoyan estos hallazgos (Blackmore et al., 1995; Giordani y otros, 1995; de Boo et al., 1997; Kirkwood et al., 2001). En general, la literatura está de acuerdo en que el procesamiento de la información y la velocidad psicomotora se ven especialmente afectados en esta etapa temprana (Rothlind y otros, 1993; Kirkwood et al., 1999; Verny et al., 2007; Paulsen et al., 2008). Otras deficiencias cognitivas tempranas observadas comúnmente incluyen problemas con la atención, la memoria (operativa) y el rendimiento visuoespacial (Jason et al., 1988; Rothlind y otros, 1993; Foroud et al., 1995; Lawrence et al., 1996; Hahn-Barma et al., 1998; Verny et al., 2007; Paulsen et al., 2008; Tabrizi et al., 2009; Papp et al., 2011; Stout et al., 2011). Se ha observado inflexibilidad cognitiva en pacientes con enfermedad temprana (Jason et al., 1988), en qué etapa los cambios extra-dimensionales están específicamente deteriorados, mientras que el aprendizaje de inversión sigue intacto (Lawrence et al., 1996). Por lo tanto, los pacientes aún pueden reevaluar el valor del estímulo y aprender nuevas contingencias de estímulo-recompensa dentro de la misma dimensión (por ejemplo, forma o color), pero tienen problemas para cambiar su atención a una dimensión diferente (por ejemplo, de color a forma) según lo requerido por La nueva regla de la tarea para obtener recompensa. En etapas posteriores de la enfermedad, la inflexibilidad cognitiva y la perseveración también causan un aprendizaje inverso deficiente en pacientes con EH (Josiassen et al., 1983; Lange et al., 1995). Esta progresión de los síntomas es consistente con una disfunción específica del circuito prefrontal dorsolateral en la etapa temprana de la enfermedad, ya que el cambio de conjunto extra-dimensional está mediado por la corteza prefrontal dorsolateral, mientras que el aprendizaje inverso está mediado por la corteza orbitofrontal (Dias et al., 1996; McAlonan y Brown, 2003). Otras deficiencias tempranas incluyen el comportamiento desorganizado, la planificación deficiente, el juicio deficiente y el control emocional y de comportamiento reducido (Watkins y otros, 2000; Paradiso et al., 2008; Duff et al., 2010b). Se ha observado desinhibición en pacientes con EH temprana, cuyo desempeño se ve afectado en tareas que requieren inhibición de respuestas prepotentes pero inapropiadas (Holl et al., 2013). Finalmente, varios estudios han encontrado que los pacientes preclínicos en la EH tienen problemas para reconocer emociones negativas como la ira, el disgusto, el miedo y la tristeza. El reconocimiento emocional disminuye progresivamente y puede extenderse a problemas con emociones neutrales en etapas clínicas tempranas de la enfermedad (Johnson et al., 2007; Tabrizi et al., 2009; Labuschagne et al., 2013). Este fenotipo está relacionado con la disfunción de la corteza orbitofrontal, que está involucrada en el procesamiento de información emocional y de recompensa (Henley et al., 2008; Ille et al., 2011).

Estudios con modelos animales de EH muestran deterioros cognitivos similares a los observados en pacientes humanos. Aunque no todos los estudios encuentran déficits cognitivos robustos ( Fielding et al., 2012 ), los hallazgos en modelos de ratas y ratones con EH incluyen ansiedad, mayor respuesta a estímulos emocionales negativos y deterioros en el aprendizaje de reversión y el cambio de estrategia ( Faure et al., 2011 ; Abada et al., 2013 ). Un estudio encontró déficits tempranos específicos en el aprendizaje de reversión antes del inicio de los síntomas motores en un modelo de rata con EH ( Fink et al., 2012 ). Curiosamente, los animales con EH parecen tener una mayor respuesta a estímulos emocionales negativos, mientras que los pacientes humanos muestran un menor reconocimiento de emociones negativas. Actualmente no está claro si esto refleja diferencias en la tarea administrada (reconocimiento de emociones frente a respuestas conductuales a estímulos amenazantes), diferencias relacionadas con la especie en el resultado de la patología o una diferencia fundamental entre el modelo de rata y la condición humana. En general, los estudios realizados tanto en pacientes humanos como en modelos animales de la enfermedad de Huntington (EH) demuestran que una amplia gama de funciones cognitivas pueden verse afectadas en las primeras etapas de la EH. Las anomalías iniciales incluyen principalmente déficits en la atención, la memoria, la flexibilidad cognitiva y el reconocimiento emocional. En esta etapa temprana, los pacientes suelen tener una conciencia reducida de su propio deterioro cognitivo ( Hoth et al., 2007 ). Con el tiempo, los síntomas cognitivos empeoran progresivamente, lo que finalmente conduce a una demencia subcortical grave en las etapas avanzadas de la enfermedad. Si bien la aparición de los síntomas suele ser consistente con el deterioro progresivo del control asociativo/cognitivo y de los circuitos corticoestriatales límbicos, respectivamente, las funciones específicas relacionadas con el circuito límbico también pueden verse afectadas en las primeras etapas de la EH.

