La serotonina y la dopamina desempeñan roles complementarios en el juego para recuperar pérdidas (2010)

Neuropsicofarmacología. 2011 enero; 36 (2): 402 – 410.

Publicado en línea el 27 de octubre de 2010. doi: 10.1038/npp.2010.170

PMCID: PMC3055672

Daniel Campbell-Meiklejohn,1,2 Judi wakeley,3 Vanessa herbert,4 Jennifer cocinar,4,5 Paolo scollo,6 Manana kar ray,3 Sudhakar Selvaraj,3 Richard E Passingham,2 Phillip Cowen,3 y Robert d rogers2,3, *

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Compendio

El juego continuo para recuperar las pérdidas ('persecución de pérdidas') es una característica destacada del juego social y patológico. Sin embargo, se sabe poco sobre los neuromoduladores que influyen en este comportamiento. En tres experimentos separados, investigamos el papel de la actividad de la serotonina, D2/D3 la actividad del receptor y la actividad de los receptores beta-adrenérgicos en la persecución de la pérdida de la edad y los adultos sanos de CI con asignación aleatoria al tratamiento o un control / placebo apropiado. En el Experimento 1, los participantes consumieron bebidas de aminoácidos que contenían o no el precursor de serotonina, el triptófano. En el Experimento 2, los participantes recibieron un solo 176 µg dosis de la D2/D3 agonista del receptor, pramipexol o placebo. En el Experimento 3, los participantes recibieron un solo 80 mg del bloqueador de los receptores beta adrenérgicos, propranolol o placebo. Después del tratamiento, los participantes completaron un juego computarizado de persecución de pérdidas. El estado de ánimo y la frecuencia cardíaca se midieron al inicio del estudio y después del tratamiento. El agotamiento de triptófano redujo significativamente el número de decisiones tomadas para perseguir pérdidas y el número de decisiones consecutivas para perseguir, en ausencia de cambios marcados en el estado de ánimo. Por el contrario, el pramipexol aumentó significativamente el valor de las pérdidas perseguidas y disminuyó el valor de las pérdidas entregadas. El propranolol redujo notablemente la frecuencia cardíaca, pero no produjo cambios significativos en el comportamiento de persecución de pérdidas. La persecución de pérdidas se puede considerar como una conducta de escape motivada por aversión controlada, en parte, por el valor marginal del juego continuo en relación con el valor de las pérdidas ya acumuladas. La serotonina y la dopamina parecen desempeñar papeles disociables en la tendencia de los individuos a apostar para recuperarse o buscar "escapar" de pérdidas anteriores. La actividad serotoninérgica parece promover la disponibilidad de la persecución de pérdidas como una opción conductual, mientras que D2/D3 La actividad del receptor produce cambios complejos en el valor de las pérdidas juzgadas que vale la pena perseguir. La excitación simpática, al menos mediada por los beta-adrenérgicos, no desempeña un papel importante en las elecciones de búsqueda de pérdidas basadas en el laboratorio.

Palabras clave: serotonina, dopamina, recuperación de pérdidas, juego, persistencia, valor

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INTRODUCCIÓN

El juego para recuperar pérdidas, o la búsqueda de pérdidas ( Lesieur, 1977 ), es una característica central de la toma de decisiones humanas ( Kahneman y Tversky, 2000 ). Sin embargo, en un contexto clínico, la búsqueda excesiva de pérdidas también es un indicador prominente de control deficiente en una proporción significativa de aquellos individuos que informan problemas con su comportamiento de juego ( Corless y Dickerson, 1989 ; McBride et al. , 2010 ; Sacco et al. , 2010 ). Si no se controla, la búsqueda de pérdidas puede producir una peligrosa espiral de participación en el juego, aumentando las deudas financieras pero disminuyendo los recursos y, potencialmente, las graves consecuencias adversas familiares, sociales y laborales del juego patológico ( Lesieur, 1979 ).

A nivel psicológico, la búsqueda de recuperar pérdidas es compleja y frecuentemente implica estados motivacionales conflictivos, que contraponen el deseo (o la necesidad) de seguir jugando con el temor a sufrir pérdidas aún mayores ( Lesieur, 1977 ): estados emocionales intensos mediados por la actividad dentro de circuitos neuronales disociables ( Campbell-Meiklejohn et al ., 2008 ). Apostar para recuperar pérdidas también se asocia con estados de excitación elevados (véase más adelante) y una mayor preocupación por las actividades de juego, lo cual es una característica prominente de la presentación clínica de los problemas de juego ( Dickerson et al ., 1987 ; McBride et al. , 2010 ). En consecuencia, la búsqueda de recuperar pérdidas puede representar un objetivo relevante para el desarrollo de intervenciones terapéuticas.

A pesar de su importancia central en el juego problemático, sabemos poco sobre cómo la búsqueda de pérdidas se ve influenciada por la actividad de los sistemas neuroquímicos. Una pequeña cantidad de evidencia clínica sugiere que el juego patológico está asociado con disfunción serotoninérgica, como lo ejemplifican los informes (inconsistentes) de concentraciones reducidas del metabolito de la serotonina, ácido 5-hidroxiindolacético en el líquido cefalorraquídeo ( Bergh et al , 1997 ; Roy et al , 1988 ) y por informes de liberación aumentada de prolactina (y reportes de un "subidón" subjetivo) después de la estimulación aguda con el agonista del receptor 5-HT2c , meta-clorofenilpiperazina ( Pallanti et al , 2006 ). Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina también han mostrado cierto potencial como tratamiento para el juego patológico a través de sus efectos anticompulsivos y ansiolíticos ( Grant y Potenza, 2006 ; Pallesen et al , 2007 ). Finalmente, la serotonina ejerce influencias pronunciadas, aunque complejas, sobre los comportamientos impulsivos ( Winstanley et al ., 2004 ), que promueven la búsqueda de recuperar pérdidas ( Breen y Zuckerman, 1999 ) y se exageran en los jugadores problemáticos ( Blaszczynski et al . , 1997 ).

