Neuroimage. 15 de octubre de 2012;63(1):40-6. doi: 10.1016/j.neuroimage.2012.06.067. Publicado en línea el 6 de julio de 2012.
Clark L , Stokes PR , Wu K , Michalczuk R , Benecke A , Watson BJ , Egerton A , Piccini P , Nutt DJ , Bowden-Jones H , Lingford-Hughes AR.
Fuente
Departamento de Psicología Experimental, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido. [email protected]
Resumen
El juego patológico (JP) es una adicción conductual asociada con una elevada impulsividad y una presunta desregulación de la dopamina . Se ha observado una menor disponibilidad de los receptores de dopamina D(2)/D(3) en el cuerpo estriado en la drogadicción, lo que podría constituir un marcador de vulnerabilidad premórbida para los trastornos adictivos.
El objetivo del presente estudio fue evaluar la disponibilidad de los receptores de dopamina D(2)/D(3) en el cuerpo estriado en pacientes con ludopatía y su asociación con la impulsividad como rasgo de personalidad. Nueve hombres con ludopatía y nueve hombres sanos como controles se sometieron a una tomografía por emisión de positrones con [11C]-racloprida y completaron la escala de impulsividad UPPS-P.
No hubo diferencias significativas entre los grupos en la disponibilidad de receptores de dopamina D(2)/D(3) en el cuerpo estriado , en contraste con informes previos sobre la adicción a las drogas.
Sin embargo, la impulsividad relacionada con el estado de ánimo («urgencia») se correlacionó negativamente con los potenciales de unión de [11C]-racloprida en el grupo de ludopatía. La ausencia de diferencias entre grupos en la unión de dopamina estriatal implica una distinción entre adicciones conductuales y adicciones a las drogas. No obstante, nuestros datos indican heterogeneidad en la disponibilidad de receptores de dopamina en la ludopatía , de modo que las personas con alta impulsividad relacionada con el estado de ánimo podrían mostrar beneficios diferentes de los medicamentos basados en la dopamina.
Palabras clave: Juego, Impulsividad, Dopamina, Neuroimagen, Adicción, Cuerpo estriado
Destacados
► Evaluó la unión a 11C-raclopride en el juego patológico, una supuesta adicción conductual. ► No hay diferencia de grupo en la unión de la dopamina estriatal de los controles sanos. ► La unión de dopamina se correlaciona negativamente con la impulsividad relacionada con el estado de ánimo ("Urgencia").
Introducción
El juego patológico (PG) es un trastorno de control de impulsos DSM-IV con una superposición clínica y etiológica sustancial con la adicción a las drogas, lo que lleva a una re-conceptualización de la PG como una "adicción conductual" (Bowden-Jones y Clark, 2011; Frascella et al., 2010). Los modelos neurobiológicos de la adicción a las drogas enfatizan la desregulación de la dopamina: muchas drogas de abuso estimulan la neurotransmisión de la dopamina (Di Chiara y Imperato, 1988), y reducciones en la dopamina D2/D3 La disponibilidad de receptores se ha descrito en pacientes que dependen de una variedad de medicamentos de abuso (Fehr et al., 2008; Heinz et al., 2004; Martínez et al., 2004; Volkow y otros, 1997, 2001). No está claro si estas alteraciones reflejan una consecuencia del uso prolongado de drogas o una vulnerabilidad preexistente a la adicción. Consistente con un marcador de vulnerabilidad, la 'simulación de drogas' se asocia con una D baja2/D3 disponibilidad de receptores (Volkow et al., 1999), y una cepa de roedores originada para ser conductualmente impulsiva mostró una adquisición rápida de autoadministración de cocaína y una reducción de la dopamina estriatal D2/D3 Disponibilidad de receptores antes de la exposición al fármaco (Dalley et al., 2007). Como una forma de adicción con una toxicidad presumiblemente insignificante, los estudios de PG pueden permitir un estudio adicional de los modelos de vulnerabilidad en humanos y ayudar a arbitrar los problemas de causa y consecuencia (Verdejo-Garcia et al., 2008). De hecho, hay una serie de indicaciones de desregulación de dopamina en PG. Los marcadores de dopamina periféricos en el líquido cefalorraquídeo están desregulados en los jugadores con problemas (Bergh et al., 1997; Meyer et al., 2004), como lo son las respuestas fMRI en los circuitos ricos en dopamina durante el desempeño en las tareas de juego (Chase y Clark, 2010; Reuter et al., 2005), aunque la dirección del efecto es inconsistente. Además, los medicamentos agonistas de la dopamina para la enfermedad de Parkinson parecen ser capaces de desencadenar el juego desordenado como efecto secundario (Voon et al., 2009).
