La serotonina y la dopamina desempeñan roles complementarios en el juego para recuperar pérdidas (2010)

Neuropsicofarmacología. 2011 enero; 36 (2): 402 – 410.

Publicado en línea 2010 Octubre 27. doi  10.1038 / npp.2010.170

PMCID: PMC3055672

Daniel Campbell-Meiklejohn,1,2 Judi wakeley,3 Vanessa herbert,4 Jennifer cocinar,4,5 Paolo scollo,6 Manana kar ray,3 Sudhakar Selvaraj,3 Richard E Passingham,2 Phillip Cowen,3 y Robert d rogers2,3, *

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Compendio

El juego continuo para recuperar las pérdidas ('persecución de pérdidas') es una característica destacada del juego social y patológico. Sin embargo, se sabe poco sobre los neuromoduladores que influyen en este comportamiento. En tres experimentos separados, investigamos el papel de la actividad de la serotonina, D2/D3 la actividad del receptor y la actividad de los receptores beta-adrenérgicos en la persecución de la pérdida de la edad y los adultos sanos de CI con asignación aleatoria al tratamiento o un control / placebo apropiado. En el Experimento 1, los participantes consumieron bebidas de aminoácidos que contenían o no el precursor de serotonina, el triptófano. En el Experimento 2, los participantes recibieron un solo 176µg dosis de la D2/D3 agonista del receptor, pramipexol o placebo. En el Experimento 3, los participantes recibieron un solo 80mg del bloqueador de los receptores beta adrenérgicos, propranolol o placebo. Después del tratamiento, los participantes completaron un juego computarizado de persecución de pérdidas. El estado de ánimo y la frecuencia cardíaca se midieron al inicio del estudio y después del tratamiento. El agotamiento de triptófano redujo significativamente el número de decisiones tomadas para perseguir pérdidas y el número de decisiones consecutivas para perseguir, en ausencia de cambios marcados en el estado de ánimo. Por el contrario, el pramipexol aumentó significativamente el valor de las pérdidas perseguidas y disminuyó el valor de las pérdidas entregadas. El propranolol redujo notablemente la frecuencia cardíaca, pero no produjo cambios significativos en el comportamiento de persecución de pérdidas. La persecución de pérdidas se puede considerar como una conducta de escape motivada por aversión controlada, en parte, por el valor marginal del juego continuo en relación con el valor de las pérdidas ya acumuladas. La serotonina y la dopamina parecen desempeñar papeles disociables en la tendencia de los individuos a apostar para recuperarse o buscar "escapar" de pérdidas anteriores. La actividad serotoninérgica parece promover la disponibilidad de la persecución de pérdidas como una opción conductual, mientras que D2/D3 La actividad del receptor produce cambios complejos en el valor de las pérdidas juzgadas que vale la pena perseguir. La excitación simpática, al menos mediada por los beta-adrenérgicos, no desempeña un papel importante en las elecciones de búsqueda de pérdidas basadas en el laboratorio.

Palabras clave: serotonina, dopamina, persecución de pérdidas, juegos de azar, persistencia, valor

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INTRODUCCIÓN

Apostar para recuperar pérdidas, o perseguir pérdidas (Lesieur, 1977), es una característica central de la toma de decisiones humanas (Kahneman y Tversky, 2000). Sin embargo, en un contexto clínico, la búsqueda de pérdidas excesivas también es un indicador importante de un control deficiente en una proporción significativa de aquellos individuos que reportan problemas con su comportamiento de juego (Corless y Dickerson, 1989; McBride et al, 2010; Bolsa et al, 2010). Si no se controla, la búsqueda de pérdidas puede producir una espiral peligrosa de participación en los juegos de azar, aumentando las responsabilidades financieras pero disminuyendo los recursos y, potencialmente, las graves consecuencias adversas para la familia, sociales y laborales del juego patológico (Lesieur, 1979).

A nivel psicológico, la búsqueda de pérdidas es compleja y con frecuencia involucra estados motivacionales conflictivos, lo que enfrenta el deseo (o la necesidad) de seguir jugando contra el temor de sufrir pérdidas aún mayores (Lesieur, 1977): estados emocionales poderosos que son mediados por la actividad dentro de circuitos neurales disociables (Campbell-Meiklejohn et al, 2008). El juego para recuperar pérdidas también se asocia con un aumento en los estados de activación (ver más abajo) y una mayor preocupación por las actividades de juego que es una característica prominente de la presentación clínica de problemas de juego (Dickerson et al, 1987; McBride et al, 2010). En consecuencia, la búsqueda de pérdidas puede representar un objetivo destacado para el desarrollo de intervenciones terapéuticas.

A pesar de su centralidad en los juegos de azar problemáticos, sabemos poco sobre la forma en que la persecución de pérdidas está influenciada por la actividad de los sistemas neuroquímicos. Una pequeña cantidad de evidencia clínica sugiere que el juego patológico está asociado con disfunción serotonérgica como se ejemplifica en los informes (inconsistentes) de concentraciones reducidas del metabolito de la serotonina, ácido 5-hidroxiindoleacético en el líquido cefalorraquídeo (Bergh et al, 1997; Roy et al, 1988) y por informes de aumento de la liberación de prolactina (e informes de un 'alto' subjetivo) después de la exposición aguda con el 5-HT2c agonista del receptor, meta-clorofenilpiperazina (Pallanti et al, 2006). Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina también han mostrado cierta promesa como tratamiento del juego patológico a través de sus efectos anticompulsivos y ansiolíticos (Grant y Potenza, 2006; Pallesen et al, 2007). Finalmente, la serotonina ejerce influencias pronunciadas, aunque complejas, sobre los comportamientos impulsivos (Winstanley et al, 2004), que promueven tanto la persecución de la pérdida (Breen y Zuckerman, 1999), y son exagerados en jugadores problemáticos (Blaszczynski et al, 1997).