La fisiopatología del juego problemático también implica con alta probabilidad una disfunción del mesencéfalo dopaminérgico y sus proyecciones mesolímbicas y prefrontales ( Hewig et al ., 2010 ; Potenza, 2008 ). En comparación con sujetos de control sanos emparejados, los jugadores patológicos muestran respuestas neuronales reducidas dentro de los núcleos mesostriatales al participar en un comportamiento de juego simulado para obtener una recompensa monetaria ( Reuter et al ., 2005 ). La administración del psicoestimulante anfetamina a jugadores patológicos puede preparar las cogniciones sobre el juego ( Zack y Poulos, 2004 ), mientras que el antagonista del receptor D2 , haloperidol, puede mejorar las propiedades gratificantes de dicho comportamiento ( Zack y Poulos, 2007 ). Finalmente, la evidencia acumulada indica que los tratamientos dopaminérgicos se asocian con el juego patológico (y otros problemas de control de impulsos) en una minoría de pacientes con enfermedad de Parkinson ( Voon et al ., 2007 ), lo que presumiblemente refleja una alteración del papel más amplio de la dopamina en el aprendizaje por refuerzo y el cálculo de las relaciones acción-valor ( Dagher y Robbins, 2009 ; Voon et al. , 2010 ). Por lo tanto, la evidencia existente sugiere que tanto la disfunción de la serotonina como la de la dopamina median aspectos del juego problemático ( Zeeb et al ., 2009 ). Sin embargo, hasta la fecha, su papel en la característica central del comportamiento de recuperación de pérdidas aún no se ha explorado experimentalmente.

Una forma de empezar a comprender los sustratos neuroquímicos de la excesiva búsqueda de pérdidas que a veces se observa en jugadores problemáticos es investigar el papel de diferentes neuromoduladores en el comportamiento de búsqueda de pérdidas en adultos sanos con poca experiencia en el juego. La información obtenida de estos experimentos ayudará a formular hipótesis sobre cómo las alteraciones en la actividad de los neuromoduladores median la búsqueda de pérdidas en el estado patológico. Aquí, en tres experimentos separados, utilizamos un modelo de comportamiento de búsqueda de pérdidas desarrollado en nuestro laboratorio y ya validado con imágenes de resonancia magnética funcional ( Campbell-Meiklejohn et al ., 2008 ) para comparar el comportamiento de búsqueda de pérdidas de adultos sanos no clínicos (que informaron una participación muy limitada en el juego) después de manipulaciones de la actividad de los receptores serotoninérgicos, dopaminérgicos (D2 / D3 ) y beta-adrenérgicos.

En el Experimento 1, investigamos los efectos del agotamiento de triptófano en la tendencia a seguir jugando para recuperar pérdidas y pusimos a prueba dos hipótesis con predicciones claramente divergentes. Se sabe que la serotonina desempeña un papel importante en el control de la actividad no recompensada y la inhibición del comportamiento tras la ocurrencia de eventos punitivos o aversivos ( Soubrie, 1986 ). Además, las reducciones temporales en la actividad central de la serotonina, logradas mediante el agotamiento de triptófano, pueden disminuir la inhibición del comportamiento en curso inducida por el castigo en adultos sanos ( Crockett et al ., 2009 ). Sobre esta base, podríamos esperar que el agotamiento de triptófano aumente la tendencia a seguir jugando para recuperar pérdidas anteriores debido a una falla en la inhibición conductual dependiente de la serotonina.

Por otro lado, la serotonina también media el aprendizaje sobre eventos negativos ( Bari et al ., 2010 ; Daw et al. , 2002 ; Deakin y Graeff, 1991 ; Evers et al ., 2005 ). Dayan y Huys (2008) propusieron que las fallas del control conductual después de reducciones en la actividad de la serotonina (experimental o clínica) pueden producir aumentos generalizados en el tamaño de los errores de predicción negativos que, a su vez, generan estados afectivos negativos en individuos vulnerables ( Dayan y Huys, 2008 ). Experimentalmente, el agotamiento del triptófano puede mejorar la precisión de las predicciones de resultados negativos o punitivos en adultos sanos ( Cools et al ., 2008 ). Además, Evers et al. (2005) demostraron que la depleción de triptófano aumenta la actividad neuronal en respuesta a errores durante el aprendizaje de reversión en la región cingulada anterior, un área que se activa al tomar decisiones para dejar de intentar recuperar las pérdidas ( Campbell-Meiklejohn et al ., 2008 ). Por lo tanto, también podríamos predecir que la depleción de triptófano en adultos sanos aumentará la relevancia de los malos resultados durante una racha de apuestas perdedoras y disminuirá el comportamiento posterior de intentar recuperar las pérdidas.

En el Experimento 2, investigamos los efectos de una dosis única del agonista del receptor D2/D3 no ergólico , pramipexol ( PPX). Junto con otros tratamientos dopaminérgicos, el tratamiento con PPX se ha asociado con problemas de juego en un subgrupo de pacientes con enfermedad de Parkinson ( Voon et al ., 2007 ). Sin embargo, no se ha evaluado si el tratamiento con agonistas de los receptores D2 / D3 altera el comportamiento de persecución durante una racha de pérdidas en el juego.

