Orientación del sistema glutamatérgico para tratar el juego patológico: evidencia actual y perspectivas futuras (2014)

  • Biomed Res Int. 2014; 2014: 109786.
  • Publicado en línea 2014 Jun 12. doi  10.1155/2014/109786

PMCID: PMC4075088

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Resumen

El juego patológico o el trastorno del juego ha sido definido por el DSM-5 como una adicción conductual. Hasta la fecha, su fisiopatología no se comprende completamente y no existe un tratamiento aprobado por la FDA para los trastornos del juego. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso y recientemente ha estado involucrado en la fisiopatología de las conductas adictivas. En este artículo, revisamos la literatura actual sobre una clase de medicamentos que actúan como moduladores del sistema de glutamato en PG. Se han incluido un total de estudios 19, según los criterios de inclusión y exclusión. Se presentarán ensayos clínicos y series de casos que utilizan medicamentos glutamatérgicos (N-acetilcisteína, memantina, amantadina, topiramato, acamprosato, baclofeno, gabapentina, pregabalina y modafinilo) para dilucidar la efectividad en los comportamientos de juego y en las dimensiones clínicas relacionadas (ansia, abstinencia). , y síntomas cognitivos) en pacientes con PG. Los resultados se han discutido para obtener más información sobre la fisiopatología y el tratamiento de la PG. En conclusión, la manipulación de la neurotransmisión glutamatérgica parece ser prometedora en el desarrollo de agentes terapéuticos mejorados para el tratamiento de trastornos del juego. Se requieren estudios adicionales. Finalmente, proponemos futuras orientaciones y desafíos en esta área de investigación.

1. Fondo

El juego patológico (JP) se caracteriza por un comportamiento de juego persistente y desadaptativo, en el que los individuos participan en episodios frecuentes y repetidos de juego a pesar de las graves consecuencias adversas [ 1 ]. El trastorno del juego afecta al 0.2-5.3% de los adultos en todo el mundo; las devastadoras consecuencias de este trastorno del comportamiento suelen implicar graves daños en la vida de los pacientes y sus familias. Hasta la fecha, no existe ningún tratamiento aprobado por la FDA para el JP, a pesar de casi una década de intensa investigación, y las estrategias de tratamiento eficaces siguen siendo muy difíciles de lograr. Recientemente, el JP se ha incluido en la categoría diagnóstica de trastornos por consumo de sustancias y adicciones en la quinta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-V).

El glutamato (Glu) es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso. Recientemente se ha propuesto que la adicción puede considerarse el resultado de una capacidad reducida para inhibir la búsqueda de drogas en respuesta a contingencias ambientales, debido a alteraciones en la homeostasis del Glu, con activación combinada de receptores glutamatérgicos sensibilizados de dopamina (DA) y N-metil-D-aspartato (NMDA) [ 2 ]. El bloqueo de la liberación de Glu ha prevenido conductas de búsqueda de drogas tanto en animales como en pacientes con trastornos por consumo de sustancias [ 3 , 4 ]. Las similitudes clínicas y biológicas entre el PG y la drogadicción [ 5 ] sugieren que los pacientes con PG podrían beneficiarse de la medicación utilizada para tratar la drogadicción y que los modelos fisiopatológicos de la drogadicción también podrían ser relevantes para el PG.

En este artículo, revisamos la literatura actual sobre fármacos que modulan la neurotransmisión glutamatérgica en PG. También dilucidamos las hipótesis actuales sobre la neurobiología de la PG, centrándonos en la neurotransmisión glutamatérgica y sus interacciones con otros neurotransmisores. Se presentarán ensayos clínicos y series de casos que usan medicamentos glutamatérgicos para dilucidar la efectividad de las conductas de juego y las dimensiones clínicas relacionadas (ansia, abstinencia y síntomas cognitivos) en pacientes con PG. Los resultados se discutirán para obtener más información sobre la fisiopatología y el tratamiento de PG. Finalmente, proponemos futuras orientaciones y desafíos en esta área de investigación.