También es muy probable que la fisiopatología de los juegos de apuestas problemáticos implique una disfunción del cerebro medio dopaminérgico y sus sitios de proyecciones mesolímbica y prefrontal (Hewig et al, 2010; Potenza, 2008). En comparación con los sujetos de control sanos emparejados, los jugadores patológicos muestran respuestas neuronales reducidas dentro de los núcleos mesostriates mientras se involucran en un comportamiento de juego simulado para obtener una recompensa monetaria (Reuter et al, 2005). La administración del psicoestimulante, la anfetamina, a los jugadores patológicos puede mejorar las cogniciones sobre el juego (Zack y Poulos, 2004), mientras que la D2 El antagonista del receptor, el haloperidol, puede mejorar las propiedades gratificantes de tal comportamiento (Zack y Poulos, 2007). Finalmente, la evidencia acumulada indica que los tratamientos dopaminérgicos están asociados con el juego patológico (y otros problemas de control de impulsos) en una minoría de pacientes con enfermedad de Parkinson (Voon et al, 2007), probablemente reflejando una alteración del papel más amplio de la dopamina en el aprendizaje por refuerzo y el cálculo de las relaciones acción-valor (Dagher y Robbins, 2009; Voon et al, 2010). Por lo tanto, la evidencia existente sugiere que tanto la disfunción de serotonina como la de dopamina median aspectos de los juegos de azar problemáticos (Zeeb et al, 2009). Sin embargo, hasta la fecha, su papel en la característica central del comportamiento de búsqueda de pérdidas aún no se ha explorado experimentalmente.

Una forma de comenzar a comprender los sustratos neuroquímicos de la pérdida excesiva que se persigue a veces en los jugadores con problemas es investigar los roles de los diferentes neuromoduladores en el comportamiento de persecución de adultos sanos con experiencias de juego limitadas. La información obtenida de dichos experimentos ayudará a formular hipótesis sobre cómo las perturbaciones en la actividad de los neuromoduladores median la persecución de la pérdida en el estado patológico. Aquí, en tres experimentos separados, utilizamos un modelo conductual de búsqueda de pérdidas desarrollado en nuestro laboratorio y ya validado con imágenes de resonancia magnética funcional (Campbell-Meiklejohn et al, 2008) para comparar el comportamiento de búsqueda de pérdida de adultos sanos no clínicos (que informaron solo una participación muy limitada en el juego) después de manipulaciones serotoninérgicas, dopaminérgicas (D2/D3) y la actividad del adrenoceptor beta.

En el Experimento 1, investigamos los efectos del agotamiento del triptófano en la tendencia a continuar apostando para recuperar pérdidas y probamos entre dos hipótesis con predicciones claramente divergentes. Se sabe que la serotonina desempeña un papel prominente en el control de la actividad no recompensada y la inhibición de la conducta después de la ocurrencia de eventos de castigo o aversión (Soubrie, 1986). Además, las reducciones temporales en la actividad central de la serotonina, logradas a través del agotamiento del triptófano, pueden disminuir la inhibición del comportamiento continuo inducida por el castigo en adultos sanos (Crockett et al, 2009). Sobre esta base, podríamos esperar que el agotamiento del triptófano aumente la tendencia a continuar apostando para recuperar pérdidas anteriores a través de una falla en la inhibición del comportamiento dependiente de la serotonina.

Por otro lado, la serotonina también media en el aprendizaje de eventos negativos (Bari et al, 2010; Grajilla et al, 2002; Deakin y Graeff, 1991; Evers et al, 2005). Dayan y Huys (2008) ha propuesto que las fallas en el control del comportamiento después de las reducciones en la actividad de la serotonina (experimental o clínica) pueden producir aumentos generalizados en el tamaño de los errores de predicción negativa que, a su vez, engendran estados afectivos negativos en individuos vulnerables (Dayan y Huys, 2008). Experimentalmente, el agotamiento del triptófano puede mejorar la precisión de las predicciones de resultados negativos o punitivos en adultos sanos (Enfria et al, 2008). Además, Evers et al (2005) mostró que el agotamiento del triptófano mejora la actividad neural en respuesta a los errores durante el aprendizaje de reversión dentro de la región cingulada anterior, un área que se activa al tomar decisiones para dejar de perseguir pérdidas (Campbell-Meiklejohn et al, 2008). Por lo tanto, también podríamos predecir que el agotamiento del triptófano en adultos sanos aumentará la importancia de los malos resultados durante una serie de pérdidas y disminuirá el comportamiento subsiguiente de persecución de pérdidas.

En el Experimento 2, investigamos los efectos de una dosis única de la no-ergolina D2/D3 agonista del receptor, pramipexol (PPX). Junto con otros tratamientos dopaminérgicos, el tratamiento con PPX se ha asociado con problemas de juego en un subconjunto de pacientes con enfermedad de Parkinson (Voon et al, 2007). Sin embargo, no ha habido ninguna prueba de si el tratamiento con D2/D3 Los receptores agonistas alteran el comportamiento de persecución durante una serie de apuestas perdidas.