La tomografía por emisión de positrones (PET) con [11C]-racloprida proporciona un medio para cuantificar la transmisión de dopamina estriatal en el cerebro humano vivo. [11C]-racloprida se ha utilizado recientemente en cuatro estudios PET que escanean a participantes con juego patológico en diseños dinámicos (es decir, relacionados con tareas) ( Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011; O'Sullivan et al., 2011; Steeves et al., 2009 ). Dos de estos estudios fueron en pacientes con enfermedad de Parkinson ( O'Sullivan et al., 2011; Steeves et al., 2009 ), donde aún no está claro cómo la gama de trastornos del control de impulsos asociados se relaciona funcionalmente con la neuropatología primaria de la enfermedad ( Voon et al., 2009 ). Los otros dos estudios, en PG primario, utilizaron tareas complejas de toma de decisiones/juego donde el escaneo basal incluyó una tarea de control sensoriomotor ( Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011 ). Solo un estudio ( Steeves et al., 2009 ) encontró evidencia de disponibilidad reducida de receptores de dopamina D2/D3 estriatales en el grupo con juego patológico. El presente estudio examinó la disponibilidad basal de receptores de dopamina D2/D3 estriatales en pacientes que buscaban tratamiento con un diagnóstico primario de PG, donde planteamos la hipótesis de una reducción en la disponibilidad de receptores D2 / D3 basándonos en estudios previos sobre adicción a las drogas.
También buscamos explorar la disponibilidad del receptor D2/D3 estriatal en relación con la impulsividad de rasgo. La impulsividad elevada se observa de manera confiable tanto en las adicciones a las drogas como en el PG ( Verdejo-García et al., 2008 ), y también se observa que predice prospectivamente el desarrollo de problemas de consumo de sustancias y juego ( Slutske et al., 2005 ). Recientemente utilizamos la escala de impulsividad UPPS-P ( Cyders et al., 2007 ) para evaluar subfacetas del constructo de impulsividad en pacientes con PG que asisten a la Clínica Nacional de Problemas de Juego del Reino Unido ( Michalczuk et al., 2011 ). Se observaron diferencias significativas entre el grupo PG y los controles sanos en varias de las subescalas de UPPS-P incluyendo Urgencia – la tendencia a ser impulsivo durante estados de ánimo negativos o positivos ('impulsividad temeraria') – y aspectos de la impulsividad 'estrecha' (Falta de planificación y Falta de perseverancia). Sin embargo, los tamaños del efecto para las diferencias de Urgencia fueron notablemente mayores que para las facetas de impulsividad específicas, lo que llevó a la conclusión de que la impulsividad relacionada con el estado de ánimo es especialmente relevante en el contexto del juego patológico ( Michalczuk et al., 2011 ). A la luz de estas observaciones, nuestros análisis de diferencias individuales se centraron a priori en las dos subescalas de Urgencia (Urgencia Negativa y Urgencia Positiva) como predictores.
Métodos y materiales
Participantes
Nueve voluntarios varones con PG (edad media 35.3 años, DE 9.0, rango 25–49) fueron comparados con nueve controles varones sanos (edad media 37.2, DE 5.6, rango 30–46). Se reclutó un décimo sujeto con PG, pero no estuvo disponible para el análisis debido a una falla en la radioquímica. Las exploraciones basales de los voluntarios de control se identificaron a partir de dos estudios previos ( Egerton et al., 2010; Stokes et al., 2010 ) utilizando una base de datos normativa de exploraciones de racloprida mantenida en el MRC Clinical Sciences Centre, y no difirieron del grupo PG en edad (t 16 = 0.53, p = ,602). Los participantes con PG tenían educación al menos de nivel de escuela secundaria con estimaciones de CI en el rango saludable (Escala de Inteligencia para Adultos de Wechsler: media 116, DE 10.8; Prueba Nacional de Lectura para Adultos: media 117, DE 5.7); Estudios previos indican que no existe una relación consistente entre la inteligencia y los niveles de unión de la dopamina. Todos los voluntarios dieron su consentimiento informado por escrito para el estudio, que fue aprobado tanto por el Comité de Ética de la Investigación de Hammersmith como por el Comité Asesor para la Administración de Sustancias Radiactivas del Reino Unido.