Conclusión

Los síntomas motores, conductuales y cognitivos en la enfermedad de Huntington (EH) se han estudiado ampliamente en el pasado y siguen siendo un tema de interés debido a la gran variedad y variabilidad en la aparición y el inicio de estos síntomas entre los pacientes. En general, los síntomas conductuales y cognitivos se relacionan con tres categorías conductuales frontales: apatía, disfunción ejecutiva y desinhibición. La combinación de estos síntomas se conoce a veces como "síndrome de disfunción ejecutiva". Todos estos síntomas están relacionados con déficits en los circuitos corticoestriatales que involucran la corteza orbitofrontal, la corteza prefrontal dorsolateral y la corteza cingulada anterior. Como se mencionó anteriormente, los estudios neuropatológicos han observado una degeneración gradual del estriado en dirección dorsal a ventral en pacientes con EH. Si bien las observaciones conductuales y cognitivas coinciden parcialmente con un deterioro progresivo de los circuitos corticoestriatales, los hallazgos sintomáticos parecen ser más difusos de lo esperado según las observaciones patológicas. El inicio y la progresión de los síntomas conductuales y cognitivos en la enfermedad de Huntington (EH) son muy heterogéneos, lo que indica que el daño a las regiones estriatales puede ser más variable y generalizado en las primeras etapas de la EH de lo que se pensaba. Esta perspectiva está respaldada por evidencia de varios estudios de neuroimagen estructural ( Thieben et al., 2002 ; Rosas et al., 2005 ; van den Bogaard et al., 2011 ).

Riesgo y comportamiento patológico de juego en HD

Juego Patológico

Si bien muchas personas pueden apostar de forma recreativa, para algunas puede convertirse en un problema manifiesto, al desarrollar formas patológicas de este comportamiento. El juego patológico se caracteriza por un impulso excesivo de apostar a pesar de las claras consecuencias negativas financieras, personales y profesionales. Recientemente se ha clasificado como una adicción en el DSM-V, ya que se asemeja mucho a los trastornos por abuso de sustancias tanto en los criterios diagnósticos como en la neuropatología ( van Holst et al., 2010 ; Clark y Goudriaan, 2012 ). El juego patológico será la primera y única "adicción conductual" reconocida dentro de la categoría " Adicciones y trastornos relacionados" . Sin embargo, cabe señalar que existen diferencias entre la adicción a sustancias psicoactivas y la adicción al juego. En primer lugar, la satisfacción del deseo de sustancias psicoactivas reside en consumir la sustancia cuyo efecto es conocido, mientras que la satisfacción del deseo de apostar puede tener un resultado incierto, ya que se puede ganar dinero o no, a menos que se trate del acto de apostar en sí mismo, por ejemplo, como una actividad emocionante. Por lo tanto, el juego patológico puede ser más heterogéneo en este sentido, con un resultado más incierto que el abuso de sustancias. Cabe señalar que la variabilidad del resultado, incluyendo tanto las ganancias como las pérdidas, puede ser crucial para el desarrollo de la adicción al juego, ya que presenta un patrón variable e intermitente de refuerzo, que es la forma más poderosa de condicionamiento instrumental/clásico ( Sharpe, 2002 ; Fiorillo et al., 2003 ). En segundo lugar, las sustancias psicoactivas pueden alterar la actividad cerebral y del sistema nervioso periférico con mayor intensidad que el juego, debido a su actividad farmacológica directa en varios sistemas de neurotransmisores, acelerando así los procesos adictivos y convirtiendo el abuso de sustancias en una forma más poderosa de adicción.