PPX es significativamente más selectivo para D3 que D2 receptores y se une a los receptores de dopamina (autorreceptor y post-sináptico) en las vías de recompensa mesolímbicas (Camacho-ochoa et alde 1995) (ver información complementaria). Solo dosis bajas de PPX (p. Ej., 0.5 mg) puede afectar el aprendizaje por refuerzo en adultos sanos (Pizzagalli et alde 2008), y aumentar las opciones de riesgo en los juegos de tipo lotería (pescado et alde 2008), posiblemente a través de la señalización de recompensa embotada de las vías mesolímbicas (pescado et alde 2008; Santesso et alde 2009). A la luz de esto, y la evidencia de que las dosis bajas de PPX y otros agentes que actúan sobre D2 receptores, perjudican la señalización de malos resultados ('errores de predicción negativa') (Frank y O'Reilly, 2006; Santesso et alde 2009; van Eimeren et alde 2009), probamos la hipótesis de que las dosis únicas de PPX aumentan el comportamiento de búsqueda de pérdidas y, quizás, influyen en el valor de las pérdidas que los individuos sanos están preparados para perseguir.

Aunque es improbable que los hallazgos que presentamos en los Experimentos 1 y 2 reflejen cambios drásticos en los estados subjetivos asociados con la depleción de triptófano o el tratamiento con PPX, es posible que nuestras observaciones se relacionen con cambios en la alerta o la excitación, lo que podría reflejar los protocolos relativamente prolongados de los experimentos farmacológicos. Por ejemplo, si bien la depleción de triptófano generalmente no modifica el estado afectivo en adultos que han sido evaluados para detectar trastornos afectivos, puede atenuar las respuestas fisiológicas (cardíacas) a la retroalimentación negativa del desempeño ( van der Veen et al ., 2008 ). Además, estudios de campo indican que el juego comercial se asocia con un aumento en la excitación simpática ( Anderson y Brown, 1984 ; Meyer et al ., 2000 ). Por lo tanto, no está claro si los cambios en la excitación podrían aumentar o disminuir la tendencia a seguir jugando para recuperar pérdidas. Anteriormente, habíamos observado que dosis únicas del antagonista de los receptores beta-adrenérgicos, propranolol, reducían la atención de quienes tomaban decisiones hacia las señales relacionadas con el castigo ( Rogers et al ., 2004 ), lo que podría desencadenar un comportamiento de búsqueda de compensación por pérdidas. En el Experimento 3, evaluamos si los cambios en la activación, reflejados en la reducción de la frecuencia cardíaca (FC) producida en adultos sanos por una dosis única del antagonista de los receptores beta-adrenérgicos, propranolol, influirían en dicho comportamiento.

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MATERIALES Y MÉTODOS

Participantes y Diseños

Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. Un psiquiatra experimentado les realizó un examen clínico, que incluyó una entrevista semiestructurada SCID-I para asegurar que no presentaran ninguno de los siguientes criterios de exclusión: (i) enfermedad física grave; (ii) trastorno del estado de ánimo o psicótico grave actual o previo según el DSM-IV; y (iii) trastorno por consumo de sustancias actual o previo según el DSM-IV. Los participantes fueron evaluados con el South Oaks Gambling Screen ( Lesieur y Blume, 1987 ); todas las puntuaciones fueron 0 o 1, lo que indica ausencia de problemas o ludopatía.

Experiment 1

Participaron treinta y cuatro adultos sanos. Ninguno tenía antecedentes de trastorno del estado de ánimo; no hubo restricción en la fase del ciclo menstrual en las participantes femeninas. Diecisiete participantes (ocho hombres) ingirieron una bebida de aminoácidos que no contenía triptófano (T-) y 17 participantes (ocho hombres) ingirieron una bebida de aminoácidos que sí contenía triptófano (T +). Los participantes T + y los participantes T− se emparejaron en términos de su género (ver Tabla complementaria S1), edad (F <1.00) y capacidad cognitiva (Cuervo et alde 1998) (F (1, 30) <2.08).

Los participantes siguieron una dieta baja en proteínas (<2 g) el día anterior al estudio, y en ayunas durante la noche antes de asistir al laboratorio a las 0830 horas del día del experimento. Medidas de afecto positivo y negativo del estado (Watson et alde 1988) fueron tomadas en este momento junto con 15 ml de muestras de sangre para obtener las concentraciones plasmáticas totales de triptófano. Luego, los participantes bebieron una bebida de aminoácidos durante un período de 60 minutos. Ninguno de los participantes informó efectos secundarios más allá de las náuseas transitorias. Los participantes recibieron un bajo contenido de proteínas (<2 g) Almuerzo a mediodía. Se repitieron las mediciones de estado positivo y negativo, y una segunda muestra de sangre, + 5 H Después del consumo de la bebida de aminoácidos, antes de completar el juego de búsqueda de pérdidas.

Experiment 2

Treinta adultos sanos fueron asignados al azar para recibir 176 μg de PPX o placebo (placebo-PPX). Cada grupo contenía siete machos. No hubo diferencias significativas entre los participantes que recibieron placebo y los que recibieron PPX en términos de su edad o su capacidad cognitiva (Tabla complementaria S2) (ambas F <1.00).

El La dosis de μg de PPX utilizada en el Experimento 2 es comparable a las dosis que han demostrado ser clínicamente eficaces para el síndrome de piernas inquietas (Manconi et alde 2007). Hay buenas razones para suponer que lo subjetivo (Hamidovic et alde 2008) y de comportamiento (Pizzagalli et alde 2008; pescado et alde 2008; Santesso et alde 2009) los efectos de dosis bajas de agentes dopaminérgicos reflejan acciones presinápticas en los auto-receptores que regulan la actividad de las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio (Frank y O'Reilly, 2006; Grace, 1995). Como se describe a continuación, replicamos los resultados que solo (1 mg) las dosis bajas de PPX reducen las mediciones psicométricas del efecto positivo en el estado en adultos sanos y se han tomado para sugerir un modo de acción presináptico (Hamidovic et alde 2008). Sin embargo, nuestro 176 La dosis de μg también es comparable a las que se ha demostrado que reducen la prolactina sérica sobre 2 hChelín austríaco et alde 1992), al menos aumentando la posibilidad de que nuestros resultados también reflejen alguna actividad del receptor post-sináptico (Ben-Jonathan, 1985).

