Los niveles séricos de BDNF en pacientes con trastorno de juego se asocian con la gravedad del trastorno de juego y los índices de Iowa Gambling Task (2016)

* Autor correspondiente: Samuel Suk-Hyun Hwang; Departamento de Psicología,
Universidad Nacional de Chonnam, 77 Yongbong-ro, Buk-gu, Gwangju 500-757,
Corea; Teléfono: + 82 62 530 2651; Fax: + 82 62 530 2659; Email: hwansama@hanmail.red

DOI: http://dx.doi.org/10.1556/2006.5.2016.010

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Resumen

Antecedentes y objetivos

El trastorno del juego (GD) comparte muchas similitudes con los trastornos por uso de sustancias (SUD) en las características clínicas, neurobiológicas y neurocognitivas, incluida la toma de decisiones. Evaluamos las relaciones entre el factor neurotrófico derivado del cerebro (GD), la toma de decisiones y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), medido por los niveles séricos de BDNF.

Métodos

Veintiún pacientes varones con GD y 21 sujetos de control de edad y sexo sanos fueron evaluados para determinar las asociaciones entre los niveles séricos de BDNF y el Índice de gravedad de los problemas de juego (PGSI), así como entre los niveles séricos de BDNF y Iowa Gambling Task (IGT) índices.

Resultados

Los niveles medios de BDNF en suero aumentaron significativamente en pacientes con GD en comparación con los controles sanos. Se encontró una correlación significativa entre los niveles séricos de BDNF y las puntuaciones PGSI al controlar la edad, la depresión y la duración de la DG. Se obtuvo una correlación negativa significativa entre los niveles séricos de BDNF y las puntuaciones de mejora de IGT.

Discusión

Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que los niveles séricos de BDNF constituyen un biomarcador dual para los cambios neuroendocrinos y la gravedad de la DG en los pacientes. El nivel sérico de BDNF puede servir como un indicador del rendimiento deficiente en la toma de decisiones y los procesos de aprendizaje en GD y ayudar a identificar las bases fisiológicas comunes entre GD y SUD.

Palabras clave:trastorno de juego, factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), Tarea de juego de Iowa (IGT), adicción a la conducta

Introducción

El trastorno de juego (GD), un tipo de adicción conductual, se caracteriza por un comportamiento de juego inadaptado persistente y recurrente que conduce a consecuencias legales, financieras y psicosociales deletéreas significativas (Grant, Kim y Kuskowski, 2004). La GD comparte muchas características clínicas y neurobiológicas similares con los trastornos por uso de sustancias (SUD, por sus siglas en inglés), como las alteraciones de la vía de recompensa de la dopamina mesolímbica (Potenza, 2008), así como las características neurocognitivas, incluyendo la toma de decisiones deteriorada.

El bajo rendimiento en la Iowa Gambling Task (IGT), diseñado para evaluar la toma de decisiones de riesgo, se ha encontrado de manera consistente entre los SUD (Noel, Bechara, Dan, Hanak y Verbanck, 2007). De manera similar, los pacientes con GD han demostrado un alto rendimiento de riesgo en la tarea (Lawrence, Luty, Bogdan, Sahakian y Clark, 2009). Aunque las bases biológicas para la toma de decisiones no se conocen bien, los sistemas neuronales relacionados con la función ejecutiva y la memoria han sido implicados (Brand, Recknor, Grabenhorst y Bechara, 2007).

Una proteína asociada con varias funciones cognitivas, como la toma de decisiones y la memoria, es el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (Yamada, Mizuno y Nabeshima, 2002). BDNF juega un papel importante en la supervivencia neuronal, neurogénesis y plasticidad sináptica. Los estudios han demostrado asociaciones entre BDNF y cambios en el comportamiento y la psicopatología en trastornos psiquiátricos, como depresión, esquizofrenia y trastorno bipolar (Montegia et al., 2007), así como el trastorno del espectro autista (Wang et al., 2015). Se han observado aumentos en los niveles séricos de BDNF en las adicciones a las drogas (Angelucci y col., 2010), donde se ha implicado la participación de BDNF en los procesos mediados por el área tegmental-núcleo accumbens (VTA-NAc) (Pu, Liu y Poo, 2006).

En contraste, solo unos pocos estudios han examinado la asociación entre BDNF y GD (Angelucci y col., 2013; Geisel, Banas, Hellweg y Muller, 2012), y cómo los niveles de BDNF se relacionan con la gravedad de la DG y el nivel de deterioro en las tareas neurocognitivas aún no está claro. Se ha encontrado que la reducción de BDNF en suero se relaciona con un bajo rendimiento en el IGT (Hori, Yoshimura, Katsuki, Atake y Nakamura, 2014) y la memoria inmediata (Zhang y col., 2012) en pacientes con esquizofrenia. Las asociaciones entre los niveles bajos de BDNF y el deterioro cognitivo se han confirmado aún más en una gran población anciana (Shimada y col., 2014).

