Orientación del sistema glutamatérgico para tratar el juego patológico: evidencia actual y perspectivas futuras (2014)

PMCID: PMC4075088

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Resumen

El juego patológico o el trastorno del juego ha sido definido por el DSM-5 como una adicción conductual. Hasta la fecha, su fisiopatología no se comprende completamente y no existe un tratamiento aprobado por la FDA para los trastornos del juego. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso y recientemente ha estado involucrado en la fisiopatología de las conductas adictivas. En este artículo, revisamos la literatura actual sobre una clase de medicamentos que actúan como moduladores del sistema de glutamato en PG. Se han incluido un total de estudios 19, según los criterios de inclusión y exclusión. Se presentarán ensayos clínicos y series de casos que utilizan medicamentos glutamatérgicos (N-acetilcisteína, memantina, amantadina, topiramato, acamprosato, baclofeno, gabapentina, pregabalina y modafinilo) para dilucidar la efectividad en los comportamientos de juego y en las dimensiones clínicas relacionadas (ansia, abstinencia). , y síntomas cognitivos) en pacientes con PG. Los resultados se han discutido para obtener más información sobre la fisiopatología y el tratamiento de la PG. En conclusión, la manipulación de la neurotransmisión glutamatérgica parece ser prometedora en el desarrollo de agentes terapéuticos mejorados para el tratamiento de trastornos del juego. Se requieren estudios adicionales. Finalmente, proponemos futuras orientaciones y desafíos en esta área de investigación.

1. Fondo

El juego patológico (PG) se caracteriza por un comportamiento de juego persistente e inadaptado, en el que los individuos participan en episodios frecuentes y repetidos de juego a pesar de las graves consecuencias adversas [1]. El trastorno del juego afecta a 0.2 – 5.3% de adultos en todo el mundo; Las consecuencias devastadoras de esta perturbación del comportamiento a menudo conllevan graves daños a las vidas de los pacientes y sus familias. Hasta la fecha, no hay un tratamiento aprobado por la FDA para PG, a pesar de casi una década de investigación intensa, y las estrategias de tratamiento efectivas siguen siendo un gran desafío. Recientemente, el PG se ha incluido en la categoría de diagnóstico de uso de sustancias y trastornos adictivos en la edición 5 del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSM-V).

El glutamato (Glu) es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso. Recientemente se ha propuesto que la adicción puede verse como el resultado de una capacidad disminuida para inhibir la búsqueda de drogas en respuesta a contingencias ambientales, debido a alteraciones en la homeostasis de Glu, con activación combinada de dopamina sensibilizada (DA) y N-metil-d Receptores glutamatérgicos de aspartato (NMDA) [2]. El bloqueo de la liberación de Glu ha evitado comportamientos de búsqueda de fármacos en animales así como en pacientes con trastornos por uso de sustancias [3, 4]. Las similitudes clínicas y biológicas entre PG y drogadicción [5] sugieren que los pacientes con PG pueden beneficiarse de los medicamentos utilizados para tratar la adicción a las drogas y que los modelos fisiopatológicos para la adicción a las drogas también pueden ser relevantes para la PG.

En este artículo, revisamos la literatura actual sobre fármacos que modulan la neurotransmisión glutamatérgica en PG. También dilucidamos las hipótesis actuales sobre la neurobiología de la PG, centrándonos en la neurotransmisión glutamatérgica y sus interacciones con otros neurotransmisores. Se presentarán ensayos clínicos y series de casos que usan medicamentos glutamatérgicos para dilucidar la efectividad de las conductas de juego y las dimensiones clínicas relacionadas (ansia, abstinencia y síntomas cognitivos) en pacientes con PG. Los resultados se discutirán para obtener más información sobre la fisiopatología y el tratamiento de PG. Finalmente, proponemos futuras orientaciones y desafíos en esta área de investigación.