PPX es significativamente más selectivo para D3 que D2 receptores y se une a los receptores de dopamina (autorreceptor y post-sináptico) en las vías de recompensa mesolímbicas (Camacho-ochoa et al, 1995) (ver información complementaria). Solo dosis bajas de PPX (p. Ej., 0.5mg) puede afectar el aprendizaje por refuerzo en adultos sanos (Pizzagalli et al, 2008), y aumentar las opciones de riesgo en los juegos de tipo lotería (pescado et al, 2008), posiblemente a través de la señalización de recompensa embotada de las vías mesolímbicas (pescado et al, 2008; Santesso et al, 2009). A la luz de esto, y la evidencia de que las dosis bajas de PPX y otros agentes que actúan sobre D2 receptores, perjudican la señalización de malos resultados ('errores de predicción negativa') (Frank y O'Reilly, 2006; Santesso et al, 2009; van Eimeren et al, 2009), probamos la hipótesis de que las dosis únicas de PPX aumentan el comportamiento de búsqueda de pérdidas y, quizás, influyen en el valor de las pérdidas que los individuos sanos están preparados para perseguir.

Aunque es poco probable que los hallazgos que informamos en los Experimentos 1 y 2 reflejen cambios bruscos en los estados subjetivos asociados con el agotamiento del triptófano o el tratamiento con PPX, es posible que nuestras observaciones se relacionen con cambios en la alerta o la excitación, tal vez reflejando los protocolos relativamente prolongados. de experimentos farmacológicos. Por ejemplo, aunque el agotamiento del triptófano no modifica el efecto del estado en adultos que han sido evaluados para detectar trastornos afectivos, puede atenuar las respuestas fisiológicas (cardíacas) a la retroalimentación de rendimiento negativo (van der veen et al, 2008). Además, los estudios de campo indican que el juego comercial está asociado con el aumento de la excitación simpática (Anderson y Brown, 1984; Meyer et al, 2000). Por lo tanto, no está claro si los cambios en la excitación podrían aumentar o disminuir la tendencia a seguir jugando para recuperar las pérdidas. Anteriormente, hemos encontrado que dosis únicas del antagonista de los receptores beta adrenérgicos, propranolol, reducían la atención de los tomadores de decisiones hacia las señales relacionadas con el castigo (Rogers et al, 2004), potencialmente liberando el comportamiento de persecución de pérdidas. En el Experimento 3, evaluamos si los cambios en la excitación, como se refleja en el tipo de frecuencia cardíaca (FC) reducida producida en adultos sanos con una dosis única del propranolol, antagonista de los receptores adrenérgicos, influiría en el comportamiento de búsqueda de pérdidas.

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MATERIALES Y MÉTODOS

Participantes y Diseños

Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. Los participantes recibieron un examen clínico por parte de un psiquiatra experimentado, que incluyó una entrevista semiestructurada de SCID-I para asegurarse de que no se cumplía ninguno de los siguientes criterios de exclusión: (i) enfermedad física grave; (ii) trastorno mayor o psicótico del DSM-IV actual o anterior; y (iii) trastorno por abuso de sustancias del DSM-IV actual o anterior. Los participantes fueron evaluados con la Pantalla de Juego de South Oaks (Lesieur y Blume, 1987); todos los puntajes fueron 0 o 1, lo que indica que no hay evidencia de problemas o juegos de azar patológicos.

Experiment 1

Participaron treinta y cuatro adultos sanos. Ninguno tenía antecedentes de trastorno del estado de ánimo; no hubo restricción en la fase del ciclo menstrual en las participantes femeninas. Diecisiete participantes (ocho hombres) ingirieron una bebida de aminoácidos que no contenía triptófano (T-) y 17 participantes (ocho hombres) ingirieron una bebida de aminoácidos que sí contenía triptófano (T +). Los participantes T + y los participantes T− se emparejaron en términos de su género (ver Tabla complementaria S1), edad (F <1.00) y capacidad cognitiva (Cuervo et al, 1998) (F (1,30) <2.08).

Los participantes siguieron una dieta baja en proteínas (<2g) el día anterior al estudio, y en ayunas durante la noche antes de asistir al laboratorio a las 0830 horas del día del experimento. Medidas de afecto positivo y negativo del estado (Watson et al, 1988) fueron tomadas en este momento junto con 15ml de muestras de sangre para obtener las concentraciones plasmáticas totales de triptófano. Luego, los participantes bebieron una bebida de aminoácidos durante un período de 60 minutos. Ninguno de los participantes informó efectos secundarios más allá de las náuseas transitorias. Los participantes recibieron un bajo contenido de proteínas (<2g) Almuerzo a mediodía. Se repitieron las mediciones de estado positivo y negativo, y una segunda muestra de sangre, + 5H Después del consumo de la bebida de aminoácidos, antes de completar el juego de búsqueda de pérdidas.

Experiment 2

Treinta adultos sanos fueron asignados al azar para recibir 176μg de PPX o placebo (placebo-PPX). Cada grupo contenía siete machos. No hubo diferencias significativas entre los participantes que recibieron placebo y los que recibieron PPX en términos de su edad o su capacidad cognitiva (Tabla complementaria S2) (ambas F <1.00).

176La dosis de μg de PPX utilizada en el Experimento 2 es comparable a las dosis que han demostrado ser clínicamente eficaces para el síndrome de piernas inquietas (Manconi et al, 2007). Hay buenas razones para suponer que lo subjetivo (Hamidovic et al, 2008) y de comportamiento (Pizzagalli et al, 2008; pescado et al, 2008; Santesso et al, 2009) los efectos de dosis bajas de agentes dopaminérgicos reflejan acciones presinápticas en los auto-receptores que regulan la actividad de las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio (Frank y O'Reilly, 2006; Grace, 1995). Como se describe a continuación, replicamos los resultados que solo (1mg) las dosis bajas de PPX reducen las mediciones psicométricas del efecto positivo en el estado en adultos sanos y se han tomado para sugerir un modo de acción presináptico (Hamidovic et al, 2008). Sin embargo, nuestro 176La dosis de μg también es comparable a las que se ha demostrado que reducen la prolactina sérica sobre 2hChelín austríaco et al, 1992), al menos aumentando la posibilidad de que nuestros resultados también reflejen alguna actividad del receptor post-sináptico (Ben-Jonathan, 1985).