Los participantes del estudio PG fueron reclutados en la Clínica Nacional de Juego Patológico del NHS Foundation Trust del centro noroeste de Londres. Seis voluntarios fueron sometidos a pruebas de imagen poco antes o durante un ciclo de diez sesiones de terapia cognitivo-conductual, y tres habían finalizado recientemente el tratamiento. Los nueve voluntarios tenían antecedentes recientes de juego activo. El diagnóstico de PG según el DSM-IV se confirmó con el Cuestionario de Juego de Massachusetts (MAGS; media 9.8, desviación estándar 2.2, rango 5-12) ( Shaffer et al., 1994 ), administrado por un psicólogo asistente al inicio del tratamiento. El diagnóstico se corroboró con el Índice de Gravedad del Juego Patológico ( Ferris y Wynne, 2001 ), una escala de autoinforme también administrada al inicio del tratamiento (media 18.4, desviación estándar 5.7, rango 8-24; una puntuación de 8 o superior indica juego patológico). El retraso entre la evaluación clínica y la tomografía por emisión de positrones (PET) fue de 2 a 8 meses en 8 de 9 participantes, y de 23 meses en un paciente con psicosis (PG) que fue escaneado después del tratamiento. Las comorbilidades psiquiátricas se evaluaron en los participantes con psicosis mediante una entrevista semiestructurada utilizando la CIE-10, junto con la versión computarizada de la Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (e-MINI v2.0; Medical Outcome Systems, Jacksonville, Florida) ( Sheehan et al., 1998 ). Dos voluntarios tenían antecedentes de trastorno depresivo mayor, y un voluntario cumplía los criterios para trastorno depresivo mayor actual y de por vida. Un voluntario cumplía los criterios para dependencia previa del alcohol, y un segundo cumplía los criterios para dependencia previa del cannabis. Cuatro voluntarios eran fumadores de cigarrillos en el momento del reclutamiento para el estudio (puntuaciones de la Escala de Dependencia de Nicotina de Fagerström de 6 a 12). Los criterios de exclusión para el grupo de pacientes con psicosis fueron: antecedentes de enfermedad neurológica, ingreso psiquiátrico previo, farmacoterapia actual y enfermedad física significativa. Por lo tanto, las comorbilidades psiquiátricas detectadas no fueron lo suficientemente graves como para requerir intervención clínica. Todos los participantes del grupo de control habían sido evaluados previamente por un psiquiatra para descartar problemas de salud mental significativos actuales o anteriores, dependencia de sustancias según la definición del DSM-IV, enfermedades físicas graves, trastornos neurológicos previos o uso previo de medicamentos psicotrópicos.
Las actividades de juego se evaluaron en los participantes del PG utilizando los ítems 1 a 3 de la Escala de Juego de South Oaks ( Lesieur y Blume, 1987 ). Seis participantes consideraron que las máquinas de juego electrónicas ("Terminales de Apuestas de Cuotas Fijas") representaban su forma problemática de juego; los tres restantes consideraron que las apuestas deportivas (en caballos), el póker/blackjack en línea y los juegos de casino (ruleta) eran los más problemáticos. Al calificar la mayor cantidad de dinero apostada en un solo día, cinco respaldaron el rango de £1,000 a £10,000, y cuatro respaldaron más de £10,000. Cuando se les preguntó sobre deudas relacionadas con el juego, un jugador se negó a proporcionar información sobre deudas, un jugador informó no tener deudas debido al uso de ahorros personales, y la deuda actual en los siete restantes osciló entre £4000 y £35,000 (media de £15,714).
Los participantes completaron la Escala de Comportamiento Impulsivo UPPS-P ( Cyders et al., 2007 ), un cuestionario de autoinforme de 59 ítems con cinco subescalas que evalúan la Urgencia Negativa (p. ej., "A veces, cuando me siento mal, no puedo parar lo que estoy haciendo aunque me haga sentir peor"), la Urgencia Positiva (p. ej., "Cuando estoy muy contento, siento que no puedo evitar excederme"), la (falta de) Planificación (p. ej., "Normalmente tomo decisiones mediante un razonamiento cuidadoso" — carga negativa), la (falta de) Perseverancia (p. ej., "Termino lo que empiezo" — carga negativa) y la Búsqueda de Sensaciones (p. ej., "Disfrutaría de la sensación de esquiar muy rápido por una ladera de alta montaña"). No pudimos obtener datos de UPPS-P de uno de los voluntarios de control de la base de datos.
Adquisición y procesamiento de imágenes.
Todas las exploraciones PET se adquirieron utilizando un escáner ECAT HR + 962 (CTI/Siemens) con un campo de visión axial de 15.5 cm. Se administró [11C]-racloprida como inyección intravenosa en bolo para los voluntarios PG, y para los voluntarios de control como un bolo intravenoso inicial seguido de una infusión continua, con una duración de infusión de 85 min para cuatro exploraciones del estudio de Egerton et al. (2010) y 100 min para cinco exploraciones del estudio de Stokes et al. (2010) . Se realizó una exploración de transmisión de 10 min antes de cada exploración de emisión para medir y corregir la atenuación tisular. Las exploraciones de emisión dinámicas se adquirieron en modo tridimensional utilizando un protocolo de adquisición estándar (20 fotogramas de tiempo durante 60 min para los participantes PG, 28 fotogramas de tiempo durante 85 min para las exploraciones de Egerton et al. (2010) y 38 fotogramas durante 100 minutos para las exploraciones de Stokes et al. (2010) ). Para los participantes del grupo PG, la exploración consistió en la presentación de imágenes neutras, como paisajes, objetos domésticos y patrones aleatorios, pero sin ningún requisito motor (los participantes solo fueron escaneados una vez).
Todas las exploraciones dinámicas se corrigieron para el movimiento de la cabeza mediante realineación fotograma a fotograma (FBF) ( Montgomery et al., 2006 ). Este procedimiento se aplicó a todos los fotogramas para generar una imagen dinámica corregida por FBF, que luego se analizó mediante un análisis automatizado de región de interés (ROI), complementado con un análisis confirmatorio a nivel de vóxel.
