Disfunción de la corteza prefrontal en la adicción: hallazgos de neuroimagen e implicaciones clínicas (2011)

Estudio completo

Rita Z. Goldstein1 y Nora D. Volkow

Nature Reviews Neuroscience 12, 652-669 (noviembre 2011) | doi: 10.1038 / nrn3119

Resumen

La pérdida de control sobre la ingesta de drogas que se produce en la adicción se creía inicialmente como resultado de la interrupción de los circuitos subcorticales de recompensa. Sin embargo, los estudios de imagen en conductas adictivas han identificado una participación clave de la corteza prefrontal (CPF), tanto a través de su regulación de las regiones de recompensa límbica como su participación en la función ejecutiva de orden superior (por ejemplo, autocontrol, atribución de saliencia y conciencia). Esta revisión se centra en los estudios funcionales de neuroimagen realizados en la última década que han ampliado nuestra comprensión de la participación del PFC en la adicción a las drogas. La interrupción del PFC en la adicción subyace no solo al consumo compulsivo de drogas, sino también a las conductas desventajosas asociadas con la adicción y la erosión del libre albedrío.

INTRODUCCIÓN

La adicción a las drogas abarca un ciclo recurrente de intoxicación, atracones, abstinencia y ansias que resultan en un consumo excesivo de drogas a pesar de las consecuencias adversas (Fig. 1). Las drogas que son abusadas por los humanos aumentan la dopamina en el circuito de recompensa y se cree que esto subyace a sus efectos gratificantes. Por lo tanto, la mayoría de los estudios clínicos sobre la adicción se han centrado en las áreas de dopamina del cerebro medio (el área tegmental ventral y la sustancia negra) y las estructuras de los ganglios basales a las que se proyectan (el estriado ventral, donde se encuentra el núcleo accumbens y el estriado dorsal), que son conocidos por estar involucrados en la formación de recompensas, condicionamientos y hábitos 1, 2, 3. Sin embargo, estudios clínicos y preclínicos han sacado a la luz más recientemente y comenzaron a aclarar el papel de la corteza prefrontal (PFC) en addiction4. Se atribuye una serie de procesos al PFC que son fundamentales para una función neuropsicológica saludable (que abarca la emoción, la cognición y el comportamiento) y que ayudan a explicar por qué la interrupción del PFC en la adicción podría afectar negativamente a una amplia gama de comportamientos (Tabla 1).

Figura 1 | Manifestaciones conductuales del síndrome iRISA de la drogadicción.

Esta figura muestra los síntomas clínicos centrales de la adicción a las drogas (intoxicación, atracones, abstinencia y deseo) como manifestaciones conductuales de la inhibición de la respuesta alterada y el síndrome de atribución de saliencia (iRISA). La autoadministración de fármacos puede provocar intoxicación, según el fármaco, la cantidad y la tasa de uso y las variables individuales. Los episodios de atracones se desarrollan con algunas drogas, como la cocaína crack, y el uso de drogas se vuelve compulsivo, se consume mucha más droga y por períodos más prolongados de lo previsto, lo que indica un autocontrol reducido. Otras drogas (por ejemplo, la nicotina y la heroína) están asociadas con un uso más regulado de drogas. Después de interrumpir el uso excesivo o repetido de drogas, se desarrollan síntomas de abstinencia, incluida la falta de motivación, anhedonia, emoción negativa y mayor reactividad al estrés. El deseo excesivo o el deseo de drogas, u otros procesos más automáticos, como el sesgo de atención y las respuestas condicionadas, pueden allanar el camino para el uso adicional de drogas incluso cuando el individuo adicto está tratando de abstenerse (consulte la Tabla 1 para conocer las características clínicas de la adicción en el contexto). de iRISA y el papel del PFC en la adicción). La figura se modifica, con permiso, de la ref. 7 © (2002) Asociación Americana de Psiquiatría.

Tabla 1 | Procesos asociados con la corteza prefrontal que se interrumpen en la adicción.

Sobre la base de los hallazgos de imágenes y los estudios preclínicos emergentes 5, 6, propusimos 10 hace años que la función interrumpida de la PFC conduce a un síndrome de inhibición de la respuesta alterada y atribución de saliencia (iRISA) en la adicción (Fig. 1) - un síndrome que es caracterizada por atribuir una atención excesiva a las señales relacionadas con el fármaco y la droga, sensibilidad disminuida a los reforzadores no farmacológicos y capacidad reducida para inhibir conductas inadaptadas o desventajosas7. Como resultado de estos déficits principales, la búsqueda y la toma de medicamentos se convierten en un impulso motivacional principal, que se produce a expensas de otras actividades de 8 y culmina en conductas extremas para obtener las drogas 9.

Aquí revisamos los estudios de imágenes sobre el papel del PFC en la adicción de la última década, integrándolos en el modelo iRISA con el objetivo de obtener una mayor comprensión de la disfunción del PFC en la adicción. Específicamente, esta es la primera evaluación sistemática del papel de distintas regiones dentro del PFC funcionalmente heterogéneo en los mecanismos neuropsicológicos que supuestamente subyacen al ciclo de recaída de la adicción. Revisamos los estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) y MRI funcional (fMRI, por sus siglas en inglés) que se centran en las regiones del PFC que se han relacionado con la adicción. Estos incluyen la corteza orbitofrontal (OFC), la corteza cingulada anterior (ACC) y la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) (consulte la Tabla 1 para las áreas de Brodmann; consulte Información complementaria S1 (tabla) para las áreas de Brodmann que no se describen en el texto principal). Consideramos los resultados de estos estudios (Fig. 2) en el contexto del papel que desempeña el PFC en iRISA: primero, en la respuesta a los efectos directos de la droga y las señales relacionadas con la droga; segundo, en la respuesta a recompensas no relacionadas con las drogas, como el dinero; tercero, en la función ejecutiva de orden superior, incluido el control inhibitorio; y cuarto, en conciencia de la enfermedad. Presentamos un modelo simple que ayuda a guiar nuestras hipótesis sobre el papel de las distintas subregiones de PFC en el endofenotipo de la adicción a las drogas (Fig. 3), como se describe con más detalle a continuación. Para estudios preclínicos sobre el PFC en adicciones o cuentas en profundidad sobre la función ejecutiva del PFC, remitimos al lector a otras revisiones 10, 11.

Figura 2 | Recientes estudios de neuroimagen de la actividad de PFC en individuos drogadictos.

Las áreas de activación (medidas mediante RM, tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT)) (información complementaria S1 (tabla)) se representan en el espacio estereotáxico, que se muestra en las superficies dorsal y ventral (parte superior) parte) y las superficies lateral y medial (parte media e inferior, respectivamente) del cerebro humano. un | Cambios de actividad relacionados con características neuropsicológicas en la adicción. Las áreas de la corteza prefrontal (PFC) muestran diferencias en la actividad entre individuos con adicción y controles saludables durante las tareas que involucran la atención y la memoria de trabajo (se muestran en verde), la toma de decisiones (se muestra en azul claro), el control inhibitorio (se muestra en amarillo), las emociones y la motivación (mostrado en rojo), y reactividad de cue y administración de fármacos (mostrado en naranja). Además, en algunas áreas de PFC, la actividad se correlaciona con el desempeño de la tarea o el uso de drogas (se muestra en azul oscuro). b | Cambios de actividad relacionados con las características clínicas de la adicción, incluida la intoxicación y el atracón (se muestran en rojo; los medicamentos se utilizaron dentro de las 48 horas del estudio), el deseo (se muestra en rosa, los medicamentos se utilizaron 1 – 2 semanas antes del estudio) y el retiro (se muestra en púrpura; los medicamentos se usaron más de 3 semanas antes del estudio). También se indican las áreas que mostraron activación en estudios en los que la etapa de adicción no se especificó o no se pudo determinar (se muestra en marrón). Estos son los mismos estudios que los descritos en a. Los estudios se incluyeron solo si se proporcionaron las coordenadas x, y y z, y si estas coordenadas estaban dentro de la materia gris de PFC; no se incluyeron los estudios en los que las coordenadas x, y y z no se pudieron localizar o se etiquetaron incorrectamente. Todas las coordenadas x, y y z se convirtieron al espacio Talairach (utilizando GingerAle, una aplicación Java multiplataforma para el metanálisis) antes de trazar. Se utilizó la caja de herramientas de análisis de densidad de kernel multinivel 213, 214 (consulte el sitio web del software CANLab de la Universidad de Colorado; consulte también Información complementaria S8 (figura)).

Figura 3 | Un modelo de participación de PFC en iRISA en la adicción.

Un modelo de cómo las interacciones entre las subregiones de la corteza prefrontal (PFC) pueden regular los cambios cognitivos, emocionales y de comportamiento en la adicción. El modelo muestra cómo los cambios en la actividad de las subregiones de PFC en individuos adictos se relacionan con los síntomas clínicos centrales de la adicción (intoxicación y atracones, y abstinencia y deseo) en comparación con la actividad de PFC en individuos o estados sanos y no adictos. El modelo se centra especialmente en el control inhibitorio y la regulación de la emoción. Los óvalos azules representan subregiones de PFC dorsal (incluida la PFC dorsolateral (DLPFC), la corteza cingulada anterior dorsal (dACC) y la circunvolución frontal inferior; ver Tabla 1) que están involucradas en el control de orden superior (procesos 'fríos'). Los óvalos rojos representan subregiones de PFC ventrales (la corteza orbitofrontal medial (mOFC), la PFC ventromedial y la ACC rostroventral) que están involucradas en procesos más automáticos relacionados con las emociones (procesos 'calientes'). Las funciones neuropsicológicas relacionadas con las drogas (por ejemplo, atención de incentivo, falta de drogas, sesgo de atención y búsqueda de drogas) que están reguladas por estas subregiones están representadas por tonos más oscuros y las funciones no relacionadas con las drogas (por ejemplo, esfuerzo sostenido) están representadas por tonos más claros . un | En el estado saludable, predominan las funciones cognitivas no relacionadas con las drogas, las emociones y los comportamientos (mostrados por los grandes óvalos de color claro) y las respuestas automáticas (las emociones y las tendencias de acción que podrían conducir al consumo de drogas) se suprimen mediante aportes del PFC dorsal ( mostrado por la flecha gruesa). Por lo tanto, si una persona en estado de salud se expone a las drogas, se evita o detiene el comportamiento excesivo o inadecuado de consumo de drogas ("¡Alto!"). b | Durante el deseo y la abstinencia, las funciones cognitivas, las emociones y los comportamientos relacionados con las drogas comienzan a eclipsar las funciones no relacionadas con las drogas, creando un conflicto con respecto al consumo de drogas ('¿Parar? La disminución de la atención y / o el valor se asigna a estímulos no relacionados con el fármaco (que se muestran en óvalos más pequeños de sombra), y esta reducción se asocia con un autocontrol reducido y con anhedonia, reactividad al estrés y ansiedad. También hay un aumento (mostrado por los óvalos más oscuros de la sombra) en la cognición sesgada por las drogas y el deseo y deseo de drogas inducidos por la señal. c | Durante la intoxicación y los atracones, las funciones cognitivas de orden superior no relacionadas con las drogas (mostradas por el pequeño óvalo azul claro) son suprimidas por una mayor entrada (mostrada por la flecha gruesa) de las regiones que regulan las funciones 'calientes' relacionadas con las drogas (grandes óvalo rojo oscuro). Es decir, hay una menor entrada de las áreas de control cognitivo de orden superior (mostradas por la flecha de puntos finos) y las regiones "calientes" llegan a dominar la entrada cognitiva de orden superior. Por lo tanto, la atención se reduce para centrarse en las señales relacionadas con las drogas sobre todos los demás refuerzos, aumenta la impulsividad y se desatan las emociones básicas, como el miedo, la ira o el amor, según el contexto y las predisposiciones individuales. El resultado es que predominan los comportamientos automáticos impulsados ​​por estímulos, como el consumo compulsivo de drogas, la agresión y la promiscuidad ('¡Adelante!').

