COMENTARIOS: Esta es una descripción general de la participación de la corteza frontal en la adicción. Esta parte del cerebro tiene que ver con el control ejecutivo, la planificación y el logro de objetivos, junto con el control de los impulsos.
Cereb. Corteza (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318
Nora D. Volkow1,3 y Joanna S. Fowler2
+ Afiliaciones de Autor
1Medica y
2 Departamentos de química, Brookhaven National Laboratory, Upton, NY 11973 y
3Departamento de Psiquiatría, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, EE. UU.
Resumen
Comprender los cambios en el cerebro que se producen en la transición del comportamiento normal al adictivo tiene implicaciones importantes en la salud pública. Aquí postulamos que si bien los circuitos de recompensa (núcleo accumbens, amígdala), que han sido fundamentales para las teorías de la adicción a las drogas, pueden ser cruciales para iniciar la autoadministración de drogas, el estado adictivo también implica la interrupción de los circuitos relacionados con conductas compulsivas y con impulso. Postulamos que la activación dopaminérgica intermitente de los circuitos de recompensa secundaria a la autoadministración de fármacos conduce a una disfunción de la corteza orbitofrontal a través del circuito estriato-tálamo-orbitofrontal. Esto está respaldado por estudios de imagen que muestran que en los drogadictos estudiados durante la abstinencia prolongada, la corteza orbitofrontal es hipoactiva en proporción a los niveles de receptores de dopamina D2 en el estriado. En contraste, cuando los consumidores de drogas se prueban poco después del último uso de cocaína o durante el deseo inducido por drogas, la corteza orbitofrontal es hipermetabólica en proporción a la intensidad del deseo. Debido a que la corteza orbitofrontal está involucrada con el impulso y con conductas repetitivas compulsivas, su activación anormal en el sujeto adicto podría explicar por qué la autoadministración compulsiva de drogas ocurre incluso con tolerancia a los efectos placenteros de las drogas y en presencia de reacciones adversas. Este modelo implica que el placer en sí no es suficiente para mantener la administración compulsiva de medicamentos en el sujeto adicto a las drogas y que los medicamentos que podrían interferir con la activación del circuito estriado-tálamo-orbitofrontal podrían ser beneficiosos en el tratamiento de la adicción a las drogas.
La investigación sobre la adicción a las drogas se ha centrado en el mecanismo subyacente a los efectos de refuerzo de las drogas de abuso. Esta investigación ha llevado a la identificación de circuitos neuronales y neurotransmisores relacionados con el refuerzo de fármacos. De particular relevancia para el refuerzo de drogas es el sistema de dopamina (DA). Se ha postulado que la capacidad de las drogas de abuso para aumentar la DA en las regiones del cerebro límbico (núcleo accumbens, amígdala) es crucial por sus efectos de refuerzo (Koob y Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996). Sin embargo, el papel de la DA en la adicción a las drogas es mucho menos claro. Además, si bien los efectos de refuerzo de las drogas de abuso pueden explicar el comportamiento inicial de consumo de drogas, el refuerzo per se es insuficiente para explicar la ingesta de drogas compulsiva y la pérdida de control en el sujeto adicto. De hecho, la autoadministración de fármacos se produce incluso cuando hay tolerancia a las respuestas placenteras (Fischman et al., 1985) y, a veces, incluso en presencia de efectos adversos de los fármacos (Koob y Bloom, 1988). Se ha postulado que la adicción a las drogas es el resultado de cambios en el sistema DA y en los circuitos de recompensa involucrados en el refuerzo de drogas secundario a la administración crónica de drogas (Dackis y Gold, 1985; EppingJordan et al., 1998). Sin embargo, también es posible que otros circuitos cerebrales que no sean los que regulan las respuestas agradables a las drogas de abuso estén relacionados con la adicción a las drogas.
Al analizar qué circuito (s) distinto de los involucrados en los procesos de recompensa están relacionados con la adicción, es importante darse cuenta de que los síntomas clave de la adicción a las drogas en los seres humanos son el consumo compulsivo de drogas y el impulso intenso de tomar la droga a expensas de otros comportamientos. (Asociación Americana de Psiquiatría, 1994). Por lo tanto, postulamos que los circuitos relacionados con el impulso y las conductas perseverantes están relacionados con la adicción a las drogas. Más específicamente, postulamos que la estimulación intermitente de DA secundaria al uso crónico de drogas conduce a la alteración de la corteza orbitofrontal a través del circuito estriato-tálamo-orbitofrontal, que es un circuito involucrado en la regulación del impulso (Stuss y Benson, 1986). La disfunción de este circuito da como resultado el comportamiento compulsivo en sujetos adictos y la motivación exagerada para adquirir y administrar la droga independientemente de sus consecuencias adversas. Esta hipótesis se ve corroborada por estudios de imagen que muestran la alteración de las regiones del cerebro estriado, talámico y orbitofrontal en los drogadictos (Volkow et al., 1996a). Esta revisión resume los estudios que se concentran principalmente en la corteza orbitofrontal y en los estudios de adicción a la cocaína y el alcohol. Esta revisión también proporciona una breve descripción de la anatomía, función y patología de la corteza orbitofrontal que es relevante para la adicción y propone un nuevo modelo de adicción a las drogas que invoca procesos conscientes (ansia, pérdida de control, preocupación por las drogas) y procesos inconscientes (condicionados expectativa, compulsividad, impulsividad, obsesividad) que resultan de la disfunción del circuito estriado-tálamo-orbitofrontal.