Los participantes asistieron al laboratorio en las horas 0830 y completaron las evaluaciones de referencia del efecto positivo y negativo del estado (Watson et al, 1988). Se recogieron medidas de referencia de presión arterial sistólica / diastólica (PA) y HR. A continuación, los participantes recibieron un solo 176.µg dosis de PPX o una cápsula de gelatina que contiene lactosa. Despues de xnumxh (+ 2h), se tomaron medidas adicionales de la presión arterial sistólica / diastólica y la FC. Los efectos positivos y negativos del estado también se recopilaron en este momento, antes de completar el juego de búsqueda de pérdidas.

Experiment 3

Catorce (siete hombres) participantes fueron asignados al azar para recibir 80mg de propranolol (placebo-PPL) y 14 participantes (ocho hombres) fueron asignados al azar para recibir un placebo de lactosa (PLA-PPL). Los dos grupos de participantes estaban bien emparejados en términos de su edad (ver Tabla complementaria S4) (F <1) y su capacidad cognitiva (F (1,24) = 1.87).

Los participantes asistieron al laboratorio por las mañanas después de haber ayunado para 2.H y sin consumo de cafeína. Estado de afecto positivo y negativo (PANAS) (Watson et al, 1988), la presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica y la FC se evaluaron al inicio del estudio y luego cada 30min a partir de entonces. Los participantes completaron el juego de persecución de pérdidas + 75min después del tratamiento.

Juego de persecución de pérdidas

Una versión de nuestro juego de búsqueda de pérdidas adecuada para imágenes de resonancia magnética funcional se ha descrito en detalle en otra parte (Campbell-Meiklejohn et al, 2008). En cada juego, los participantes debían elegir entre apostar para recuperar una pérdida (a riesgo de duplicar su tamaño) o abandonar (y sufrir una cierta pérdida). Tales dilemas inducen elecciones arriesgadas en una variedad de contextos sociales y económicos (Shafir y Tversky, 1995). Las teorías descriptivas de elección (bajo incertidumbre) atribuyen este comportamiento al hecho de que las pérdidas caen en la parte convexa de una función psicofísica que relaciona el valor nominal (por ejemplo, los resultados monetarios) con el valor subjetivo o la utilidad, de modo que la disminución en la utilidad asociada con la persecución las pérdidas más grandes son proporcionalmente más pequeñas que las disminuciones en la utilidad asociadas con ciertas pérdidas más pequeñas (Kahneman y Tversky, 2000). Anteriormente, encontramos que el juego para recuperar pérdidas durante nuestro juego está asociado positivamente con las medidas psicométricas de la tendencia a perseguir pérdidas en otras actividades de juego (Campbell-Meiklejohn et al, 2008).

Al comienzo del juego, se les dijo a los participantes que tenían un 20 de £ ficticio000 para jugar, pero que el participante con más puntos al final del experimento ganaría un premio real de 70 £. En cada "ronda" del juego, se restaron 10 £, 20 £, 40 £, 80 £ o 160 £ del total del juego. Esta cantidad apareció debajo de las opciones: 'Salir' y 'Reproducir' (Figura 1 y XNUMX). En este punto, los participantes pueden optar por 'Renunciar', mantener esta pérdida y finalizar la ronda inmediatamente (resultado de 'renunciar-perder'), o pueden elegir 'Jugar', es decir, perseguir la pérdida. Así, podrían apostar a recuperar una cantidad igual a la pérdida, pero a riesgo de incrementar sus pérdidas en la misma cantidad. Si el resultado de una decisión de apostar fue positivo (resultado de "persecución-ganar"), la pérdida se recuperó y la ronda finalizó. Si el resultado era negativo (resultado de 'persecución-pérdida'), la pérdida se duplicaba y los participantes tenían otra oportunidad de abandonar o perseguir en la siguiente elección de la ronda. Las opciones para cada opción, 'Reproducir' o 'Salir', aparecían con la misma frecuencia en los lados izquierdo y derecho de las pantallas de la computadora.

Figura 1 y XNUMX

Figura 1 y XNUMX

Mostrar secuencias para el juego de persecución de pérdidas. Al comienzo de cada ronda del juego, se impuso una pérdida y se tomó la decisión de jugar (apostar más) o abandonar (aceptar la pérdida), y finalizar la ronda. Pérdidas consecutivas y decisiones ocurridas. ...

Visualización de resultados (ver Figura 1 y XNUMX) indicó si los participantes habían ganado una apuesta y que no se había perdido dinero ("perseguir-ganar"); si habían perdido una apuesta y la cantidad perdida ('persecución-pérdida'); o la cantidad perdida si los participantes optaron por abandonar la ronda ("abandono-pérdida"). Al final de cada ronda, los participantes también fueron informados de sus pérdidas finales en una pantalla de 'pérdida de ronda'. Esta pantalla indicaba las pérdidas acumuladas totales para esa ronda, en texto rojo si las pérdidas eran mayores que 0, pero en texto verde si 0. Las rondas del juego de persecución de pérdidas comenzaron con pérdidas de £ 10, £ 20, £ 40, £ 80 o 160 libras esterlinas. Si los participantes continuaban perdiendo, las pérdidas seguían duplicándose hasta alcanzar las £ 640, momento en el que finalizaba la ronda, habiendo incurrido en la pérdida máxima.