Análisis de retorno de la inversión
Las ROI estriatales y cerebelosas se definieron utilizando un atlas compuesto por las tres subdivisiones funcionales del estriado: estriado límbico, asociativo y sensoriomotor, y el cerebelo como región de referencia. Las subdivisiones estriatales son anatómicamente análogas al estriado ventral (estriado límbico), putamen dorsal precomisural, núcleo caudado dorsal precomisural y núcleo caudado dorsal postcomisural (estriado asociativo) y putamen postcomisural (estriado sensoriomotor) ( Martinez et al., 2003 ). Una plantilla de [11C]-racloprida se transformó espacialmente al espacio PET individual de cada imagen de adición corregida por FBF (generada a partir de cada imagen dinámica corregida por FBF utilizando un software propio escrito en Matlab (versión 5; The MathWorks, Inc, Natick, Mass)) dentro de SPM5 ( www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm ) y la matriz de deformación resultante se aplicó al atlas. El atlas estriatal deformado se utilizó para muestrear recuentos de imágenes dinámicas de [11C]-racloprida para los escaneos PG, y de una imagen de adición de estado estacionario ponderada para los escaneos de control, utilizando el software Analyze 8.0 ( www.analyzedirect.com ). Para las exploraciones PG, los valores BP ND de [11C]-racloprida , la relación entre el radioligando unido específicamente y el ligando no desplazable en el tejido de referencia cerebeloso ( Innis et al., 2007 ), se calcularon utilizando un modelo simplificado de tejido de referencia con el cerebelo como tejido de referencia mediante un software propio escrito en Matlab. Para las exploraciones de control, los valores BP ND de [11C]-racloprida se calcularon como la relación entre los recuentos estriatales y los recuentos cerebelosos, menos 1, durante el período de tiempo de estado estacionario. El período de tiempo de estado estacionario para las exploraciones de infusión en bolo se definió como el que comienza a los 39 min después de la inyección y continúa hasta el final de la exploración, basándose en estimaciones del momento óptimo para el establecimiento del estado estacionario ( Watabe et al., 2000 ).
Análisis de voxelwise
Para las exploraciones voluntarias de PG, se generaron imágenes paramétricas de [11C] -racloprida a partir de imágenes dinámicas individuales utilizando un modelo de tejido de referencia simplificado con el cerebelo como tejido de referencia utilizando un software interno escrito en Matlab. Para las exploraciones de voluntarios de control, se generaron imágenes paramétricas a partir de imágenes de adición de estado estable ponderadas individuales utilizando álgebra de imágenes dentro de SPM5 dividiendo los recuentos de cada vóxel con recuentos cerebelosos y restando uno. A continuación, todas las imágenes paramétricas se normalizaron a una plantilla PET de [11C] -racloprida utilizando la matriz de deformación producida por la transformación espacial de imágenes individuales añadidas a la plantilla. Las imágenes paramétricas normalizadas se suavizaron luego dentro de SPM5 utilizando un núcleo de suavizado de 6 mm.
análisis estadístico
Las diferencias grupales en la impulsividad y los valores regionales de BP ND se evaluaron mediante análisis multivariado de varianza (MANOVA), implementado en SPSS 15 (SPSS, Chicago, Illinois). Las relaciones entre Urgencia y los valores de BP ND se evaluaron mediante coeficientes de correlación parcial, controlando la edad dada la fuerte influencia de la edad sobre las medidas PET de disponibilidad del receptor D 2 /D 3 incluso dentro de la adultez media ( Backman et al., 2000; Kim et al., 2011 ). Se implementó un umbral estadístico corregido de Bonferroni de p < .00625 para los análisis de correlación, ajustando para las cuatro regiones estriatales (general, límbica, asociativa, sensoriomotora) y dos escalas de Urgencia. Para el análisis voxel a voxel, las correlaciones entre Urgencia y la unión de [11C]-racloprida se examinaron mediante un análisis de regresión múltiple dentro de SPM5, restringido al estriado, e incluyendo nuevamente la edad del voluntario como covariable. Para determinar la significación estadística se utilizó un umbral corregido a nivel de clúster de p < 0.05 con un tamaño de clúster superior a diez vóxeles.
Resultados
En la escala de impulsividad UPPS-P, hubo un efecto principal general del grupo (lambda de Wilks = 0.21, F(5,11) = 8.44, p = .002) con el grupo PG obteniendo puntuaciones significativamente más altas que los controles sanos en las subescalas de Urgencia Negativa (F 1,15 = 43.0, p < .001), Urgencia Positiva (F 1,15 = 17.4, p = .001) y (falta de) Planificación (F 1,15 = 4.95, p = .042). De acuerdo con nuestro informe reciente en un grupo extendido de PG reclutado a través de la misma clínica ( Michalczuk et al., 2011 ), los tamaños del efecto fueron mayores en las dos subescalas de Urgencia (ver Tabla 1 ). No hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto a (falta de) perseverancia (F 1,15 = 0.59, p = ,455) y búsqueda de sensaciones (F 1,15 = 0.76, p = ,398).
Potenciales de unión del receptor de dopamina D2/3 estriatal y facetas de la impulsividad en jugadores patológicos y controles sanos, con tamaños del efecto informados como d de Cohen.