2. Métodos

Dos revisores participaron por separado en esta revisión, siguiendo el mismo protocolo de búsqueda bibliográfica y extracción de datos. La búsqueda bibliográfica consistió en una revisión computarizada de la base de datos Medline, Scopus y Google Scholar en enero 2014. Sólo se revisaron los estudios de lengua inglesa publicados en los últimos diez años. Usamos las siguientes consultas: "gambl *" combinado con "glutamate" y con una lista de agentes moduladores de la neurotransmisión glutamatérgica que incluyen N-acetilcisteína, memantina, amantadina, acamprosato, topiramato, lamotrigina, baclofeno, gabapentin, pregabalin, modafinil, riluz dizocilpina, LY354740, D-cicloserina, metadona y dextrometorfano. La búsqueda inicialmente arrojó resultados 99. Luego se realizaron búsquedas manuales en las referencias relevantes de cada artículo, incluidos los estudios anteriores sobre el tema.

De los 99 artículos potenciales, se incluyeron 19 ( Figura 1 ) según los siguientes criterios: (a) el problema objetivo es el PG; (b) el resumen está disponible; (c) la publicación es un artículo original, excluyendo revisiones; (d) el estudio es una investigación neurobiológica o clínica sobre sujetos PG.

Figura 1 y XNUMX 

Proceso bibliográfico.

La Tabla 1 muestra los datos relevantes de los artículos incluidos en el estudio: fármaco utilizado, dosis, diseño del estudio, tamaño de la muestra y población objetivo, métodos, resultado cognitivo y principal hallazgo sobre el resultado en el juego.

Tabla 1 

Ensayos clínicos y series de casos que utilizan medicamentos glutamatérgicos para tratar el juego patológico.

3. Transmisión glutamatérgica en conductas adictivas: relevancia para el juego patológico

El glutamato (Glu) es el neurotransmisor excitatorio más prevalente en el SNC y su acción está regulada por dos tipos de receptores: los receptores ionotrópicos (iGlu) y metabotrópicos (mGlu). Los receptores ionotrópicos son canales iónicos que, al unirse al Glu, aumentan la entrada de cationes de sodio y potasio, causando la despolarización de la membrana [ 19 ]. Se dividen en tres subtipos: N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido α- amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoazolpropiónico (AMPA) y kainato. Los receptores metabotrópicos son receptores acoplados a proteínas G y se dividen en tres grupos (I, II y III) según la homología de las secuencias, el mecanismo de transducción de señales y su selectividad farmacológica [ 20 ]. Los receptores metabotrópicos se localizan principalmente en las áreas límbicas y frontales, que están específicamente implicadas en los mecanismos de la adicción. En particular, los receptores del grupo I parecen tener un papel importante en la regulación de los efectos reforzadores de las drogas, mientras que los receptores de tipo II están implicados en los cambios sinápticos que ocurren como resultado de la exposición prolongada a la droga y en los síndromes de abstinencia [ 21 ]. Después del abuso de cualquier sustancia, se produce un aumento de la transmisión glutamatérgica en el sistema límbico y la corteza prefrontal que parece ser responsable, en primer lugar, de una mayor liberación de DA, y también de efectos dependientes de DA. En particular, mientras que fenómenos como la sensibilización, el deseo compulsivo, la recaída y el refuerzo están vinculados a cambios en los sistemas dopaminérgico y glutamatérgico, el contexto específico y las conductas condicionadas relacionadas con el consumo de sustancias dependen principalmente de los mecanismos glutamatérgicos [ 22 ]. En resumen, el sistema glutamatérgico-dopaminérgico (en el núcleo accumbens) es responsable del inicio de la “búsqueda de drogas”, mientras que la recaída solo involucra al sistema glutamatérgico [ 23 ]. La reducción de los niveles de glutamato extracelular en las áreas límbicas parece estar estrechamente relacionada con el síndrome de abstinencia de psicoestimulantes; los agonistas de los receptores metabotrópicos de glutamato parecen ser capaces de reducir el deseo compulsivo y prevenir la recaída mediante un mecanismo de compensación. Además, los antagonistas de los receptores metabotrópicos dificultan los efectos conductuales de la cocaína, la nicotina y el alcohol, y los antagonistas de NMDA son candidatos potenciales para el tratamiento de los síndromes de abstinencia de opiáceos, alcohol y sedantes [ 24 ].