Los participantes asistieron al laboratorio en las horas 0830 y completaron las evaluaciones de referencia del efecto positivo y negativo del estado (Watson et alde 1988). Se recogieron medidas de referencia de presión arterial sistólica / diastólica (PA) y HR. A continuación, los participantes recibieron un solo 176. µg dosis de PPX o una cápsula de gelatina que contiene lactosa. Despues de xnumx h (+ 2 h), se tomaron medidas adicionales de la presión arterial sistólica / diastólica y la FC. Los efectos positivos y negativos del estado también se recopilaron en este momento, antes de completar el juego de búsqueda de pérdidas.

Experiment 3

Catorce (siete hombres) participantes fueron asignados al azar para recibir 80 mg de propranolol (placebo-PPL) y 14 participantes (ocho hombres) fueron asignados al azar para recibir un placebo de lactosa (PLA-PPL). Los dos grupos de participantes estaban bien emparejados en términos de su edad (ver Tabla complementaria S4) (F <1) y su capacidad cognitiva (F (1, 24) = 1.87).

Los participantes asistieron al laboratorio por las mañanas después de haber ayunado para 2. H y sin consumo de cafeína. Estado de afecto positivo y negativo (PANAS) (Watson et alde 1988), la presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica y la FC se evaluaron al inicio del estudio y luego cada 30 min a partir de entonces. Los participantes completaron el juego de persecución de pérdidas + 75 min después del tratamiento.

Juego de persecución de pérdidas

Una versión de nuestro juego de recuperación de pérdidas, adecuada para imágenes de resonancia magnética funcional, se ha descrito en detalle en otra publicación ( Campbell-Meiklejohn et al. , 2008 ). En cada partida, los participantes debían elegir entre apostar para recuperar una pérdida (con el riesgo de duplicarla) o abandonar (y sufrir una pérdida determinada). Estos dilemas inducen decisiones arriesgadas en diversos contextos sociales y económicos ( Shafir y Tversky, 1995 ). Las teorías descriptivas de la elección (en condiciones de incertidumbre) atribuyen este comportamiento al hecho de que las pérdidas se sitúan en la parte convexa de una función psicofísica que relaciona el valor nominal (por ejemplo, los resultados monetarios) con el valor subjetivo o la utilidad, de modo que las disminuciones de utilidad asociadas a la recuperación y el sufrimiento de pérdidas mayores son proporcionalmente menores que las disminuciones de utilidad asociadas a pérdidas menores pero determinadas ( Kahneman y Tversky, 2000 ). Anteriormente, encontramos que apostar para recuperar pérdidas durante nuestro juego está asociado positivamente con medidas psicométricas de la tendencia a intentar recuperar pérdidas en otras actividades de juego ( Campbell-Meiklejohn et al ., 2008 ).

Al comienzo del juego, se les dijo a los participantes que tenían un 20 de £ ficticio 000 para jugar, pero que el participante con más puntos al final del experimento ganaría un premio real de 70 £. En cada "ronda" del juego, se restaron 10 £, 20 £, 40 £, 80 £ o 160 £ del total del juego. Esta cantidad apareció debajo de las opciones: 'Salir' y 'Reproducir' (Figura 1 y XNUMX). En este punto, los participantes pueden optar por 'Renunciar', mantener esta pérdida y finalizar la ronda inmediatamente (resultado de 'renunciar-perder'), o pueden elegir 'Jugar', es decir, perseguir la pérdida. Así, podrían apostar a recuperar una cantidad igual a la pérdida, pero a riesgo de incrementar sus pérdidas en la misma cantidad. Si el resultado de una decisión de apostar fue positivo (resultado de "persecución-ganar"), la pérdida se recuperó y la ronda finalizó. Si el resultado era negativo (resultado de 'persecución-pérdida'), la pérdida se duplicaba y los participantes tenían otra oportunidad de abandonar o perseguir en la siguiente elección de la ronda. Las opciones para cada opción, 'Reproducir' o 'Salir', aparecían con la misma frecuencia en los lados izquierdo y derecho de las pantallas de la computadora.

Figura 1 y XNUMX

Figura 1 y XNUMX

Secuencias de visualización para el juego de recuperación de pérdidas. Al comienzo de cada ronda del juego, se imponía una pérdida y se tomaba la decisión de seguir jugando (apostando más) o retirarse (aceptando la pérdida) y finalizar la ronda. Las pérdidas y decisiones consecutivas ocurrían …

Las pantallas de resultados (véase la Figura 1 ) indicaban si los participantes habían ganado una apuesta y no habían perdido dinero («persecución-ganancia»); si habían perdido una apuesta y la cantidad perdida («persecución-pérdida»); o la cantidad perdida si los participantes optaban por abandonar la ronda («abandono-pérdida»). Al final de cada ronda, los participantes también eran informados de sus pérdidas finales en una pantalla de «pérdida de ronda». Esta pantalla indicaba las pérdidas acumuladas totales para esa ronda, en texto rojo si las pérdidas eran mayores que 0, pero en texto verde si eran 0. Las rondas del juego de persecución de pérdidas comenzaban con pérdidas de 10 £, 20 £, 40 £, 80 £ o 160 £. Si los participantes seguían perdiendo, las pérdidas se duplicaban hasta alcanzar las 640 £, momento en el que finalizaba la ronda, habiendo incurrido en la pérdida máxima.