Los mecanismos neurobiológicos subyacentes del juego son complejos e involucran muchas regiones cerebrales y sistemas de neurotransmisores diferentes (revisado en Raylu y Oei, 2002 ; Goudriaan et al., 2004 ; Potenza, 2013 ). La predisposición a la adicción se ha relacionado con un nivel reducido de receptores de dopamina D2 en el estriado, que funcionan en un bucle de retroalimentación para inhibir la liberación de dopamina. La hiperactividad resultante de las vías dopaminérgicas aumenta la sensibilidad a la recompensa, la motivación y el refuerzo positivo de la conducta adictiva ( Volkow et al., 2002 ; Di Chiara y Bassareo, 2007 ). Los cambios motivacionales específicos que ocurren cuando se desarrolla el juego patológico incluyen una mayor motivación para jugar ( van Holst et al., 2012 ) y una mayor atención a los estímulos relacionados con el juego ( Brevers et al., 2011a , b ). Además, los jugadores patológicos tienen un control cognitivo reducido sobre el comportamiento en general, como lo demuestra el rendimiento disminuido en tareas de inhibición de respuesta, la mayor impulsividad y la preferencia por las recompensas inmediatas sobre las demoradas en tareas neurocognitivas ( Goudriaan et al., 2004 ; Brevers et al., 2012a ; van den Bos et al., 2013a ).

Los jugadores patológicos se desempeñan peor que los controles en tareas formales de toma de decisiones arriesgadas relacionadas con la recompensa (p. ej., Cavedini et al., 2002 ; Brand et al., 2005 ; Brevers et al., 2012b ; revisión: Brevers et al., 2013 ). Este desempeño deficiente es independiente de si las tareas contienen reglas explícitas y estables para las ganancias y las pérdidas, como la Tarea del Juego de Dados ( Brand et al., 2005 ), o si los sujetos tienen que aprender por ensayo y error qué opciones son ventajosas a largo plazo, como la IGT ( Cavedini et al., 2002 ; Brevers et al., 2012b ; véase la sección Toma de decisiones arriesgadas por pacientes con EH en tareas de laboratorio para obtener detalles sobre esta tarea). Sin embargo, la gravedad del juego se correlacionó más con el desempeño en tareas de toma de decisiones en las que se desconoce la probabilidad del resultado (IGT) que con tareas con reglas explícitas ( Brevers et al., 2012b ). Esta observación resulta interesante dado que, en sujetos normales, la segunda mitad de la IGT, cuando los sujetos han aprendido las contingencias de la tarea, es similar a las tareas con reglas explícitas. En conjunto, estos datos sugieren que, en el juego patológico, las deficiencias en la toma de decisiones pueden deberse tanto a una disminución del control ejecutivo, que se relaciona con reglas más explícitas, como a una alteración del procesamiento de recompensa-castigo (emocional), que se relaciona más con el aprendizaje por ensayo y error para evaluar el valor a largo plazo de las opciones ( van den Bos et al., 2013a , 2014 ). Además, sugiere que las alteraciones en este último aspecto pueden ser un factor predisponente para la escalada del comportamiento de juego.

Estos estudios demuestran que la predisposición neurobiológica al desarrollo de la ludopatía implica alteraciones tanto en el circuito de control asociativo/cognitivo como en el circuito límbico ( van den Bos et al., 2013a ). Como resultado, los ludópatas presentan un control cognitivo reducido, mayor impulsividad y mayor sensibilidad a la recompensa, todos ellos aspectos de la desinhibición conductual ( Iacono et al., 2008 ). Sin embargo, la probabilidad de que un individuo desarrolle una adicción a lo largo de su vida también depende de muchos otros factores, como las experiencias vividas en la infancia y los riesgos ambientales.