Análisis de retorno de la inversión
No hubo diferencias generales entre los grupos en los valores de BP ND de [11C]-racloprida (lambda de Wilks = 0.59, F(4,13) = 2.22, p = ,124), sin diferencias en el estriado general (F 1,16 = 0.22, p = ,64) o en cualquiera de las tres subdivisiones del estriado (límbico F 1,16 = 0.02, p = 0.879; asociativo F 1,16 = 0.54, p = 0.473; sensoriomotor F 1,16 = 0.05, p = ,819) (ver Fig. 1 y Tabla 1 ).
Potenciales de unión de [11C]-racloprida (BP ND ) para la región de interés del cuerpo estriado en su conjunto (bilateral) y la subdivisión límbica, para casos individuales con juego patológico y controles sanos.
Dentro del grupo de PG, se observaron correlaciones negativas (parcial para la edad) entre la Urgencia negativa y la [11C] -racloprida BPND valores en el cuerpo estriado (Figura 2A), y subdivisiones límbicas y asociativas del cuerpo estriado, cada una de las cuales fue significativa en el nivel corregido por Bonferroni (ver tabla 2). La urgencia positiva se correlacionó significativamente de manera negativa con la PAND valores en el cuerpo estriado (Figura 2B), y subdivisión asociativa, en el umbral corregido. La Urgencia Negativa y la Urgencia Positiva se relacionaron moderadamente entre sí (57% varianza compartida en el PG, 81% varianza compartida en los controles). Las relaciones entre Urgencia y BP.ND obviamente no se explicó la presencia de cuatro fumadores en el grupo PG: los fumadores (versus los no fumadores PG) mostraron diferencias insignificantes en las puntuaciones de Urgencia (Media de Urgencia Negativa = 39.0 vs 38.4; Media de Urgencia Positiva = 38.8 vs 37.0) y BPND valores (media del estriado límbico = 2.20 frente a 2.24). Sin la edad incluida como variable parcial, la PAND las correlaciones siguieron siendo significativas para la urgencia negativa (r9 = −.875, p = .002; límbico r9 = −.846, p = .004; asociativo r9 = −.868, p = .002) pero las correlaciones con la Urgencia Positiva no alcanzaron significación en el umbral corregido (r general9 = −.703, p = .035; asociativo r9 = −.738, p = .023). Las puntuaciones en el índice de gravedad del juego con problemas (PGSI) se correlacionaron inversamente con la PAND valores en el cuerpo estriado asociativo (rho parcial = −.881, p = .004) pero no fueron significativos sin la edad incluida como variable parcial (r9 > - 0.45, p> 0.22). PGSI estaba altamente correlacionado con la Urgencia Positiva (r9 = .916, p <.001) pero no significativamente con Urgencia Negativa (r9 = .627, p = .071).
Correlaciones en jugadores patológicos entre la BP ND de [11C]-racloprida en el estriado general y la Urgencia Negativa (A) y la Urgencia Positiva (B) de la UPPS-P. C: Relación cuadrática entre la BP ND de [11C]-racloprida en el estriado límbico y la Urgencia Negativa en el conjunto de datos …
Coeficientes de correlación parcial (controlando la edad) en jugadores patológicos entre [11C]-racloprida BP ND en las regiones estriatales de interés y el rasgo de urgencia (negativo, positivo). Los valores en negrita fueron estadísticamente significativos después de la corrección de Bonferroni …
Los valores de BP ND no se correlacionaron significativamente con las medidas de Urgencia en el grupo de control (r = − 0.36 a 0.31, p > 0.42). De hecho, para la relación entre Urgencia Negativa y BP ND en el estriado límbico, una prueba directa de la diferencia entre los coeficientes de correlación confirmó una relación más fuerte en el grupo PG en comparación con los controles (transformación r a z de Fisher; z = 2.03, p = 043), aunque las pruebas equivalentes en el estriado general para Urgencia Negativa (z = 1.48, p = 139) y Urgencia Positiva (z = 0.97, p = 332) no fueron significativas. Dado el aumento grupal en la impulsividad relacionada con el estado de ánimo en el grupo PG, también realizamos un análisis post-hoc para probar una relación cuadrática entre Urgencia y [11C]-racloprida BP ND en la muestra combinada, a la luz de un informe reciente de una relación de "U invertida" entre la unión de racloprida en el estriado ventral y el rasgo de Búsqueda de Sensaciones en voluntarios sanos ( Gjedde et al., 2010 ). Al regresionar los valores de unión de [11C]-racloprida en el estriado límbico (variable dependiente) sobre Urgencia Negativa (variable predictora), el modelo general no alcanzó significancia (F(2,14) = 3.65, p = .053) pero hubo un efecto significativo del término cuadrático (β = − 4.07, t = − 2.21, p = .045) ( Fig. 2 C). Estos efectos cuadráticos no se observaron para la Urgencia Positiva en el estriado límbico (β = − 2.30, t = − 1.40, p = .183), ni en el estriado general (Urgencia Negativa: β = − 3.10, t = − 1.56, p = .141; Urgencia Positiva: β = − 1.75, t = − 1.06, p = .306). Un intento directo de replicar el efecto cuadrático para la Búsqueda de Sensaciones en el estriado límbico tampoco fue significativo (β = 1.35, t = 0.44, p = .664).