Todos los participantes jugaron rondas 20 del juego de búsqueda de pérdidas. Los resultados de Chase-win se posicionaron al azar dentro de cada ronda, de modo que los resultados ganadores ocurrieron con la misma frecuencia después de cualquier cantidad de (entre 0 y 5) pérdidas consecutivas. Los resultados del juego de búsqueda de pérdidas se distribuyeron de manera tal que las rondas de 14 devolvieron todas las pérdidas si los participantes decidieron jugar en cada elección del juego. Sin embargo, seis rondas dieron como resultado la pérdida máxima de £ 640.

A los participantes no se les dijo nada sobre las probabilidades del bien. vs malos resultados para que sus decisiones se tomaran en condiciones de 'ambigüedad' (Camerer y Weber, 1992). Con el fin de disuadir a los participantes de adoptar estrategias conservadoras mediante las cuales renuncian temprano para preservar la mayor cantidad posible de su dinero de juego, no se proporcionó información sobre el total acumulado de dinero de juego durante el juego. Los participantes también fueron informados de que no lograrían la mejor puntuación posible al jugar o abandonar exclusivamente.

Para resumir, los participantes se enfrentaron a una serie de dilemas que involucraban la elección entre apostar para recuperar una pérdida a riesgo de duplicar su tamaño, o sostener la pérdida y terminar la persecución, mientras que al mismo tiempo preservan tantos recursos como sea posible (Campbell-Meiklejohn et al, 2008). El valor de estos recursos (puntos definidos por el experimentador) fue proporcionado por el contexto de una competencia entre participantes que requiere que los participantes retengan tantos puntos como sea posible. Esta mezcla de recompensas nominales y reales se ha utilizado en economía del comportamiento para mostrar un comportamiento cualitativo y cuantitativamente similar al observado fuera del laboratorio (Cubitt et al, 1998).

Análisis estadístico

Las medidas dependientes incluyeron la proporción de opciones para apostar (o perseguir) de todas las opciones tomadas durante el juego, y el número medio de pérdidas consecutivas perseguidas por ronda. Analizamos la magnitud (o valor) de las pérdidas perseguidas y la magnitud (o valor) de las pérdidas cedidas durante el juego. Estos valores se expresaron como proporciones a los valores medios de todas las pérdidas encontradas durante el juego (consulte la Información complementaria para obtener más detalles).

Las medidas demográficas, subjetivas y de búsqueda de pérdidas para los tres experimentos se probaron utilizando un análisis de varianza de una vía (ANOVA) con los factores de tratamiento entre sujetos (T + vs T−, PPX vs placebo o propranolol vs placebo) y género.

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RESULTADOS

Experimento 1: Agotamiento del triptófano

Efectos fisiológicos y subjetivos.

El consumo de la bebida de aminoácidos sin triptófano (en el tratamiento con T−) produjo una reducción significativa en la concentración plasmática total + 5h más tarde en comparación con la bebida de control (en el tratamiento T +) (consulte la Tabla complementaria S1). Sin embargo, el tratamiento con T− no produjo cambios marcados en el estado positivo o negativo con respecto al tratamiento con T + (Tabla Suplementaria S1) (todo F (1,30) es <2.29).

Persiguiendo la pérdida

Los participantes que recibieron el tratamiento con T− mostraron una reducción marcada y significativa en la proporción de decisiones para perseguir las pérdidas en comparación con los participantes que recibieron el tratamiento con T + (Figura 2a) (F (1,30) = 8.43, p<0.01). El número de decisiones consecutivas a perseguir en una racha de apuestas perdidas también se redujo de manera confiable después del agotamiento del triptófano (Figura 2b) (F (1,30) = 8.06, p

Figura 2 y XNUMX

Figura 2 y XNUMX

Persistencia del comportamiento de búsqueda de pérdida en tres muestras de participantes adultos sanos, no clínicos, después del agotamiento del triptófano (vs una bebida de control de aminoácidos), un solo 176μg de la d2/D3 agonista del receptor, pramipexol (PPX) vs placebo), ...

En contraste con los efectos sobre la proporción de apuestas para recuperar pérdidas, no hubo un cambio significativo en el propuesta de de las pérdidas que los participantes empobrecidos en triptófano decidieron perseguir (expresadas como proporciones a los valores medios de todas las pérdidas encontradas durante el juego; consulte la Información complementaria) (Figura 3a) en comparación con los participantes que recibieron el procedimiento de control (F <1). Tampoco hubo ningún cambio significativo en el propuesta de de las pérdidas entregadas al decidir renunciar (Figura 3b) (F <1).

Figura 3 y XNUMX

Figura 3 y XNUMX

El uso de información de valor en el comportamiento de búsqueda de pérdida en tres muestras de participantes sanos, no clínicos, después del agotamiento del triptófano (vs una bebida de control de aminoácidos), un solo 176μg de la d2/D3 agonista del receptor, pramipexol ...

Experimento 2: PPX

Efectos fisiológicos y subjetivos.

La presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica y la FC no se alteraron significativamente después del tratamiento con PPX en comparación con el tratamiento con placebo (consulte la Información complementaria y la Tabla complementaria S3) (todas F (1,25) es <1.86).