Juego Patológico en HD: Evidencia Epidemiológica

Con la creciente cantidad de posibilidades que ofrece Internet, también se ha producido un aumento en las oportunidades de juego en línea, tanto legales como ilegales, en los últimos años. Estas actividades de juego, de fácil acceso y a menudo incontroladas, pueden representar un riesgo para cualquier persona con una mayor susceptibilidad a la adicción al juego, pero que de otro modo no se involucraría en dichas actividades ( Griffiths, 2003 ). Los pacientes con enfermedad de Huntington (EH) son uno de los grupos para los que el juego en Internet puede representar dicho riesgo, ya que la desinhibición conductual —una característica común de la enfermedad— es un factor importante en el desarrollo de adicciones ( Iacono et al., 2008 ). De hecho, como se mencionó anteriormente, los pacientes con EH muestran varios signos de desinhibición, como irritabilidad, inhibición de respuesta deficiente y reconocimiento emocional reducido, en una etapa temprana de la enfermedad. Otros síntomas que se han observado en la EH, y que pueden influir en la capacidad de los pacientes para tomar decisiones racionales, son la inflexibilidad cognitiva, la perseveración, el juicio deficiente y la autoconciencia reducida. Además de estas similitudes sintomáticas entre los pacientes con enfermedad de Huntington y los jugadores patológicos, ambos grupos presentan anomalías estructurales y funcionales en circuitos corticoestriatales similares.

En vista de estas similitudes entre los jugadores patológicos y los pacientes con enfermedad de Huntington (EH), cabría esperar una mayor incidencia de problemas de juego entre los pacientes con EH en comparación con la población general. Sin embargo, hasta la fecha, solo un estudio ha informado de casos de juego patológico en una familia italiana con EH ( De Marchi et al., 1998 ). En esta familia, dos individuos fueron diagnosticados con juego patológico alrededor de los 18 años, mucho antes de la aparición de los signos clínicos de la EH. Otros estudios epidemiológicos no han abordado este tema, si bien se ha demostrado que la toma de decisiones deficiente, la asunción de riesgos y el juicio deficiente suponen un riesgo para los pacientes con EH a la hora de tomar decisiones importantes y gestionar asuntos financieros ( Klitzman et al., 2007 ; Shannon, 2011 ). Del mismo modo, en la literatura actual sobre la patología de la EH no se encuentran informes sobre cuestiones relacionadas, como el abuso de sustancias y la adicción al uso de Internet. Por el momento, no está claro si la ausencia de informes sobre problemas de juego en la literatura sobre la EH se debe a una falta de atención a este fenómeno o si realmente no existe una mayor prevalencia de juego patológico entre los pacientes con EH. Varias razones podrían explicar por qué estos problemas no se han reportado con mayor frecuencia. En primer lugar, incluso si la incidencia de ludopatía aumenta en la enfermedad de Huntington (EH), es probable que solo afecte a un pequeño porcentaje de pacientes. Sumado al reducido número de personas afectadas por la EH, esto podría provocar que los problemas de juego pasen desapercibidos como un problema específico en este grupo de pacientes. En segundo lugar, la falta de problemas de juego en la EH podría estar relacionada con la incapacidad o la falta de voluntad de los pacientes para salir de casa debido a trastornos motores y a los signos frecuentes de apatía y depresión. Antes de la llegada del juego en línea, esto podría haber impedido que los pacientes con EH visitaran lugares de juego públicos como los casinos. Finalmente, la adolescencia parece ser un período sensible para el desarrollo de problemas de juego ( van den Bos et al., 2013a ), mientras que la mayoría de los pacientes con EH no comienzan a mostrar síntomas relacionados con la desinhibición hasta más adelante en la vida. Sin embargo, con el aumento de las actividades en línea entre los adolescentes, estos pueden adquirir comportamientos recreativos como el juego en línea, que se convierten en un problema cuando los síntomas de la EH se manifiestan más adelante en la vida. Por lo tanto, si bien el entorno en el que se encuentran los pacientes con enfermedad de Huntington propensos al juego puede no haber fomentado este comportamiento en el pasado, está claro que una mayor accesibilidad y disponibilidad de oportunidades de juego desde el hogar puede cambiar la prevalencia de problemas relacionados en la población con enfermedad de Huntington.