2. Métodos

Dos revisores participaron por separado en esta revisión, siguiendo el mismo protocolo de búsqueda bibliográfica y extracción de datos. La búsqueda bibliográfica consistió en una revisión computarizada de la base de datos Medline, Scopus y Google Scholar en enero 2014. Sólo se revisaron los estudios de lengua inglesa publicados en los últimos diez años. Usamos las siguientes consultas: "gambl *" combinado con "glutamate" y con una lista de agentes moduladores de la neurotransmisión glutamatérgica que incluyen N-acetilcisteína, memantina, amantadina, acamprosato, topiramato, lamotrigina, baclofeno, gabapentin, pregabalin, modafinil, riluz dizocilpina, LY354740, D-cicloserina, metadona y dextrometorfano. La búsqueda inicialmente arrojó resultados 99. Luego se realizaron búsquedas manuales en las referencias relevantes de cada artículo, incluidos los estudios anteriores sobre el tema.

De los artículos potenciales de 99, se incluyeron 19 (Figura 1 y XNUMX) de acuerdo con los siguientes criterios: (a) el problema objetivo es PG; (b) el resumen está disponible; (c) la publicación es un artículo original, excluyendo las revisiones; (d) el estudio es una investigación neurobiológica o clínica en sujetos con PG.

Figura 1 y XNUMX 

Proceso bibliográfico.

Tabla 1 muestra datos relevantes de los artículos incluidos en el estudio: fármaco utilizado, dosis, diseño del estudio, tamaño de la muestra y población objetivo, métodos, resultado cognitivo y hallazgo principal sobre el resultado del juego.

Tabla 1 

Ensayos clínicos y series de casos que utilizan medicamentos glutamatérgicos para tratar el juego patológico.

3. Transmisión glutamatérgica en conductas adictivas: relevancia para el juego patológico

Glu es el neurotransmisor excitador más prevalente en el SNC y su acción está regulada por dos tipos de receptores: los receptores ionotrópicos (iGlu) y metabotrópicos (mGlu). Los receptores ionotrópicos son canales iónicos que, al unirse a Glu, aumentan la afluencia de cationes de sodio y potasio, lo que provoca la despolarización de la membrana [19]. Se dividen en tres subtipos: N-metil-D-aspartato (NMDA), α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoazol-ácido propiónico (AMPA) y kainato. Los receptores metabotrópicos son receptores acoplados a proteínas G y se dividen en tres grupos (I, II y III) según la homología de las secuencias, el mecanismo de transducción de señales y su selectividad farmacológica [20]. Los receptores metabotrópicos están localizados principalmente en las áreas límbicas y frontales, que están específicamente involucradas en los mecanismos de la adicción. En particular, los receptores del grupo I parecen tener un papel importante en la regulación de los efectos de refuerzo de los fármacos, mientras que los receptores de tipo II están implicados en los cambios sinápticos que se producen como resultado de la exposición prolongada al fármaco y en los síndromes de abstinencia [21]. Tras el abuso de cualquier sustancia, se produce un aumento de la transmisión glutamatérgica en el sistema límbico y en la corteza prefrontal, que parece ser responsable, ante todo, de una mayor liberación de DA y también de efectos dependientes de DA. En particular, mientras que los fenómenos como la sensibilización, el deseo, la recaída y el refuerzo están vinculados a cambios en los sistemas tanto dopaminérgicos como glutamatérgicos, el contexto específico y los comportamientos condicionados relacionados con el uso de sustancias dependen principalmente de los mecanismos glutamatérgicos [22]. En resumen, el sistema glutamatérgico-dopaminérgico (en el núcleo accumbens) es responsable de la aparición de "búsqueda de drogas", mientras que la recaída solo afecta al sistema glutamatérgico [23]. La reducción de los niveles de glutamato extracelular en las áreas límbicas parece estar estrechamente relacionada con el síndrome de abstinencia de los psicoestimulantes; Los agonistas del receptor de glutamato metabotrópico parecen ser capaces de reducir el deseo y prevenir la recaída a través de un mecanismo de compensación. Además, los antagonistas de los receptores metabotrópicos dificultan los efectos conductuales de la cocaína, la nicotina y el alcohol, y los antagonistas de NMDA son posibles candidatos para el tratamiento de los síndromes de abstinencia de opiáceos, alcohol y sedantes [24].