El tratamiento con PPX redujo significativamente el efecto del estado positivo en comparación con el placebo en el + 2h después del tratamiento (F (1,26) = 10.05, p<0.005) (Tabla complementaria S2). Específicamente, mientras que el afecto positivo tendió a aumentar después del tratamiento con placebo (F (1,13) = 3.53, p= 0.08), se redujo significativamente después del tratamiento con PPX (F (1,13) = 6.84, p<0.05). En +2h, al completar el juego de búsqueda de pérdidas, los participantes que recibieron PPX informaron un efecto positivo menor que los que recibieron placebo (F (1,26) = 8.34, p<0.01). La PPX no alteró el efecto negativo del estado en comparación con el placebo (todas las F <1).

Persiguiendo la pérdida

PPX redujo ligeramente la cantidad de decisiones a perseguir, y la cantidad de decisiones consecutivas a perseguir, durante una serie de apuestas perdidas en comparación con placebo (Figura 2 y XNUMX); sin embargo, ninguno de estos efectos fue estadísticamente significativo (F <1). Por el contrario, PPX significativamente aumentado El valor de las pérdidas que los participantes decidieron apostar para recuperar (Figura 3a) (F (1,26) = 4.94, p<0.05), y también significativamente reducido el valor de las pérdidas que los participantes entregaron (Figura 3b) (F (1,26) = 5.87, p<0.05). Estos cambios en el valor de las pérdidas perseguidas y entregadas siguieron siendo significativos cuando el efecto positivo en +2h se ingresó como covariable (F (1,25) = 4.48, p<0.05 y F (1,25) = 4.39, p<0.05, respectivamente). En general, tampoco se modificaron cuando el análisis estadístico se realizó sobre el valor no ajustado de las pérdidas perseguidas o los valores entregados (consulte la Información complementaria para obtener detalles completos).

Experimento 3: Propranolol

Efectos fisiológicos y subjetivos.

El propranolol no produjo cambios significativamente mayores o menores en la PA sistólica o diastólica en comparación con el placebo (todas las F <1). FC disminuida por encima del +75min después del tratamiento (73.64 ± 10.82 vs 62.04±7.68 bpm) (F (1,24) = 60.30, p<0.0001). Sin embargo, esta reducción fue significativamente mayor después de propranolol en comparación con placebo (Tabla complementaria S5) (F (1,24) = 4.98, p<0.05). Como la HR inicial tendió a ser mayor en los participantes tratados con propranolol en comparación con los participantes tratados con placebo (F (1,24) = 2.64), también examinamos los efectos del tratamiento sobre el cambio proporcional en la FC de los participantes. Esto confirmó que el propranolol produjo una reducción significativamente mayor de la FC en comparación con el placebo (18.64 ± 8.45 vs 11.08 ± 11.38%) (F (1,24) = 4.64, p

El estado de afecto positivo y negativo no fue sustancialmente diferente después del tratamiento con propranolol en comparación con el tratamiento con placebo (consulte la Información complementaria y la Tabla complementaria S4) (F <1.00 y F (1,24) = 1.61, respectivamente). No hubo diferencias significativas relacionadas con el tratamiento en ninguna de las medidas en + 75min cuando se completó el juego de persecución de la pérdida.

Persiguiendo la pérdida

No hubo diferencias significativas entre el propranolol y el placebo en cuanto al número de decisiones a perseguir, el número de decisiones consecutivas a perseguir (Figura 2 y XNUMX), o el valor de las pérdidas perseguidas y el valor de las pérdidas entregadas (Figura 3 y XNUMX) (todas las F <1).

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DISCUSIÓN

Nuestros hallazgos sugieren que la serotonina y la dopamina desempeñan roles complementarios en la tendencia a mantener el juego para recuperar pérdidas. La actividad de la serotonina parece desempeñar un papel en el mantenimiento del comportamiento de búsqueda de pérdidas, mientras que la actividad de la dopamina involucra al menos la D2/D3 El sistema receptor, parece regular la magnitud de las pérdidas perseguidas o entregadas. Por el contrario, estos dos aspectos de la búsqueda de pérdidas son, en general, independientes de los cambios en la activación simpática, al menos según la actividad de los receptores beta-adrenérgicos. Nuestros datos resaltan hipótesis novedosas sobre los mecanismos monoaminérgicos que promueven la expresión de este aspecto central, pero poco comprendido, del comportamiento del juego.

En el Experimento 1, investigamos los efectos del agotamiento del triptófano para probar si la actividad central de la serotonina media el comportamiento de búsqueda de pérdida. Esto podría haberse manifestado en al menos dos formas. Primero, varias líneas de evidencia sugieren que la serotonina media la inhibición de la conducta no recompensada o castigada (Crockett et al, 2009; Dayan y Huys, 2008; Soubrie, 1986). Por lo tanto, se podría esperar que el agotamiento del triptófano, que lleva a una reducción en la actividad de la serotonina, incremente el juego para recuperar pérdidas en nuestros participantes adultos sanos. Por el contrario, la actividad de la serotonina también juega un papel importante en el aprendizaje y manejo de los eventos aversivos (Bari et al, 2010; Grajilla et al, 2002; Deakin y Graeff, 1991; Evers et al, 2005). Dado que el agotamiento del triptófano también puede mejorar la predicción de los resultados punitivos (Enfria et al, 2008), y mejora las respuestas neuronales para castigar los resultados dentro de la corteza cingulada anterior (Evers et al, 2005), también anticipamos que el agotamiento del triptófano podría aumentar la relevancia de los malos resultados y disminuir el comportamiento de persecución de pérdidas. De hecho, si bien no produjo cambios marcados en el estado de afectación de los adultos sanos, el agotamiento del triptófano redujo significativamente la proporción de decisiones que tomaron los participantes para perseguir pérdidas y redujo el número de decisiones consecutivas a perseguir, durante una serie de apuestas perdidas. Esto sugiere que, al menos en este caso, la actividad de la serotonina ayuda a mantener la pérdida persiguiendo en lugar de inhibirla.