Toma de decisiones arriesgada por pacientes con EH en tareas de laboratorio

Las tareas de laboratorio se utilizan comúnmente para evaluar anomalías cognitivas y conductuales en trastornos neurológicos. Para comprender mejor los procesos y las deficiencias implicadas en la toma de decisiones y la conducta de riesgo, se han desarrollado diversas tareas, como la IGT ( Bechara et al., 1994 ) y la CGT ( Rogers et al., 1999 ). En la IGT, se presentan a los participantes cuatro mazos de cartas. Se les indica que elijan cartas de estos mazos, con las que pueden ganar o perder dinero; el objetivo de la tarea es ganar la mayor cantidad de dinero posible. Los mazos difieren entre sí en la frecuencia y la cantidad de victorias y derrotas. Dos de estos mazos son "malos", lo que conlleva una pérdida general a largo plazo, y dos son "buenos", lo que conlleva una ganancia general. Sin embargo, los participantes no reciben esta información y deben descubrir qué mazos son más ventajosos durante los experimentos. Los participantes normales y sanos aprenden con éxito las reglas de la tarea tras un cierto número de muestreos y, finalmente, empiezan a preferir los dos mazos "buenos". Sin embargo, existen diferencias individuales significativas en el rendimiento incluso entre participantes sanos, incluyendo, por ejemplo, claras diferencias de sexo ( van den Bos et al., 2013b ). En la CGT, a los participantes se les presenta una fila de 10 cajas de dos colores diferentes y deben tomar una decisión probabilística sobre en qué caja de color se esconde una ficha. A continuación, deben apostar puntos de crédito según su confianza en esta decisión. En esta tarea, toda la información relevante se presenta al participante durante el experimento y los ensayos son independientes, lo que minimiza las exigencias de memoria de trabajo y aprendizaje. Ambas tareas de apuestas están bien establecidas, y la IGT se acepta como una simulación válida de la toma de decisiones en la vida real ( Buelow y Suhr, 2009 ), mientras que la CGT es especialmente útil para estudiar la toma de decisiones fuera de un contexto de aprendizaje.

Se ha evaluado a pacientes con enfermedad de Huntington (EH) mediante las pruebas de juego de Iowa y Cambridge. En un estudio con pacientes en etapa intermedia, Stout et al. (2001) observaron que el rendimiento en la prueba era menor que el de sujetos sanos. La diferencia en el rendimiento se hizo evidente en la segunda parte de la prueba; mientras que los sujetos normalmente comienzan a mostrar preferencia por las barajas favorables, los pacientes con EH continuaron seleccionando cartas de las barajas desfavorables con frecuencia. Esto sugiere que los pacientes con EH o bien no aprendieron qué barajas eran ventajosas, o bien continuaron eligiendo cartas de las barajas desfavorables a pesar de saberlo. Los autores observaron que varios participantes con EH indicaron saber que algunas barajas eran desventajosas, pero aun así continuaron seleccionando cartas de esas barajas, lo que sugiere que los pacientes con EH pueden aprender las reglas de la prueba, pero no son capaces de imponer un patrón de selección ventajoso ni de resistir las consecuencias de los castigos y recompensas individuales. No obstante, se encontró que el rendimiento reducido estaba asociado con un deterioro de la memoria y la conceptualización, lo que llevó a los autores a especular que los pacientes con EH podrían tener dificultades para aprender o recordar las consecuencias a largo plazo de elegir cartas de una baraja en particular. Los pacientes con EH también obtuvieron puntuaciones más altas en desinhibición que los controles sanos, pero esta medida no se correlacionó con el rendimiento en la tarea. En un seguimiento de los mismos datos, Stout y colegas compararon tres modelos de decisión cognitiva para explicar el déficit de rendimiento de los pacientes con EH y encontraron que esto se explicaba mejor por déficits en la memoria de trabajo y por aumentos en la imprudencia y la impulsividad ( Busemeyer y Stout, 2002 ). El rendimiento deteriorado de los pacientes con EH en el IGT también puede estar relacionado con un impacto reducido de las pérdidas en estos pacientes, lo que se encontró al medir las respuestas de conductancia de la piel durante el IGT ( Campbell et al., 2004 ). Este hallazgo es consistente con el reconocimiento deteriorado de las emociones negativas en los pacientes con EH ( Johnson et al., 2007 ; Ille et al., 2011 ), y sugiere que pueden ser menos sensibles a los castigos grandes y, por lo tanto, menos propensos a alejarse de los mazos de cartas malos. Especialmente la segunda parte de la IGT requiere la capacidad de suprimir cursos de acción desventajosos en respuesta a castigos, mientras se refuerzan las acciones beneficiosas ( de Visser et al., 2011 ; van den Bos et al., 2013b , 2014 ).