Al evaluar esta revisión, los lectores deben aceptar una gran cantidad de resultados, que pueden resultar bastante confusos, ya que no siempre se proporcionan conclusiones definitivas. Esto es particularmente cierto para la localización de funciones: por ejemplo, ¿el ACC dorsal y el DLPFC están involucrados en la respuesta del deseo o en el control del deseo, o en ambos? Determinar qué subregión de PFC media en qué función puede ser muy difícil, presumiblemente debido a la flexibilidad neuroanatómica y cognitiva de estas funciones, es decir, los participantes pueden usar múltiples estrategias al realizar tareas neuropsicológicas, y los sistemas prefrontales parecen tener un mayor nivel de flexibilidad funcional que más sistemas sensoriomotores primarios. Otra década de investigación puede resultar invaluable en nuestra comprensión del papel del PFC en la adicción a las drogas. Integrando los resultados de los estudios preclínicos de lesiones y farmacológicos, considerando otras estructuras corticales y subcorticales en la adicción - el PFC está densamente interconectado con otras regiones del cerebro (ver el Cuadro 1 para una discusión de los primeros estudios que examinan estas redes en el contexto de la adicción) - y usando computacionales El modelado puede ayudar aún más a atribuir funciones psicológicas probables a regiones seleccionadas de PFC y a mejorar nuestra comprensión de su participación en la adicción a las drogas. Nuestra revisión es un paso en esta dirección.

Caja 1 | Cambios relacionados con la adicción en la conectividad y la estructura de PFC

La corteza prefrontal (PFC) está densamente interconectada con otras regiones y redes cerebrales corticales y subcorticales, incluida la 'red de modo predeterminado' (DMN) y las 'redes de atención dorsal', que están implicadas en procesos de control ejecutivo como la atención y la inhibición^{43, 155, 156}. Aunque la pregunta de cómo estas redes, y otras regiones cerebrales interconectadas, impactan en la adicción a las drogas apenas ha comenzado a explorarse, los estudios de conectividad funcional en estado de reposo ya se han mostrado prometedores para revelar patrones que predicen la gravedad de la enfermedad y los resultados del tratamiento. Por ejemplo, en los fumadores de cigarrillos, la corteza cingulada anterior dorsal (dACC), la conectividad estriatal se correlaciona inversamente con la gravedad de la adicción a la nicotina; el uso de un parche de nicotina mejoró significativamente la fuerza de coherencia de varias rutas de conectividad ACC, incluidas las de las estructuras de la línea media frontal¹⁵⁷. Además, en los fumadores abstinentes, la mejoría de los síntomas de abstinencia después de la terapia de reemplazo de nicotina se asoció con una mayor correlación inversa entre la red de control ejecutivo y la DMN, con la conectividad funcional alterada dentro de la DMN y con la conectividad funcional alterada entre la red de control ejecutivo y las regiones implicado en la recompensa¹⁵⁸. Estudios más recientes sobre la adicción a la nicotina adaptaron un importante enfoque de imágenes múltiples en el que se explora la conectividad con respecto a la integridad de la materia gris y la reactividad de la señal^{159, 160}.

La capacidad de conectividad funcional específica de la red también se reduce en otras adicciones. En individuos adictos a la cocaína, el ACC rostroventral (parte de la DMN) tenía una menor conectividad con el cerebro medio, donde se localizan las neuronas de dopamina.¹⁶¹, y resultados similares han sido reportados en otros estudios¹⁶². Las reducciones en la conectividad funcional también se han reportado en la adicción a la heroína.¹⁶³, en el que la conectividad fue modulada por señales relacionadas con la droga¹⁶⁴ y asociado con mayor duración de uso de heroína¹⁶⁵. Se necesitan más estudios para determinar si la conectividad en estado de reposo predice el desempeño de la tarea y cómo las drogas de abuso o los medicamentos potenciales cambian estas medidas; por ejemplo, ¿la administración de medicamentos aumenta tanto la conectividad del cerebro en reposo como las activaciones inducidas por la tarea o podría un aumento en reposo o ¿El estado de línea de base se asocia con activaciones reducidas inducidas por tareas? Estas preguntas son importantes porque las respuestas ayudarán a determinar los criterios de valoración clínicos adaptados individualmente; por ejemplo, la dosis de medicación podría reducirse en función de la conectividad funcional en estado de reposo inicial del individuo.

Los estudios de imágenes estructurales han demostrado una reducción en la densidad o el grosor de la sustancia gris PFC en las poblaciones de adicción (hasta un 20% de pérdida). Por ejemplo, los decrementos de PFC de materia gris, específicamente en el PFC dorsolateral (DLPFC), se han documentado en individuos que son adictos al alcohol. Estos decrementos están asociados con el consumo de alcohol de por vida más larga^{166, 167} y peor función ejecutiva¹⁶⁷, y persistir desde 6 – 9 meses hasta 6 años o más de abstinencia^{168, 169, 170}. A pesar de algunos resultados conflictivos¹⁷¹, la mayoría de los estudios en individuos adictos a la cocaína^{172, 173, 174}metanfetamina¹⁷⁵heroina¹⁷⁶ (Incluso cuando está en terapia de reemplazo de metadona^{177, 178}) y la nicotina^{159, 160, 179, 180} informan reducciones similares de la materia gris de PFC, que son más evidentes en la DLPFC, el ACC y la corteza orbitofrontal (OFC), que se asocian con una mayor duración o una mayor severidad del uso de drogas. La persistencia de estos cambios estructurales más allá del final del uso de drogas y hacia la abstinencia a largo plazo sugiere una influencia de factores estables o premórbidos que podrían predisponer a los individuos al uso de drogas y la adicción durante el desarrollo (Box 3). Sin embargo, tales anormalidades estructurales no se observan en adolescentes usuarios de alcohol.¹⁸¹ o marihuana¹⁸², lo que sugiere que estos decrementos de PFC también podrían ser una consecuencia dependiente de la dosis del consumo de drogas. Si predispone a la adicción o es una consecuencia de la adicción, tal volumen de materia gris PFC inferior, particularmente en la OFC medial, se asocia con una toma de decisiones desventajosa¹⁸³ eso podría llevar a las consecuencias catastróficas en las vidas de las personas adictas.

Efectos directos de la exposición a drogas.

Aquí, revisamos estudios que evaluaron los efectos de los fármacos estimulantes y no estimulantes sobre la actividad de PFC (información complementaria S2 (tabla)). Nuestro modelo predice mejoras de la actividad inducidas por medicamentos en las áreas de PFC que están involucradas en los procesos relacionados con los medicamentos, incluidas las respuestas emocionales, los comportamientos automáticos y la participación de ejecutivos de orden superior (por ejemplo, OFC medial (mOFC) y PFC ventromedial en el ansia, OFC en expectativas de drogas, ACC en sesgo de atención y DLPFC en la formación de memorias de trabajo relacionadas con las drogas). También predice disminuciones inducidas por el fármaco en la actividad no relacionada con el fármaco en estas mismas regiones PFC, especialmente durante el deseo y atracones en individuos adictos al fármaco, que se analizan a continuación (Fig. 3). De acuerdo con la predicción anterior, la administración de cocaína por vía intravenosa a individuos adictos a la cocaína abstinentes durante la noche incrementó los autoinformes de alto y ansioso e incrementó principalmente las respuestas dependientes del nivel de oxígeno en sangre (BOLD, por sus siglas en inglés) en varias subregiones PFC 12, 13. Curiosamente, la actividad en la lateral lateral izquierda, la corteza frontopolar y el CAC se moduló por la expectativa de la droga (es decir, la actividad fue mayor después de la administración de cocaína por vía intravenosa esperada frente a la inesperada), mientras que las regiones subcorticales respondieron principalmente a los efectos farmacológicos de la cocaína (es decir, no hubo modulación por expectativa); La dirección específica del efecto difería según la región de interés (ROI) 13. En un estudio de 18Fluorodyoxyglucose PET (PET FDG), la administración del medicamento estimulante metilfenidato (MPH) a los usuarios activos de cocaína aumentó el metabolismo de la glucosa en todo el cerebro14. En este caso, la COS lateral izquierda mostró un metabolismo mayor en respuesta al MPH inesperado que al esperado; el patrón opuesto al del efecto BOLD en el estudio anterior 13 posiblemente refleja la diferente sensibilidad temporal de las modalidades de imagen (ver más abajo).

Los medicamentos estimulantes también aumentan la actividad de PFC en animales de laboratorio. Por ejemplo, el flujo sanguíneo cerebral regional (rCBF) en monos rhesus sin uso de drogas aumentó en DLPFC después de la administración no contingente y en ACC durante una autoadministración simple de cocaine15, 16 de tasa fija. Un estudio de PET FDG en el mismo modelo animal mostró que la autoadministración de cocaína aumentaba el metabolismo en OFC y ACC en mayor medida cuando se extendía el acceso a la cocaína que cuando el acceso era limitado17 (tenga en cuenta que el acceso extendido, pero no limitado o corto, es asociado con la transición de la ingesta de drogas moderada a excesiva, como ocurre en addiction18). De manera similar, la administración intracerebroventricular de cocaína en ratas indujo una gran respuesta de fMRI en regiones del cerebro seleccionadas, incluyendo PFC19.

En conjunto, el principal efecto de la cocaína (y otros estimulantes como el MPH) en el PFC es aumentar la actividad de PFC, medida por el metabolismo de la glucosa, CBF o BOLD (aunque en un estudio reciente, la cocaína redujo el volumen de sangre cerebral PFC en monos macacos) 20 ). A medida que la duración del acceso al fármaco y la expectativa de fármaco modulan la actividad de PFC, los incrementos en la actividad que se producen durante la administración del fármaco pueden ser indicativos de las adaptaciones neuroplásticas que se producen en la transición del primer uso u ocasional al uso regular, de manera tal que la neuropsicología relacionada con el fármaco los procesos, incluida la anticipación relacionada con las drogas (y otras respuestas condicionadas), suprimen o eclipsan los procesos no relacionados con las drogas, como la anticipación de, o la motivación para, perseguir objetivos no relacionados con las drogas (Fig. 3).

En los fumadores de cigarrillos, el rCBF se redujo en el ACC dorsal izquierdo (dACC) y esto se correlacionó con una disminución del deseo después de fumar el primer cigarrillo del día 21. Se informaron correlaciones similares entre rCBF en OFC y deseo después de inyecciones agudas de heroína en personas que dependen de heroína 22. La disparidad entre los efectos de la cocaína (y otros estimulantes) y otros tipos de drogas en la actividad de PFC puede reflejar diferencias en los efectos farmacológicos directos de las drogas en la PFC y otras regiones del cerebro (cannabinoides, opioides mu y receptores de nicotina, que son los objetivos para la marihuana, la heroína y la nicotina, respectivamente, tienen una distribución regional distinta del cerebro) o en objetivos que no son del SNC (la cocaína y la metanfetamina tienen efectos simpaticomiméticos periféricos que son distintos de los efectos periféricos de la marihuana o el alcohol), o puede reflejar una variabilidad metodológica factores (por ejemplo, si los estudios analizaron valores absolutos o relativos (o normalizados)) 23. También puede estar relacionado con los efectos del deseo inducido por las drogas: con las drogas como la cocaína, el deseo en las personas adictas aumenta 10-15 minutos después de fumar, mientras que los estudios analizados reportaron disminuciones en el deseo inmediatamente después de la administración de nicotina o heroína. Visto de esta manera, y de acuerdo con nuestro modelo, los resultados colectivos sugieren que cuando la ingesta de medicamentos disminuye el deseo, esto se asocia con disminuciones en la actividad de PFC relacionada con las drogas, y viceversa. Concomitantemente con estas disminuciones relacionadas con las drogas, esperaríamos que aumentara la actividad de PFC no relacionada con las drogas, como es el caso (ver más abajo).