Las teorías descriptivas de elección bajo incertidumbre atribuyen el comportamiento de persecución de pérdidas a la idea de que las posibles reducciones en el valor subjetivo o la utilidad asociada con la persecución y el sufrimiento de pérdidas más grandes aún son proporcionalmente más pequeñas que las reducciones en la utilidad asociadas con las pérdidas más pequeñas ya incurridas (Kahneman y Tversky, 2000). Bajo estas condiciones, tiene sentido que los jugadores continúen jugando, siempre y cuando los recursos necesarios estén disponibles. Desde esta perspectiva, la búsqueda de pérdidas puede verse como un comportamiento de escape motivado por aversión, pero controlado, al menos en parte, por la utilidad marginal del juego continuo en relación con su cesación. Nuestro hallazgo de que el agotamiento del triptófano redujo nuestro modelo conductual de búsqueda de pérdidas sugiere que, al menos en este caso, la disminución de la actividad central de la serotonina redujo la utilidad marginal del juego continuo al aumentar la importancia de los malos resultados futuros en toda la gama de valores encontrados durante el juego (Enfria et al, 2008; Deakin y Graeff, 1991).

Se necesitarán más experimentos para establecer la relación entre la actividad de la serotonina y el juego para recuperar las pérdidas. Sin embargo, dada la compleja contribución de la serotonina al control de los impulsos, no debemos suponer que esta relación será simple o lineal (Winstanley et al, 2004). Nuestro hallazgo de que el agotamiento del triptófano redujo la búsqueda de pérdidas está en línea con otras observaciones, obtenidas mediante procedimientos de obtención simples para medir actitudes de riesgo, que los portadores del alelo de repetición 10 de STIN2 gen (que resulta en más alto tono de serotonina) muestran mayores opciones de búsqueda de riesgo para pérdidas (Zhong et al, 2009). Por el contrario, nuestros datos son aparentemente inconsistentes con los hallazgos de que 2 semanas de tratamiento con triptófano, como sustrato dietético, redujo los cambios entre las elecciones adversas al riesgo al tomar decisiones individuales entre ciertas ganancias y ganancias inciertas más grandes o más pequeñas, y las opciones de búsqueda de riesgos al tomar Decisiones individuales entre ciertas pérdidas y pérdidas inciertas más grandes o más pequeñas (Murphy et al, 2009). En conjunto, estos datos indican que la influencia de la serotonina sobre el juego para recuperar pérdidas puede variar dependiendo de una serie de factores psicológicos y farmacológicos, incluido si la situación experimental implica elecciones consecutivas únicas o múltiples para recuperar pérdidas y si existe un contexto de otras elecciones que implican valores esperados positivos.

Los efectos de un solo 176.Las dosis de μg de PPX fueron bastante diferentes. Este tratamiento no aumentó la proporción de decisiones para perseguir pérdidas o el número de decisiones consecutivas para perseguir durante una carrera de apuestas perdidas; sin embargo, PPX aumentó significativamente el valor de las pérdidas que los participantes estaban dispuestos a perseguir y, al mismo tiempo, redujo el valor de las pérdidas que los participantes estaban dispuestos a rendir cuando renunciaran. Por lo tanto, una dosis única de PPX indujo una preferencia por perseguir pérdidas más grandes a expensas de pérdidas más pequeñas.

Reconocemos que el modo de acción del single 176La dosis de μg de PPX utilizada en el Experimento 2 sigue siendo incierta. Aunque los efectos conductuales de las dosis bajas de medicamentos dopaminérgicos pueden reflejar una acción presináptica en los receptores automáticos de las neuronas de dopamina en la mitad del cerebro (Frank y O'Reilly, 2006; Santesso et al, 2009), dosis únicas de 100 y 200μg PPX también puede reducir la prolactina sérica, lo que sugiere una acción postsináptica del fármaco en los receptores de dopamina en la hipófisis anterior (Chelín austríaco et al, 1992). Aquí, replicando resultados anteriores, notamos que nuestra dosis de 176μg PPX también redujo significativamente el efecto de estado positivo de los participantes (Hamidovic et al, 2008). Esto sugiere que, al menos en este experimento, las dosis de PPX influyeron en el rendimiento de nuestro juego de búsqueda de pérdidas a través de la actividad en D2/D3 dopamina auto-receptores

D2 y D3 Los receptores se expresan predominantemente dentro de las vías de refuerzo en el núcleo accumbens y la amígdala (Camacho-ochoa et al, 1995), en el que ambos parecen influir en el valor de refuerzo de las drogas estimulantes como la cocaína (Caine et al, 1997; Thiel et al, 2010). En este momento, no tenemos forma de saber cuál de estos subtipos de receptores hace la mayor contribución al comportamiento de búsqueda de pérdida observado. Experimentos previos han sugerido que la actividad en D2 Los receptores pueden afectar el aprendizaje de los malos resultados de decisiones arriesgadas ('aprendizaje prohibido') al afectar la expresión de caídas en la actividad de la dopamina del cerebro medio que señalan errores de predicción negativos (Frank y O'Reilly, 2006; Frank et al2007a,2007b, 2009). Sin embargo, nuestros datos sugieren que esta insensibilidad a la pérdida de resultados asociados con D2/D3 La actividad del receptor produce cambios más complejos en las elecciones de riesgo que el simple hecho de no aprender de los eventos negativos. Más bien, especulamos que las deficiencias en la detección de caídas en la actividad de la dopamina después de malos resultados produjeron una falla directa en el registro de pequeñas pérdidas, aumentando así el número de decisiones de los participantes tratados con PPX de dejar de fumar por pequeñas apuestas. Sin embargo, la sensibilidad reducida a la pérdida de resultados asociada con D2/D3 la actividad también disminuyó aún más el cambio negativo en el valor subjetivo asociado con pérdidas más grandes, aumentando el valor marginal del juego continuo; por lo tanto, se promueven decisiones para perseguir pérdidas de mayor valor en comparación con placebo.