Anatomía y función de la corteza orbitofrontal relevante para la adicción
La corteza orbitofrontal es un área que está neuronatómicamente conectada con áreas del cerebro que se sabe están involucradas con los efectos de refuerzo de las drogas de abuso. Más específicamente, el núcleo accumbens, que se considera el objetivo de los efectos de refuerzo de las drogas de abuso (Koob y Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), se proyecta a la corteza orbitofrontal a través del núcleo mediodorsal del tálamo ( Ray y Price, 1993). A su vez, la corteza orbitofrontal proporciona proyecciones densas al núcleo accumbens (Haber et al., 1995). La corteza orbitofrontal también recibe proyecciones directas de las células DA en el área tegmental ventral (Oades y Halliday, 1987), que es el núcleo de la DA asociado con los efectos de refuerzo del fármaco (Koob y Bloom, 1988). Además, la corteza orbitofrontal también recibe proyecciones directas e indirectas (a través del tálamo) de otras regiones cerebrales límbicas que se sabe que están involucradas con el refuerzo de fármacos, como la amígdala, la circunvolución y el hipocampo (Ray and Price, 1993; Carmichael et al., 1995 ). Esto hace que la corteza orbitofrontal no solo sea un objetivo directo de los efectos de las drogas de abuso, sino también una región que podría integrar información de varias áreas límbicas y, debido a sus conexiones recíprocas, una región que a su vez también podría modular la respuesta de estas células límbicas. Regiones del cerebro a la administración de fármacos (Fig. 1).
Figura 1.
Diagrama neuroanatómico de las conexiones de la corteza orbitofrontal que son pertinentes para el refuerzo de drogas y la adicción. VTA = área tegmental ventral, NA = núcleo accumbens, TH = tálamo, OFC = corteza orbitofrontal.
Entre las diversas funciones de la corteza orbitofrontal, su papel en los comportamientos relacionados con la recompensa es de mayor relevancia al analizar su posible implicación en la adicción a las drogas. Para empezar, en animales de laboratorio, la colocación de electrodos de estimulación en la corteza orbitofrontal induce fácilmente la autoestimulación (Phillips et al., 1979). Estos efectos parecen estar modulados por DA ya que son bloqueados por la administración de antagonistas del receptor de DA (Phillips et al., 1979). También se reconoce que la corteza orbitofrontal, además de procesar información sobre las propiedades gratificantes de los estímulos (Aou et al., 1983; Tremblay y Schulz, 1999), también participa en la modificación del comportamiento de un animal cuando las características reforzantes de estos los estímulos cambian (Thorpe et al., 1983) y en las asociaciones de estímulo-refuerzo de aprendizaje (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). Aunque estas funciones se han caracterizado por reforzadores fisiológicos como la comida (Aou et al., 1983), es probable que desempeñen un papel similar para los reforzadores farmacológicos.
En animales de laboratorio, el daño de la corteza orbital frontal da lugar a un deterioro de la inversión de las asociaciones de estímulo-refuerzo, y conduce a la perseveración y resistencia a la extinción de los comportamientos asociados con la recompensa (Butter et al., 1963; Johnson, 1971). Esto recuerda a lo que les sucede a los adictos a las drogas, quienes con frecuencia afirman que una vez que comienzan a tomar la droga, no pueden dejar de hacerlo incluso cuando la droga ya no es placentera.
Otra función de relevancia para esta revisión es la participación del córtex orbitofrontal en los estados motivacionales (Tucker et al., 1995). Debido a que se cree que los circuitos estriato-corticales son importantes en la inhibición de respuestas comunes en contextos en los que no son adecuados (Marsden y Obeso, 1994), podría participar la disfunción del circuito estriato-tálamo-orbitofrontal secundario al uso crónico de drogas. en la motivación inadecuadamente intensa para adquirir y autoadministrarse la droga en sujetos adictos.
Sin embargo, muy pocos estudios en animales han investigado directamente el papel de la corteza orbitofrontal en el refuerzo de fármacos. Este tema se trata con mayor detalle en otro lugar (Porriño y Lyons, 2000). Aquí queremos señalar que estos estudios implican a la corteza orbitofrontal en las respuestas condicionadas que provocan las drogas de abuso. Por ejemplo, las ratas expuestas a un entorno en el que habían recibido previamente cocaína mostraron activación de la corteza orbitofrontal pero no del núcleo accumbens (Brown et al., 1992). Además, las ratas con lesiones de la corteza frontal orbital no muestran preferencia de lugar condicionada por la cocaína (Isaac et al., 1989). De manera similar, se ha demostrado que las lesiones del núcleo mediodorsal del tálamo (incluido el núcleo paraventricular) alteran los comportamientos reforzados condicionados (Mc Alona et al., 1993; Young y Deutch, 1998) y atenúan la autoadministración de cocaína (Weissenborn et al., 1998). ). Esto es relevante porque las respuestas condicionadas inducidas por drogas de abuso se han implicado en el deseo provocado en humanos por la exposición a estímulos asociados con la administración de drogas (es decir, estrés, dinero, jeringas, calle) (O'Brien et al., 1998). Esta respuesta de ansia, a su vez, es uno de los factores que contribuye a la recaída en los toxicómanos (McKay, 1999).