Las disparidades entre los resultados en esta sección, ya lo largo de esta Revisión, también podrían atribuirse a las diferencias entre las diversas modalidades de obtención de imágenes, un problema que debe reconocerse al principio de esta Revisión. Por ejemplo, la PET FDG mide la actividad metabólica de la glucosa promediada en 30 min, mientras que el fMRI BOLD y PET CBF reflejan cambios más rápidos en los patrones de activación. Estas modalidades también difieren en sus medidas de línea de base: no es posible establecer una línea de base absoluta con la RMF BOLD, mientras que es posible con la RM de PET y marcaje de giro arterial. Otra diferencia común entre los estudios es el estado de referencia de un individuo, por ejemplo, la duración de la abstinencia podría afectar las medidas de deseo y abstinencia.

Respuestas a las señales relacionadas con las drogas

En el núcleo de la adicción a las drogas se encuentran las respuestas condicionadas a los estímulos asociados con la droga que se desarrollan en los usuarios habituales, como los objetos que se utilizan para administrar la droga, las personas que adquieren la droga o los estados emocionales que en el pasado fueron liberados o activados. por el uso de la droga, que luego impulsa el deseo de tomar drogas y que son importantes contribuyentes a la recaída. Los estudios de imágenes han evaluado estas respuestas condicionadas al exponer a personas adictas a señales relacionadas con las drogas, por ejemplo, mostrándoles imágenes relacionadas con las drogas. Aquí, primero revisamos los estudios que compararon la respuesta de PFC con la exposición de referencia en individuos y controles adictos (información complementaria S3 (tabla)), y luego discutimos estudios que exploraron el efecto de la abstinencia, la expectativa y las intervenciones cognitivas en las respuestas de PFC al fármaco. relacionadas con la información (Información complementaria S4 (tabla)). Predecimos que en individuos adictos, las respuestas de PFC a las señales relacionadas con las drogas imitan las respuestas a la propia droga, debido al condicionamiento, y que la intervención causa una reducción de las respuestas condicionadas de la indicación de la droga en la PFC.

Efecto de la exposición de cue sobre la actividad de PFC. Aunque hay algunas excepciones: los estudios 24, 25, 26, fMRI informan que en comparación con los controles, los individuos adictos a las drogas muestran una respuesta BOLD mejorada en PFC a las señales relacionadas con las drogas (información complementaria S3 (tabla)). Estos resultados se informaron en DLPFC izquierdo, giro frontal medial izquierdo y giro subcalloso derecho (área de Brodmann 34) en fumadores de cigarrillos jóvenes 27, y en DLPFC y ACC bilaterales en alcohólicos abstinentes a largo plazo con 28 y XNXX a largo plazo. Se notificaron aumentos similares en estudios (incluidos los estudios con PET FDG) de personas adictas a la cocaína que miraban videos relacionados con la cocaína 29 y de grandes fumadores que miraban videos relacionados con el cigarrillo mientras manejaban un cigarrillo 30. A menudo, no hay diferencias entre los individuos adictos y no adictos en la valencia o en las calificaciones de excitación, o incluso en las reacciones autonómicas (por ejemplo, respuestas de conductancia de la piel) a las señales relacionadas con el fármaco 31, lo que sugiere que las medidas de neuroimagen son más sensibles a la detección del grupo. Diferencias en las respuestas condicionadas a las señales relacionadas con las drogas. Es importante destacar que las respuestas de PFC inducidas por señales se correlacionaron con el deseo 29 y la severidad del uso de drogas 31, y predijeron el desempeño posterior en una tarea de reconocimiento de emociones cebadas 27 y el uso de drogas 32 meses después 3, lo que indica que estas medidas tienen relevancia clínica. Como no se activó PFC mediante señales enmascaradas relacionadas con el fármaco 29 (que activó las regiones subcorticales en lugar de 33), estos efectos solo pueden inducirse cuando se perciben conscientemente señales relacionadas con el medicamento, pero esto debe estudiarse más a fondo.

Una interesante línea de estudios explora la activación de PFC relacionada con la señal durante la exposición farmacológica aguda a medicamentos. En los machos dependientes de heroína que recibieron inyecciones de heroína mientras miraban videos relacionados con las drogas, CBF en OFC se correlacionó con la necesidad de usar la droga y CBF en DLPFC (Brodmann area 9) se relacionó con happiness22 (Información complementaria S2 (tabla)). En este contexto, es interesante observar que el mero sabor del alcohol (en comparación con el jugo de litchi) puede aumentar la actividad de BOLD PFC en los bebedores jóvenes, y esta respuesta se correlaciona con el consumo de alcohol y el deseo de 35 y posiblemente sea impulsado por la neurotransmisión de dopamina en el circuito de recompensa subcortical36 . Por el contrario, en los bebedores de alcohol o los fumadores de cigarrillos no dependientes, la actividad de la OFC relacionada con la señal se redujo mediante la administración de alcohol o nicotina, respectivamente, 37. Este hallazgo resuena con el hallazgo de que en sujetos no adictos, la administración intravenosa de MPH disminuyó el metabolismo en las regiones ventrales de PFC38 (Caja 2). Los estudios futuros podrían comparar directamente las respuestas de PFC a las señales relacionadas con las drogas en individuos no dependientes y dependientes y, por lo tanto, explorar más a fondo el impacto de la intoxicación en las respuestas de PFC relacionadas con la señal. El modelado de atracones en sujetos que abusan de las drogas sería informativo para el diseño de intervenciones para reducir las conductas compulsivas inducidas por señales.

Caja 2 | El papel de la dopamina y otros neurotransmisores.

Los receptores D2 de dopamina, que se expresan más densamente en regiones subcorticales como el cerebro medio y el estriado dorsal y ventral, también se distribuyen a lo largo de la corteza prefrontal (PFC). Una serie de estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) informaron una menor disponibilidad del receptor D2 de la dopamina estriatal en individuos adictos a la metanfetamina¹⁸⁴cocaína³⁸ o alcohol¹⁸⁵, y en personas con obesidad mórbida.¹⁸⁶y estas reducciones se asociaron con una disminución de la actividad metabólica basal en la corteza orbitofrontal (OFC) y la corteza cingulada anterior (ACC). Esto sugiere que la pérdida de la señalización de dopamina a través de los receptores D2 puede subyacer a algunos de los déficits en la función prefrontal que se observan en la adicción, una idea que está respaldada por datos preliminares que muestran que la disponibilidad del receptor D2 estriatal se correlacionó con la respuesta del PFC medial a la cocaína individuos -adicted¹⁸⁷. La disponibilidad reducida del receptor D2 de la dopamina estriatal también se informó en fumadores masculinos, tanto después de fumar como de costumbre y después de 24 horas de abstinencia; en la condición de saciedad, la disponibilidad del receptor D2 de dopamina en el ACC bilateral se correlacionó negativamente con el deseo de fumar (se observaron correlaciones positivas para el estriado y la OFC)¹⁸⁸. La evidencia de agotamiento de la dopamina en el PFC dorsolateral (DLPFC) también se informó en jóvenes crónicos Ketamina usuarios, y los niveles de agotamiento se correlacionaron con un mayor consumo semanal de drogas¹⁸⁹. Otros estudios de PET informaron una liberación de dopamina estriatal notablemente atenuada en respuesta a la administración intravenosa de un fármaco estimulante (por ejemplo, metilfenidato) en consumidores de alcohol y alcohólicos de cocaína, con una disminución paralela en las experiencias autonotificadas de sentirse alto^{38, 185}.

De acuerdo con los datos de estudios en animales, estos resultados en individuos adictos apuntan a una función dopaminérgica del estriado romo, tanto en la línea de base como en respuesta a un desafío directo, que se asocia con mayor deseo y severidad de uso. Una respuesta de dopamina estriatal embotada predice la elección real de la cocaína en lugar del dinero en individuos abstinentes adictos a la cocaína, lo que sugiere que puede predisponer a los sujetos a la recaída¹⁹⁰. Los resultados también sugieren que, al regular la magnitud de los aumentos de dopamina en el cuerpo estriado¹⁸⁵, la OFC asume un papel crucial en la modulación del valor de los reforzadores; la interrupción de esta regulación puede subyacer al aumento del valor atribuido a una recompensa de drogas en sujetos adictos. De acuerdo con esta sugerencia, el metabolismo en la OFC medial y el ACC ventral en los consumidores de cocaína aumentó después de la administración de estimulantes intravenosos, mientras que se redujo en los controles; Los aumentos metabólicos regionales en los abusadores se asociaron con el deseo de drogas.³⁸.

Los opioides endógenos también median las respuestas gratificantes de muchas drogas de abuso, en particular la heroína, el alcohol y la nicotina. El uso repetido de drogas se ha asociado con una disminución en la liberación de opioides endógenos, un efecto que puede contribuir a los síntomas de abstinencia, incluida la disforia. Un estudio utilizando [¹¹C] carfentanilo mostró que los consumidores de cocaína tenían un mayor potencial de unión al receptor de opiáceos PFC mu (indicativo de niveles opiáceos endógenos más bajos) que los controles sanos no adictos, y que esto persistió en la corteza frontal anterior y el CAC a lo largo de 12 semanas de abstinencia¹⁹¹. La unión elevada del receptor opiáceo mu en el DLPFC y el ACC antes del tratamiento se asoció con un mayor consumo de cocaína y una menor duración de la abstinencia, y se sugirió que era un mejor factor de pronóstico del resultado del tratamiento que el consumo inicial de drogas y alcohol¹⁹². Resultados similares fueron reportados en hombres alcohólicos abstinentes.¹⁹³, mientras que el nivel de la unión del receptor opiáceo mu (o kappa) es revertido por la metadona crónica en individuos adictos a la heroína¹⁹⁴.

Se ha informado una disminución del potencial de unión de PFC para un radioligando transportador de serotonina en abusadores de metanfetamina abstinentes¹⁹⁵, jóvenes usuarios recreativos de MDMA¹⁹⁶ y en alcohólicos recuperados¹⁹⁷. La disponibilidad reducida del transportador de serotonina puede reflejar neuroadaptaciones al aumento de la serotonina sináptica, pero también podría reflejar el daño a los terminales nerviosos serotoninérgicos. Otros sistemas de neurotransmisores que regulan el PFC y están involucrados en las neuroadaptaciones que ocurren con el uso repetido de drogas en animales de laboratorio incluyen el glutamato¹⁹⁸ y el cannabinoide^{199, 200} sistemas Sin embargo, hasta el momento no hay estudios publicados con radiotrazadores para visualizar estos sistemas en la adicción humana.

See Información complementaria S7 (tabla) para una visión general de los estudios que comparan los sistemas de neurotransmisores entre individuos adictos y controles sanos.

También se ha informado de la activación de PFC a señales relevantes en adicciones conductuales. Por ejemplo, los hombres jóvenes que jugaron juegos de Internet durante más de 30 horas a la semana mostraron activaciones BOLD en OFC, ACC, PFC medial y DLPFC al ver imágenes del juego, y estas activaciones se correlacionaron con la necesidad de jugar39. De manera similar, en comparación con los sujetos de control, los jugadores patológicos que veían videos de juegos de azar mostraron una mayor activación en el DLPFC derecho y el giro frontal inferior40, y esta activación se correlacionó con la necesidad de apostar41. Por el contrario, otro estudio en jugadores patológicos mostró una reducción de las respuestas PFC BOLD del ventromedial izquierdo a ganar versus perder en una tarea similar al juego, y el tamaño de la reducción se correlacionó con la gravedad de la adicción al juego, según lo evaluado con un cuestionario de juego42. Las direcciones opuestas de los cambios de actividad (hiperactivaciones versus hipoactivaciones en comparación con los controles) pueden ser impulsadas por el ROI (por ejemplo, las desactivaciones relacionadas con la tarea de PFC ventromedial se ven a menudo y se han atribuido al papel de la red del 'cerebro predeterminado '43) , diferencias en el antojo (el deseo se informó en las Refs 39, 40, 41 pero no en la Ref. 42), diferencias de tareas o factores metodológicos, que se resumen al final de esta sección.