Cambios en el aprendizaje por refuerzo después del tratamiento con PPX (Pizzagalli et al, 2008) se asocian con señalización alterada dentro de la región cingulada anterior después de malos resultados (Santesso et al, 2009) y la señalización embotada dentro del estriado tras buenos resultados (pescado et al, 2008). Anteriormente, hemos observado que las respuestas neuronales atenuadas a los malos resultados de juego en el surco cingulado anterior también se asocian con el comportamiento de persecución continua durante la ejecución de nuestro juego de persecución de pérdidas (Campbell-Meiklejohn et al, 2008). Esto es consistente con la evidencia electrofisiológica reciente de que las funciones relacionadas con la recompensa de las estructuras de la línea media y el cingulado anterior se pueden alterar en los jugadores patológicos (Hewig et al, 2010). Por lo tanto, los hallazgos del Experimento 2 aumentan la posibilidad de que las dosis únicas de PPX aumenten el valor de las pérdidas consideradas dignas de persecución a través de la señalización de refuerzo alterada dentro de un circuito neural distribuido que abarca la región cingulada anterior y sus objetivos ventrales del estriado ventral (Nakano et al, 2000).

Finalmente, los resultados del Experimento 3 indican que mientras una dosis única de 80mg de propranolol redujo significativamente la FC en comparación con el placebo, no alteró significativamente el número de decisiones para perseguir pérdidas, el valor de pérdidas perseguido o el valor de pérdidas entregadas. Estos hallazgos sugieren que los aspectos cognitivos y emocionales de la persecución de pérdidas modelados por nuestro juego, aunque obviamente no son la emoción asociada con las actividades de juegos comerciales (Anderson y Brown, 1984): No están influenciados por las manipulaciones de la actividad del adrenoceptor beta. También brindan cierta seguridad de que los efectos del agotamiento del triptófano y PPX que observamos en los Experimentos 1 y 2 no se pueden atribuir a cambios no detectados en la activación simpática y / o periférica. Sin embargo, el comportamiento de búsqueda de pérdida puede estar influenciado por otros aspectos de la función de noradrenalina, incluida la actividad de los adrenoceptores alfa2 que influyen en la actividad de la inervación ascendente del locus coeruleus y modulan el procesamiento de resultados de decisión negativos (o errores de acción) en el área cingulada (pescado et al, 2005).

Varias limitaciones a nuestros hallazgos deben ser abordadas en futuras investigaciones. Primero, mientras nuestro juego de búsqueda de pérdidas captura el comportamiento esencial del juego continuo que trae pérdidas crecientes, esto necesariamente limita nuestra capacidad de aislar el soluciones y Mecanismos psicológicos que podrían ser influenciados por la serotonina y la D.2/D3 actividad para influir en el juego para recuperar pérdidas. El agotamiento del triptófano y las dosis bajas únicas de PPX produjeron cambios de comportamiento distintos en el juego para recuperar las pérdidas, pero se necesitan experimentos adicionales para establecer cómo estos cambios se relacionan con lo que ya sabemos sobre el papel de la serotonina en la inhibición inducida por el castigo o la evitación (Crockett et al, 2009; Soubrie, 1986) y lo que sabemos sobre el papel de D2 receptores en el aprendizaje de resultados negativos (Frank, 2006). En segundo lugar, las implicaciones clínicas de estos hallazgos deben explorarse mediante el examen de los efectos de los tratamientos serotoninérgicos y dopaminérgicos en el desempeño de nuestro juego de búsqueda de pérdidas en muestras de jugadores patológicos, así como la prueba de la búsqueda de pérdidas como modelo de control deficiente en otras adicciones (Rogers et al, 2010). También podríamos examinar el papel de otros neurotransmisores, como los sistemas de opiáceos y glutamato, que pueden tener problemas de juego (Grant et al, 2007, 2008).

El juego patológico es una fuente de enormes dificultades personales y familiares y representa un importante problema de salud pública (Shaffer y Korn, 2002). Sin embargo, sabemos muy poco acerca de los factores biológicos que confieren vulnerabilidad para problemas de juego, sin tratamientos farmacológicos autorizados actualmente disponibles para los clínicos. Los experimentos presentados aquí indican una manera de comenzar a abordar estos problemas empíricamente; A saber, investigando las bases neuronales y farmacológicas de los sesgos cognitivos y conductuales evidentes en los individuos que acuden a la clínica. Estos hallazgos sugieren que la persistencia general de los jugadores en el juego para recuperar pérdidas está modulada por la actividad de la serotonina, mientras que la evaluación de las pérdidas que los jugadores juzgan que vale la pena perseguir está mediada por la actividad de la D2/D3 sistema receptor

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AGRADECIMIENTOS

Esta investigación fue financiada por una beca del Consejo de Investigación Médica a Daniel Campbell-Meiklejohn y por un premio independiente del Consejo de Investigación de Biotecnología y Ciencias Biológicas (BBSRC) a Robert Rogers. También nos gustaría agradecer a Michael Frank por las sugerencias útiles sobre una versión anterior de este manuscrito.

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Notas

No informamos intereses financieros biomédicos o posibles conflictos de intereses.

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Notas a pie de página

Información complementaria que acompaña al artículo en el sitio web de Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

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