Se ha presumido que el PG está modulado principalmente por la DA y el Glu cerebrales, aunque los hallazgos son contradictorios. La DA está implicada en conductas gratificantes, reforzantes y adictivas. En la adicción a las drogas, los datos respaldan la existencia de un estado hipodopaminérgico tanto a nivel presináptico como postsináptico [ 25 ]. Si bien la liberación de DA puede reforzar el aprendizaje [ 26 , 27 ], el Glu puede estar implicado en neuroadaptaciones duraderas en el circuito corticoestriatal que representa el sustrato neural putativo de la vulnerabilidad duradera a la recaída [ 2 ]. El Glu está involucrado en el aprendizaje y la memoria y puede activar diferentes tipos de receptores de Glu, incluidos los receptores NMDA expresados ​​en regiones cerebrales que comprenden el circuito de recompensa [ 2 ]. Los niveles de Glu dentro del núcleo accumbens median la conducta de búsqueda de recompensa [ 2 ]. Los jugadores patológicos informan sentimientos de euforia durante los episodios de juego, comparables al "subidón" en el consumo de sustancias, lo que los hace más propensos a seguir jugando. Además, informes preliminares mostraron una reducción de la capacidad hedónica en respuesta a estímulos generalmente percibidos como gratificantes [ 28 ]. Al continuar jugando, la atribución de saliencia al comportamiento se fortalece e induce reactividad a la señal que puede resultar en fenómenos de deseo y potencialmente mayor mejora de la neurotransmisión DA. Finalmente, el juego continuo y la posterior alteración de la neurotransmisión DA podrían conducir a neuroadaptación en las vías glutamatérgicas mesolímbicas-prefrontales [ 29 ]. La ingesta crónica de drogas está asociada con la neuroadaptación de la neurotransmisión glutamatérgica en el estriado ventral y la corteza límbica [ 30 ]. Además, se ha encontrado que la exposición a la señal depende de fuertes proyecciones de neuronas glutamatérgicas desde la corteza prefrontal al núcleo accumbens [ 31 ]. Los comportamientos repetitivos seguidos de cerca por recompensas aumentan los niveles extracelulares de Glu [ 32 ]. En un estudio, los niveles de ácido glutámico y aspártico en el líquido cefalorraquídeo (LCR), ambos unidos a los receptores NMDA, se encontraron elevados entre los pacientes con PG en comparación con los sujetos de control [ 33 ]. El desequilibrio en la homeostasis del Glu genera cambios en la neuroplasticidad que perjudican la comunicación entre la corteza prefrontal y el núcleo accumbens, favoreciendo así la participación en conductas de búsqueda de recompensa, como el PG [ 34 ].

4. Estrategias de tratamiento glutamatérgico en el juego patológico

La manipulación de la neurotransmisión glutamatérgica es una vía relativamente nueva pero prometedora para el desarrollo de agentes terapéuticos mejorados para el tratamiento de las adicciones a las drogas y a los comportamientos [ 10 , 35 ]. Se ha acumulado evidencia sustancial que indica que los ligandos que actúan sobre la transmisión glutamatérgica también son potencialmente útiles en el tratamiento de la adicción a las drogas, así como de diversas adicciones conductuales como el juego patológico. La creciente evidencia sugiere que el sistema glutamatérgico es fundamental para la neurobiología y el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo [ 36 ] y que podría representar una diana valiosa en el juego patológico con afecciones comórbidas [ 37 ].

4.1. N-Acetilcisteína

La N-acetilcisteína (NAC), un profármaco de cisteína y aminoácido, puede aumentar los niveles extracelulares de concentración de Glu en el núcleo accumbens y ha mostrado eficacia preliminar en el tratamiento de adicciones a sustancias [ 38 , 39 ]. La NAC puede estimular los receptores metabotrópicos inhibitorios de Glu, posiblemente causando una reducción en la liberación sináptica de glutamato. Estudios en poblaciones de ratas muestran que la NAC es eficaz para reducir la conducta de búsqueda de recompensa [ 40 ] y los datos preliminares en PG son alentadores.

Se encontró que la NAC era efectiva para reducir los impulsos y el comportamiento de juego (puntuaciones más bajas en la Escala Obsesivo-Compulsiva de Yale-Brown modificada para PG (PG-YBOCS)) en un pequeño ensayo clínico [ 14 ]. Veintisiete sujetos PG (12 mujeres) fueron tratados durante 8 semanas con NAC (dosis media fue 1476.9 ± 311.3 mg/día). Los respondedores fueron aleatorizados en un ensayo de interrupción doble ciego de 6 semanas (NAC vs placebo). Un porcentaje significativamente mayor de sujetos tratados con NAC todavía cumplían los criterios de respuesta al final del estudio (83.3% en NAC vs 28.6% en el grupo placebo). Además, un ECA reciente confirmó la eficacia de la potenciación de la terapia conductual con NAC en el tratamiento de PG [ 15 ]. El estudio se realizó en 28 sujetos con dependencia de nicotina y PG coexistentes. Recibieron terapia conductual y fueron asignados aleatoriamente a recibir tratamiento con NAC (hasta 3,000 mg/día) o placebo en un ensayo doble ciego. Durante el seguimiento final de 3 meses, se observó un beneficio adicional significativo con NAC en comparación con placebo en las medidas de gravedad del juego (PG-YBOCS).