Los trastornos que se caracterizan por un control deficiente del consumo de alimentos también se asocian con una reactividad anormal del PFC a las señales. Esto no es inesperado, dado que estos trastornos y la adicción implican compromisos similares en los circuitos neuronales44, incluida la disponibilidad disminuida del receptor de dopamina D2 estriatal45. Por ejemplo, las mujeres con anorexia o bulimia que ven pasivamente imágenes de alimentos (en comparación con imágenes no relacionadas con alimentos) mostraron un aumento de las respuestas en negrita de resonancia magnética funcional en PFC46 del ventromedial izquierdo. En comparación con los pacientes con bulimia, los pacientes con anorexia mostraron una mayor activación de la OFC derecha en respuesta a las imágenes de alimentos, posiblemente implicando a esta región en un autocontrol excesivamente restrictivo; por el contrario, la actividad de DLPFC izquierda a estas imágenes se redujo en pacientes con bulimia en comparación con controles sanos, posiblemente implicando a esta región en la pérdida de control sobre la ingesta de alimentos46. En otro estudio, mujeres jóvenes con trastornos alimentarios, pero no sujetos de control, mostraron activación del PFC ventromedial izquierdo durante la selección de la palabra más negativa de los conjuntos de palabras negativas relacionadas con la imagen corporal (en comparación con durante la selección de la palabra más neutral de conjuntos de palabras neutrales) 47. Tales diferencias no se observaron para palabras generalmente negativas, lo que indica que la activación de esta región fue impulsada por palabras que están más fuertemente relacionadas con las preocupaciones reales de este grupo de pacientes. Tomadas junto con los resultados en los jugadores patológicos descritos anteriormente42, las respuestas de PFC ventromedial pueden rastrear la relevancia emocional de las señales de mayor preocupación para la población de pacientes en cuestión (es decir, ganar o evitar la pérdida para las personas con juego patológico, la imagen corporal para las personas con ludopatía). trastornos alimentarios y señales relacionadas con las drogas para los drogadictos) y podría servir como un objetivo para el seguimiento de las intervenciones terapéuticas en la adicción, como se sugirió recientemente48, 49.

Efecto de la abstinencia, expectativa e intervenciones cognitivas. Aquí, proponemos que la intervención cognitiva y la abstinencia a largo plazo atenúan las respuestas inducidas por señales en el PFC, y que la expectativa relacionada con las drogas y la abstinencia a corto plazo tienen el efecto opuesto. El impacto de la abstinencia a corto plazo en la actividad relacionada con la señal de PFC se ha estudiado más ampliamente en la adicción a la nicotina (información complementaria S4 (tabla)). En un estudio de IRM con marcaje de espín arterial, la abstinencia de 12-hora en fumadores aumentó el deseo, la CBF global y la CBF regional en la OFC, y la CBF disminuyó en la PFC correcta, con cambios en la CBF en todas las ROI que se correlacionan con los síntomas de la ansiedad y la abstinencia50. Dicha reactividad mejorada también se informó durante períodos más prolongados de abstinencia, hasta 8 días en la DLPFC, ACC y giro frontal inferior en mujeres fumadoras 51, y también se correlacionó positivamente con el deseo 52. Sin embargo, algunos estudios no informan ningún efecto de la abstinencia en la actividad de PFC inducida por señales 53. Esto podría posiblemente atribuirse a otros factores que contribuyen a la variabilidad sustancial de los resultados, como la expectativa de fumar al final del estudio 54. De hecho, como se mencionó anteriormente en 13, la expectativa por sí sola puede imitar los efectos de la ingesta aguda de medicamentos sobre la activación de PFC en individuos adictos. Los estudios en los que se exploran las tres variables (la expectativa de administración de drogas, la exposición a señales relacionadas con la droga y la abstinencia) se analizan para determinar los efectos principales y los efectos de interacción en la actividad de PFC serían útiles, especialmente si involucran muestras grandes. La dinámica temporal de la reactividad de la señal de PFC también queda por explorar en estudios longitudinales, rastreando al mismo individuo a lo largo de los períodos de abstinencia a largo plazo.

Una línea de investigación prometedora explora la modulación del comportamiento de la reactividad de la señal. Por ejemplo, un hallazgo de un estudio reciente de PET en consumidores de cocaína sugirió un papel para la mOFC en la supresión del deseo. El deseo de fumar aumentó después de ver un video de señales relacionadas con la cocaína, y los niveles de deseo se correlacionaron con el metabolismo de la glucosa en el PFC55 medial. Es importante destacar que cuando los participantes recibieron instrucciones, antes de ver el video, de inhibir el deseo, el metabolismo en el mOFC derecho disminuyó, y esto se asoció con la activación del giro frontal inferior derecho (área de Brodmann 44), que es una región crucial en el control inhibitorio. En los fumadores de cigarrillos que buscan tratamiento, la instrucción de resistir el deseo cuando se ven videos relacionados con el hábito de fumar se asoció con la activación de la DLPFC y el ACC, aunque inesperadamente, esta activación se correlacionó positivamente con el deseo de 56. Un estudio reciente sugiere que la dirección del cambio en la actividad y la correlación con el deseo puede ser modulada por la estrategia de comportamiento que se utiliza para suprimir el deseo. En este elegante estudio, se instruyó a los fumadores de cigarrillos para que consideraran las consecuencias inmediatas versus las consecuencias a largo plazo de consumir los estímulos que se muestran en las imágenes (señales relacionadas con los cigarrillos y relacionadas con los alimentos) 57. Teniendo en cuenta las consecuencias a largo plazo se asoció con un aumento de la actividad en las regiones de PFC asociadas con el control cognitivo (DLPFC y giro frontal inferior) y con una menor actividad en las regiones de PFC asociadas con el deseo (mOFC y ACC). Además, el deseo de autoinforme disminuyó cuando los sujetos consideraron las consecuencias a largo plazo, y se correlacionó negativamente con la actividad en dACC y DLPFC. Un análisis de mediación mostró que la asociación entre el aumento de la actividad en la DLPFC y las disminuciones relacionadas con la regulación en el deseo ya no era significativa después de incluir una disminución de la actividad en el estriado ventral en el modelo. Sin embargo, los estudios preclínicos que utilizan herramientas de ablación u optogenéticas son necesarios para comprender mejor la interacción del PFC y el estriado ventral para suprimir las respuestas de deseo. En conjunto, los resultados de los estudios que utilizan enfoques conductuales para suprimir el deseo de fumar brindan apoyo a nuestro modelo propuesto (Fig. 3), que distingue entre las regiones PFC que facilitan el esfuerzo cognitivo y el control inhibitorio no relacionados con las drogas (DLPFC, dACC y giro frontal inferior) y aquellos que reflejan preocupación emocional relacionada con las drogas, ansias y comportamientos compulsivos (mOFC y ventral ACC).

En resumen, la exposición a señales relacionadas con las drogas imita los efectos de la administración directa de drogas sobre la actividad de PFC en individuos adictos a las drogas, aunque el impacto de la duración de la abstinencia y la expectativa de consumo de drogas (y procesos relacionados como la formación de memorias relacionadas con las drogas) , y sus contribuciones únicas a la función de PFC, aún no se han evaluado en muestras de gran tamaño. Al ampliar los estudios de reactividad de referencia para incluir funciones neuropsicológicas adicionales, y al explorar la dirección de las correlaciones entre la actividad de PFC y los puntos finales específicos (por ejemplo, ansia), la importancia funcional de las activaciones de las regiones específicas de PFC en la adicción se hará más clara. Una recomendación adicional para futuros estudios sobre la reactividad de la señal es realizar comparaciones directas entre sesiones (por ejemplo, abstinencia versus saciedad) y condiciones de la tarea (por ejemplo, señales de drogas versus neutras) y realizar correlaciones de todo el cerebro con los cambios de comportamiento respectivos. Los estudios futuros también podrían comparar la duración y el patrón de activación de PFC después de la exposición aguda al fármaco y después de la exposición a señales condicionadas en los mismos sujetos. Los estudios en individuos no adictos se podrían usar para evaluar el impacto de la privación (por ejemplo, de los alimentos) y las necesidades urgentes (por ejemplo, el hambre, el deseo sexual y la motivación para el logro) en la reactividad de las señales de PFC. Por ejemplo, en los controles sanos jóvenes, el deseo de alimentos imaginados, inducido por una dieta monótona, se asoció con la activación en varias regiones límbicas y paralímbicas, incluido el ACC (Brodmann area 24) 58.

Es importante tener en cuenta que, como no hemos revisado la literatura del estriado ventral y, por lo tanto, no se pueden hacer comparaciones directas entre PFC y las respuestas subcorticales a estos estímulos, no podemos inferir, por tentador que esto pueda ser, que la actividad de PFC en sí misma puede contribuir a la Efectos gratificantes de drogas y señales de drogas.

Respuestas a recompensas no relacionadas con drogas

Proponemos que en individuos con adicción a las drogas, la actividad de PFC en respuesta a recompensas no relacionadas con las drogas es opuesta a los cambios en la actividad de PFC que caracterizan el procesamiento relacionado con las drogas (Fig. 3). Específicamente, en individuos adictos que se encuentran en un estado de deseo, intoxicación, abstinencia o abstinencia temprana, la sensibilidad del PFC a las recompensas no relacionadas con las drogas se verá notablemente atenuada en comparación con la de los sujetos sanos no adictos. De hecho, la disminución de la sensibilidad a las recompensas no relacionadas con los medicamentos es un desafío en la rehabilitación terapéutica de pacientes con trastornos por uso de sustancias. Por lo tanto, es importante estudiar cómo responden los individuos adictos a las drogas a los reforzadores no relacionados con las drogas.

Esta menor sensibilidad a la recompensa no relacionada con el fármaco se ha explicado como una adaptación alostática59. En esta interpretación, el uso frecuente y en dosis altas de drogas conduce a cambios cerebrales compensatorios que limitan los procesos hedónicos y motivacionales del apetito ('recompensa'), en lugar de fortalecer los sistemas aversivos (oponentes o 'anti-recompensa') 60. Este proceso es similar a la tolerancia, en el que se reduce la sensibilidad a la recompensa. También es captado por la hipótesis del proceso oponente expuesta por Slomon y Corbit61, 62, que describe la dinámica temporal de las respuestas emocionales opuestas; aquí, el refuerzo negativo (por ejemplo, abstinencia) prevalece sobre el refuerzo positivo (por ejemplo, euforia inducida por drogas) en la transición del uso ocasional de drogas a la adicción. Este proceso es relevante para la reactividad emocional y la regulación de las emociones, que, en la medida en que las emociones se definen como 'estados provocados por reforzadores'63, están destinados a verse afectados en la adicción a las drogas, especialmente durante el procesamiento sesgado por las drogas, como el deseo y los atracones.

La anhedonia es una característica definitoria de la dependencia de la droga 64, y muchos individuos adictos a la droga cumplen con los criterios para el trastorno depresivo mayor, que incluye la anhedonia como un síntoma central (por ejemplo, el 50% de los individuos adictos a la cocaína 65). La fuerte asociación entre el estado de ánimo y los trastornos por uso de sustancias no se limita a la depresión 66; por ejemplo, la angustia emocional es un factor de riesgo para la recaída de drogas67. Sin embargo, la investigación sobre cómo el procesamiento de emociones alteradas está implicado en los trastornos por uso de sustancias se encuentra en su infancia68, 69, como se explica a continuación (Información complementaria S5 (tabla)).