Análisis de voxelwise
La comparación de grupos a nivel de vóxel confirmó que no hubo diferencias significativas en la unión de [11C]-racloprida entre PG y controles. La regresión a nivel de vóxel contra Urgencia Negativa en el grupo PG confirmó una relación inversa con la unión de [11C]-racloprida en focos bilaterales que se extienden desde el putamen ventral hasta la cabeza del núcleo caudado derecho (coordenadas del pico: x = 10, y = 17, z = − 5, tamaño del clúster = 227, p < 0.001 corregido por clúster) y el cuerpo del núcleo caudado izquierdo (coordenadas del pico: x = − 10, y = 13, z = 2, tamaño del clúster = 103, p = 0.001 corregido por clúster). La regresión contra la Urgencia Positiva produjo focos bilaterales que se extendían desde el núcleo accumbens y el putamen ventral hasta el cuerpo caudado en el lado derecho (coordenadas pico: x = 21, y = 15, z = − 5, tamaño del clúster = 409, p < 0.001 corregido por clúster) y el caudado y putamen izquierdos (coordenadas pico: x = − 25, y = 13, z = − 2, tamaño del clúster = 297, p < 0.001 corregido por clúster) (véase la Fig. 3 ). Para evaluar la especificidad de estas correlaciones con la impulsividad relacionada con el estado de ánimo, también introdujimos (falta de) Planificación como predictor de la unión de [11C]-racloprida; no se detectaron vóxeles supraliminares.
Resultados de la regresión voxel a voxel de [11C]-racloprida BP ND en los jugadores patológicos, que muestran una asociación negativa con la urgencia negativa (A) (y = +15, z = − 5) y la urgencia positiva (B) (y = +15, …
Discusión
No detectamos diferencias en la disponibilidad de receptores de dopamina D2/D3 estriatales entre hombres con PG que asistían a un servicio de tratamiento especializado y controles sanos varones de la misma edad. Además de cuantificar la disponibilidad general de receptores D2/D3 estriatales , el análisis de ROI también examinó la disponibilidad de receptores en tres subdivisiones funcionales del estriado. La subdivisión límbica comprende el núcleo accumbens, el putamen ventral y el núcleo caudado ventral, y está ampliamente implicada en trastornos adictivos, incluido el juego patológico ( Linnet et al., 2011; O'Sullivan et al., 2011; Steeves et al., 2009 ). Nuestra observación de que no existen diferencias en la disponibilidad basal del receptor de dopamina D2/D3 estriatal entre los participantes con PG y los controles es consistente con dos estudios recientes de [11C]-racloprida que evaluaron el cambio en la unión mientras los sujetos con PG realizaban diferentes tareas de toma de decisiones/juego ( Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011 ), y con un tercer estudio de PET que comparó pacientes con enfermedad de Parkinson con y sin trastornos del control de impulsos, incluido el PG, durante la visualización de imágenes relacionadas con la recompensa ( O'Sullivan et al., 2011 ). No pudimos corroborar la reducción en los valores de BP ND informados por Steeves et al. (2009) en 7 casos con enfermedad de Parkinson, con PG inducido por agonistas de la dopamina. Cabe señalar que sus escaneos basales implicaron selección motora (elección serial entre cuatro mazos de cartas con retroalimentación sin sentido), lo que podría distorsionar las estimaciones de la disponibilidad basal ( Egerton et al., 2009 ).
De nuestros hallazgos en PG se pueden extraer varias inferencias posibles. Primero, las reducciones en la disponibilidad de los receptores de dopamina D2/D3 descritas previamente en consumidores de sustancias ( Fehr et al ., 2008; Heinz et al., 2004; Martínez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001 ) podrían estar precipitadas por las propiedades neuroadaptativas o neurotóxicas de las propias drogas, y no estar alineadas con la vulnerabilidad premórbida a los trastornos adictivos. En consonancia con esta explicación, la disponibilidad del receptor D2 se correlacionó negativamente con la duración del abuso de estimulantes en un modelo experimental con primates ( Nader et al., 2006 ). Una interpretación alternativa es que las reducciones en la unión de la dopamina podrían representar un factor de riesgo para la adicción a las drogas que no se generaliza a PG como una adicción conductual. La reducción de la disponibilidad de los receptores de dopamina se informó previamente en la obesidad ( Wang et al., 2001 ), como otra posible adicción conductual. Por supuesto, nuestros hallazgos no excluyen en absoluto la posibilidad de cambios en otros sistemas de neurotransmisores en el juego patológico, como el glutamato, el GABA o la serotonina ( Leeman y Potenza, 2012 ), o incluso cambios en otros aspectos de la transmisión de dopamina, como la liberación ( Linnet et al., 2011 ), la recaptación ( Cilia et al., 2010 ) o el metabolismo ( Bergh et al., 1997 ). Una segunda inferencia de nuestros hallazgos es que cualquier liberación de dopamina inducida por los programas crónicos de ganar y perder experimentados por los jugadores problemáticos (por ejemplo, Zald et al., 2004 ) puede no ser suficiente para regular negativamente la disponibilidad de los receptores D2 / D3 estriatales.