Se presume que PG está modulado principalmente por el cerebro DA y Glu, aunque los hallazgos son contrastantes. DA está implicada en comportamientos gratificantes, de refuerzo y adictivos. En la adicción a las drogas, los datos apoyan la existencia de un estado hipodopaminérgico tanto a nivel presináptico como postsináptico [25]. Mientras que el lanzamiento de DA puede reforzar el aprendizaje [26, 27], Glu puede estar implicado en neuroadaptaciones de larga duración en el circuito corticostriatal que representa el supuesto sustrato neuronal de vulnerabilidad duradera a la recaída [2]. Glu participa en el aprendizaje y la memoria y puede activar diferentes tipos de receptores Glu, incluidos los receptores NMDA expresados ​​en regiones del cerebro que comprenden circuitos de recompensa [2]. Los niveles de Glu dentro del núcleo accumbens median la conducta de búsqueda de recompensa [2]. Los jugadores patológicos informan sentimientos de euforia durante los episodios de juego, comparables con el "alto" consumo de sustancias, lo que los hace más propensos a los juegos de azar continuos. Además, los informes preliminares mostraron una reducción de la capacidad hedónica en respuesta a los estímulos generalmente percibidos como gratificantes [28]. Al continuar apostando, la atribución de prominencia a la conducta se fortalece e induce una reactividad de señal que puede provocar fenómenos de ansiedad y potencialmente una mejora adicional de la neurotransmisión de DA. Finalmente, el juego continuo y la posterior alteración de la neurotransmisión de la DA podrían llevar a la neuroadaptación en las vías glutamatérgicas mesolímbico-prefrontal [29]. La ingesta crónica de fármacos está asociada con la neuroadaptación de la neurotransmisión glutamatérgica en el estriado ventral y la corteza límbica [30]. Además, se ha encontrado que la exposición a la señal depende de fuertes proyecciones de neuronas glutamatérgicas desde la corteza prefrontal hasta el núcleo accumbens [31]. Los comportamientos repetitivos seguidos de cerca por las recompensas aumentan los niveles extracelulares de Glu [32]. En un estudio, los niveles de glutámico y ácido aspártico en el líquido cefalorraquídeo (LCR), ambos de los cuales se unen a los receptores NMDA, se elevaron entre los pacientes con PG en comparación con los sujetos control [33]. El desequilibrio en la homeostasis de Glu engendra cambios en la neuroplasticidad que impiden la comunicación entre la corteza prefrontal y el núcleo accumbens, favoreciendo así la participación en conductas de búsqueda de recompensa, como la PG [34].

4. Estrategias de tratamiento glutamatérgico en el juego patológico

La manipulación de la neurotransmisión glutamatérgica es una vía relativamente joven pero prometedora para el desarrollo de agentes terapéuticos mejorados para el tratamiento de adicciones farmacológicas y conductuales [10, 35]. Se ha acumulado evidencia sustancial que indica que los ligandos que actúan sobre la transmisión glutamatérgica también son de utilidad potencial en el tratamiento de la adicción a las drogas, así como varias adicciones conductuales como el juego patológico. La creciente evidencia sugiere que el sistema glutamatérgico es fundamental para la neurobiología y el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo [36] y que podría representar un objetivo valioso en PG con condiciones comórbidas [37].

4.1. N-Acetilcisteína

La N-acetilcisteína (NAC), un profármaco de cisteína y un aminoácido, puede aumentar los niveles extracelulares de la concentración de Glu en el núcleo accumbens y ha demostrado una eficacia preliminar en el tratamiento de las adicciones a sustancias [38, 39]. La NAC puede estimular los receptores metabotrópicos inhibidores de Glu, lo que posiblemente cause una reducción en la liberación sináptica de glutamato. Los estudios en poblaciones de ratas muestran que NAC es eficaz para reducir el comportamiento de búsqueda de recompensas [40] y los datos preliminares en PG son alentadores.

Se descubrió que NAC era eficaz para reducir los impulsos y el comportamiento del juego (puntuaciones más bajas en la Escala de obsesivo obsesivo de Yale-Brown modificada para PG (PG-YBOCS)) en un ensayo clínico pequeño [14]. Veintisiete sujetos PG (mujeres 12) fueron tratados durante 8 semanas con NAC (la dosis media fue 1476.9 ± 311.3 mg / día). Los respondedores se asignaron al azar en un ensayo de interrupción doble ciego de la semana 6 (NAC frente a placebo). Un porcentaje significativamente mayor de sujetos tratados con NAC aún cumple con los criterios de respuesta al final del estudio (83.3% en NAC versus 28.6% en el grupo placebo). Además, un reciente ECA confirmó la eficacia del aumento NAC de la terapia conductual en el tratamiento de la PG [15]. El estudio se realizó en sujetos 28 con dependencia a la nicotina y PG concurrentes. Recibieron terapia conductual y se asignaron al azar a un aumento con NAC (hasta 3,000 mg / día) o placebo en un ensayo doble ciego. Durante el seguimiento final de 3-mes, hubo un beneficio adicional significativo para NAC versus placebo en las medidas de gravedad del juego (PG-YBOCS).