El dinero es un reforzador abstracto, secundario y generalizable eficaz que adquiere su valor por la interacción social, y se utiliza en el aprendizaje emocional en la experiencia humana cotidiana; El procesamiento comprometido de esta recompensa puede, por lo tanto, apuntar a un mecanismo de aprendizaje emocional socialmente desventajoso en la adicción. Tal déficit, tanto más distinto dado el fuerte valor motivacional y de excitación que normalmente se asocia con esta recompensa, corroboraría la idea de que en la adicción, los circuitos de recompensa del cerebro son 'secuestrados' por las drogas, aunque existe la posibilidad de un déficit preexistente. en el procesamiento de recompensas tampoco se puede descartar.

Un estudio de resonancia magnética funcional investigó cómo los individuos y los controles adictos a la cocaína respondían a recibir una recompensa monetaria por el desempeño correcto en una tarea de atención sostenida y elección forzada70. En los controles, la recompensa monetaria sostenida (ganancia que no varió dentro de los bloques de tareas y que era completamente predecible) se asoció con una tendencia para que el OFC lateral izquierdo respondiera de manera gradual (la actividad aumentó monótonamente con la cantidad: ganancia alta> ganancia baja> sin ganancia), mientras que el DLPFC y el ACC rostral respondieron igualmente a cualquier cantidad monetaria (ganancia alta o baja> sin ganancia). Este patrón es consistente con el papel de la OFC en el procesamiento de la recompensa relativa, como se documenta en sujetos no humanos71 y humanos72, 73, 74, 75, 76, y con el papel de la DLPFC en la atención77. Los sujetos adictos a la cocaína mostraron señales de resonancia magnética funcional reducidas en el OFC izquierdo para una alta ganancia en comparación con los controles y fueron menos sensibles a las diferencias entre las recompensas monetarias en el OFC izquierdo y en el DLPFC. Sorprendentemente, más de la mitad de los sujetos adictos a la cocaína calificaron el valor de todas las cantidades monetarias por igual (es decir, US $ 10 = US $ 1000) 78. El ochenta y cinco por ciento de la varianza en estas calificaciones podría atribuirse a las respuestas de OFC lateral y giro frontal medial (y amígdala) a la recompensa monetaria en los sujetos adictos. Aunque estos hallazgos deben replicarse en un tamaño de muestra más grande y con tareas más sensibles, sugieren, no obstante, que algunas personas adictas a la cocaína pueden tener una sensibilidad reducida a las diferencias relativas en el valor de las recompensas. Tal "aplanamiento" del gradiente de reforzador percibido puede ser la base de la sobrevaloración o el sesgo hacia recompensas inmediatas (como una droga disponible) 79 y el descuento de recompensas mayores pero tardías80, 81, reduciendo así el impulso motivacional sostenido. Estos resultados pueden ser relevantes desde el punto de vista terapéutico, ya que se ha demostrado que el refuerzo monetario en entornos bien supervisados ​​mejora la abstinencia de drogas82 y también puede ser relevante para predecir los resultados clínicos. De acuerdo con esta idea, en una población similar de sujetos, el grado de hipoactivación de dACC en una tarea en la que el desempeño correcto fue remunerado monetariamente se correlacionó con la frecuencia de consumo de cocaína, mientras que el grado de hipoactivación de ACC rostroventral (que se extiende a mOFC) se correlacionó con la tarea. supresión del deseo inducida 83. Hubo una asociación inversa de estos ROI de PFC con la reactividad de la señal en el mesencéfalo en sujetos adictos a la cocaína, pero no en sujetos de control, lo que implica estas subdivisiones de ACC en la regulación de las respuestas automáticas a los fármacos84.

Cabe señalar que en los estudios descritos anteriormente, a los sujetos no se les pidió que eligieran entre recompensas monetarias. Predecimos que la elección seguiría de manera similar una función lineal (elección de mayor a menor recompensa) en controles sanos más que en individuos adictos, a quienes esperamos que muestren menos flexibilidad en la elección (elegir el fármaco en lugar de otros refuerzos), especialmente durante el deseo y el atracón . Los estudios que permiten a los sujetos elegir entre reforzadores se han realizado principalmente en animales de laboratorio. Estos estudios han demostrado que, cuando se les da la opción, los animales previamente expuestos al fármaco eligen el fármaco en lugar de la novedad 85, el comportamiento materno adecuado, el 86 e incluso los alimentos 87, 88, 89, lo que indica que la exposición al fármaco puede disminuir el valor percibido de las recompensas naturales, incluso aquellas que son Necesario para la supervivencia. En un estudio reciente de neuroimagen humana en el que los sujetos podían ganar cigarrillos o dinero, los fumadores ocasionales estaban más motivados para obtener dinero que los cigarrillos, mientras que los fumadores dependientes hicieron esfuerzos similares para ganar dinero o cigarrillos 90. Se observó una interacción similar de grupo por recompensa en la OFC derecha, DLPFC bilateral y CAC izquierda, de modo que en los fumadores ocasionales estas regiones mostraron una mayor actividad a los estímulos que predicen una recompensa monetaria creciente que a los estímulos que predicen una recompensa de cigarrillos, mientras que los fumadores dependientes mostraron No hay diferencias significativas en dicha actividad cerebral anticipatoria. Estas regiones también mostraron una mayor activación del dinero en el caso ocasional que en los fumadores dependientes90.

Estos resultados, junto con los resultados de comportamiento en las pruebas neuropsicológicas en individuos adictos a la cocaína 91, 92 (ver también Recuadro 2), contribuyen a nuestra comprensión de cómo las preferencias de recompensa relativas pueden cambiar en la adicción, de modo que la preferencia por la droga compita (y algunas veces supere) preferencia por otros reforzadores, con una disminución concomitante en la capacidad de asignar valores relativos a recompensas no relacionadas con las drogas.

Reactividad emocional.

Varios estudios que se revisaron anteriormente compararon las respuestas de PFC a estímulos que no son específicos de una preocupación pero que despiertan emocionalmente con respuestas a señales relacionadas con la preocupación (por ejemplo, relacionadas con las drogas) 25, 26, 28, 46, 47 (Información complementaria S3 (tabla)) . El PFC fue hiperactivo en respuesta a imágenes de todas las categorías emocionales en sujetos adictos al alcohol28, el PFC anterior fue hipoactivo en respuesta a imágenes agradables en individuos adictos a la heroína26, y en pacientes con trastornos alimentarios las respuestas de PFC a imágenes aversivas fueron normales46, 47. Por lo tanto, en contraste con las predicciones de nuestro modelo (Fig. 3), no hubo diferencias en la respuesta de PFC entre las señales relacionadas con el fármaco y las señales afectivas pero no relacionadas con el fármaco en ninguno de estos estudios. Este resultado, y la variabilidad en el patrón de resultados, podrían atribuirse, entre otros factores, a la pequeña cantidad de estudios, las diferencias entre los estudios (como el tamaño de la muestra, la principal droga de abuso y la duración de la abstinencia) y la sensibilidad de la medidas utilizadas. Los estudios futuros se beneficiarían del uso de grabaciones potenciales relacionadas con eventos o electroencefalografía, que tienen una resolución temporal mucho mayor que la fMRI o PET.

Surge una imagen más clara cuando los estudios incorporan el procesamiento emocional en las tareas cognitivo-conductuales (Información complementaria S5 (tabla)). Por ejemplo, cuando se requiere empatizar con un protagonista en una serie de caricaturas, cada una de ellas con una historia corta, los individuos adictos a la metanfetamina proporcionaron menos respuestas correctas que los controles a la pregunta "¿qué hará que el personaje principal se sienta mejor?" 93. En comparación con los sujetos control, los individuos adictos también mostraron hipoactivación en OFC (e hiperactivación en DLPFC) al responder esta pregunta. Con la excepción de un estudio en individuos abstinentes adictos a la heroína 94, otros estudios similares también informaron diferencias entre los grupos adictos y de control en las respuestas de PFC a tareas que requieren el procesamiento de estímulos emocionales como caras, palabras o escenas complejas. Por ejemplo, cuando los hombres con adicción al alcohol juzgaron la intensidad de cinco expresiones faciales, las expresiones negativas se asociaron con activaciones más bajas en el ACC izquierdo, pero activaciones más altas en el DLPFC izquierdo y el dACC derecho en comparación con los controles 95. Además, en comparación con los controles sanos, los usuarios de cocaína mostraron Hipoactivaciones de PFC dorsomedial y ACC mientras realizaban una tarea de discriminación de letras durante la presentación de un conjunto de imágenes agradables (versus neutrales) e hiperactivaciones en el DLPFC bilateral durante la presentación de desagradables (versus agradables) cuadros xnumx. De manera similar, en comparación con los controles sanos, los fumadores de marihuana mostraron hipoactivaciones de la CAC izquierda, e hiperactivaciones del DLPFC derecho y del giro frontal inferior en respuesta a la presentación de caras enojadas enmascaradas (frente a caras neutrales); Las respuestas correctas de ACC se correlacionaron positivamente con la frecuencia del uso de drogas y las respuestas bilaterales de ACC se correlacionaron con los niveles de cannabinoides en la orina y el uso de alcohol 96 Por el contrario, el dACC izquierdo fue hiperactivo en sujetos dependientes de la metanfetamina en comparación con los controles al juzgar la expresión emocional en rostros en una tarea de emparejamiento de afecto (versus juzgar la forma de figuras abstractas) y esto se asoció con más hostilidad autoinformada y sensibilidad interpersonal en Los sujetos adictos a xnumx.

Tomados en conjunto, estos estudios indican que el DLPFC es principalmente hiperactivo durante el procesamiento de las emociones en los individuos adictos en comparación con los sujetos de control, especialmente para las emociones negativas. El ACC muestra resultados mixtos, aunque con más estudios que muestran hipoactividad que hiperactividad. Es posible que la hiperactividad del DLPFC esté compensando la hipoactividad del ACC, lo que explicaría la falta de diferencia en el desempeño de las tareas entre los toxicómanos y los controles sanos en la mayoría de estos estudios. Se pueden observar conductas desventajosas y / o impulsivas durante los desafíos de mayor excitación emocional, como el estrés, el deseo o las tareas más difíciles. Claramente, las funciones de estas regiones en relación con el modelo propuesto (Fig. 3) deben entenderse mejor. Es posible que, al reclutar prematuramente la función ejecutiva de PFC de orden superior (mediada por la DLPFC), la excitación emocional negativa aumente el riesgo de consumo de drogas en individuos adictos, particularmente en situaciones que ejercen presión adicional sobre los recursos limitados de control cognitivo. Esta interpretación es consistente con la competencia entre los procesos farmacológicos y no farmacológicos y entre los procesos "fríos" y "calientes" en el modelo (Fig. 3c).

Aunque varios de los estudios anteriores utilizaron estímulos con valencia negativa, una pregunta pendiente es si la sensibilidad alterada a los reforzadores no farmacológicos en los individuos adictos también se aplica a los reforzadores negativos como la pérdida de dinero. Los estudios en animales muestran que los sujetos 'adictos' manifiestan una búsqueda persistente de drogas incluso si la droga está asociada con recibir una descarga eléctrica99. En humanos, se ha informado hipoactivación en el CPF ventrolateral derecho en fumadores durante la pérdida monetaria y en los jugadores durante la ganancia monetaria100 (Información complementaria S5 (tabla)). Aunque claramente se necesitan más estudios, la implicación de la reducción de la sensibilidad a los reforzadores negativos en la adicción tiene implicaciones prácticas, ya que, además de los reforzadores positivos (como los vales y privilegios), los reforzadores negativos (como el encarcelamiento) se utilizan cada vez más en el manejo de drogadictos. Las intervenciones podrían optimizarse seleccionando el tipo y la dosis más eficaces de reforzador. Los estudios futuros también podrían ayudar a determinar si las personas adictas pueden recurrir a las drogas porque se aburren fácilmente, se frustran, se enojan o tienen miedo, tal vez como resultado de un funcionamiento alterado del PFC. El umbral bajo para experimentar cualquiera de estas emociones, o la incapacidad de mantener un comportamiento dirigido a un objetivo (por ejemplo, completar una tarea aburrida) al experimentar estas emociones, puede estar asociado con un control inhibitorio deficiente (es decir, impulsividad mejorada) como se revisa a continuación. En las personas adictas a la cocaína, la actividad de PFC se habitúa prematuramente a la presentación repetida de una tarea de atención sostenida con incentivo101, que podría ser una medida de la sostenibilidad comprometida del esfuerzo y resultar en una participación inadecuada en las actividades de tratamiento.