Varias cuestiones siguen sin resolverse. La dosis óptima de NAC para el PG aún se desconoce. La dosis utilizada en el ensayo clínico aleatorizado de aumento fue notablemente superior a la utilizada en el estudio anterior. Según datos preclínicos en ratas, concentraciones bajas de NAC inhiben la transmisión de Glu en el núcleo accumbens, mientras que concentraciones más altas contrarrestan este efecto [ 41 ]. Dadas las propiedades glutamatérgicas de la NAC y el papel del glutamato en el aprendizaje y la memoria en los procesos adictivos [ 42 ], se ha propuesto su uso para pacientes que refieren un deseo compulsivo de apostar y para aquellos que también están participando en una intervención psicosocial basada en la exposición.

4.2. Memantina

La memantina, un antagonista no competitivo del receptor NMDA con propiedades neuroprotectoras, está aprobada para la enfermedad de Alzheimer y se está estudiando cada vez más en diversos trastornos psiquiátricos [ 43 ]. En pacientes con ludopatía, la memantina redujo las puntuaciones de la escala PG-YBOCS y el tiempo dedicado al juego, mejorando también la función neurocognitiva relacionada con la flexibilidad cognitiva [ 11 ]. Veintinueve sujetos fueron reclutados en un ensayo abierto de 10 semanas. Tras el tratamiento con memantina (10–30 mg/día), las puntuaciones de la escala PG-YBOCS y las horas dedicadas al juego disminuyeron significativamente. Además, los sujetos se sometieron a una evaluación cognitiva pre y postratamiento utilizando la tarea de señal de parada y la tarea de cambio de conjunto intradimensional/extradimensional (IDED) para evaluar la impulsividad y la flexibilidad cognitiva, respectivamente. Al final del estudio, se encontró una mejora significativa en el rendimiento de la IDED, probablemente debido a la modulación de la transmisión glutamatérgica en la corteza prefrontal por la memantina [ 44 ]. Sin embargo, aún no está claro hasta qué punto la memantina ejerce su influencia en los comportamientos de juego a través de efectos sobre la impulsividad o la compulsividad [ 45 ].

Un estudio de caso clínico informa sobre la eficacia de la memantina en el tratamiento de un paciente de 23 años con trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno dismórfico corporal y ludopatía grave [ 12 ]. Se observó una respuesta clínica después de 8 semanas de tratamiento con memantina, con mayor control sobre el juego y menor tensión y excitación anticipatorias.

La memantina parece reducir la excitabilidad del glutamato y mejorar la toma de decisiones impulsivas. Además, se muestra prometedora en el tratamiento de los síntomas cognitivos y compulsivos en pacientes con ludopatía [ 11 , 45 ].

4.3. Amantadina

La amantadina, un fármaco antiglutamatérgico con acciones adicionales sobre la neurotransmisión dopaminérgica, se ha evaluado en el tratamiento del PG y otros comportamientos compulsivos en personas con enfermedad de Parkinson [ 9 , 46 ]. Se han reportado datos contradictorios sobre el uso de amantadina entre pacientes con enfermedad de Parkinson [ 47 ]. Se encontró que era segura y efectiva en 17 pacientes con PG, reduciendo o eliminando los impulsos y comportamientos de juego [ 9 ]. En un estudio transversal, la amantadina se asoció con PG y otros trastornos del control de impulsos [ 48 ].

Además, un estudio de caso sugirió la posible utilidad en el tratamiento de pacientes con PG [ 8 ]. Una mejora significativa en los síntomas del juego sugiere que la modulación farmacológica simultánea de los sistemas glutamatérgico y dopaminérgico puede reducir el juego en PG, posiblemente revirtiendo los cambios patológicos basados ​​en la neuroplasticidad determinados por conductas adictivas [ 2 ].