Varios asuntos quedan sin resolver. La dosis óptima de NAC para PG aún se desconoce. La dosis utilizada en el RCT de aumento fue notablemente más alta que la utilizada en el estudio anterior. Según los datos preclínicos en ratas, las concentraciones más bajas de NAC inhiben la transmisión de Glu en el núcleo del núcleo accumbens, mientras que las concentraciones más altas contrarrestan este efecto [41]. Dadas las propiedades glutamatérgicas de la NAC y el papel del glutamato en el aprendizaje y la memoria en los procesos adictivos [42], su uso ha sido propuesto para pacientes que reportan ansia de jugar y para aquellos que también se someten a una intervención psicosocial basada en la exposición.

4.2. Memantina

La memantina, un antagonista no competitivo del receptor NMDA con propiedades neuroprotectoras, está aprobada para la enfermedad de Alzheimer y se estudia cada vez más en una variedad de trastornos psiquiátricos [43]. En los pacientes con PG, la memantina disminuyó las puntuaciones de PG-YBOCS y el tiempo dedicado al juego, además de mejorar la función neurocognitiva relacionada con la flexibilidad cognitiva [11]. Veintinueve sujetos se inscribieron en un ensayo abierto de 10 de una semana. Después del tratamiento con memantina (10 – 30 mg / día), las puntuaciones de PG-YBOCS y las horas de juego disminuyeron significativamente. Además, los sujetos se sometieron a una evaluación cognitiva previa y posterior al tratamiento mediante la tarea de señal de parada y la tarea de cambio de conjunto intradimensional / extradimensional (IDED) para evaluar la impulsividad y la flexibilidad cognitiva, respectivamente. En el punto final del estudio, se encontró una mejora significativa en el rendimiento de IDED, probablemente debido a la modulación de memantina de la transmisión glutamatérgica en PFC [44]. No obstante, aún no está claro hasta qué punto la memantina ejerce su influencia en los comportamientos de juego a través de los efectos sobre la impulsividad o la compulsividad [45].

Un estudio de caso clínico informa la efectividad de la memantina en el tratamiento de un paciente de 23 años con trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno dismórfico corporal y PG grave [12]. Se observó una respuesta clínica después de 8 semanas de tratamiento con memantina, con más control sobre el juego y menos tensión y excitación anticipadas.

La memantina parece reducir la excitabilidad de Glu y mejorar la toma de decisiones impulsiva. Además, se muestra prometedor en el tratamiento de los síntomas cognitivos y compulsivos en pacientes con PG [11, 45].

4.3. Amantadina

La amantadina, un fármaco antiglutamatérgico con acciones adicionales sobre la neurotransmisión dopaminérgica, se ha evaluado en el tratamiento de PG y otras conductas compulsivas en personas con enfermedad de Parkinson [9, 46]. Se han informado datos contradictorios sobre el uso de amantadina entre pacientes con enfermedad de Parkinson [47]. Se encontró que era seguro y efectivo en pacientes con 17 con PG, reduciendo o deteniendo los impulsos y conductas de juego [9]. En un estudio transversal, la amantadina se asoció con PG y otros trastornos del control de los impulsos [48].

Además, un estudio de caso sugirió la posible utilidad en el tratamiento de pacientes con PG [8]. Una mejora significativa en los síntomas de juego sugiere que la modulación farmacológica simultánea de los sistemas glutamatérgico y dopaminérgico puede reducir el juego en PG, posiblemente revirtiendo los cambios patológicos basados ​​en la neuroplasticidad determinados por conductas adictivas [2].