Control inhibitorio en la adicción.

La adicción a las drogas se caracteriza por alteraciones cognitivas leves pero generalizadas102 que pueden acelerar su curso, amenazar la abstinencia sostenida103 o aumentar el abandono del tratamiento104, 105. La CPF es esencial para muchos de estos procesos cognitivos, incluida la atención, la memoria de trabajo, la toma de decisiones y el retraso descuentos (Tabla 1), todos los cuales están comprometidos en individuos adictos, como se revisó en otra parte106. Otra función cognitiva importante del PFC es el autocontrol, y aquí nos enfocamos en el papel del PFC en este proceso en la adicción (Información complementaria S6 (tabla)). El autocontrol se refiere, entre otras operacionalizaciones, a la capacidad de una persona para guiar o detener un comportamiento, particularmente cuando el comportamiento puede no ser óptimo o ventajoso, o se percibe como algo incorrecto. Esto es pertinente para la adicción ya que, a pesar de cierta conciencia de las devastadoras consecuencias de las drogas (ver también la sección más abajo sobre conciencia de la enfermedad en la adicción), las personas que son adictas a las drogas muestran una capacidad deteriorada para inhibir el consumo excesivo de drogas. El control inhibitorio deteriorado, que es una operación clave en el autocontrol, también puede contribuir a la participación en actividades delictivas con el fin de adquirir la droga, y es la base de la regulación deteriorada de las emociones negativas, como se sugirió anteriormente. Estas deficiencias también podrían predisponer a las personas a la adicción. De acuerdo con informes anteriores107, el autocontrol de los niños durante su primera década de vida predice la dependencia de sustancias en su tercera década de vida108.

Tareas de ir / no-ir y detener el tiempo de reacción de la señal.

Las tareas que se usan a menudo para medir el control inhibitorio son la tarea de ir / no ir y la tarea de tiempo de reacción de la señal de parada (SSRT). En la tarea de ir / no ir, los individuos adictos a la cocaína mostraron más errores de omisión y comisión que los controles, y esto se ha atribuido a la hipoactivación en dACC durante los ensayos de detención 109. En otro estudio, este déficit de comportamiento inhibitorio en los usuarios de cocaína se vio agravado por una mayor carga de memoria de trabajo; de nuevo, la hipoactivación de dACC se asoció con un rendimiento deficiente de la tarea110. De manera similar, los hombres adictos a la heroína mostraron tiempos de reacción más lentos en la tarea de ir / no ir, junto con la hipoactivación en ACC y PFC111 medial. Los resultados de la SSRT son más difíciles de interpretar. Por ejemplo, el ACC fue hipoactivo durante las inhibiciones de respuesta exitosas en comparación con las inhibiciones de respuesta fallidas en hombres adictos a la cocaína, y su comportamiento de comportamiento fue similar al de los controles 112. El ACC también fue hipoactivo durante el ajuste cuidadoso del comportamiento y el riesgo de asumir esta tarea en alcohólicos abstinentes, particularmente en sujetos con mayor necesidad de alcohol en el momento de la exploración de RMN113. En contraste, el ACC fue hiperactivo durante los errores de inhibición de 113, posiblemente porque los alcohólicos abstinentes ejercieron una mayor atención en el monitoreo de la señal de parada que los controles, una función que está asociada con el ACC. El aumento de la actividad en otras regiones del PFC también se informó en fumadores de cigarrillos después de una abstinencia de 24-hora, pero (en contraste con la expectativa de un aumento de la activación regional) la precisión se redujo 114 (Información complementaria S4 (tabla)).

La gran variabilidad en los resultados de estos estudios es posiblemente causada por las diferencias en los análisis, el tipo de comparación y las diferencias de rendimiento entre los grupos, además de otras variables. Sin embargo, surge un patrón en el que el dACC es hipoactivo durante estas tareas de control inhibitorio, y esta hipoactividad se asocia principalmente con un rendimiento deficiente, particularmente con duraciones de abstinencia más cortas. Intervenciones cognitivo-conductuales dirigidas pueden aliviar esta disfunción. Por ejemplo, la información informativa (como proporcionar una advertencia de una prueba inminente de no-ir) mejoró el control inhibitorio en una tarea de ir / no ir, y esto se correlacionó con una activación de ACC mejorada en individuos adictos a la metanfetamina115. Tales intervenciones cognitivas / conductuales podrían usarse como ejercicios de rehabilitación neuronal y combinarse con la administración simultánea de medicamentos, como se explica a continuación.

Tareas de Stroop.

 El control inhibitorio también puede evaluarse mediante la palabra de color Stroop task116. Un rendimiento más lento y más errores durante las pruebas incongruentes en esta tarea son un sello distintivo de la disfunción de PFC. La investigación de neuroimágenes ha demostrado que el dACC y el DLPFC están involucrados en esta tarea 117, 118, 119, con roles distintos para estas regiones en la detección de conflictos (dACC) y la resolución (DLPFC) 120.

Los estudios que utilizan la tarea de color-palabra Stroop en individuos adictos reportan resultados que en su mayoría reflejan los reportados anteriormente. Por ejemplo, los abusadores de cocaína tenían un CBF más bajo en el dACC izquierdo y el DLPFC derecho durante los ensayos incongruentes en comparación con los ensayos congruentes, mientras que el ACC derecho mostró el patrón opuesto; además, la activación derecha de ACC se correlacionó negativamente con el uso de cocaína 121 (información complementaria S6 (tabla)). En los hombres que consumían marihuana, se notificó una FBC más baja durante esta tarea en varias regiones de PFC, incluido el CAC perigenual, el PFC ventromedial y el DLPFC122. Los sujetos dependientes de la metanfetamina también mostraron hipoactivaciones en la red de control inhibitorio, incluyendo dACC y DLPFC mientras realizaban esta tarea 123. Consistente con el impacto de la abstinencia en la tarea de ir / no ir reportada anteriormente en 114, los fumadores de cigarrillos que fueron evaluados después de una abstinencia de 12-hora habían reducido los tiempos de reacción, mejoraron el dACC y redujeron las respuestas correctas de la DLPFC a las pruebas incongruentes sobre el color y la palabra Stroop task124 (Información complementaria S4 (tabla)). Es importante destacar que un estudio de resonancia magnética nuclear demostró que la activación del PFC ventromedial (Brodmann areas 10 y 32) durante una tarea de Stroop de color y palabra se realizó 8 semanas antes del inicio del tratamiento y predijo el resultado del tratamiento en individuos adictos a la cocaína125.

En la variante emocional de esta tarea, las palabras de color se sustituyen por palabras o imágenes emocionales relacionadas con el área de preocupación de un individuo en particular, como palabras relacionadas con el alcohol para personas adictas al alcohol. Aunque tanto la prueba Stroop clásica como la emocional implican la necesidad de suprimir las respuestas a la información de estímulo que distrae mientras se mantiene selectivamente la atención en la propiedad del estímulo que se necesita para completar la tarea, solo la tarea Stroop emocional utiliza la relevancia emocional como distractor. Dichos diseños emocionales de Stroop pueden potencialmente demarcar aún más la actividad de PFC alterada en la adicción: ¿es generalizable a cualquier tipo de conflicto o ocurre específicamente durante conflictos en un contexto relacionado con las drogas?

Un estudio de resonancia magnética funcional en usuarios de estimulantes mostró un sesgo de atención a las palabras relacionadas con las drogas: los individuos adictos, pero no los controles, mostraron más sesgos de atención a las palabras relacionadas con las drogas (medida como la latencia de respuesta media de los colores correctamente identificados de las palabras relacionadas con las drogas menos la mediana latencia de respuesta de colores correctamente identificados de palabras neutras coincidentes), que se correlacionó con respuestas mejoradas de PFC ventral izquierdo. Estas respuestas no se observaron para la palabra de color Stroop task126. De manera similar, las imágenes relacionadas con los medicamentos amplificaron las respuestas de dACC a la información relevante para la tarea en los fumadores de cigarrillos127. Estos hallazgos sugieren que en la adicción, se necesitan más recursos de arriba hacia abajo para enfocarse en tareas cognitivas cuando las señales relacionadas con las drogas están presentes como distractores (por lo tanto, desvían la atención) durante la tarea. En conflicto con estos y otros resultados, 128 son estudios en usuarios actuales de cocaína, en los cuales las palabras relacionadas con las drogas no se asociaron con un rendimiento más lento o con más errores 83, 129. Esta disparidad podría estar relacionada con el diseño de la tarea o el estado de búsqueda de tratamiento de los participantes del estudio; predecimos que el mayor conflicto entre las palabras relacionadas con las drogas y las palabras neutrales caracteriza a las personas que intentan abstenerse de consumir drogas. La evidencia de tal efecto en los fumadores de cigarrillos fue publicada recientemente 130.

Efectos de la administración de fármacos durante las tareas de control inhibitorio.

Las deficiencias en la regulación de las emociones y el control inhibitorio en las personas adictas y el aumento de la actividad de los PFC mediante la administración directa de fármacos (ver arriba y la información complementaria S2 (tabla)) juntos podrían apoyar la hipótesis de la automedicación131, 132. Según esta hipótesis, la autoadministración de fármacos - y los aumentos asociados en la actividad de PFC - mejoran los déficits emocionales y cognitivos que están presentes en las personas adictas a las drogas. Este efecto de automedicación ha sido reconocido previamente por la comunidad de tratamiento, como lo demuestra el uso de metadona (un opioide sintético) como terapia de sustitución de agonistas estándar para la dependencia de la heroína. En un estudio de resonancia magnética funcional, observar las señales relacionadas con la heroína se asoció con menos ansias durante una dosis posterior que durante una sesión de metadona previa a la dosis en individuos adictos a la heroína, con disminuciones concomitantes en las respuestas relacionadas con las señales en el OFC bilateral133 (Información complementaria S4 (mesa)). El apoyo empírico está comenzando a acumularse para un efecto similar en las personas adictas a la cocaína. Por ejemplo, la cocaína intravenosa (que aumenta los niveles de dopamina extracelular) en los consumidores de cocaína mejoró el control inhibitorio en una tarea de ir / no ir, y esto se asoció con la normalización de la actividad de ACC y una mayor activación de DLPFC derecha durante la tarea134. La MPH intravenosa (que también aumenta los niveles de dopamina extracelular) mejoró de manera similar el rendimiento en el SSRT en los consumidores de cocaína, y esto se correlacionó positivamente con la activación relacionada con la inhibición de la corteza frontal media izquierda y correlacionó negativamente con la actividad en el PFC ventromedial; después de MPH, la actividad en ambas regiones mostró una tendencia a la normalización135. Un estudio de PET mostró que el MPH oral atenuó el metabolismo reducido en las regiones límbicas del cerebro, incluidas la OFC lateral y la DLPFC, que siguió a la exposición a señales relacionadas con la cocaína en individuos adictos a la cocaína136. También disminuyó los errores de comisión, una medida común de impulsividad, durante una tarea de Stroop emocional relevante para las drogas, tanto en los individuos adictos a la cocaína como en los controles, y en los individuos adictos esta disminución se asoció con la normalización de la activación en el ACC rostroventral (extendiendo al mOFC) y dACC; La activación relacionada con la tarea de dACC antes de la administración de MPH se correlacionó con un consumo de alcohol de por vida más corto137 (Fig. 4). Aunque queda por estudiar si los efectos noradrenérgicos del MPH contribuyen a sus efectos `` normalizadores '' en los consumidores de cocaína, o de qué manera, estos resultados en conjunto sugieren que los efectos potenciadores de la dopamina del MPH podrían utilizarse para facilitar cambios de comportamiento en individuos adictos ( por ejemplo, mejorar el autocontrol), especialmente si el tratamiento con MPH se combina con intervenciones cognitivas específicas.