Un número limitado de otros estudios han evaluado la toma de decisiones arriesgadas en las primeras etapas de la enfermedad de Huntington (EH), pero no encontraron dificultades de desempeño en estos pacientes ni en la prueba IGT ni en la CGT ( Watkins et al., 2000 ; Holl et al., 2013 ). Por lo tanto, parece que las deficiencias en la toma de decisiones y el riesgo de problemas de juego no se desarrollan hasta las etapas intermedias de la enfermedad. Sin embargo, estos estudios sí encontraron deficiencias en tareas que requerían planificación e inhibición de respuestas prepotentes en pacientes con EH en etapa temprana. Así pues, parece que los pacientes con EH desarrollan primero problemas sutiles con la inhibición, la planificación, el reconocimiento emocional y la memoria de trabajo. En algunos pacientes, esto puede conducir ya a problemas con el juicio y la toma de decisiones en las primeras etapas de la enfermedad, pero la mayoría de los pacientes con EH no tienen problemas con las tareas de toma de decisiones arriesgadas hasta que alcanzan una etapa intermedia de la enfermedad.

Mecanismos neurobiológicos de la toma de decisiones en HD.

Vías neurobiológicas que subyacen a los procesos normales de toma de decisiones en el IGT.

Los mecanismos neurobiológicos que subyacen a los procesos de toma de decisiones en el IGT han sido bien estudiados y descritos (ver, por ejemplo, Bechara et al., 2000; Doya, 2008; de Visser et al., 2011; van den Bos y otros, 2013b, 2014). La ejecución normal de esta tarea requiere una interacción entre los circuitos córtico-estriado de control límbico y asociativo / cognitivo. Se piensa que la actividad en el circuito límbico es dominante durante la primera fase del IGT, durante la cual participa en conductas exploratorias, responde a recompensas y castigos, y aprende los valores afectivos de los resultados a corto y largo plazo de las decisiones en el país. tareaManes et al., 2002; Clark y Manes, 2004; Fellows y Farah, 2005; Gleichgerrcht et al., 2010; de Visser et al., 2011; Van den Bos y otros, 2014). El circuito de control asociativo / cognitivo, por otro lado, es más importante durante la segunda parte del IGT, cuando es necesario suprimir las respuestas impulsivas a las recompensas y los castigos por beneficios a largo plazo, reforzar patrones de comportamiento ventajosos y eliminar patrones desventajosos (Manes et al., 2002; Clark y Manes, 2004; Fellows y Farah, 2005; Gleichgerrcht et al., 2010; de Visser et al., 2011; Van den Bos y otros, 2014).

Anomalías neurobiológicas en los procesos de toma de decisiones IGT en HD

Dado que los procesos de toma de decisiones en la IGT implican una interacción de circuitos corticoestriatales límbicos y de control asociativo/cognitivo, no sorprende que los pacientes con EH presenten dificultades en el desempeño de esta tarea. Una de las observaciones de Stout y colaboradores es que el impacto de la pérdida en la toma de decisiones se reduce en pacientes con EH ( Campbell et al., 2004 ). Esto es consistente con los hallazgos de que estos pacientes presentan dificultades en el reconocimiento de emociones negativas y puede explicarse por alteraciones en la corteza orbitofrontal ( Ille et al., 2011 ). La corteza orbitofrontal es importante para el procesamiento emocional y se activa en sujetos normales en respuesta a castigos y recompensas en una tarea de toma de decisiones ( O'Doherty et al., 2001 ). Otro hallazgo de Stout et al. (2001) es que el desempeño de los pacientes con EH en la IGT se correlaciona con una disminución en las medidas de conceptualización y memoria a largo plazo en la Escala de Calificación de Demencia de Mattis. La incapacidad para aprender o recordar qué mazos son ventajosos a largo plazo puede estar asociada con una disminución de la actividad del circuito de control asociativo/cognitivo, que es necesario para la planificación a largo plazo y el control de impulsos ( Manes et al., 2002 ; Clark y Manes, 2004 ; Fellows y Farah, 2005 ; Gleichgerrcht et al., 2010 ). Esto también es consistente con déficits específicos de la vía indirecta en la enfermedad de Huntington, ya que un estudio reciente muestra que la vía indirecta es importante para la sensibilidad al castigo en una tarea de aprendizaje por refuerzo ( Kravitz et al., 2012 ; Paton y Louie, 2012 ). La insensibilidad a las consecuencias futuras de una decisión también puede ser causada por una disfunción de la corteza prefrontal ventromedial, ya que se observa una insensibilidad similar en pacientes con daño en esta área prefrontal ( Bechara et al., 1994 ). Por lo tanto, el bajo rendimiento de los pacientes con enfermedad de Huntington en la prueba IGT podría deberse a una combinación de disfunciones en los circuitos corticoestriatales que involucran la corteza orbitofrontal, la corteza prefrontal ventromedial y la corteza prefrontal dorsolateral. Esto conlleva una menor respuesta al castigo en la primera fase de la tarea y la incapacidad para aprender qué mazos son ventajosos a largo plazo, planificar en consecuencia y suprimir las respuestas impulsivas en la segunda fase de la IGT.