También queremos señalar que en los ratones knockout para el transportador DA, la autoadministración de cocaína da como resultado la activación de la corteza orbitofrontal (Rocha et al., 1998). Este último hallazgo es particularmente interesante porque en estos animales la autoadministración de fármacos no se asoció con la activación del núcleo accumbens, que se reconoce como el objetivo de los efectos de refuerzo de las drogas de abuso. Por lo tanto, este estudio sugiere la importancia de la corteza orbitofrontal en el mantenimiento de la autoadministración de fármacos en condiciones en las que el núcleo accumbens no está necesariamente activado.
Aunque no para los estímulos relacionados con las drogas, los estudios de imagen en sujetos humanos también han corroborado la participación de la corteza orbitofrontal en comportamientos reforzados y en respuestas condicionadas. Por ejemplo, se ha informado la activación de la corteza orbitofrontal en sujetos humanos cuando el desempeño en una tarea cognitiva se asocia con una recompensa monetaria pero no cuando no lo está (Thut et al., 1997), y también cuando se espera un estímulo condicionado (Hugdahl et al. al., 1995).
Patología de la corteza orbitofrontal en sujetos humanos
En humanos, se ha informado patología en la corteza orbitofrontal y el cuerpo estriado en pacientes con trastornos obsesivo compulsivos (Baxter et al., 1987; Modell et al., 1989; Insel, 1992), que comparten con la adicción la cualidad compulsiva de la conducta. Además, en pacientes con síndrome de Tourette, se encontró que las obsesiones, compulsiones e impulsividad, todas las cuales son conductas presentes en la adicción a las drogas, se asociaron con aumentos en la actividad metabólica en la corteza orbitofrontal y el estriado (Braun et al., 1995). También un informe de caso reciente sobre un paciente con una lesión vascular de la corteza orbitofrontal describe un síndrome de préstamo ilegal compulsivo de automóviles que condujo a un encarcelamiento frecuente y que fue descrito por el sujeto como inductor de un alivio placentero (Cohen et al., 1999).
De interés para esta revisión también hay informes que implican al tálamo con comportamientos compulsivos. Cabe destacar los estudios de casos clínicos que describen la autoestimulación compulsiva en pacientes con electrodos de estimulación implantados en el tálamo (Schmidt et al., 1981; Portenoy et al., 1986). La autoestimulación compulsiva en estos pacientes se describió como una reminiscencia de la autoadministración compulsiva de drogas observada en sujetos adictos.
Estudios de imagen en adictos a sustancias
La mayoría de los estudios de imagen relacionados con la adicción han utilizado la tomografía por emisión de positrones (PET) junto con 2deoxy-2- [18F] fluoro-d-glucosa, un análogo de la glucosa, para medir el metabolismo regional de la glucosa en el cerebro. Debido a que el metabolismo de la glucosa en el cerebro sirve como un indicador de la función cerebral, esta estrategia permite el mapeo de las regiones del cerebro que cambian como una función de la administración de fármacos o de la retirada de fármacos y permite la identificación de cualquier correspondencia entre los cambios en la función cerebral regional y los síntomas en los consumidores de drogas. . Sin embargo, también se han investigado varias dianas moleculares involucradas en la neurotransmisión de DA y la de otros neurotransmisores, tales como receptores, transportadores y enzimas. La dosis de radiación relativamente baja de los emisores de positrones ha permitido la medición de más de un objetivo molecular en un sujeto dado.
Estudios de imagen en adicción a la cocaína
Actividad de la corteza orbitofrontal durante la desintoxicación
Se han realizado estudios que evalúan los cambios en diferentes momentos después de la desintoxicación en consumidores de cocaína y sujetos alcohólicos. En el caso de los consumidores de cocaína, estos estudios han demostrado que durante el retiro temprano (dentro de 1 semana del último uso de cocaína) el metabolismo en la corteza y el estriado orbitofrontal fue significativamente mayor que en los controles (Volkow et al., 1991). El metabolismo en la corteza orbitofrontal se correlacionó significativamente con la intensidad del deseo; Cuanto mayor es el metabolismo, más intenso es el deseo.
En contraste, los consumidores de cocaína estudiados durante la abstinencia prolongada tuvieron reducciones significativas en varias regiones frontales, incluida la corteza orbitofrontal y la circunvolución cingulada anterior, en comparación con los controles que no consumen (Volkow et al., 1992). Estas disminuciones persistieron incluso cuando los sujetos fueron reexaminados 3 – 4 meses después del período inicial de desintoxicación.