Figura 4 | El efecto del metilfenidato oral sobre la actividad de la corteza cingulada anterior y la función en la adicción a la cocaína.

El metilfenidato mejora las respuestas funcionales de la resonancia magnética y reduce los errores de comisión en una tarea cognitiva sobresaliente (reactividad de la señal remunerada) en individuos con adicción a la cocaína. un | Un mapa axial de las regiones corticales que mostró mejores respuestas al metilfenidato (MPH) en comparación con un placebo en individuos adictos a la cocaína. Estas regiones son la corteza cingulada anterior dorsal (dACC; áreas de Brodmann 24 y 32) y el ACC rostroventromedial (rvACC) que se extiende a la corteza orbitofrontal medial (mOFC; áreas de Brodmann 10 y 32). Los niveles de significación (puntajes T) de las activaciones están codificados por colores (se muestran en la escala de colores). b | Correlación entre la señal BOLD (presentada como% de cambio de señal con respecto al placebo) en el rvACC que se extiende al mOFC (x = −9, y = 42, z = −6; áreas de Brodmann 10 y 32) durante el procesamiento de palabras relacionadas con el medicamento y la precisión en la tarea fMRI (ambas son puntuaciones delta: MPH menos placebo). Los sujetos son individuos de 13 con trastornos del consumo de cocaína y controles sanos de 14. La figura se reproduce, con permiso, de la ref. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Todos los derechos reservados.

Cabe señalar que el efecto de los agonistas de la dopamina en la normalización de las respuestas del comportamiento del cerebro a los desafíos emocionales o de control cognitivo puede depender de los patrones de uso compulsivo de drogas 126 u otras diferencias individuales, como el autocontrol de referencia y el uso de drogas de por vida, pero estas posibilidades quedan por estudiar en muestras de mayor tamaño. Además, las sondas no dopaminérgicas (por ejemplo, agonistas colinérgicos o receptores de AMPA) pueden ofrecer objetivos farmacológicos adicionales para el tratamiento de la adicción a la cocaína138.

En resumen, los resultados de los estudios sobre el control inhibitorio en la adicción a las drogas sugieren que existe una hipoactividad dACC y un control inhibitorio deficiente en los individuos adictos a las drogas. Se ha reportado una mayor actividad de PFC después de la abstinencia a corto plazo, después de la exposición a señales relacionadas con el medicamento y al propio medicamento (o agentes farmacológicos similares). Sin embargo, aunque la exposición a drogas también se asocia con un mejor desempeño en estas tareas cognitivas, la abstinencia a corto plazo y la exposición a señales relacionadas con las drogas tienen el resultado opuesto en el desempeño de tareas. Visto en el contexto del modelo propuesto (Fig. 3), aunque las drogas de abuso ofrecen un alivio temporal, la automedicación crónica con estas drogas tiene consecuencias a largo plazo (mecanismos reducidos de control inhibitorio y trastornos emocionales asociados) que no se pueden aliviar con abstinencia a corto plazo, y que son propensos a reavivarse tras la exposición a señales relacionadas con las drogas. La normalización de estas funciones, utilizando intervenciones farmacológicas y cognitivo-conductuales de base empírica y dirigidas, en combinación con los refuerzos relevantes, debe convertirse en un objetivo en el tratamiento de la adicción.

La conciencia de la enfermedad en la adicción.

La capacidad de percepción de nuestro mundo interno (que abarca la interocepción pero se extiende a la autoconciencia emocional, motivacional y cognitiva de orden superior) depende en parte del PFC. Dadas las deficiencias en la función de PFC en personas con adicción revisadas anteriormente, es posible que una conciencia restringida del alcance de la discapacidad conductual o de la necesidad de tratamiento pueda ser la base de lo que tradicionalmente se ha atribuido a la 'negación' en la adicción a las drogas, es decir. , la suposición de que el paciente adicto es capaz de captar completamente sus deficiencias pero elige ignorarlas puede ser errónea. De hecho, estudios han sugerido recientemente que las personas adictas no son plenamente conscientes de la gravedad de su enfermedad (es decir, su comportamiento de búsqueda y consumo de drogas y sus consecuencias) y esto puede estar asociado con déficits en la red de control139.

Varios estudios han proporcionado evidencia de una disociación entre la autopercepción y el comportamiento real en la adicción. Por ejemplo, en controles saludables, la velocidad y precisión de las respuestas para una condición monetaria alta en comparación con una señal neutral en una tarea de atención sostenida de elección forzada remunerada monetariamente se correlacionó con el compromiso autoinformado en la tarea; por el contrario, los informes de los sujetos de cocaína sobre el compromiso con la tarea estaban desconectados de su desempeño real en la tarea, lo que indica una discordancia entre la motivación autoinformada y el comportamiento impulsado por objetivos70. Usando una tarea desarrollada recientemente en la que los participantes seleccionaron sus imágenes preferidas de cuatro tipos de imágenes y luego informaron lo que pensaban que era su tipo de imagen más seleccionado91, la discordancia entre el autoinforme y la elección real, lo que indica una percepción deficiente de la propia conducta de elección, fue más severo en los consumidores actuales de cocaína, aunque también fue discernible en los consumidores abstinentes, en quienes se correlacionó con la frecuencia del consumo reciente de cocaína92.

Un mecanismo subyacente de esta disociación puede ser un desacoplamiento de las respuestas conductuales y autónomas durante el aprendizaje inverso, como se ha demostrado que ocurre después de la lesión de OFC en monos140. Existe alguna evidencia de disociaciones neuronales-conductuales similares también en humanos. En un estudio de potencial relacionado con eventos que utilizó la tarea informada anteriormente70, los sujetos de control mostraron respuestas electrocorticales y tiempos de reacción alterados en la condición de dinero alto en comparación con la condición de señal neutral, y estas dos medidas de atención motivada estaban interrelacionadas. Este patrón no se observó en el grupo de adictos a la cocaína, en el que la capacidad de responder con precisión al dinero (es decir, cuanto más la flexibilidad de comportamiento a este reforzador), se correlacionó negativamente con la frecuencia de consumo reciente de cocaína141. Otro estudio mostró que, en una tarea de juego, las elecciones de los sujetos de control estaban guiadas por errores tanto reales como ficticios, mientras que los fumadores de cigarrillos solo se guiaban por los errores reales que habían cometido, a pesar de que los errores ficticios inducían respuestas neuronales robustas142, nuevamente señalando a las disociaciones neuronales-conductuales en la adicción. En el modelo propuesto (Fig. 3), este mecanismo está representado por una menor entrada de las regiones de control cognitivo de orden superior a las regiones que están asociadas con el procesamiento emocional y las respuestas condicionadas.

Es importante destacar que en los seres humanos esta disociación neuronal-conductual puede validarse comparando los autoinformes de los pacientes con los de los informantes137, como familiares o proveedores de tratamiento, o con medidas objetivas de desempeño en pruebas neuropsicológicas143. Es importante recordar que las medidas de autoinforme proporcionan una visión importante de tales disociaciones, pero dadas las limitaciones de los autoinformes, el desarrollo de medidas más objetivas de percepción y conciencia es crucial tanto para la investigación como para fines clínicos. Dos medidas prometedoras son la conciencia de errores y la coincidencia de efectos. Se encontró que la conciencia de error en una tarea de ir / no ir se redujo en los consumidores jóvenes de marihuana y esto se asoció con reducciones en DLPFC bilateral y ACC derecho, y con un mayor consumo actual de drogas144. En sujetos dependientes de metanfetamina, el PFC ventrolateral bilateral fue hipoactivo durante el emparejamiento afectivo y esto se asoció con más alexitimia autoinformada145. Dado que una mayor conciencia de la gravedad del consumo de drogas predijo la abstinencia real hasta 1 año después del tratamiento en alcohólicos146, esta línea de investigación en ciernes podría mejorar en gran medida nuestra comprensión de la recaída en la adicción a las drogas, mejorando potencialmente los enfoques de intervención actualmente disponibles, por ejemplo, dirigiendo individuos adictos que han reducido la conciencia de sí mismos para intervenciones personalizadas.

Estudio de limitaciones y direcciones futuras.

La principal limitación de esta Revisión es nuestro enfoque selectivo en el PFC a costa de excluir todas las demás regiones cerebrales corticales y estructuras subcorticales. La arquitectura que soporta la función ejecutiva de orden superior y el control descendente es compleja y se piensa que involucra varias redes funcionales que incluyen, además del PFC, otras regiones como la corteza parietal superior, la ínsula, el tálamo y el cerebelo 147. En consecuencia, y también dadas las limitaciones inherentes de los estudios transversales de neuroimagen humana, debe evitarse la atribución de causalidad, es decir, el PFC puede no conducir directamente a los déficits descritos en esta revisión. Los futuros metanálisis en los que se explora la interrupción de estas redes funcionales en la adicción deben estar imbuidos de los resultados de estudios mecanísticos en animales de laboratorio.

Un problema notable con muchos de los estudios revisados ​​se relaciona con el uso de los análisis de ROI funcionales que a veces carecen de las correcciones estadísticas más estrictas de los análisis de todo el cerebro. Por ejemplo, para superar los problemas de baja potencia, los resultados informados a veces se restringen a análisis post-hoc en regiones que mostraron resultados significativos en todas las materias para todas las condiciones de la tarea; Los análisis de todo el cerebro de los efectos principales (por ejemplo, grupo o tipo de estímulo) o de interacción, o de las correlaciones con el desempeño de la tarea o los puntos finales clínicos, no se realizan de manera consistente. Por lo tanto, tales resultados de ROI podrían representar un error de Tipo I, pero también podrían pasar por alto los sustratos neuronales clave que están involucrados en el fenómeno bajo investigación, por ejemplo, el deseo o el control del deseo. Una forma de eludir las limitaciones de los análisis post-hoc es realizar análisis de todo el cerebro y utilizar un ROIs148 anatómico definido a priori, 149, que también podría ayudar a estandarizar la nomenclatura de las ROI en todos los estudios. Otros problemas comunes se relacionan con la presentación incompleta de los datos reales (como no proporcionar la media y la varianza, o no proporcionar diagramas de dispersión cuando se reportan correlaciones), lo que puede oscurecer la dirección de un efecto (activación versus desactivación), lo que potencialmente aumenta la variabilidad en Resultados publicados (por ejemplo, una hiperactivación podría referirse a activaciones más altas o desactivaciones más bajas desde la línea de base). En resumen, este campo se beneficiaría de la estandarización (de los procedimientos relacionados con imágenes, tareas, análisis y caracterización de sujetos) que facilitaría la interpretación de los hallazgos. La estandarización también es crucial para permitir la integración de conjuntos de datos de varios laboratorios; dicha combinación de datos será particularmente importante para los estudios genéticos que tienen como objetivo comprender la interacción entre los genes, el desarrollo cerebral, la función cerebral y los efectos de los medicamentos en estos procesos. Por ejemplo, la creación de grandes conjuntos de datos de imágenes será importante para comprender cómo los genes asociados con la vulnerabilidad a la adicción afectan al cerebro humano después de exposiciones agudas y repetidas a medicamentos. Además, la capacidad de integrar grandes conjuntos de datos de imágenes, como se ha hecho recientemente para las imágenes de resonancia magnética de la conectividad funcional en reposo150, permitirá una mejor comprensión de la neurobiología de la adicción que en el futuro puede servir como biomarcador para guiar el tratamiento.