En este estudio, examinamos las relaciones entre GD, BDNF y el desempeño de la toma de decisiones en el IGT en una muestra de pacientes con GD y comparamos los niveles séricos de BDNF en pacientes con GD con aquellos en sujetos control sanos. Luego investigamos la asociación de los niveles séricos de BDNF con la gravedad de los índices GD e IGT.

Métodos

Participantes

Veintiún pacientes varones que cumplieron con los criterios DSM-5 para GD fueron reclutados de la clínica de juego ambulatorio del Departamento de Psiquiatría, Hospital Gangnam Eulji, Universidad de Eulji, Corea. Los diagnósticos fueron determinados por un psiquiatra certificado por la junta (SWC) a través del examen de registros médicos pasados ​​y una entrevista semiestructurada que incluía preguntas sobre la presencia de trastornos coexistentes. También se administró un cuestionario de autoinforme sobre la edad, el peso, la altura, el historial relacionado con el alcohol, el uso regular de medicamentos, el historial relacionado con el juego y las variables clínicas. La gravedad de la GD se evaluó con el Índice de gravedad del juego problemático (PGSI, por sus siglas en inglés), una medida de evaluación de autoinforme de nueve ítems que se considera útil para entornos tanto clínicos como no clínicos (Young y Wohl, 2011). Los síntomas del estado de ánimo se evaluaron utilizando el Inventario de Depresión de Beck (BDI). Los criterios de exclusión para el grupo de pacientes fueron 1) cualquier antecedente de una enfermedad física crónica, 2) uso regular de cualquier medicamento y 3) presencia de trastornos psiquiátricos comórbidos, incluida la dependencia del alcohol y la nicotina. El grupo de control consistió en voluntarios sanos varones de 21 de edad y sexo que no tenían antecedentes psiquiátricos actuales o pasados ​​ni antecedentes de uso de medicamentos.

Medidas

Medición de los niveles séricos de BDNF.

Se extrajo un total de 10 ml de sangre de cada sujeto en un tubo separador de suero. Las muestras se dejaron coagular durante 30 minutos antes de la centrifugación durante 15 minutos a aproximadamente 1000 g, después de lo cual se eliminó el suero. Todas las muestras se almacenaron a -80 ° C. Los niveles séricos de BDNF se determinaron utilizando un protocolo ELISA de acuerdo con las instrucciones del fabricante (DBD00; R & D Systems, Europa).

IGT.

Para esta tarea administrada por computadora, se pidió a los participantes que sacaran de cuatro mazos de cartas. Cada mazo consistía en cartas distribuidas al azar con una cantidad diferente de ganancias y penalizaciones, que se suman a un resultado neto preestablecido. Dos barajas contenían tarjetas con bajos niveles de ganancias (por ejemplo, $ 50) y multas (por ejemplo, $ 40), pero su resultado neto fue favorable (por ejemplo, $ 100); las otras dos barajas consistían en tarjetas con altas ganancias (por ejemplo, $ 100) pero con penalidades aún mayores (por ejemplo, $ 200), por lo que su resultado neto fue desfavorable (por ejemplo, - $ 250).

Se instruyó a todos los participantes para que intentaran ganar la mayor cantidad de dinero posible sacando tarjetas una a la vez de un mazo de su elección. Se les informó que algunas cubiertas eran más ventajosas que otras, pero no se les dijo la composición de las cubiertas. Todo el procedimiento de IGT se completó al dibujar tarjetas 100.

Se obtuvieron tres índices IGT con puntajes altos que indican un pensamiento estratégico efectivo: puntaje neto total, calculado como el número de empates de los mazos ventajosos menos el de los mazos desventajosos (Barry y Petry, 2008); proporción de selecciones de mazo ventajosas del número total de cartas; y puntuación de mejora, calculada restando la puntuación neta del primer bloque de tarjetas 20 de la del último bloque.

Análisis estadístico

Se utilizó un análisis de covarianza, con la edad, el índice de masa corporal (IMC) y las puntuaciones de BDI introducidas como covariables, para comparar los niveles séricos de BDNF de los pacientes y los controles. La correlación entre los niveles séricos de BDNF y la gravedad de la GD en función de las puntuaciones de PGSI en el grupo de pacientes se examinó mediante el análisis de correlación parcial de Pearson, controlando la edad, las puntuaciones de BDI y la duración del juego problemático. Finalmente, se analizó la asociación entre los niveles séricos de BDNF y el rendimiento de IGT utilizando el mismo método. Todos los datos se presentan como medias ± desviaciones estándar. (DAKOTA DEL SUR). El nivel de significación se estableció en p <0.05. Todos los análisis estadísticos se realizaron con SPSS, versión 18.1 (Chicago, Illinois, EE. UU.).