Sin embargo, dentro del grupo de jugadores, la unión de [11C]-racloprida se correlacionó negativamente con la impulsividad, un factor de riesgo establecido para el juego problemático ( Slutske et al., 2005 ) y los trastornos por consumo de sustancias ( Ersche et al., 2010 ). La faceta de la impulsividad que identificamos como predictiva de la unión de dopamina estriatal fue la Urgencia (o "impulsividad temeraria"), la tendencia a cometer actos impulsivos bajo estados de ánimo intensos. Las comparaciones de casos y controles en la faceta de Urgencia produjeron tamaños del efecto más fuertes que la impulsividad "estrecha" (es decir, falta de planificación, falta de perseverancia), lo que también se observó en un grupo más grande reclutado del mismo entorno clínico ( Michalczuk et al., 2011 ). La subescala de falta de planificación no predijo la unión de dopamina estriatal en el análisis voxel a voxel. Las puntuaciones de urgencia predicen transiciones hacia el juego problemático, el abuso de sustancias y otras conductas de riesgo en muestras universitarias ( Cyders y Smith, 2008 ). Se sabe poco sobre los sistemas cerebrales que regulan esta faceta específica de la impulsividad, aunque un estudio reciente de espectroscopia de resonancia magnética informó correlaciones de urgencia con los niveles de GABA en la corteza prefrontal dorsolateral ( Boy et al., 2011 ), y datos de roedores demuestran la regulación de los niveles de dopamina estriatal por el GABA cortical ( Matsumoto et al., 2005 ). En el grupo PG, tanto los aspectos negativos como positivos de la urgencia predijeron la disponibilidad de receptores de dopamina D2 /D3 estriatales . Estas relaciones se observaron en la ROI estriatal general, así como en las subdivisiones estriatales límbicas (urgencia negativa) y asociativas (tanto urgencia negativa como positiva), y se confirmaron en el análisis voxel a voxel. Las puntuaciones de urgencia negativa y positiva estaban interrelacionadas, aunque sigue sin estar claro si los pacientes individuales con PG son igualmente vulnerables a los desencadenantes emocionales positivos (por ejemplo, euforia) y negativos (por ejemplo, aburrimiento, depresión) ( Blaszczynski y Nower, 2002; Stewart y Zack, 2008 ).
La relación entre Urgencia y disponibilidad de receptores de dopamina no se manifestó en el pequeño grupo de controles sanos aquí probados. De hecho, el coeficiente para Urgencia Negativa en el estriado límbico fue significativamente más fuerte en el grupo PG que los controles. En humanos con dependencia de metanfetamina, la disponibilidad de receptores D 2 /D 3 estriatales también se correlacionó negativamente con la impulsividad de rasgo ( Lee et al., 2009 ). A la luz de un informe reciente en participantes sanos que ilustró una relación cuadrática entre la unión de [11C]-racloprida en el estriado ventral y la Búsqueda de Sensaciones de rasgo ( Gjedde et al., 2010 ), realizamos un análisis post-hoc para probar un efecto similar para Urgencia de rasgo en nuestra muestra combinada de PG y controles sanos. Replicamos el efecto de "U invertida" (o Yerkes-Dodson) en el estriado límbico, como función de Urgencia Negativa. Esto indica que tanto los niveles altos como bajos de impulsividad relacionada con el estado de ánimo están asociados con una baja unión de racloprida en el cuerpo estriado, y que la BP ND es máxima en el rango medio de la distribución.
En principio, una BP ND reducida puede reflejar disminuciones en la expresión de los receptores de dopamina D2/D3 estriatales y / o aumentos en los niveles de dopamina sináptica. Un estudio que utilizó alfa-metilparatirosina (AMPT) para agotar la dopamina en sujetos dependientes de la cocaína indicó una disponibilidad reducida de receptores junto con niveles reducidos de dopamina extracelular en condiciones basales ( Martinez et al., 2009 ). Sin embargo, un trabajo preliminar en PG ha indicado una mayor liberación de dopamina relacionada con la tarea en un subconjunto de participantes PG que informaron excitación relacionada con la tarea ( Linnet et al., 2011 ). Es concebible que una BP ND baja en personas con baja impulsividad pueda estar impulsada por una disponibilidad reducida de receptores D2/D3, mientras que una BP ND baja en personas con alta impulsividad puede estar impulsada tanto por una disponibilidad reducida de receptores como por una dopamina extracelular elevada ( Gjedde et al., 2010 ). Los aumentos en la liberación de dopamina también pueden estar asociados con una regulación negativa compensatoria de la disponibilidad de autorreceptores (del mesencéfalo), como se detectó con el ligando [18F]-fallypride ( Buckholtz et al., 2010 ). En los datos actuales, se justifica cierta cautela debido a que el término cuadrático fue impulsado principalmente por los participantes PG que cayeron en la rama descendente de la mano derecha, junto con la marcada diferencia de rasgos en ese grupo. Para aclarar estas relaciones, se necesitan más estudios que empleen múltiples marcadores de la función de la dopamina en todo el rango del rasgo impulsivo, pero recomendamos que los estudios futuros consideren tanto las diferencias individuales lineales como cuadráticas a lo largo de la vía dopaminérgica.