La dopamina y la actividad de la corteza orbitofrontal
Para probar si las interrupciones en la actividad de la corteza orbitofrontal y la circunvolución cingulada anterior en los consumidores de cocaína desintoxicados se debieron a cambios en la actividad cerebral de DA, examinamos la relación entre los cambios en los receptores de DA D2 y los cambios en el metabolismo regional. Cuando se compararon con los controles, los consumidores de cocaína (dentro del mes 1 del último consumo de cocaína) mostraron niveles de receptores DA D2 significativamente más bajos en el estriado y estas reducciones persistieron 3 – 4 meses después de la desintoxicación. Las disminuciones en los niveles del receptor D2 del estriado se asociaron con una disminución del metabolismo en la corteza orbitofrontal y en el giro cingulado anterior (Volkow et al., 1993a). Los sujetos con los niveles más bajos de receptores D2 mostraron los valores metabólicos más bajos en estas regiones del cerebro (Fig. 2).
Figura 2.
Relación entre el metabolismo regional de la glucosa cerebral en la circunvolución del cíngulo (r = 0.64, gl 24, P <0.0005) y la corteza orbitofrontal (r = 0.71, gl 24, P <0.0001) y la disponibilidad del receptor de dopamina D2 (índice de relación) en el cuerpo estriado en desintoxicación abusadores de cocaína.
La asociación del metabolismo en la corteza orbitofrontal y la circunvolución cingulada con los receptores DA D2 del estriado se interpretó como que refleja una regulación indirecta de estas regiones a través de las proyecciones estriato-tálamo-corticales (Nauta, 1979; Heimer et al., 1985; Haber, 1986) o la regulación cortical de los receptores estriatales DA D2 a través de vías córtico-estriatales (Le Moal y Simon, 1991). El primer caso implicaría un defecto primario en las vías de la DA, mientras que el último implicaría un defecto primario en la corteza orbitofrontal y en el giro cingulado en los consumidores de cocaína.
Debido a que las reducciones en el metabolismo en la corteza orbitofrontal y el giro cingulado en los consumidores de cocaína se correlacionaron con los niveles del receptor D2, fue interesante evaluar si el aumento de la actividad sináptica del DA podría revertir estos cambios metabólicos. Con este fin, se realizó un estudio que evaluó los efectos de los aumentos de DA (logrados por la administración del metilfenidato de fármaco psicoestimulante) sobre el metabolismo regional de la glucosa en el cerebro en los consumidores de cocaína detoxificados. El metilfenidato (MP) aumentó el metabolismo en la circunvolución cingulada anterior, el tálamo derecho y el cerebelo. Además, en los consumidores de cocaína en los que MP indujo niveles significativos de deseo (pero no en aquellos en los que no lo hizo), MP aumentó el metabolismo en la corteza orbitofrontal derecha y el estriado derecho (Fig. 3).
Figura 3.
Imágenes metabólicas cerebrales regionales de un abusador de cocaína en el que el metilfenidato indujo un deseo intenso y uno en el que no lo hizo. Observe la activación del córtex orbitofrontal derecho (R OFC) y del putamen derecho (R PUT) en el sujeto que informa de un intenso deseo.
El aumento de la actividad metabólica en el giro cingulado después de la administración de MP sugiere que su hipometabolismo en los consumidores de cocaína refleja en parte la disminución de la activación de la DA. En contraste, la MP solo incrementó el metabolismo en la corteza orbitofrontal en aquellos sujetos en los que aumentaba el deseo. Esto sugeriría que la actividad hipometabólica de la corteza orbitofrontal en los consumidores de cocaína desintoxicados probablemente implique la interrupción de otros neurotransmisores aparte del DA (es decir, glutamato, serotonina, GABA). Esto también sugeriría que, si bien la mejora de la DA puede ser necesaria, no es suficiente por sí sola para activar la corteza orbitofrontal.
Dado que la corteza orbitofrontal está involucrada con la percepción de la prominencia de los estímulos de refuerzo, la activación diferencial de la corteza orbitofrontal en sujetos que reportaron un deseo intenso podría reflejar su participación como una función de los efectos de refuerzo percibidos de la MP. Sin embargo, debido a que la activación de la corteza orbitofrontal también se ha relacionado con la expectativa de un estímulo (Hugdahl et al., 1995), su activación en sujetos en quienes el deseo de MP inducido podría reflejar la expectativa en estos sujetos de recibir otra dosis de MP. Además, la activación de un circuito que señala una recompensa esperada puede percibirse conscientemente como un deseo. Que la correlación con el deseo también se observó en el cuerpo estriado, probablemente refleja sus conexiones neuroanatómicas con la corteza orbitofrontal a través del circuito estriato-talamoorbitofrontal (Johnson et al., 1968).
La activación de la corteza orbitofrontal por MP, una droga farmacológicamente similar a la cocaína (Volkow et al., 1995), puede ser uno de los mecanismos por los cuales la cocaína provoca el deseo y la posterior administración compulsiva de drogas en el sujeto adicto.
La corteza orbitofrontal y el deseo de cocaína
La hiperactividad de la corteza orbitofrontal parece estar asociada con autoinformes de ansias de cocaína. Esto se observó, como se describió en las secciones anteriores, en los consumidores de cocaína evaluados poco después del último consumo de cocaína y cuando la administración de MP produjo un aumento en la intensidad del deseo.