Todos los participantes jugaron rondas 20 del juego de búsqueda de pérdidas. Los resultados de Chase-win se posicionaron al azar dentro de cada ronda, de modo que los resultados ganadores ocurrieron con la misma frecuencia después de cualquier cantidad de (entre 0 y 5) pérdidas consecutivas. Los resultados del juego de búsqueda de pérdidas se distribuyeron de manera tal que las rondas de 14 devolvieron todas las pérdidas si los participantes decidieron jugar en cada elección del juego. Sin embargo, seis rondas dieron como resultado la pérdida máxima de £ 640.

A los participantes no se les informó sobre las probabilidades de obtener buenos o malos resultados, de modo que sus decisiones se tomaron en condiciones de ambigüedad ( Camerer y Weber, 1992 ). Para evitar que adoptaran estrategias conservadoras, como abandonar el juego prematuramente para conservar la mayor cantidad posible de su dinero virtual, no se les proporcionó información sobre el total acumulado de dinero virtual durante la partida. También se les informó que no lograrían la mejor puntuación posible jugando exclusivamente o abandonando el juego.

En resumen, los participantes se enfrentaron a una serie de dilemas que implicaban elegir entre apostar para recuperar una pérdida a riesgo de duplicarla, o asumir la pérdida y dar por terminada la búsqueda, preservando al mismo tiempo la mayor cantidad de recursos posible ( Campbell-Meiklejohn et al ., 2008 ). El valor de estos recursos (puntos definidos por el experimentador) venía dado por el contexto de una competición entre participantes que requería que estos conservaran la mayor cantidad de puntos posible. Esta combinación de recompensas nominales y reales se ha utilizado en la economía conductual para demostrar un comportamiento cualitativa y cuantitativamente similar al observado fuera del laboratorio ( Cubitt et al ., 1998 ).

Análisis estadístico

Las medidas dependientes incluyeron la proporción de opciones para apostar (o perseguir) de todas las opciones tomadas durante el juego, y el número medio de pérdidas consecutivas perseguidas por ronda. Analizamos la magnitud (o valor) de las pérdidas perseguidas y la magnitud (o valor) de las pérdidas cedidas durante el juego. Estos valores se expresaron como proporciones a los valores medios de todas las pérdidas encontradas durante el juego (consulte la Información complementaria para obtener más detalles).

Las medidas demográficas, subjetivas y de seguimiento de pérdidas para los tres experimentos se probaron utilizando un análisis de varianza unidireccional (ANOVA) con los factores entre sujetos de tratamiento (T+ vs T−, PPX vs placebo o propranolol vs placebo) y género.

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MAS FUERTES

Experimento 1: Agotamiento del triptófano

Efectos fisiológicos y subjetivos.

El consumo de la bebida de aminoácidos sin triptófano (en el tratamiento con T−) produjo una reducción significativa en la concentración plasmática total + 5 h más tarde en comparación con la bebida de control (en el tratamiento T +) (consulte la Tabla complementaria S1). Sin embargo, el tratamiento con T− no produjo cambios marcados en el estado positivo o negativo con respecto al tratamiento con T + (Tabla Suplementaria S1) (todo F (1, 30) es <2.29).

Persiguiendo la pérdida

Los participantes que recibieron el tratamiento con T− mostraron una reducción marcada y significativa en la proporción de decisiones para perseguir las pérdidas en comparación con los participantes que recibieron el tratamiento con T + (Figura 2a) (F (1, 30) = 8.43, p<0.01). El número de decisiones consecutivas a perseguir en una racha de apuestas perdidas también se redujo de manera confiable después del agotamiento del triptófano (Figura 2b) (F (1, 30) = 8.06, p

Figura 2 y XNUMX

Figura 2 y XNUMX

Persistencia del comportamiento de búsqueda de pérdida en tres muestras de participantes adultos sanos, no clínicos, después del agotamiento del triptófano (vs una bebida de control de aminoácidos), un solo 176 μg de la d2/D3 agonista del receptor, pramipexol (PPX) vs placebo), ...

A diferencia de los efectos sobre la proporción de apuestas para recuperar pérdidas, no hubo cambios significativos en el valor de las pérdidas que los participantes con deficiencia de triptófano decidieron intentar recuperar (expresado como proporciones respecto a los valores medios de todas las pérdidas sufridas durante el juego; véase la información complementaria) ( Figura 3a ) en comparación con los participantes que recibieron el procedimiento de control (F < 1). Tampoco hubo cambios significativos en el valor de las pérdidas asumidas al decidir abandonar el juego ( Figura 3b ) (F < 1).

Figura 3 y XNUMX

Figura 3 y XNUMX

El uso de información de valor en el comportamiento de búsqueda de pérdida en tres muestras de participantes sanos, no clínicos, después del agotamiento del triptófano (vs una bebida de control de aminoácidos), un solo 176 μg de la d2/D3 agonista del receptor, pramipexol ...

Experimento 2: PPX

Efectos fisiológicos y subjetivos.

La presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica y la FC no se alteraron significativamente después del tratamiento con PPX en comparación con el tratamiento con placebo (consulte la Información complementaria y la Tabla complementaria S3) (todas F (1, 25) es <1.86).

El tratamiento con PPX redujo significativamente el efecto del estado positivo en comparación con el placebo en el + 2 h después del tratamiento (F (1, 26) = 10.05, p<0.005) (Tabla complementaria S2). Específicamente, mientras que el afecto positivo tendió a aumentar después del tratamiento con placebo (F (1, 13) = 3.53, p= 0.08), se redujo significativamente después del tratamiento con PPX (F (1, 13) = 6.84, p<0.05). En +2 h, al completar el juego de búsqueda de pérdidas, los participantes que recibieron PPX informaron un efecto positivo menor que los que recibieron placebo (F (1, 26) = 8.34, p<0.01). La PPX no alteró el efecto negativo del estado en comparación con el placebo (todas las F <1).