Ética

El Comité de Ética de la Universidad de Eulji, Corea, aprobó este protocolo de estudio. De acuerdo con la Declaración de Helsinki, todos los sujetos fueron informados sobre los procedimientos y firmaron el consentimiento informado por escrito antes de participar.

Resultados

Los datos demográficos, las variables clínicas relacionadas con el juego y los índices de IGT se enumeran en la Tabla 1. Los niveles medios de BDNF en suero aumentaron significativamente en los pacientes con GD (29051.44 ± 6237.42 pg / ml) en comparación con los controles sanos (19279.67 ± 4375.58 pg / ml, p <0.0001) (Figura 1). También encontramos una correlación significativa entre los niveles séricos de BDNF y las puntuaciones PGSI (r = 0.56 p <0.05) después de controlar por edad, puntajes BDI y la duración de los problemas con el juego.

Tabla 1. Datos demográficos, BDI, BDNF, índice IGT y variables relacionadas con GD

Nota: * Las variables marcadas son variables categóricas con N (%), por lo tanto se utilizó la prueba de Chi cuadrado. GD: trastorno del juego; IMC: índice de masa corporal (peso / talla)²); BDI: Inventario de depresión de Beck; BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro; Puntuación neta total IGT: conteos totales de mazos ventajosos menos conteos totales de mazos desventajosos; Proporción ventajosa: conteos de mazos ventajosos / selección total de tarjetas (tarjetas 100); Puntuación de mejora de IGT: puntuación neta block5 IGT menos puntuación neta de block1 IGT; CPGI-PGSI: Índice canadiense de problemas de juegos de azar Índice de problemas de los juegos de azar.

^a Estratégico: juegos de casino (por ejemplo, Black-Jack); Analítica: apuestas deportivas, carreras de caballos, carreras de bicicletas, carreras de lanchas a motor, operaciones bursátiles.

Figura 1. Los niveles medios de BDNF en suero aumentaron significativamente en los pacientes con trastorno del juego (29051.44 ± 6237.42 pg / ml) en comparación con los controles sanos (19279.67 ± 4375.58 pg / ml, p <0.0001) por ANCOVA con edad, IMC y las puntuaciones de BDI como covariables. Los diagramas de caja muestran la mediana y los cuartiles, y las puntas de los bigotes de los diagramas de caja muestran los valores medios de los percentiles 5 y 95; * Indica significancia estadística (F = 12.11 p ≤ 0.001)

Los niveles séricos de BDNF también se correlacionaron significativamente de forma negativa con las puntuaciones de mejora de IGT (r = –0.48, p <0.05), pero no con las puntuaciones netas totales de IGT (r = –0.163, ns) o proporción ventajosa (r = –0.19, ns).

Discusión

En este estudio, encontramos niveles de BDNF en suero significativamente más altos entre los pacientes con GD que en controles sanos, así como una asociación positiva entre los niveles de BDNF en suero y la gravedad de la GD. Tales hallazgos coinciden parcialmente con estudios previos que muestran que los niveles séricos de BDNF aumentaron en GD (Angelucci y col., 2013; Geisel et al., 2012), aunque estos estudios presentan resultados diferentes con respecto a la asociación entre los niveles séricos de BDNF y la gravedad de la GD. Dichas discrepancias podrían estar relacionadas con factores externos que afectan los niveles séricos de BDNF, incluido el IMC, la depresión y otros factores de confusión (Piccinni y col., 2008). Junto a estos dos estudios anteriores (Angelucci y col., 2013; Geisel et al., 2012), nuestros hallazgos sugieren que las adicciones conductuales podrían estar asociadas con la plasticidad neural similar a las alteraciones observadas en los SUD. El aumento de los niveles séricos de BDNF podría representar un mecanismo compensatorio para normalizar la transmisión dopaminérgica en VTA y el NAc (Geisel et al., 2012). Otra explicación plausible es que el aumento de BDNF desempeña un papel en los procesos neuroprotectores y de prevención de estrés en pacientes con GD, especialmente durante situaciones estresantes, como se encuentra en aquellos con SUD (Bhang, Choi y Ahn, 2010; Geisel et al., 2012).