Como limitaciones adicionales del presente estudio, el tamaño de nuestros grupos fue pequeño y, por lo tanto, el estudio no tuvo la potencia suficiente para detectar tamaños de efecto pequeños. Basándonos en el tamaño del efecto para el estriado general ( d de Cohen = 0.22), se necesitarían dos grupos de al menos 350 participantes para detectar una diferencia estadísticamente significativa. En segundo lugar, el uso de controles sanos de una base de datos normativa impuso algunas diferencias de procedimiento menores entre los dos grupos: a los sujetos PG se les presentaron imágenes neutras durante su escaneo (aunque sin requisito de respuesta), y los sujetos PG recibieron una inyección en bolo mientras que los controles recibieron un bolo más una infusión. Trabajos previos indican que los valores de unión de [11 C]-racloprida generados por el enfoque de bolo únicamente son casi idénticos a los valores de unión generados por un enfoque de bolo-infusión en los mismos voluntarios ( Carson et al., 1997; Ito et al., 1998 ). En los participantes con PG, hubo cierto grado de heterogeneidad en el momento de la exploración en relación con el tratamiento (la mayoría, pero no todos, fueron explorados antes del tratamiento), y cuatro participantes presentaban comorbilidades psiquiátricas. Los análisis post hoc indicaron que nuestros efectos, al menos, no eran atribuibles al tabaquismo ( Busto et al., 2009 ; cf. Fehr et al., 2008 ). Las comorbilidades psiquiátricas son, por supuesto, muy prevalentes en PG ( Kessler et al., 2008 ) y la inclusión de estos casos mejora la generalización de nuestros hallazgos.
En términos de aplicación clínica, es notable que, si bien el agonista dopaminérgico pramipexol y el agonista parcial aripiprazol se han relacionado con el inicio del juego patológico ( Smith et al., 2011; Voon et al., 2009 ), los antagonistas del receptor de dopamina D2, como la olanzapina, aún no han demostrado eficacia general en los ensayos de tratamiento del juego patológico ( Fong et al., 2008; McElroy et al., 2008 ). Dentro de los grupos de participantes sanos, la disponibilidad basal de dopamina influye en la acción de los agentes dopaminérgicos de acuerdo con el modelo de U invertida ( Cools y D'Esposito, 2011 ), y por lo tanto, nuestros hallazgos de heterogeneidad en la desregulación de la dopamina en el juego patológico implican que los individuos con alta impulsividad relacionada con el estado de ánimo pueden mostrar beneficios diferenciales de los medicamentos basados en la dopamina. Por ejemplo, si la baja unión de [11 C]-racloprida en jugadores impulsivos se atribuye a un aumento de la dopamina sináptica ( Gjedde et al., 2010 ), estos individuos podrían responder preferentemente al bloqueo de la dopamina. Las relaciones cuadráticas con las diferencias individuales ciertamente implican que múltiples mecanismos dopaminérgicos pueden estar involucrados en los trastornos adictivos ( Buckholtz et al., 2010; Cilia et al., 2010; Gjedde et al., 2010 ).
DIVULGACIONES
L Clark declara consultoría para Cambridge Cognition plc. AR Lingford-Hughes ha recibido honorarios de Janssen-Cilag, Pfizer, Servier y de la Asociación Británica de Psicofarmacología. Ha brindado consultoría a NET Device Corp, recibió financiamiento para investigación de Archimedes, Lundbeck, Pfizer y Schering, y tiene becas de investigación con GlaxoSmithKline. DJ Nutt ha sido miembro de las juntas asesoras de Lundbeck, Servier, Pfizer, Reckitt Benkiser, D&A Pharma y también ha recibido honorarios de Bristol Myers Squibb, Glaxo Smith Kline y Schering-Plough. Ha recibido financiación para investigación de P1vital, tiene opciones sobre acciones con P1vital y recibe honorarios editoriales de Sage. AR Lingford-Hughes y DJ Nutt son miembros de la Lundbeck International Neuroscience Foundation. El Dr. Stokes, el Dr. Wu, la Sra. Michalczuk, la Sra. Benecke, el Dr. Egerton, el Dr. Watson, el Dr. Piccini y el Dr. Bowden-Jones no tienen intereses financieros que declarar.
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo fue apoyado por el Consejo de Investigación Médica que otorga G0802725 a LC y HBJ, y G0400575 a DJN y ALH. La Clínica Nacional de Juegos de Apuestas cuenta con el respaldo del Fondo de Juego Responsable. El proyecto se completó dentro del Behavioral and Clinical Neuroscience Institute, apoyado por un premio del consorcio de MRC y Wellcome Trust (director: TW Robbins). Los datos se presentaron en la reunión de verano de la Asociación Británica de Psicofarmacología, Harrogate, Reino Unido (julio 2011).
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