4.4. Topiramato

El topiramato es un antagonista glutamatérgico y un fármaco pro-GABAérgico que reduce significativamente la conducta impulsiva y la compulsividad. Se ha probado y se ha demostrado su eficacia frente al placebo en trastornos en los que la impulsividad y el deseo compulsivo son características centrales, como la dependencia del alcohol, la dependencia de la cocaína, la bulimia nerviosa y el trastorno por atracón. Además, recientemente se ha propuesto que el topiramato también es un antagonista de los receptores AMPA, un subtipo de receptor de glutamato que media conductas similares a la recaída y que también está implicado en los cambios neuroadaptativos producidos por las drogas de abuso [ 49 ].

Un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 14 semanas investigó el topiramato en el PG [ 17 ]. Aunque no se observaron diferencias significativas entre el grupo placebo y el grupo tratado con topiramato con respecto a las medidas de resultado primarias (cambio en la subescala de obsesiones de la PG-YBOCS), el topiramato redujo la impulsividad (en particular, la impulsividad motora y no planificada), según lo medido con la Escala de Impulsividad de Barratt (BIS). Los autores sugieren que el topiramato podría ser útil en subgrupos de PG caracterizados por altos niveles de impulsividad. Dannon et al. [ 16 ] compararon la efectividad del topiramato versus la fluvoxamina en el tratamiento del PG en un ensayo comparativo ciego de 12 semanas. Aunque los autores concluyen que tanto la monoterapia con topiramato como con fluvoxamina pueden ser efectivas en el tratamiento del PG, la mejora en la PG-CGI para la fluvoxamina no llegó a alcanzar la significación estadística. Además, se registró un menor número de abandonos en el grupo de topiramato.

Además, en un paciente con trastorno bipolar y ludopatía comórbida, Nicolato et al. [ 18 ] informaron de una remisión completa del deseo y el comportamiento de juego después de que se añadiera topiramato al tratamiento estándar con litio.

4.5. Acamprosato

El acamprosato (acetilhomotaurinato de calcio) es un derivado de la taurina y un agonista GABA no específico que promueve un equilibrio entre los neurotransmisores excitatorios e inhibitorios (Glu y GABA). Se une específicamente a los receptores GABAB y parece bloquear los receptores Glu e inhibir la señalización glutamatérgica hiperactiva [ 50 ]. Aunque existe evidencia acumulada que sugiere que el acamprosato interfiere con el sistema Glu al antagonizar la actividad del receptor NMDA [ 51 ], su mecanismo de acción aún no está claro. Hallazgos recientes sugieren la participación de vías mediadas por calcio [ 52 ]. Estas inconsistencias quizás estén relacionadas con factores como la región cerebral examinada, la composición de subunidades del receptor NMDA, el estado de excitación neuronal y la presencia de varios neuromoduladores endógenos del receptor NMDA, como las poliaminas [ 50 , 53 ]. El acamprosato ha sido aprobado por la FDA para la dependencia del alcohol. Se ha descubierto que al restaurar el desequilibrio entre las neurotransmisiones excitatorias e inhibitorias causadas por la exposición crónica al alcohol [ 53 ], aumenta la tasa de abstinencia continua de alcohol y duplica los días de abstinencia acumulada de alcohol [ 54 ].

Se han reportado resultados contrastantes sobre su uso en el tratamiento de PG [ 55 ]. En un ensayo abierto de 8 semanas después de una observación de 2 semanas, el acamprosato mejoró significativamente las puntuaciones de PG-YBOCS y la Escala de Evaluación de Gravedad del Juego (G-SAS), ambas escalas CGI y el número de episodios de juego [ 6 ]. Veintiséis pacientes recibieron el medicamento (1,998 mg/día). La medida de eficacia primaria fue el PG-YBOCS. Las medidas de eficacia secundarias incluyeron el G-SAS, las escalas de Mejora y Gravedad de la Impresión Clínica Global (CGI), una calificación global autoevaluada por el paciente, la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton (HDRS), la Escala de Discapacidad de Sheehan (SDS) y el seguimiento retrospectivo de la línea de tiempo (TLFB).

En contraste, un estudio paralelo no logró confirmar su efectividad en el comportamiento de juego [ 7 ]. En este estudio abierto, 8 jugadores patológicos tratados con acamprosato 999 mg/día fueron evaluados mensualmente durante 6 meses para evaluar la recaída. Ninguno de los pacientes alcanzó 6 meses de abstinencia, definida como la ausencia de cualquier comportamiento de juego durante el mes anterior a la visita de seguimiento. Las puntuaciones VAS al inicio, después de 1 mes y en la recaída no mostraron diferencias estadísticamente significativas. No se emplearon escalas validadas para determinar la efectividad del acamprosato en los impulsos y el deseo de juego.