La activación del córtex orbitofrontal también se ha demostrado en estudios diseñados para evaluar las regiones cerebrales que se activaron durante la exposición a estímulos diseñados para provocar el ansia de cocaína. Para un estudio, el deseo de cocaína fue provocado por una entrevista temática de cocaína (preparación de cocaína para autoadministración). El metabolismo regional de la glucosa en el cerebro durante la entrevista temática de la cocaína se comparó con el de una entrevista de tema neutral (genograma familiar). La entrevista sobre el tema de la cocaína aumentó significativamente el metabolismo en la corteza orbitofrontal y en la corteza insular izquierda en comparación con la entrevista sobre el tema neutral (Wang et al., 1999). El aumento del metabolismo de la corteza orbitofrontal además de la activación en la amígdala, la corteza prefrontal y el cerebelo también se informó en un estudio que utilizó una cinta de video de escenas de cocaína diseñadas para provocar el deseo (Grant et al., 1996).
Sin embargo, un estudio que midió los cambios en el flujo sanguíneo cerebral (FBC) en respuesta a una cinta de video de cocaína informó la activación del giro cingulado y la amígdala, pero no de la corteza orbitofrontal durante el deseo (Childress et al., 1999). El motivo de este fallo para detectar la activación de la corteza orbitofrontal no está claro.
La estimulación de la dopamina, el tálamo y el deseo de cocaína
Los cambios en la concentración de DA en el cerebro humano se pueden probar con PET usando racloprida [11C], un ligando cuya unión al receptor DA D2 es sensible a la competencia con DA endógena (Ross y Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey et al., 1992). Esto se realiza midiendo los cambios en la unión de [11C] raclopride inducida por intervenciones farmacológicas (es decir, MP, anfetamina, cocaína). Debido a que la unión de [11C] raclopride es altamente reproducible (Nordstrom et al., 1992; Volkow et al., 1993b) estas reducciones reflejan principalmente cambios en la DA sináptica en respuesta al fármaco. Tenga en cuenta que para el caso de MP, que aumenta la DA al bloquear el transportador DA (Ferris et al., 1972), los cambios en la DA son una función no solo de los niveles de bloqueo del transportador sino también de la cantidad de DA que se libera . Si se inducen niveles similares de bloqueo del transportador DA en dos grupos de sujetos, entonces las diferencias en la unión de racloprida [11C] se deben principalmente a las diferencias en la liberación de DA. Usando esta estrategia, se ha demostrado que con el envejecimiento hay una disminución en la liberación de DA estriatal en sujetos humanos sanos (Volkow et al., 1994).
La comparación de las respuestas a MP entre los consumidores de cocaína y los controles reveló que las disminuciones inducidas por MP en la unión de racloprida [11C] en el estriado en los consumidores de cocaína fueron menos de la mitad de las observadas en los controles (Volkow et al., 1997a). En contraste, en los consumidores de cocaína, pero no en los controles, MP disminuyó significativamente la unión de racloprida [11C] en el tálamo (Fig. 4a). Las disminuciones inducidas por MP en la unión de [11C] raclopride en el tálamo, pero no en el estriado, se asociaron con aumentos inducidos por MP en los autoinformes de deseo (Fig. 4b). Esto fue intrigante ya que la inervación de DA del tálamo se limita principalmente a los núcleos mediodorsal y paraventricular, que son núcleos de reenvío a la corteza orbitofrontal y la circunvolución cingulada respectivamente (Groenewegen, 1988), y dado que existe una unión significativa de cocaína y MP en el tálamo (Wang et al., 1993; Madras y Kaufman, 1994). También fue intrigante en el sentido de que los controles normales no mostraron una respuesta en el tálamo, lo que, en todo caso, apuntaría a una vía talámica con DA anormal en los sujetos adictos. Por lo tanto, se podría especular que en el sujeto adicto la activación anormal de la vía talámica DA (presumiblemente núcleo mediodorsal) podría ser uno de los mecanismos que permite la activación de la corteza orbitofrontal.
Figura 4.
(A) Efectos del metilfenidato (MP) sobre la unión de [11C] racloprida en el tálamo (Bmax / Kd) en controles y consumidores de cocaína. (B) Relación entre los cambios inducidos por MP en Bmax / Kd en el tálamo y los cambios inducidos por MP en los autoinformes de craving en los consumidores de cocaína (r = 61, gl, 19, P <0.005).
Resumen de los estudios de imagen en consumidores de cocaína
Los estudios de imagen han proporcionado evidencia de anomalías en el cuerpo estriado, el tálamo y la corteza orbitofrontal en los consumidores de cocaína. En el estriado, los consumidores de cocaína muestran tanto una disminución en los niveles de receptores de DA D2 como una liberación brusca de DA. En el tálamo, los consumidores de cocaína muestran una mayor capacidad de respuesta de la vía talámica DA. En el córtex orbitofrontal, los consumidores de cocaína muestran hiperactividad poco después del último uso de cocaína y también durante el antojo de drogas inducido experimentalmente y la hipoactividad durante la abstinencia, que se asocia con reducciones en los receptores DA D2 del estriado. Especulamos que la reducción del estriado en la liberación de DA y en los receptores DA D2 da como resultado una activación disminuida de los circuitos de recompensa que conduce a la hipoactividad del giro cingulado y puede contribuir a la de la corteza orbitofrontal.