4.4. Topiramato

El topiramato es un antagonista glutamatérgico y un fármaco pro-GABAérgico que reduce significativamente la conducta impulsiva y la compulsividad. Se ha probado y se ha encontrado que es eficaz en comparación con el placebo en los trastornos en los que la impulsividad y el deseo representan características básicas, como la dependencia del alcohol, la dependencia de la cocaína, la bulimia nerviosa y el trastorno por atracón. Además, recientemente se ha propuesto que el topiramato también es un antagonista de los receptores AMPA, un subtipo de receptor Glu que media conductas similares a las recaídas y está implicado en los cambios neuroadaptativos producidos por las drogas de abuso también [49].

Un ensayo de 14 semana, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo investigó topiramato en PG [17]. Aunque no se observaron diferencias significativas entre el grupo de placebo y el grupo tratado con topiramato con respecto a las medidas de resultado primarias (cambio en la subescala de obsesiones de la PG-YBOCS), el topiramato redujo la impulsividad (en particular, la impulsividad motora y no planificadora), medida con La Escala de Impulsividad de Barratt (BIS). Los autores sugieren que el topiramato podría ser útil en subgrupos de PG caracterizados por altos niveles de impulsividad. Dannon et al. El16] compararon la efectividad del topiramato versus la fluvoxamina en el tratamiento de PG en un ensayo comparativo de evaluadores ciegos de 12-semana. Aunque los autores concluyen que tanto las monoterapias de topiramato como de fluvoxamina pueden ser efectivas en el tratamiento de la PG, la mejora en el PG-CGI para la fluvoxamina no alcanzó la significación estadística. Además, se informó un número menor de abandonos en el grupo de topiramato.

Además, en un paciente con trastorno bipolar y PG comórbido, Nicolato et al. El18] informaron una remisión completa del deseo y el comportamiento del juego después de agregar topiramato al tratamiento estándar de litio.

4.5. Acamprosato

El acamprosato (acetilhomotaurinato de calcio) es un derivado de taurina y un agonista no específico de GABA que promueve un equilibrio entre los neurotransmisores excitadores e inhibidores (Glu y GABA). Se une específicamente a los receptores GABAB y parece bloquear los receptores Glu e inhibir la señalización glutamatérgica hiperactiva [50]. Aunque hay evidencia acumulada que sugiere que el acamprosato interfiere con el sistema Glu al antagonizar la actividad del receptor NMDA [51], su mecanismo de acción aún no está claro. Hallazgos recientes sugieren la participación de vías mediadas por calcio [52]. Estas inconsistencias quizás estén relacionadas con factores como la región cerebral examinada, la composición de la subunidad del receptor NMDA, el estado de excitación neuronal y la presencia de varios neuromoduladores endógenos del receptor NMDA, como las poliaminas [50, 53]. El acamprosato ha sido aprobado por la FDA para la dependencia del alcohol. Restaurando el desequilibrio entre las neurotransmisiones excitadoras e inhibitorias causadas por la exposición crónica al alcohol [53], se ha encontrado que eleva la tasa continua de abstinencia de alcohol y duplica los días de abstinencia acumulada de alcohol [54].

Se han reportado resultados contrastantes sobre su uso en el tratamiento de PG [55]. En un ensayo abierto de 8-week, después de una observación de 2-week, el acamprosato mejoró significativamente el PG-YBOCS y las puntuaciones de la Escala de evaluación de la gravedad de los juegos de azar (G-SAS), ambas escalas CGI y el número de episodios de juegos de azar [6]. Veintiséis pacientes recibieron la medicación (1,998 mg / día). La principal medida de eficacia fue el PG-YBOCS. Las medidas de eficacia secundarias incluyeron el G-SAS, las escalas de Mejora y Gravedad de Impresión Clínica Global (CGI), una calificación global autoevaluada del paciente, la Escala de Clasificación de Depresión de Hamilton (HDRS), la Escala de Discapacidad de Sheehan (SDS) y la línea de tiempo que sigue atrás (TLFB).

En contraste, un estudio paralelo no pudo confirmar su efectividad en el comportamiento del juego [7]. En este estudio abierto, los jugadores patológicos de 8 tratados con acamprosato de 999 mg / día se evaluaron mensualmente durante los meses de 6 para evaluar la recaída. Ninguno de los pacientes alcanzó 6 meses de abstinencia, definida como la ausencia de cualquier comportamiento de juego durante el mes anterior a la visita de seguimiento. Las puntuaciones VAS al inicio del estudio, después del mes 1 y en la recaída no mostraron diferencias estadísticamente significativas. No se emplearon escalas validadas para determinar la efectividad del acamprosato en las necesidades de juego y el deseo.