4.6. Baclofeno

El baclofeno (beta-(4-clorofenil)-GABA) es un agonista del receptor GABAB que ha demostrado suprimir tanto la adquisición de conductas de consumo de alcohol en ratas como la ingesta diaria de alcohol en ratas con experiencia en el consumo de alcohol. Al inhibir la liberación multivesicular desde la terminal presináptica, disminuye la señalización sináptica de Glu [ 56 ] e inhibe la permeabilidad al Ca2+ de los receptores NMDA. En ratas, también suprime la liberación de dopamina estimulada por el alcohol en la corteza del núcleo accumbens [ 57 ].

En un ensayo abierto [ 7 ], se evaluó mensualmente a 9 pacientes que recibieron baclofeno para determinar medidas de mejoría sostenida (es decir, abstinencia) y recaída. Ninguno de los pacientes alcanzó los 6 meses de abstinencia, definida como la ausencia de cualquier comportamiento de juego durante el mes anterior a la visita de seguimiento; solo un paciente que recibió baclofeno alcanzó los 4 meses de abstinencia. Las puntuaciones de la escala analógica visual (VAS) al inicio, después de 1 mes y en caso de recaída no mostraron diferencias estadísticamente significativas.

4.7. Gabapentina y Pregabalina

Los anticonvulsivos, como la gabapentina y la pregabalina, tienen múltiples mecanismos de acción, incluyendo la inhibición de los canales presinápticos de Na+ y Ca2+ dependientes de voltaje, inhibiendo así la recaída de neurotransmisores como el glutamato. La gabapentina modula tanto la neurotransmisión GABAérgica como la glutamatérgica. Varios autores han explorado el uso de la gabapentina en los trastornos por consumo de sustancias. La gabapentina revierte los déficits de GABA y el exceso de Glu que se cree que subyacen a la abstinencia de alcohol y la abstinencia temprana. Reduce el consumo de alcohol y el deseo de beber, facilitando así la abstinencia [ 58 ]. La pregabalina es un análogo estructural del GABA, similar a la gabapentina. También reduce la liberación de neurotransmisores excitatorios y la excitabilidad postsináptica. La FDA ha aprobado la pregabalina para la epilepsia parcial, el dolor neuropático y los trastornos de ansiedad generalizada. Además, la pregabalina se ha estudiado ampliamente en la dependencia del alcohol y las benzodiazepinas [ 59 ]. Un ensayo piloto de 6 meses investigó preliminarmente la utilidad potencial de su uso en pacientes con ludopatía (6 pacientes recibieron pregabalina; 4 pacientes recibieron gabapentina), con una reducción del deseo de jugar según lo medido por G-SAS [ 10 ]. Además, la pregabalina se ha utilizado para tratar un caso de inicio de ludopatía asociada a citalopram [ 60 ]. Futuros estudios deberían investigar el uso de gabapentina y pregabalina en el tratamiento de la ludopatía, dado que este fármaco parece dirigirse específicamente a las características centrales de la impulsividad, la ansiedad y el deseo compulsivo.

4.8. Modafinilo

El modafinilo es un estimulante atípico, diseñado originalmente para mejorar la vigilia y el estado de alerta en el tratamiento de la narcolepsia y, en ocasiones, prescrito como tratamiento no autorizado para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Aunque sus mecanismos de acción no se comprenden completamente, el modafinilo no parece actuar como liberador de monoaminas, como ocurre con los estimulantes similares a las anfetaminas. En cambio, el modafinilo podría actuar estimulando los receptores α -adrenérgicos, suprimiendo la liberación de GABA, inhibiendo débilmente el transportador de dopamina o estimulando las neuronas hipotalámicas que contienen orexina [ 61 , 62 ]. Si bien la mayoría de los estudios sugieren una base dopaminérgica para sus efectos estimulantes [ 63 ], se ha demostrado que el modafinilo eleva los niveles extracelulares de glutamato en numerosas regiones cerebrales, incluyendo el estriado dorsal, el hipocampo y el diencéfalo, sin afectar la síntesis de glutamato [ 35 , 64 ]. Numerosos informes clínicos han demostrado que el modafinilo demuestra una eficacia potencial en el tratamiento de la adicción a la cocaína [ 62 ].