Persiguiendo la pérdida

PPX redujo ligeramente la cantidad de decisiones a perseguir, y la cantidad de decisiones consecutivas a perseguir, durante una serie de apuestas perdidas en comparación con placebo (Figura 2 y XNUMX); sin embargo, ninguno de estos efectos fue estadísticamente significativo (F <1). Por el contrario, PPX significativamente aumentado El valor de las pérdidas que los participantes decidieron apostar para recuperar (Figura 3a) (F (1, 26) = 4.94, p<0.05), y también significativamente reducido el valor de las pérdidas que los participantes entregaron (Figura 3b) (F (1, 26) = 5.87, p<0.05). Estos cambios en el valor de las pérdidas perseguidas y entregadas siguieron siendo significativos cuando el efecto positivo en +2 h se ingresó como covariable (F (1, 25) = 4.48, p<0.05 y F (1, 25) = 4.39, p<0.05, respectivamente). En general, tampoco se modificaron cuando el análisis estadístico se realizó sobre el valor no ajustado de las pérdidas perseguidas o los valores entregados (consulte la Información complementaria para obtener detalles completos).

Experimento 3: Propranolol

Efectos fisiológicos y subjetivos.

El propranolol no produjo cambios significativamente mayores o menores en la PA sistólica o diastólica en comparación con el placebo (todas las F <1). FC disminuida por encima del +75 min después del tratamiento (73.64 ± 10.82 vs 62.04±7.68 bpm) (F (1, 24) = 60.30, p<0.0001). Sin embargo, esta reducción fue significativamente mayor después de propranolol en comparación con placebo (Tabla complementaria S5) (F (1, 24) = 4.98, p<0.05). Como la HR inicial tendió a ser mayor en los participantes tratados con propranolol en comparación con los participantes tratados con placebo (F (1, 24) = 2.64), también examinamos los efectos del tratamiento sobre el cambio proporcional en la FC de los participantes. Esto confirmó que el propranolol produjo una reducción significativamente mayor de la FC en comparación con el placebo (18.64 ± 8.45 vs 11.08 ± 11.38%) (F (1, 24) = 4.64, p

El estado de afecto positivo y negativo no fue sustancialmente diferente después del tratamiento con propranolol en comparación con el tratamiento con placebo (consulte la Información complementaria y la Tabla complementaria S4) (F <1.00 y F (1, 24) = 1.61, respectivamente). No hubo diferencias significativas relacionadas con el tratamiento en ninguna de las medidas en + 75 min cuando se completó el juego de persecución de la pérdida.

Persiguiendo la pérdida

No hubo diferencias significativas entre propranolol y placebo en términos del número de decisiones de perseguir, número de decisiones consecutivas de perseguir ( Figura 2 ), o el valor de las pérdidas perseguidas y el valor de las pérdidas entregadas ( Figura 3 ) (todos los F < 1).

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DISCUSIÓN

Nuestros hallazgos sugieren que la serotonina y la dopamina desempeñan funciones complementarias en la tendencia a seguir jugando para recuperar las pérdidas. La actividad de la serotonina parece influir en el mantenimiento de la conducta de recuperación de pérdidas, mientras que la actividad de la dopamina, que involucra al menos al sistema de receptores D2 / D3 , parece regular la magnitud de las pérdidas recuperadas o abandonadas. Por el contrario, ambos aspectos de la recuperación de pérdidas son, en general, independientes de los cambios en la activación simpática, al menos en lo que respecta a la actividad de los receptores beta-adrenérgicos. Nuestros datos ponen de relieve nuevas hipótesis sobre los mecanismos monoaminérgicos que promueven la expresión de este aspecto central, pero poco comprendido, de la conducta de juego.

En el Experimento 1, investigamos los efectos del agotamiento de triptófano para comprobar si la actividad de la serotonina central media la conducta de recuperación de pérdidas. Esto podría haberse manifestado de al menos dos maneras. Primero, varias líneas de evidencia sugieren que la serotonina media la inhibición de la conducta no recompensada o castigada ( Crockett et al ., 2009 ; Dayan y Huys, 2008 ; Soubrie, 1986 ). Por lo tanto, cabría esperar que el agotamiento de triptófano, que conlleva una reducción de la actividad de la serotonina, aumentara el juego para recuperar pérdidas en nuestros participantes adultos sanos. Por el contrario, la actividad de la serotonina también desempeña un papel importante en el aprendizaje y el afrontamiento de eventos aversivos ( Bari et al ., 2010 ; Daw et al. , 2002 ; Deakin y Graeff, 1991 ; Evers et al ., 2005 ). Dado que la depleción de triptófano también puede mejorar la predicción de resultados adversos ( Cools et al ., 2008 ) y potenciar las respuestas neuronales a dichos resultados en la corteza cingulada anterior ( Evers et al ., 2005 ), anticipamos que la depleción de triptófano podría aumentar la relevancia de los malos resultados y disminuir la conducta de recuperación de pérdidas. De hecho, si bien no produjo cambios marcados en el estado afectivo de los adultos sanos, la depleción de triptófano redujo significativamente la proporción de decisiones que los participantes tomaron para recuperar pérdidas, así como el número de decisiones consecutivas para recuperarlas, durante una racha de apuestas perdedoras. Esto sugiere que, al menos en este caso, la actividad de la serotonina contribuye a mantener la recuperación de pérdidas en lugar de inhibirla.