Estudios de imagen en alcoholismo
Actividad de la corteza orbitofrontal durante la desintoxicación
Se han realizado múltiples estudios para evaluar los cambios metabólicos en sujetos alcohólicos durante la desintoxicación. La mayoría de los estudios han mostrado consistentemente una reducción en el metabolismo frontal, incluida la circunvolución del cíngulo anterior y la corteza orbitofrontal, en sujetos alcohólicos. Aunque los estudios han mostrado una recuperación significativa en las medidas basales del metabolismo con la desintoxicación del alcohol, en comparación con los controles, los alcohólicos todavía tenían un metabolismo significativamente más bajo en la corteza orbitofrontal y en la circunvolución del cíngulo anterior (Volkow et al., 1997b). De manera similar, estudios realizados con tomografía computarizada por emisión de fotón único han mostrado disminuciones significativas en el FSC en la corteza orbitofrontal en sujetos alcohólicos durante la desintoxicación (Catafau et al., 1999). El hecho de que los cambios de la corteza orbitofrontal estuvieran presentes 2 a 3 meses después de la desintoxicación (Volkow et al., 1997b) indica que no son una función de la abstinencia del alcohol, sino que representan cambios más duraderos. Además, el hecho de que en ratas la intoxicación repetida con alcohol conduce a la degeneración neuronal en la corteza frontal orbital (Corso et al., 1998) plantea la posibilidad de que el hipometabolismo persistente en la corteza orbitofrontal en los alcohólicos pueda reflejar los efectos neurotóxicos del alcohol.
La dopamina y la actividad de la corteza orbitofrontal
La interrupción del estriato-tálamo-orbitofrontal también se ha propuesto para participar en el deseo y la pérdida de control en el alcoholismo (Modell et al., 1990). Si bien los estudios PET han documentado reducciones significativas en los receptores DA D2 en alcohólicos cuando se comparan con los controles (Volkow et al., 1996b), no se ha realizado ningún estudio para determinar si existe una relación entre las disminuciones en los receptores D2 y los cambios en la actividad metabólica. En la corteza orbitofrontal en sujetos alcohólicos.
Aunque la DA es relevante en los efectos de refuerzo del alcohol (El-Ghundi et al., 1998), sus efectos en otros neurotransmisores (opiáceos, NMDA, serotonina, GABA) también se han relacionado con sus efectos de refuerzo y adictivos (Lewis, NUMX ).
GABA y la actividad de la corteza orbitofrontal
El efecto del alcohol sobre la neurotransmisión de GABA es de particular interés ya que a las dosis que abusan los humanos, el alcohol facilita la neurotransmisión de GABA. También se ha planteado la hipótesis de que la adicción al alcohol es el resultado de la disminución de la función cerebral de GABA (Coffman and Petty, 1985). Sin embargo, no está claro cómo los cambios en la función cerebral de GABA podrían contribuir a las conductas adictivas en sujetos alcohólicos. La PET se ha utilizado para estudiar el sistema de GABA cerebral mediante la medición de los cambios metabólicos regionales del cerebro inducidos por un ataque agudo con un fármaco de benzodiazepina, ya que las benzodiazepinas, como el alcohol, también facilitan la neurotransmisión de GABA en el cerebro (Hunt, 1983), y midiendo directamente Concentración de receptores de benzodiazepinas en el cerebro humano.
La respuesta metabólica cerebral regional al lorazepam en sujetos alcohólicos recientemente desintoxicados se comparó con la de controles sanos. El lorazepan disminuye el metabolismo de la glucosa en todo el cerebro en la misma medida en sujetos normales y alcohólicos (Volkow et al., 1993c). Sin embargo, los sujetos alcohólicos mostraron una respuesta significativamente menor que los controles en el tálamo, el estriado y la corteza orbitofrontal. Estos hallazgos se interpretaron como reflejo de una sensibilidad disminuida a la neurotransmisión inhibitoria en el circuito estriato-tálamo-orbitofrontal en alcohólicos durante la desintoxicación temprana (2 – 4 semanas después del último consumo de alcohol). Un estudio posterior evaluó el grado en que estas respuestas atenuadas se normalizaron con una desintoxicación prolongada. Este estudio mostró que incluso después de la desintoxicación prolongada (8-10 semanas después de la desintoxicación) los alcohólicos tuvieron una respuesta contundente en la corteza orbitofrontal en comparación con los controles (Volkow et al., 1997b). Esto sugiere que la hiporesensibilidad de la corteza orbitofrontal no es solo una función de la abstinencia del alcohol, sino que podría reflejar una disminución específica regionalmente en la sensibilidad a la neurotransmisión inhibitoria en los alcohólicos.