Zack y Poulos [ 13 ], en un ensayo doble ciego controlado con placebo, intentaron determinar si el modafinilo (dosis media de 200 mg/día) reduce los efectos reforzadores del juego en máquinas tragamonedas en sujetos con PG y si este efecto es más fuerte en sujetos con alta impulsividad que en sujetos con baja impulsividad ( N = 20). El tamaño de la apuesta disminuyó uniformemente tanto en los participantes con alta como con baja impulsividad que tomaban modafinilo. En los participantes con alta impulsividad, el modafinilo disminuyó el deseo de apostar, la prominencia de las palabras relacionadas con el juego, la desinhibición y la toma de decisiones arriesgadas. En los participantes con baja impulsividad, el modafinilo aumentó las puntuaciones en estos índices. Los resultados mostraron que el modafinilo tuvo efectos bidireccionales en los dos grupos. La misma muestra de pacientes fue reevaluada en un estudio prospectivo, con resultados clínicos que destacan que el modafinilo puede desalentar a los jugadores patológicos de intentar recuperar las pérdidas, pero también animarlos a seguir apostando, en lugar de dejar de hacerlo cuando van ganando [ 65 ]. Además, se ha informado de un caso de clara relación temporal entre el tratamiento con modafinilo y el juego patológico en un paciente de 39 años con antecedentes de narcolepsia y cataplejía asociada [ 66 ].

5. Discusión

Existe evidencia sustancial que indica que los tratamientos farmacológicos dirigidos a la transmisión glutamatérgica son potencialmente útiles en el tratamiento de la adicción a las drogas. Dado que los hallazgos neurobiológicos indican que el PG y la adicción a las drogas comparten vías etiopatogénicas comunes [ 5 , 45 ], los fármacos dirigidos a la transmisión glutamatérgica también podrían ser útiles para el tratamiento de las adicciones conductuales (es decir, el PG).

Los datos parecen confirmar la utilidad de dirigir el sistema glutamatérgico para el tratamiento del PG, en particular al actuar sobre el deseo compulsivo y aumentar la retención del tratamiento [ 10 , 15 ]. Los medicamentos glutamatérgicos pueden, de hecho, ofrecer algunas ventajas en la prevención de recaídas [ 4 ]. Recientemente se ha propuesto que la adicción puede considerarse como el resultado de una capacidad deteriorada para inhibir la búsqueda de drogas en respuesta a contingencias ambientales, debido a alteraciones en la homeostasis del Glu, con activación combinada de receptores glutamatérgicos DA y NMDA sensibilizados [ 2 ]. Los fármacos glutamatérgicos pueden regular las interacciones complejas entre los sistemas glutamatérgico y dopaminérgico, actuando simultáneamente en ambos sistemas, de maneras que necesitan ser exploradas mejor.

Los estudios analizados no son homogéneos con respecto a los criterios utilizados para evaluar la eficacia de los tratamientos farmacológicos para el PG. De hecho, algunos estudios consideran la ausencia de conducta de juego como el resultado principal, pasando por alto dimensiones clínicas importantes como el deseo compulsivo y los síntomas de abstinencia. Curiosamente, la investigación sobre fármacos glutamatérgicos resalta la importancia de dirigir la atención clínica a la detección y el tratamiento de los síntomas cognitivos [ 29 ]. Los jugadores patológicos exhiben un patrón de toma de decisiones que ignora repetidamente las consecuencias negativas a largo plazo para obtener gratificación inmediata o alivio de estados incómodos asociados con su adicción. Diversos procesos cognitivos y emocionales influyen en la toma de decisiones [ 11 ]. Estas alteraciones (es decir, la inflexibilidad cognitiva) pueden contribuir a la elección desviada en pacientes con PG y al mantenimiento del trastorno, como lo confirma indirectamente la eficacia potencial de la terapia cognitiva centrada en alterar la cognición irracional del juego [ 67 ]. Abordar esta dimensión clínica, a través de la modulación farmacológica del sistema glutamatérgico, podría ser una perspectiva de tratamiento útil y requiere más estudio.