Aunque un estudio reciente (Kang y col., 2010) demostró que el polimorfismo ValxNUMXMet de BDNF puede afectar el rendimiento de la toma de decisiones según lo medido por IGT; según nuestro conocimiento, nuestro estudio es el primero en demostrar una asociación significativa entre los niveles séricos de BDNF y las puntuaciones de mejora de IGT. El puntaje de mejora de IGT refleja particularmente los procesos de aprendizaje basados ​​en la evaluación de resultados de elección de recompensas y penalizaciones que conducen a ganancias o pérdidas a largo plazo. Este aprendizaje implica descontar recompensas inmediatas mientras se formula una estrategia ventajosa basada en resultados acumulativos anteriores. Un estudio reciente (Kräplin et al., 2014) encontraron que los jugadores con problemas mostraron una mayor impulsividad general en comparación con los controles sanos y una mayor "impulsividad de elección" en comparación con un grupo con síndrome de Tourette, pero niveles similares de impulsividad como un grupo dependiente del alcohol. Una mayor concentración de BDNF también se ha correlacionado positivamente con una mayor impulsividad en pacientes con TEPT (Martinotti et al., 2015) sugiriendo que la impulsividad puede estar asociada con una mayor expresión de BDNF. Además, en modelos murinos, BDNF se ha implicado en las acciones de las neuronas serotoninérgicas, particularmente en la agresión y la impulsividad (Lyons y col., 1999). Tanto BDNF como la serotonina regulan el desarrollo y la plasticidad de los circuitos neuronales en los trastornos del estado de ánimo (Martinowich y Lu, 2008). En los seres humanos, el polimorfismo BDNF Val66Met en pacientes con esquizofrenia se ha asociado con un comportamiento agresivo (Spalletta y col., 2010), mientras que se ha encontrado que la serotonina juega un papel importante en el aprendizaje y la memoria (Meneses y Liy-Salmeron, 2012). En conjunto, nuestros resultados sugieren que BDNF también puede desempeñar un papel en los procesos de aprendizaje, y que la relación entre BDNF y la serotonina debe examinarse más a fondo.

Algunas limitaciones de este estudio justifican la discusión; el tamaño de nuestra muestra fue modesto y contenía solo pacientes con GD masculina, lo que limita la generalización de nuestros resultados. Se examinaron los niveles séricos de BDNF en lugar de los niveles del sistema nervioso central BDNF. Aunque la regulación del BDNF en la sangre periférica aún no se conoce bien, las concentraciones periféricas se usan ampliamente como un espejo del mismo parámetro cerebral (Yamada et al., 2002). Debido a que se sabe que el BDNF atraviesa la barrera hematoencefálica en ambas direcciones, una parte sustancial del BDNF periférico podría originarse a partir de células neuronales del sistema nervioso central (Karege, Schwald y Cisse, 2002). En el presente, las relaciones entre BDNF, la gravedad del trastorno y la toma de decisiones en pacientes con GD no están claramente delineadas, y los estudios futuros deberían considerar estas limitaciones en sus diseños para una mejor comprensión de tales relaciones. Además, no tomamos en cuenta los factores de personalidad en el diseño de nuestro estudio. Estudios anteriores han sugerido relaciones entre el juego patológico y las características de la personalidad, como la búsqueda de novedad y la autodirección (Jiménez-Murcia et al., 2010; Martinotti et al., 2006), pero aún no se ha alcanzado un consenso sobre la relación entre los niveles de BDNF y estos rasgos de personalidad debido a los resultados inconsistentes (Maclaren, Fugelsang, Harrigan y Dixon, 2011). Los resultados de nuestro estudio deben interpretarse cuidadosamente a la luz de tal limitación.

Conclusiones

Los hallazgos de este estudio apoyan la hipótesis de que los niveles séricos de BDNF pueden servir como un biomarcador candidato para la plasticidad neural y la gravedad de la DG en estos pacientes. Además, el aumento de los niveles séricos de BDNF en GD puede indicar un desempeño deficiente en la toma de decisiones, un rasgo característico de los SUD. Este estudio, por lo tanto, es una adición significativa al creciente cuerpo de investigaciones que apoyan los fundamentos neurobiológicos comunes de los SUD y GD.

Contribución de los autores

S-WC contribuyó a obtener financiamiento, concepto de estudio y diseño, adquisición, análisis e interpretación de datos; Y-CS contribuyó a la obtención de fondos y al estudio del concepto y diseño e interpretación de los datos; JYM contribuyó al estudio del concepto y diseño, adquisición, análisis e interpretación de datos; D-JK y J-SC contribuyeron al estudio del concepto y diseño, e interpretación de datos; y SS-HH contribuyó al análisis e interpretación de los datos y a la redacción y revisión del manuscrito. Todos los autores tuvieron acceso completo a todos los datos del estudio y asumen toda la responsabilidad de la integridad de los datos y la precisión del análisis de los mismos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Agradecimientos

Agradecemos a los pacientes con GD que participaron en este estudio. También agradecemos al asistente de investigación Minsu Kim por su apoyo a esta investigación.

Referencias