Aunque hay algunas excepciones (que implican el PFC correcto, particularmente el ACC y el DLPFC, en los procesos inhibitorios compensatorios), los datos revisados ​​aquí no muestran un patrón claro que indique la lateralización de los cambios cerebrales en individuos adictos. Sin embargo, la lateralización no fue el foco de investigación en ninguno de los estudios revisados. Dado que existe evidencia de una lateralidad interrumpida durante el uso de los dedos en los consumidores de cocaína 151, se necesitan estudios que investiguen específicamente la lateralización de PFC en iRISA en adicción. Además, existen claras diferencias de género en las respuestas a las drogas y en la transición a la adicción, y los estudios de imágenes aumentan nuestra comprensión de las características sexualmente dimorfas del cerebro humano. Sin embargo, hasta ahora, pocos estudios bien controlados se han centrado en las diferencias de sexo en el papel del PFC en la adicción; en cambio, muchos estudios utilizan sujetos femeninos o masculinos (en su mayoría varones). También se necesitan estudios para explorar los efectos potencialmente moduladores de otras características individuales; de particular interés son el impacto de los trastornos comórbidos (por ejemplo, la depresión puede exacerbar los déficits en individuos adictos a 152) y la frecuencia del uso de drogas y la duración de la abstinencia (por ejemplo, la cocaína puede reducir o enmascarar las deficiencias cognitivas subyacentes en 153 o emocional 154 en cocaína Individuos -addicted). Los estudios longitudinales permitirían el examen de estos temas, que son de particular importancia para aquellos que se abstienen de consumir drogas con la esperanza de que el funcionamiento del PFC se recupere. Además, la comparación entre los diferentes tipos de sustancias de abuso permitiría la diferenciación entre los factores que son específicos de ciertas drogas y los factores que podrían ser comunes en las poblaciones de adicciones. En lugar de tratar la heterogeneidad de los cambios neuronales y de comportamiento en la adicción como ruido, los estudios podrían explorarlo con el objetivo de responder preguntas clave: ¿es la disfunción de PFC en iRISA más prominente en ciertos individuos adictos que en otros? ¿La automedicación impulsa el consumo de drogas en algunas personas más que en otras? ¿Cómo afecta el uso de drogas comórbidas, que es más la regla que la excepción (por ejemplo, la mayoría de los alcohólicos adictos a la nicotina) afectan la neurobiología de la adicción? ¿Cuál es la implicación de esta variabilidad en el resultado del tratamiento y la recuperación? Más importante aún, ¿cómo podemos usar estos resultados de laboratorio en el funcionamiento de PFC en adicción para informar el diseño de intervenciones de tratamiento efectivas?

Resumen y conclusiones

En general, los estudios de neuroimagen han revelado un patrón emergente de disfunción generalizada de PFC en individuos adictos a las drogas que se asocia con resultados más negativos: más consumo de drogas, peor desempeño en tareas relacionadas con PFC y mayor probabilidad de recaída. En las personas adictas a las drogas, la activación generalizada de PFC al consumir cocaína u otras drogas y ante la presentación de señales relacionadas con las drogas es reemplazada por una hipoactividad generalizada de PFC durante la exposición a desafíos emocionales y cognitivos de orden superior y / o durante la abstinencia prolongada cuando no se estimula. Los roles de PFC que son más pertinentes a la adicción incluyen el autocontrol (es decir, la regulación de las emociones y el control inhibitorio) para poner fin a las acciones que no son ventajosas para el individuo, la atribución de prominencia y el mantenimiento de la excitación motivacional que es necesaria para participar en actividades impulsadas por objetivos. comportamientos y autoconciencia. Aunque la actividad entre las regiones de PFC está altamente integrada y es flexible, por lo que cualquier región está involucrada en múltiples funciones, la PFC dorsal (incluyendo el dACC, DLPFC y la circunvolución frontal inferior) se ha implicado predominantemente en el control de arriba hacia abajo y las funciones metacognitivas. , el PFC ventromedial (incluyendo ACC subgenual y mOFC) en la regulación de las emociones (incluido el condicionamiento y la asignación de prominencia de incentivos a las drogas y las señales relacionadas con las drogas), y el PFC ventrolateral y OFC lateral en las tendencias de respuesta automática e impulsividad (Tabla 1). La disfunción de estas regiones PFC puede contribuir al desarrollo del deseo, el uso compulsivo y la "negación" de la enfermedad y la necesidad de tratamiento, síntomas característicos de la adicción a las drogas. Esta disfunción de PFC puede en algunos casos preceder al uso de drogas y conferir vulnerabilidad para desarrollar trastornos por uso de sustancias (Cuadro 3). Independientemente de la dirección de la causalidad, los resultados de los estudios de neuroimagen que se revisan aquí sugieren la posibilidad de que los biomarcadores específicos puedan ser dirigidos con fines de intervención. Por ejemplo, quizás estas anomalías de PFC podrían usarse para identificar a los niños y adolescentes que se beneficiarían más de los esfuerzos intensivos de prevención del abuso de drogas, y quizás los medicamentos puedan mejorar estos déficits y ayudar a las personas adictas a participar en un tratamiento de rehabilitación.

Caja 3 | Vulnerabilidad y predisposición al uso de drogas.

Los estudios sobre cómo las vulnerabilidades premórbidas, como la exposición prenatal a medicamentos, los antecedentes familiares o los polimorfismos genéticos seleccionados y sus interacciones, afectan la función de la corteza prefrontal (PFC) son cruciales para el diseño de futuras intervenciones y posiblemente los esfuerzos de prevención; estos estudios resaltan la importancia de identificar biomarcadores claros de vulnerabilidad al uso de drogas y la adicción. Por ejemplo, se redujo el flujo sanguíneo cerebral global absoluto (CBF) (−10%) y el CBF relativo mejorado en el PFC dorsolateral (DLPFC) (9%) y la corteza cingulada anterior (ACC) (12%) se informaron en adolescentes con exposición prenatal a la cocaína²⁰¹. También se informó un PFC hiperactivo en usuarios jóvenes de MDMA²⁰²marihuana²⁰³ o alcohol²⁰⁴ durante la tarea de ir / no ir, en la que se realizaron normalmente (Información complementaria S6 (tabla)). De manera similar, en comparación con los niños control que tenían padres alcohólicos pero eran resistentes, los niños que tenían padres alcohólicos y eran vulnerables al consumo de alcohol (clasificado según el nivel de consumo de alcohol durante el transcurso de la adolescencia) tenían un PFC dorsomedial derecho hiperactivo, mientras que la corteza orbitofrontal bilateral (OFC) era hipoactiva, a pesar de la falta de diferencias de comportamiento cuando se leen palabras emocionales en silencio. En toda la muestra, tal hiperactividad de PFC dorsomedial se asoció con síntomas más externos y con agresión²⁰⁵ (Información complementaria S5 (tabla)). Por lo tanto, tales cambios en la actividad de PFC pueden ser compensatorios en el corto plazo (como lo demuestra el desempeño de tareas iguales), pero a largo plazo puede promover el abuso de sustancias y la adicción en estos individuos, aunque esto aún no se ha determinado.

El mecanismo que subyace a dicha vulnerabilidad, o que confiere protección contra el desarrollo de una adicción, puede implicar una neurotransmisión dopaminérgica alterada. Por ejemplo, la disponibilidad del receptor D2 de la dopamina estriatal y el metabolismo de PFC regional fueron más altos en los miembros jóvenes no afectados de familias alcohólicas que en los sujetos sin tal historial familiar, que es lo contrario a los resultados comúnmente informados en individuos adictos (Box 2; ver Información complementaria S7 (tabla))²⁰⁶. Los individuos con antecedentes familiares de abuso de alcohol reportaron una emocionalidad positiva más baja, y esto se asoció tanto con la menor disponibilidad de receptores de dopamina del estriado D2 como con un menor metabolismo de la OFC. Por lo tanto, es posible que la mayor disponibilidad del receptor D2 de dopamina y la actividad metabólica mejorada en PFC en individuos con antecedentes familiares de abuso de alcohol aumenten el nivel de emocionalidad positiva, aunque aún así se mantuvo por debajo del nivel en controles sanos, a niveles que pueden haber Protegió a estos individuos contra el desarrollo de la adicción. También es posible que se necesiten condiciones óptimas para el mantenimiento de dicha protección, y que las condiciones subóptimas (por ejemplo, el estrés crónico) puedan exponer a estos mismos individuos a la adicción más adelante en la vida, pero esto aún no se ha determinado en estudios longitudinales. Otros mecanismos, como la dismorfología cerebral.²⁰⁷, también puede ser importante para conferir vulnerabilidad a la adicción.

Las contribuciones genéticas a la vulnerabilidad a la adicción también son importantes. Por ejemplo, los usuarios regulares de marihuana con alelos de riesgo de genes que codifican el receptor de cannabinoides 1 (CB1) o el ácido graso amino hidrolasa 1 (FAAH; la enzima que metaboliza los cannabinoides endógenos) tuvieron una mayor reactividad relacionada con el fármaco en las áreas de PFC límbico²⁰⁸. Es importante destacar que tales interacciones entre genes y entornos pueden usarse para predecir futuros comportamientos desventajosos. Por ejemplo, los aumentos de 1 durante el año en la masa corporal de adolescentes sanas se podrían predecir mediante la activación de la OFC lateral inducida por señales relacionadas con los alimentos, pero solo en los portadores de los alelos de riesgo dopaminérgico receptor de dopamina D4 (DRD4) Alelo de repetición 7 o el DRD2 TaqIA A1 alelo²⁰⁹. Estudios recientes también sugieren que las interacciones entre ciertos polimorfismos y la exposición familiar a los medicamentos, incluida la prenatal, pueden influir en el desarrollo de la OFC.^{210, 211}. Por ejemplo, un estudio reciente mostró que el volumen de la materia gris de la OFC (mOFC) medial estaba modulado por el genotipo de la monoamina oxidasa A, de modo que la variante de baja actividad de este gen condujo a que la materia gris del mOFC disminuyera en individuos adictos a la cocaína²¹², y esto se correlacionó con un mayor consumo de cocaína de por vida.

Enlaces

MÁS INFORMACIÓN

• Página de inicio de Rita Z. Goldstein

• Página principal del Grupo de Neuropsico-imágenes del Laboratorio Nacional Brookhaven

• Página de inicio del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas

• Sitio web de CANLab Software de la Universidad de Colorado

Agradecimientos

Este estudio fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas de EE. UU. (R01DA023579 a RZG), el programa Intramural NIAAA y el Departamento de Energía, Oficina de Investigación Biológica y Ambiental (para apoyo de infraestructura). Agradecemos la contribución de AB Konova al diseño de la figura 2. Estamos en deuda con nuestros revisores, cuyos comentarios fueron muy apreciados y guiaron nuestra revisión del manuscrito original.

Declaración de intereses en competencia

Los autores declaran no tener intereses financieros en competencia.

Información suplementaria

La información complementaria acompaña este documento.

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La MPH oral disminuyó la impulsividad en una tarea de Stroop emocional relevante para el fármaco, y esta disminución se asoció con la normalización de la activación en el CAC rostroventral (que se extiende a la mOFC) y el dACC en individuos adictos a la cocaína. Estos resultados sugieren que la MPH oral puede tener beneficios terapéuticos para mejorar las funciones cognitivo-conductuales en individuos adictos a la cocaína.

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