4.6. Baclofeno

El baclofeno (beta- (4-clorofenil) -GABA) es un agonista del receptor GABAB que se ha encontrado que suprime tanto la adquisición de conductas de consumo de alcohol en ratas como la ingesta diaria de alcohol en ratas experimentadas con alcohol. Al inhibir la liberación multivesicular del terminal presináptico, disminuye la señalización sináptica de Glu [56] e inhibe la permeabilidad a Ca2 + de los receptores NMDA. En ratas, también suprime la liberación de dopamina estimulada por el alcohol en la cáscara del núcleo accumbens [57].

En una prueba abierta [7], Los pacientes con 9 que recibieron baclofeno se evaluaron mensualmente para evaluar las medidas de mejoría sostenida (es decir, abstinencia) y recaída. Ninguno de los pacientes alcanzó 6 meses de abstinencia, definida como la ausencia de cualquier comportamiento de juego durante el mes anterior a la visita de seguimiento; solo un paciente que recibió baclofeno logró 4 meses de abstinencia. Las puntuaciones VAS al inicio del estudio, después del mes 1 y en la recaída no mostraron diferencias estadísticamente significativas.

4.7. Gabapentina y Pregabalina

Los anticonvulsivos, como la gabapentina y la pregabalina, tienen múltiples mecanismos de acción, incluida la inhibición de los canales presinápticos de Na + y Ca2 + activados por voltaje, lo que inhibe la recaída de los neurotransmisores, incluido el glutamato. La gabapentina modula tanto las neurotransmisiones glutamatérgicas como las GABAérgicas. Varios autores han explorado el uso de gabapentina en los trastornos por uso de sustancias. La gabapentina revierte los déficits de GABA y se cree que el exceso de Glu subyace a la abstinencia del alcohol y la abstinencia temprana. Reduce el consumo de alcohol y el deseo, facilitando así la abstinencia [58]. La pregabalina es un análogo estructural de GABA, similar a la gabapentina. También reduce la liberación de neurotransmisores excitadores y la excitabilidad postsináptica. La FDA ha aprobado la pregabalina para la epilepsia parcial, el dolor neuropático y los trastornos de ansiedad generalizada. Además, la pregabalina ha sido ampliamente estudiada en la dependencia del alcohol y las benzodiazepinas [59]. Un ensayo piloto de 6 durante un mes investigó preliminarmente la posible utilidad de su uso en pacientes con PG (los pacientes con 6 recibieron pregabalina; los pacientes con 4 recibieron gabapentina), con una reducción del deseo por el juego según lo medido por G-SAS [10]. Además, la pregabalina se ha utilizado para tratar un caso de inicio de juego asociado con citalopram [60]. Los estudios futuros deben investigar el uso de gabapentina y pregabalina en el tratamiento de la PG, dado que este medicamento parece apuntar específicamente a las características centrales de la impulsividad, la ansiedad y el deseo.

4.8. Modafinilo

El modafinilo es un estimulante atípico, diseñado originalmente para mejorar la vigilia y la vigilancia en el tratamiento de la narcolepsia y algunas veces se prescribe como un tratamiento no indicado para el trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH). Aunque sus mecanismos de acción no se comprenden completamente, el modafinilo no parece actuar como un liberador de monoaminas, como es el caso de los estimulantes de tipo anfetamínico. Más bien, el modafinilo puede actuar estimulando α-adrenoceptores, que suprimen la liberación de GABA, inhiben débilmente el transportador de dopamina, o estimulan las neuronas hipotalámicas que contienen orexina [61, 62]. Aunque la mayoría de los estudios sugieren una base dopaminérgica por sus efectos estimulantes [63], se ha demostrado que el modafinilo eleva los niveles extracelulares de glutamato en numerosas regiones del cerebro, como el cuerpo estriado dorsal, el hipocampo y el diencéfalo, sin afectar la síntesis de glutamato [35, 64]. Numerosos informes clínicos han demostrado que el modafinilo demuestra una eficacia potencial en el tratamiento de la adicción a la cocaína [62].