Un estudio que midió los niveles de receptores de benzodiazepinas en el cerebro de alcohólicos desintoxicados (> 3 meses de desintoxicación) utilizando [123I] Iomazenil también proporciona más evidencia de la participación de GABA en los cambios funcionales duraderos en la corteza orbitofrontal de los alcohólicos. Este estudio mostró que los alcohólicos desintoxicados tenían reducciones significativas en los niveles de receptores de benzodiazepinas en la corteza orbitofrontal en comparación con los controles (Lingford-Hughes et al., 1998). Una reducción en los niveles de receptores de benzodiazepinas en la corteza orbitofrontal podría explicar las respuestas metabólicas cerebrales regionales embotadas a la administración de lorazepam en esta región del cerebro en sujetos alcohólicos. Se podría postular que una consecuencia de la sensibilidad reducida a la neurotransmisión de GABA podría ser un defecto en la capacidad de las señales inhibidoras para terminar la activación de la corteza orbitofrontal en estos sujetos.
La serotonina y la actividad de la corteza orbitofrontal
La corteza orbitofrontal recibe una inervación serotonérgica significativa (Dringenberg y Vanderwolf, 1997) y, por lo tanto, las anomalías de la serotonina también podrían contribuir a la función anormal de esta región del cerebro. Un estudio que midió los cambios en el metabolismo regional del cerebro en respuesta a la m-clorofenilpiperazina (mCPP), un fármaco agonista / antagonista de la serotonina mixta, en alcohólicos y controles, proporcionó evidencia de que esto puede ser así. Este estudio mostró que la activación inducida por mCPP en el tálamo, la corteza orbitofrontal, el caudado y la circunvolución frontal media fue significativamente reducida en alcohólicos cuando se comparó con los controles (Hommer et al., 1997). Esto se interpretó como un reflejo de un circuito estriado-tálamo-orbitofrontal hipersensivo en alcohólicos. La respuesta anormal al mCPP sugiere una participación del sistema de serotonina en las anomalías observadas en este circuito en pacientes alcohólicos. En apoyo de esto, hay un estudio que muestra reducciones en los transportadores de serotonina, que sirven como marcadores para los terminales de serotonina, en el mesencéfalo de sujetos alcohólicos (Heinz et al., 1998). En este sentido, también es interesante observar que los fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina han demostrado ser efectivos para disminuir el consumo de alcohol en sujetos alcohólicos (Balldin et al., 1994).
Resumen de los estudios de imagen en alcohólicos
Los estudios de imagen han proporcionado evidencia de anomalías en el cuerpo estriado, el tálamo y la corteza orbitofrontal en los alcohólicos. En el estriado, el tálamo y los alcohólicos de la corteza orbitofrontal tienen una respuesta metabólica cerebral regional embotada a la estimulación GABAérgica o serotonérgica sugestiva de hiporrespuesta en este circuito. Además, los alcohólicos detoxificados también mostraron disminuciones en el metabolismo, el flujo y los receptores de benzodiazepinas en la corteza orbitofrontal. Por lo tanto, es probable que estas anomalías reflejen en parte los cambios en la actividad GABAérgica y serotonérgica.
La adicción a las drogas como enfermedad de impulso y comportamiento compulsivo
Aquí postulamos que la exposición repetida a drogas de abuso interrumpe la función del circuito estriato-tálamo-orbitofrontal. Como consecuencia de esta disfunción, se produce una respuesta condicionada cuando el sujeto adicto está expuesto a la droga y / o a los estímulos relacionados con la droga que activan este circuito y se traduce en un impulso intenso para obtener la droga (percibida conscientemente como deseo) y autoabastecimiento compulsivo. Administración de la droga (percibida conscientemente como pérdida de control). Este modelo de adicción postula que la percepción del placer inducida por las drogas es particularmente importante para la etapa inicial de la autoadministración de las drogas, pero que con la administración crónica, el placer per se no puede explicar la ingesta compulsiva de drogas. Más bien, la disfunción del circuito estriatotalamo-orbitofrontal, que se sabe está involucrada con comportamientos perseverantes, explica la ingesta compulsiva. Postulamos que se requiere la respuesta placentera para formar la asociación condicionada para que el fármaco provoque una activación de la corteza orbitofrontal en la exposición posterior. La corteza orbitofrontal, una vez activada, causará lo que se percibe conscientemente como un impulso intenso o un impulso para tomar el medicamento, incluso cuando el sujeto pueda tener señales cognitivas en conflicto que le indiquen que no lo haga. Una vez que toma el fármaco, la activación de DA que se produce durante la intoxicación mantiene la activación del circuito estriado-tálamo-orbitofrontal, que establece un patrón de activación que da como resultado la perseveración del comportamiento (administración de fármaco) y que se percibe conscientemente como pérdida de control.