Las teorías descriptivas de la elección en condiciones de incertidumbre atribuyen el comportamiento de búsqueda de pérdidas a la idea de que las reducciones prospectivas en el valor subjetivo o la utilidad asociadas con la búsqueda y el sufrimiento de mayores pérdidas siguen siendo proporcionalmente menores que las reducciones en la utilidad asociadas con las pérdidas menores ya sufridas ( Kahneman y Tversky, 2000 ). En estas condiciones, tiene sentido que los jugadores continúen jugando, siempre que dispongan de los recursos necesarios. Desde esta perspectiva, la búsqueda de pérdidas puede considerarse un comportamiento de escape motivado por la aversión, pero controlado, al menos en parte, por la utilidad marginal de continuar jugando en relación con su cese. Nuestro hallazgo de que el agotamiento del triptófano redujo nuestro modelo conductual de búsqueda de pérdidas sugiere que, al menos en este caso, la disminución de la actividad de la serotonina central redujo la utilidad marginal de continuar jugando al aumentar la prominencia de los malos resultados futuros en todo el rango de valores encontrados durante el juego ( Cools et al. , 2008 ; Deakin y Graeff, 1991 ).

Se necesitarán más experimentos para establecer la relación entre la actividad de la serotonina y el juego para recuperar pérdidas. Sin embargo, dada la compleja contribución de la serotonina al control de los impulsos, no debemos asumir que esta relación será simple o lineal ( Winstanley et al ., 2004 ). Nuestro hallazgo de que el agotamiento del triptófano redujo la búsqueda de pérdidas está en línea con otras observaciones, obtenidas utilizando procedimientos de elicitación simples para medir las actitudes de riesgo, que muestran que los portadores del alelo de 10 repeticiones del gen STin2 (que resulta en un tono de serotonina más alto ) muestran un aumento en las elecciones de búsqueda de riesgo para las pérdidas ( Zhong et al ., 2009 ). Por el contrario, nuestros datos son aparentemente inconsistentes con los hallazgos de que 2 semanas de tratamiento con triptófano, como sustrato dietético, redujeron los cambios entre elecciones de aversión al riesgo al tomar decisiones únicas entre ganancias seguras y ganancias inciertas mayores o menores, y elecciones de búsqueda de riesgo al tomar decisiones únicas entre pérdidas seguras y pérdidas inciertas mayores o menores ( Murphy et al ., 2009 ). En conjunto, estos datos indican que la influencia de la serotonina en el juego para recuperar pérdidas puede variar dependiendo de una serie de factores psicológicos y farmacológicos, incluyendo si la situación experimental implica una o varias elecciones consecutivas para recuperar pérdidas y si existe un contexto de otras elecciones que impliquen valores esperados positivos.

Los efectos de un solo 176. Las dosis de μg de PPX fueron bastante diferentes. Este tratamiento no aumentó la proporción de decisiones para perseguir pérdidas o el número de decisiones consecutivas para perseguir durante una carrera de apuestas perdidas; sin embargo, PPX aumentó significativamente el valor de las pérdidas que los participantes estaban dispuestos a perseguir y, al mismo tiempo, redujo el valor de las pérdidas que los participantes estaban dispuestos a rendir cuando renunciaran. Por lo tanto, una dosis única de PPX indujo una preferencia por perseguir pérdidas más grandes a expensas de pérdidas más pequeñas.

Reconocemos que el modo de acción del single 176 La dosis de μg de PPX utilizada en el Experimento 2 sigue siendo incierta. Aunque los efectos conductuales de las dosis bajas de medicamentos dopaminérgicos pueden reflejar una acción presináptica en los receptores automáticos de las neuronas de dopamina en la mitad del cerebro (Frank y O'Reilly, 2006; Santesso et alde 2009), dosis únicas de 100 y 200 μg PPX también puede reducir la prolactina sérica, lo que sugiere una acción postsináptica del fármaco en los receptores de dopamina en la hipófisis anterior (Chelín austríaco et alde 1992). Aquí, replicando resultados anteriores, notamos que nuestra dosis de 176 μg PPX también redujo significativamente el efecto de estado positivo de los participantes (Hamidovic et alde 2008). Esto sugiere que, al menos en este experimento, las dosis de PPX influyeron en el rendimiento de nuestro juego de búsqueda de pérdidas a través de la actividad en D2/D3 dopamina auto-receptores

Los receptores D2 y D3 se expresan predominantemente en las vías de refuerzo del núcleo accumbens y la amígdala ( Camacho-Ochoa et al. , 1995 ), donde ambos parecen influir en el valor de refuerzo de drogas estimulantes como la cocaína ( Caine et al ., 1997 ; Thiel et al. , 2010 ). En la actualidad, no tenemos forma de saber cuál de estos subtipos de receptores contribuye en mayor medida al comportamiento de persecución de pérdidas observado. Experimentos previos han sugerido que la actividad en los receptores D2 puede afectar el aprendizaje de los malos resultados de decisiones arriesgadas ("aprendizaje de no ir") al afectar la expresión de caídas en la actividad de dopamina del mesencéfalo que señalan errores de predicción negativos ( Frank y O'Reilly, 2006 ; Frank et al. , 2007a , 2007b , 2009 ). Sin embargo, nuestros datos sugieren que esta insensibilidad a los resultados negativos asociados con la actividad de los receptores D2 / D3 produce cambios más complejos en las decisiones arriesgadas que una simple incapacidad para aprender de los eventos negativos. Más bien, especulamos que las deficiencias en la detección de caídas en la actividad de la dopamina tras malos resultados produjeron una incapacidad directa para registrar pequeñas pérdidas, lo que aumentó el número de participantes tratados con PPX que decidieron abandonar el juego por pequeñas pérdidas. Sin embargo, la menor sensibilidad a los resultados negativos asociados con la actividad de los receptores D2 /D3 también disminuyó aún más el cambio negativo en el valor subjetivo asociado con pérdidas mayores, aumentando el valor marginal de continuar jugando; promoviendo así decisiones para perseguir pérdidas de mayor valor en comparación con el placebo.