Los fármacos que mejoran la toma de decisiones y las funciones ejecutivas son menos conocidos debido a la complejidad de estas funciones, que comprenden diferentes subprocesos (es decir, recompensa, sensibilidad al castigo e impulsividad). Sin embargo, se puede argumentar que los agentes que actúan sobre estos subprocesos también pueden mejorar la toma de decisiones. Además, los potenciadores cognitivos como el modafinilo también podrían tener efectos beneficiosos, particularmente en sujetos con alta impulsividad [ 13 ].

6. Perspectivas futuras

Los datos parecen confirmar la utilidad de dirigir la terapia al sistema glutamatérgico para el tratamiento del PG, en particular actuando sobre el deseo compulsivo y los dominios cognitivos (impulsividad e inflexibilidad cognitiva). Si bien los tratamientos para el PG con validación empírica cuentan con diversos grados de respaldo, se sabe poco sobre sus mecanismos de acción o cómo terapias específicas podrían funcionar mejor para individuos específicos. Se han realizado varios estudios para probar la eficacia de los antagonistas de opioides en el tratamiento del trastorno, y se ha planteado la hipótesis de que una predisposición genética o antecedentes familiares de alcoholismo regulan la respuesta a los antagonistas de opioides en diferentes grupos diagnósticos [ 68 ]. De manera similar, los estudios futuros deberían investigar las características biológicas y psicológicas de los pacientes con PG para quienes el tratamiento glutamatérgico es apropiado. Con base en el conocimiento actual, sugerimos dominios clínicos y problemas de comorbilidad que pueden ayudar a guiar a los clínicos en la selección de estrategias de tratamiento glutamatérgico apropiadas ( Figura 2 ). Este modelo puede proporcionar la base y la justificación para guiar la selección de farmacoterapias en algunos grupos de pacientes con PG. Sin duda, se necesitan más investigaciones para confirmar el algoritmo de tratamiento que proponemos.

Figura 2 y XNUMX 

Dominios clínicos y problemas de comorbilidad en la selección de estrategias de tratamiento glutamatérgico para tratar el juego patológico.

Tras la administración de cocaína, se ha observado una alteración de la homeostasis del glutamato en el núcleo accumbens. Una característica distintiva de esta alteración es la disminución de la expresión y la función del principal transportador de glutamato, GLT-1 [ 69 ]. Futuros estudios deberían investigar su papel en la psicopatía y la utilidad potencial de fármacos que modulan la expresión de los transportadores de neurotransmisores de glutamato mediante la activación génica (p. ej., ceftriaxona) [ 70 ].

Además de Glu y DA, otros factores, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), pueden estar involucrados en la acción de los agentes glutamatérgicos en PG [ 71 ]. Se ha demostrado que los factores neurotróficos son modulados por eventos ambientales en diversas condiciones psicopatológicas [ 72 ], y su papel ha sido confirmado en la fisiopatología de PG [ 73 ]. Futuros estudios deberían ayudar a comprender el papel potencial de la modulación glutamatérgica en los niveles de neurotrofinas en pacientes con PG.

Las investigaciones futuras se beneficiarían de los ensayos clínicos controlados con placebo para describir los verdaderos beneficios de los medicamentos glutamatérgicos para el tratamiento de la PG. Además, las investigaciones futuras podrían beneficiarse de los desafíos farmacológicos en combinación con las técnicas de neuroimagen para arrojar luz sobre el papel de Glu en la fisiopatología de la PG. La nueva investigación neurobiológica de PG debe incluir controles emparejados, tener en cuenta los problemas de comorbilidad y diferenciar entre las preferencias de juego. Por lo tanto, se espera que las investigaciones en subgrupos específicos brinden más información sobre la fisiopatología del trastorno en estos grupos y quizás conduzcan a terapias más personalizadas y eficientes. Los estudios futuros también deben centrarse en las conexiones funcionales entre los sistemas dopaminérgicos y glutamatérgicos, para arrojar luz sobre los complejos mecanismos neurobiológicos que subyacen en el desarrollo de la conducta de juego inadaptada.

Abreviaturas

PG: Juego patológico
Glu: Glutamato
DA: La dopamina
NMDA: N-metil-d-aspartato
AMPA: α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoazol-ácido propiónico
GABA: Ácido gamma-aminobutírico
CSF: Fluido cerebroespinal
NAC: N-acetilcisteína
RCT: Ensayo controlado aleatorizado
PG-YBOCS: Escala obsesiva compulsiva de Yale-Brown modificada para PG
G-SAS: Escala de evaluación de la gravedad del juego.
 

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses con respecto a la publicación de este documento.

Referencias

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