Zack y Poulos [13], en un ensayo doble ciego controlado con placebo, trató de determinar si el modafinilo (dosis media de 200 mg / día) reduce los efectos de refuerzo del juego en máquinas tragamonedas en los sujetos con PG y si este efecto es más fuerte en los sujetos con impulsividad alta versus baja (N = 20). El tamaño de la apuesta disminuyó uniformemente en los participantes con impulsividad alta y baja que tomaban modafinilo. En los participantes con alta impulsividad, el modafinilo disminuyó el deseo de jugar, la prominencia de las palabras de juego, la desinhibición y la toma de decisiones de riesgo. En los participantes con baja impulsividad, el modafinilo aumentó las puntuaciones en estos índices. Los resultados mostraron que el modafinilo tuvo efectos bidireccionales en los dos grupos. La misma muestra de pacientes fue reevaluada en un estudio prospectivo, con resultados clínicos que resaltan que el modafinilo puede desalentar a los jugadores patológicos de perseguir pérdidas, pero también los alienta a continuar apostando, en lugar de renunciar mientras están adelantados [65]. Además, se ha reportado un caso de relación temporal clara entre el tratamiento con modafinilo y el juego patológico en un paciente de 39 años con antecedentes de narcolepsia y cataplexia asociada [66].

5. Discusión

Existe evidencia sustancial que indica que los tratamientos farmacológicos dirigidos a la transmisión glutamatérgica son de utilidad potencial en el tratamiento de la adicción a las drogas. Dado que los hallazgos neurobiológicos indican que la PG y la adicción a las drogas comparten vías etiopatológicas comunes [5, 45], las drogas dirigidas a la transmisión glutamatérgica podrían ser útiles para el tratamiento de las adicciones del comportamiento (es decir, PG).

Los datos parecen confirmar la utilidad de apuntar al sistema glutamatérgico para el tratamiento de PG, en particular actuando sobre el deseo y aumentando la retención del tratamiento [10, 15]. Los medicamentos glutamatérgicos pueden, de hecho, ofrecer algunas ventajas en la prevención de recaídas [4]. Recientemente se ha propuesto que la adicción puede verse como el resultado de una capacidad disminuida para inhibir la búsqueda de drogas en respuesta a contingencias ambientales, debido a alteraciones en la homeostasis de Glu, con activación combinada de receptores glutamatérgicos DA y NMDA sensibilizados [2]. Los medicamentos glutamatérgicos pueden regular las complejas interacciones entre los sistemas glutamatérgico y dopaminérgico, que actúan simultáneamente en ambos sistemas, de manera que es necesario explorarlos mejor.

Los estudios discutidos no son homogéneos con respecto a los criterios utilizados para evaluar la efectividad de los tratamientos farmacológicos para PG. De hecho, algunos estudios consideran que la ausencia del comportamiento de los juegos de azar es el resultado primario, al tiempo que pasa por alto importantes dimensiones clínicas, incluidos los síntomas de ansiedad y abstinencia. Curiosamente, la investigación sobre fármacos glutamatérgicos destaca la importancia de señalar la atención clínica a la detección y el tratamiento de los síntomas cognitivos [29]. Los jugadores patológicos exhiben un patrón de toma de decisiones que ignora repetidamente las consecuencias negativas a largo plazo para obtener una gratificación inmediata o alivio de estados incómodos asociados con su adicción. Una variedad de procesos cognitivos y emocionales influyen en la toma de decisiones [11]. Estas alteraciones (es decir, la inflexibilidad cognitiva) pueden contribuir a la elección desviada en los pacientes con PG y al mantenimiento del trastorno, como lo confirma indirectamente la eficacia potencial de la terapia cognitiva centrada en alterar la cognición del juego irracional [67]. Dirigirse a esta dimensión clínica, a lo largo de la modulación farmacológica del sistema glutamatérgico, podría ser una perspectiva de tratamiento útil y necesita estudios adicionales.

Las drogas que mejoran la capacidad de toma de decisiones y la capacidad de la función ejecutiva son menos conocidas debido a la complejidad de estas funciones, que comprenden diferentes subprocesos (es decir, recompensa, sensibilidad al castigo e impulsividad). Sin embargo, se puede argumentar que los agentes dirigidos a estos subprocesos también pueden mejorar la toma de decisiones. Además, los potenciadores cognitivos como el modafinilo también pueden tener efectos beneficiosos, particularmente en sujetos con alta impulsividad [13].