Discusión

HD y el juego patológico: ¿cuáles son los riesgos?

El conjunto típico de síntomas motores, emocionales y cognitivos de la enfermedad de Huntington (EH) se debe a la atrofia estriatal progresiva que afecta a los diferentes circuitos corticoestriatales. Si bien el inicio y la progresión de los síntomas conductuales y cognitivos parecen ser muy heterogéneos, los circuitos motores y cognitivos suelen verse afectados en las primeras etapas de la enfermedad, mientras que el circuito límbico se ve afectado en una etapa posterior. Curiosamente, la predisposición neurobiológica al juego patológico y otras adicciones implica alteraciones en los mismos circuitos corticoestriatales que se ven afectados en la EH. Sin embargo, a pesar de estas notables similitudes, en la literatura médica la EH no se ha asociado con el juego patológico ni con otras conductas adictivas. Hasta la fecha, solo un estudio ha descrito una familia en la que varios miembros afectados por la EH presentaban problemas de juego ( De Marchi et al., 1998 ). Especulamos que los síntomas motores de los pacientes, así como su edad y entorno social, pueden haberles impedido hasta ahora desarrollar juego patológico, a pesar de su mayor susceptibilidad a dichos problemas. Por otro lado, se espera que la depresión, diagnosticada con frecuencia, aumente la impulsividad y el riesgo de problemas con el juego, según estudios de correlación ( Clarke, 2006 ). Otra explicación para la falta de observaciones de problemas con el juego en la enfermedad de Huntington (EH) podría estar relacionada con diferencias en la neuropatología subyacente. Si bien las alteraciones cognitivas parecen ser muy similares entre los jugadores patológicos y los pacientes con EH, los cambios emocionales son de naturaleza diferente. Los jugadores patológicos muestran principalmente una mayor sensibilidad a las recompensas, lo que los impulsa a comenzar y continuar jugando. La EH, en cambio, se ha asociado con una menor sensibilidad a los castigos y las emociones negativas. Esta diferencia podría ser una razón importante por la que los pacientes con EH no parecen tener una mayor tendencia a comenzar a jugar o a participar en otras conductas adictivas y gratificantes.

No obstante, las alteraciones en el circuito corticoestriatal límbico de los pacientes con EH pueden promover la toma de decisiones arriesgadas en situaciones con resultados inciertos, como se demuestra en la IGT ( Doya, 2008 ). Además, la combinación de una menor sensibilidad al castigo, la incapacidad para inhibir las respuestas impulsivas a las recompensas inmediatas y la incapacidad para considerar las recompensas a largo plazo y aplicar patrones de comportamiento ventajosos en consecuencia, aumenta la probabilidad de que los pacientes con EH desarrollen problemas de juego cuando se enfrentan a una situación que promueve dicho comportamiento. Los problemas característicos de los pacientes con EH relacionados con el cambio de estrategia y los síntomas de inflexibilidad cognitiva y perseveración pueden contribuir a la progresión del comportamiento patológico en estas situaciones. Por lo tanto, proponemos que los pacientes con EH no tienen una mayor tendencia a iniciar el juego u otros comportamientos adictivos inherentes a su neuropatología, pero sí tienen un mayor riesgo de desarrollar una adicción una vez que participan en el juego. De acuerdo con esta idea, se ha observado que los pacientes con lesiones frontales se vuelven impulsivos y a menudo toman malas decisiones, pero no muestran un aumento en la conducta de riesgo ( Miller, 1992 ; Bechara et al., 2000 ). Esto sugiere que la toma de decisiones deficiente y la conducta de riesgo (ya sea de riesgo o de riesgo) no necesariamente ocurren juntas, y que diferentes combinaciones de alteraciones en los circuitos límbicos y de control asociativo/cognitivo pueden tener diferentes efectos en la toma de decisiones arriesgadas y la conducta de juego. Nuestra hipótesis también explicaría por qué no se ha observado que los pacientes con enfermedad de Huntington tengan un peor desempeño en la prueba CGT. Dado que toda la información sobre las probabilidades y los valores de las ganancias y las pérdidas está disponible de antemano en esta tarea, los pacientes con enfermedad de Huntington podrían no desarrollar estrategias desventajosas, porque no buscan riesgos activamente. Sin embargo, esto debería comprobarse en pacientes con enfermedad más avanzada.