Los cambios en el aprendizaje por refuerzo tras el tratamiento con PPX ( Pizzagalli et al ., 2008 ) se asocian con una señalización alterada en la región del cíngulo anterior tras malos resultados ( Santesso et al ., 2009 ) y una señalización atenuada en el estriado tras buenos resultados ( Riba et al. , 2008 ). Anteriormente, hemos observado que las respuestas neuronales atenuadas a los malos resultados de juego en el surco del cíngulo anterior también se asocian con un comportamiento de persecución continuado durante la realización de nuestro juego de persecución de pérdidas ( Campbell-Meiklejohn et al ., 2008 ). Esto es consistente con la evidencia electrofisiológica reciente de que las funciones relacionadas con la recompensa del cíngulo anterior y las estructuras de la línea media pueden estar alteradas en jugadores patológicos ( Hewig et al . , 2010 ). Por lo tanto, los hallazgos del Experimento 2 plantean la posibilidad de que dosis únicas de PPX aumenten el valor de las pérdidas consideradas dignas de ser recuperadas a través de una señalización de refuerzo alterada dentro de un circuito neuronal distribuido que abarca la región cingulada anterior y sus objetivos estriatales ventrales aferentes ( Nakano et al , 2000 ).

Finalmente, los resultados del Experimento 3 indican que mientras una dosis única de 80 mg de propranolol redujo significativamente la FC en comparación con el placebo, no alteró significativamente el número de decisiones para perseguir pérdidas, el valor de pérdidas perseguido o el valor de pérdidas entregadas. Estos hallazgos sugieren que los aspectos cognitivos y emocionales de la persecución de pérdidas modelados por nuestro juego, aunque obviamente no son la emoción asociada con las actividades de juegos comerciales (Anderson y Brown, 1984): No están influenciados por las manipulaciones de la actividad del adrenoceptor beta. También brindan cierta seguridad de que los efectos del agotamiento del triptófano y PPX que observamos en los Experimentos 1 y 2 no se pueden atribuir a cambios no detectados en la activación simpática y / o periférica. Sin embargo, el comportamiento de búsqueda de pérdida puede estar influenciado por otros aspectos de la función de noradrenalina, incluida la actividad de los adrenoceptores alfa2 que influyen en la actividad de la inervación ascendente del locus coeruleus y modulan el procesamiento de resultados de decisión negativos (o errores de acción) en el área cingulada (pescado et alde 2005).

En futuras investigaciones se deben abordar varias limitaciones de nuestros hallazgos. En primer lugar, si bien nuestro juego de recuperación de pérdidas captura el comportamiento esencial del juego continuo que genera pérdidas crecientes, esto limita necesariamente nuestra capacidad para aislar los mecanismos psicológicos específicos que podrían verse influenciados por la serotonina y la actividad de D2 / D3 para influir en el juego de recuperación de pérdidas. El agotamiento del triptófano y las dosis bajas únicas de PPX produjeron cambios de comportamiento distintos en el juego de recuperación de pérdidas, pero se necesitan experimentos adicionales para establecer cómo estos cambios se relacionan con lo que ya sabemos sobre el papel de la serotonina en la inhibición inducida por la evitación o el castigo ( Crockett et al. , 2009 ; Soubrie, 1986 ) y lo que sabemos sobre el papel de los receptores D2 en el aprendizaje a partir de resultados negativos ( Frank, 2006 ). En segundo lugar, es necesario explorar las implicaciones clínicas de estos hallazgos examinando los efectos de los tratamientos serotoninérgicos y dopaminérgicos en el desempeño de nuestro juego de recuperación de pérdidas en muestras de jugadores patológicos, así como probando la recuperación de pérdidas como un modelo de control deteriorado en otras adicciones ( Rogers et al ., 2010 ). También podríamos examinar el papel de otros neurotransmisores, como los sistemas de opiáceos y glutamato, que pueden mantener los problemas de juego ( Grant et al ., 2007 , 2008 ).

El juego patológico es fuente de enorme angustia personal y familiar, y representa un importante problema de salud pública ( Shaffer y Korn, 2002 ). Sin embargo, se sabe muy poco sobre los factores biológicos que predisponen a la ludopatía, y actualmente no existen tratamientos farmacológicos autorizados disponibles para los clínicos. Los experimentos presentados aquí indican una forma de abordar empíricamente estos problemas: investigar las bases neuronales y farmacológicas de los sesgos cognitivos y conductuales evidentes en las personas que acuden a la clínica. Estos hallazgos sugieren que la persistencia general de los jugadores en el juego para recuperar pérdidas está modulada por la actividad de la serotonina, mientras que la evaluación de las pérdidas que los jugadores consideran que vale la pena intentar recuperar está mediada por la actividad del sistema de receptores D2 /D3.

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AGRADECIMIENTOS

Esta investigación fue financiada por una beca del Consejo de Investigación Médica a Daniel Campbell-Meiklejohn y por un premio independiente del Consejo de Investigación de Biotecnología y Ciencias Biológicas (BBSRC) a Robert Rogers. También nos gustaría agradecer a Michael Frank por las sugerencias útiles sobre una versión anterior de este manuscrito.

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Notas

No informamos intereses financieros biomédicos o posibles conflictos de intereses.

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Notas a pie de página

Información complementaria que acompaña al artículo en el sitio web de Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

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