6. Perspectivas futuras

Los datos parecen confirmar la utilidad de apuntar al sistema glutamatérgico para el tratamiento de la PG, en particular al actuar en los dominios del deseo y cognitivos (impulsividad e inflexibilidad cognitiva). Si bien los tratamientos validados empíricamente para PG tienen diversos grados de apoyo, poco se sabe acerca de sus mecanismos de acción o de cómo las terapias específicas podrían funcionar mejor para individuos específicos. Se han realizado varios estudios para probar la eficacia de los antagonistas opioides en el tratamiento del trastorno, y se ha planteado la hipótesis de que una predisposición genética o un historial familiar de alcoholismo regulan la respuesta a los antagonistas opioides en todos los grupos de diagnóstico [68]. De manera similar, estudios futuros deberían investigar las características biológicas y psicológicas de los pacientes con PG para quienes el tratamiento con glutamatérgicos es apropiado. Basados ​​en el conocimiento actual, sugerimos dominios clínicos y problemas de comorbilidad que pueden ayudar a guiar a los clínicos en la selección de estrategias de tratamiento glutamatérgico apropiadas (Figura 2 y XNUMX). Este modelo puede proporcionar la base y la justificación para guiar la selección de farmacoterapias en algunos grupos de pacientes con PG. Ciertamente se necesitan más investigaciones para confirmar el algoritmo de tratamiento que proponemos.

Figura 2 y XNUMX 

Dominios clínicos y problemas de comorbilidad en la selección de estrategias de tratamiento glutamatérgico para tratar el juego patológico.

Después de la administración de cocaína, se observó una alteración de la homeostasis Glu del núcleo accumbens. Una característica distintiva de la homeostasis alterada es una disminución en la expresión y función del transportador Glu principal, GLT-1 [69]. Los estudios futuros deben investigar su papel en la PG y la utilidad potencial de los fármacos que actúan para modular la expresión de los transportadores de neurotransmisores Glu a través de la activación de genes (es decir, la ceftriaxona) [70].

Además de Glu y DA, otros factores, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), pueden estar involucrados en la acción de los agentes glutamatérgicos en la PG [71]. Se ha demostrado que los factores neurotróficos están modulados por eventos ambientales en diversas condiciones psicopatológicas [72], y su papel ha sido confirmado en la fisiopatología de la PG [73]. Los estudios futuros deberían ayudar a comprender el papel potencial de la modulación glutamatérgica en los niveles de neurotrofinas en pacientes con PG.

Las investigaciones futuras se beneficiarían de los ensayos clínicos controlados con placebo para describir los verdaderos beneficios de los medicamentos glutamatérgicos para el tratamiento de la PG. Además, las investigaciones futuras podrían beneficiarse de los desafíos farmacológicos en combinación con las técnicas de neuroimagen para arrojar luz sobre el papel de Glu en la fisiopatología de la PG. La nueva investigación neurobiológica de PG debe incluir controles emparejados, tener en cuenta los problemas de comorbilidad y diferenciar entre las preferencias de juego. Por lo tanto, se espera que las investigaciones en subgrupos específicos brinden más información sobre la fisiopatología del trastorno en estos grupos y quizás conduzcan a terapias más personalizadas y eficientes. Los estudios futuros también deben centrarse en las conexiones funcionales entre los sistemas dopaminérgicos y glutamatérgicos, para arrojar luz sobre los complejos mecanismos neurobiológicos que subyacen en el desarrollo de la conducta de juego inadaptada.

Abreviaturas

PG:Juego patológico
Glu:Glutamato
DA:La dopamina
NMDA:N-metil-d-aspartato
AMPA:α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoazol-ácido propiónico
GABA:Ácido gamma-aminobutírico
CSF:Fluido cerebroespinal
NAC:N-acetilcisteína
RCT:Ensayo controlado aleatorizado
PG-YBOCS:Escala obsesiva compulsiva de Yale-Brown modificada para PG
G-SAS:Escala de evaluación de la gravedad del juego.
 

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses con respecto a la publicación de este documento.

Referencias

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