Si los pacientes con EH tienen un mayor riesgo de desarrollar un comportamiento de juego patológico cuando se les presenta la situación adecuada, el aumento de oportunidades de acceso a Internet de fácil acceso puede suponer un riesgo específico para este grupo de pacientes. Incluso si no buscan activamente estas situaciones, los pacientes con EH ahora tienen muchas más probabilidades de encontrar oportunidades de juego que en el pasado. Esto es especialmente cierto para los pacientes que pasan la mayor parte del tiempo en casa debido a sus síntomas, donde Internet puede ser un medio importante para ocuparlos. Por lo tanto, una mayor probabilidad de involucrarse en el comportamiento del juego puede causar un aumento desproporcionado en los problemas relacionados en la población de HD. Sugerimos que los cuidadores estén conscientes de estos posibles riesgos y, preferiblemente, que intenten evitar que los pacientes con EH se involucren en actividades de juego (en línea). Además, argumentamos que los médicos deben evaluar regularmente el riesgo y la prevalencia de problemas relacionados con el juego en la población con HD, para poder brindar el tratamiento y la orientación adecuados a los pacientes y cuidadores.

Directrices para el futuro

Además de los estudios epidemiológicos para evaluar la prevalencia de los juegos de azar patológicos y otras adicciones en la EH, se pueden sugerir varias líneas de investigación para aumentar nuestra comprensión de los temas tratados en este documento. En primer lugar, sería interesante relacionar los déficits de rendimiento en el IGT directamente con las perturbaciones en la actividad córtico-estriada en pacientes con EH. Con este fin, los patrones de activación cerebral de los pacientes con EH pueden estudiarse con imágenes de resonancia magnética funcional mientras se realiza el IGT, y se pueden comparar con la actividad en sujetos normales. Se espera que la actividad en el cuerpo estriado, la corteza prefrontal dorsolateral y la corteza orbitofrontal disminuya en los pacientes con HD durante la toma de decisiones sobre el IGT.

Para estudiar con mayor detalle los aspectos conductuales y neurobiológicos del comportamiento de juego en la enfermedad de Huntington (EH), se pueden utilizar los modelos de enfermedad en roedores disponibles actualmente. A nivel conductual, se espera que estos animales muestren un rendimiento disminuido en la prueba IGT, similar al de los pacientes humanos. Existen versiones de la IGT para roedores (revisión: de Visser et al., 2011 ) y la implicación de diferentes estructuras neuronales en estos modelos está bien caracterizada ( de Visser et al., 2011 ; van den Bos et al., 2013a , 2014 ). Por lo tanto, estos experimentos son factibles y pueden combinarse con un análisis en profundidad de los cambios neuronales subyacentes en modelos de EH en roedores utilizando diversas técnicas. Además, con la llegada de métodos y herramientas de investigación con mayor validez ecológica para evaluar el desarrollo de comportamientos patológicos, el riesgo de desarrollar ludopatía puede estudiarse en condiciones (semi)naturales tanto en humanos como en animales ( van den Bos et al., 2013a ). En conjunto, estos estudios sobre los síntomas relacionados con el juego y la neuropatología subyacente, tanto en pacientes humanos como en modelos animales de la enfermedad de Huntington, nos permitirán comprender mejor los riesgos relacionados con el juego —y posiblemente con otras conductas adictivas— en la enfermedad de Huntington, y mejorarán nuestra capacidad para proporcionar el tratamiento y la orientación adecuados.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Referencias

Editado por:

Patrick Anselme , Universidad de Lieja, Bélgica

Revisado por:

Damien Brevers, Université Libre de Bruxelles, Bélgica
Bryan F. SingerUniversidad de Michigan, EE.UU.