Una analogía que puede ser útil para explicar la disociación del placer del consumo de drogas en el sujeto adicto podría ser la que ocurre durante la privación prolongada de alimentos cuando un sujeto come cualquier alimento independientemente de su sabor, incluso cuando es repulsivo. En estas circunstancias, la necesidad de comer no se debe al placer de la comida, sino al impulso intenso del hambre. Por lo tanto, parece que durante la adicción, la administración crónica de medicamentos ha dado lugar a cambios cerebrales que se perciben como un estado de urgencia no muy diferente al observado en estados de privación severa de alimentos o agua. Sin embargo, a diferencia del estado de urgencia fisiológica por el cual la ejecución del comportamiento resultará en saciedad y terminación del comportamiento, en el caso del sujeto adicto, la alteración de la corteza orbitofrontal junto con los aumentos en la DA provocada por la administración de la droga establece un patrón de consumo compulsivo de drogas que no termina con la saciedad y / o los estímulos competitivos.
Durante el retiro y sin la estimulación con drogas, el circuito estriado-tálamo-orbitofrontal se vuelve hipofuncional, lo que resulta en una disminución del impulso para conductas motivadas por el objetivo. El patrón de trastornos en la actividad en este circuito, hipoactivo cuando no hay estímulos relacionados con drogas y / o hiperactivos durante la intoxicación, es similar al trastorno observado con la epilepsia, que se caracteriza por un aumento en la actividad de los focos anormales durante el período ictal y la disminución de la actividad durante el estado interictal (Saha et al., 1994). Las anormalidades de larga duración en la corteza orbitofrontal podrían llevar a predecir que la reactivación de la ingesta compulsiva de drogas podría ocurrir incluso después de períodos prolongados de abstinencia de la droga como resultado de la activación de circuitos de recompensas (núcleo accumbens, amígdala) por exposición a la droga o a los estímulos farmacológicamente condicionados. De hecho, los estudios en animales de laboratorio han demostrado el restablecimiento de la ingesta compulsiva de drogas después de una prolongada retirada de la droga tras la reexposición a la droga (Ahmed y Koob, 1998).
Una pregunta interesante que resulta de este modelo es hasta qué punto las anomalías en la corteza orbitofrontal son específicas de las interrupciones relacionadas con la ingesta de drogas o si resultan en otras conductas compulsivas. Aunque no hay muchos datos sobre la prevalencia de otras conductas compulsivas en sujetos adictos, hay pruebas de estudios que indican que los consumidores de sustancias reportan tener puntuaciones más altas en las escalas de personalidad compulsiva que los que no usan drogas (Yeager et al., 1992). Además, los estudios han demostrado que en el juego patológico, que es otro trastorno del comportamiento compulsivo, existe una asociación con un alto consumo de alcohol y / o drogas (Ramirez et al., 1983).
Este modelo de adicción tiene implicaciones terapéuticas, ya que implicaría que los fármacos que podrían disminuir el umbral para su activación o aumentar el umbral para su inhibición podrían ser terapéuticamente beneficiosos. A este respecto, es interesante que el fármaco anticonvulsivo gamma vinil GABA (GVG), que disminuye la excitabilidad neuronal al aumentar la concentración de GABA en el cerebro, ha demostrado ser eficaz para bloquear la autoadministración del fármaco y la preferencia de lugar independientemente del fármaco de abuso probado. (Dewey et al., 1998, 1999). Aunque se ha postulado que la capacidad de GVG para bloquear aumentos de DA inducidos por fármacos en el núcleo accumbens es responsable de su eficacia para inhibir la preferencia de lugar condicionada y la autoadministración, aquí postulamos que la capacidad de GVG para disminuir la excitabilidad neuronal también puede estar involucrada a través de su interferencia con la activación del circuito estriato-tálamo-orbitofrontal. Además, debido a que el circuito estriato-tálamo-orbitofrontal está regulado por múltiples neurotransmisores (Modell et al., 1990), los fármacos no dopaminérgicos que modulan esta vía también podrían ser beneficiosos en el tratamiento de la adicción a las drogas. En este sentido, es interesante notar que las drogas que aumentan la concentración de serotonina en el cerebro disminuyen la autoadministración de cocaína (Glowa et al., 1997) mientras que los procedimientos que disminuyen la serotonina aumentan los puntos de ruptura para la administración de cocaína (Loh y Roberts, 1990), un hallazgo que se interpretó como que la serotonina interfiere con el impulso de la autoadministración de fármacos.
Aunque los estudios de imágenes parecen implicar el circuito estriato-talamoorbitofrontal en la adicción a las drogas, otras regiones del cerebro, como el giro cingulado anterior, las estructuras temporales mediales (amígdala y el hipocampo) y la corteza insular, también parecen estar involucrados. Si bien los estudios de imagen han identificado la corteza orbitofrontal en la adicción, se necesita más investigación para identificar las áreas dentro de la corteza orbitofrontal y el tálamo que están involucrados.
Notas
Esta investigación fue financiada en parte por el Departamento de Energía de los Estados Unidos (Oficina de Investigación de Salud y Medio Ambiente) bajo el Contrato DE-ACO2-98CH10886, el Instituto de Abuso de Drogas bajo la Subvención no. DA 06891 y el Instituto de Abuso de Alcohol y Alcoholismo bajo la subvención no. AA 09481.
Dirigir la correspondencia a Nora D. Volkow, MD, Departamento Médico, Edificio 490, Upton, NY 11973, EE. UU. Email: [email protected].
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