Las lesiones de la corteza prefrontal medial provocan un comportamiento sexual inadaptado en ratas macho (2010)

Biol. Psychiatry. 2010 Jun 15; 67 (12): 1199-204. Epub 2010 Mar 26.

Fuente

Departamento de Biología Celular, Universidad de Cincinnati, Cincinnati, Ohio, EE. UU.

Resumen

FONDO:

Una incapacidad para inhibir los comportamientos una vez que se convierten en inadaptados es un componente de varias enfermedades psiquiátricas, y la corteza prefrontal medial (mPFC) se identificó como un mediador potencial de la inhibición del comportamiento. El estudio actual probó si el mPFC está involucrado en la inhibición de la conducta sexual cuando se asocia con resultados aversivos.

MÉTODOS:

Usando ratas macho, se probaron los efectos de las lesiones de las áreas infralímbica y prelímbica del mPFC sobre la expresión del comportamiento sexual y la capacidad para inhibir el apareamiento usando un paradigma de aversión contingente a la cópula.

RESULTADOS:

Las lesiones mediales de la corteza prefrontal no alteraron la expresión del comportamiento sexual. En contraste, las lesiones de mPFC bloquearon completamente la adquisición de condicionantes de aversión sexual y los animales lesionados continuaron apareando, en contraste con la fuerte inhibición del comportamiento hacia la cópula en animales machos intactos con mPFC, dando como resultado que solo el 22% de los animales machos intactos siguieran apareando. Sin embargo, las ratas con lesiones mPFC fueron capaces de formar una preferencia de lugar condicionada a la recompensa sexual y aversión al lugar condicionado para el cloruro de litio, lo que sugiere que estas lesiones no alteraron el aprendizaje asociativo o la sensibilidad para el cloruro de litio.

CONCLUSIONES:

El estudio actual indica que los animales con lesiones de mPFC probablemente sean capaces de formar asociaciones con resultados aversivos de su comportamiento, pero carecen de la capacidad de reprimir la búsqueda de recompensa sexual ante las consecuencias aversivas. Estos datos pueden contribuir a una mejor comprensión de una patología común subyacente a los trastornos del control de impulsos, ya que la conducta sexual compulsiva tiene una alta prevalencia de comorbilidad con trastornos psiquiátricos y enfermedad de Parkinson.

INTRODUCCIÓN

El córtex prefrontal medial (mPFC) está involucrado en muchas funciones de orden superior del sistema nervioso de los mamíferos, incluida la regulación de la excitación emocional, comportamientos similares a la ansiedad, así como la flexibilidad del comportamiento y la toma de decisiones (15). Se piensa que la toma de decisiones basada en la recompensa está controlada por un circuito neuronal compuesto por mPFC, amígdala y estriado (6) en el que el mPFC actúa como un controlador "descendente" de este proceso (7,8). Una característica central de la toma de decisiones basada en la recompensa es la capacidad de rastrear las relaciones de "respuesta-resultado" a lo largo del tiempo (9). De esta manera, cuando las consecuencias asociadas con una acción de comportamiento se vuelven desfavorables, la frecuencia de estas acciones disminuye. Esto da como resultado una adaptación positiva del comportamiento, y esta respuesta depende de la función mPFC intacta (8, 10). Una incapacidad para alterar las acciones de comportamiento una vez que conducen a consecuencias adversas es un síntoma común a una variedad de trastornos adictivos (1115).

El comportamiento sexual masculino en roedores es un comportamiento natural basado en la recompensa en el que se monitorean las relaciones de respuesta-resultado para lograr el objetivo de la cópula (16). Sin embargo, las ratas macho se abstienen de copular cuando el comportamiento sexual se combina con el estímulo aversivo del cloruro de litio (LiCl; 17, 18). La actividad de mPFC se ha correlacionado con el comportamiento sexual masculino en roedores (1925) y los humanos (26). Sin embargo, el papel exacto del mPFC en el comportamiento sexual sigue sin estar claro. El objetivo del presente estudio fue caracterizar los efectos de las lesiones de mPFC en la expresión de la conducta sexual y en la adquisición de la inhibición de la conducta hacia la conducta sexual en ratas utilizando un modelo de aversión contingente a la cópula. Las lesiones incluyeron los núcleos infralímbico (IL) y prelímbico (PL) del mPFC, ya que se ha demostrado que estas subregiones se proyectan a áreas del cerebro involucradas en la regulación del comportamiento sexual (20). Los resultados de este estudio muestran que la función mPFC intacta no es necesaria para la expresión normal del comportamiento sexual. En cambio, los resultados apoyan la hipótesis de que mPFC regula la ejecución de la inhibición del comportamiento hacia el comportamiento sexual una vez que este comportamiento se asocia con resultados aversivos.

MATERIALES Y MÉTODOS

Animales

Las ratas Sprague Dawley macho adultas (250 – 260) obtenidas de Harlan labs (Indianapolis) se alojaron individualmente en una habitación iluminada artificialmente en un ciclo de luz / oscuridad invertido (12: 12 h, luces apagadas en 10 AM) a una temperatura de 72 F. Comida y agua estaban disponibles en todo momento. Ovariectomizado, estrógeno (cápsula de silastic sc con 5% 17-beta-estradiol benzoato) y progesterona (sc inyección 500 μg en 0.1 ml de aceite de sésamo) ratas Sprague Dawley cebadas (210 – 225) se utilizaron en todas las pruebas de apareamiento, que comenzó cuatro horas después del inicio del período de oscuridad y el comportamiento se realizó en una jaula de prueba rectangular de plexiglás (60 × 45 × 50 cm) con iluminación roja tenue. Todos los procedimientos fueron aprobados por el Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Cincinnati, Comité de Cuidado de Animales de la Universidad de Western Ontario, y se ajustaron a las pautas de los NIH y CCAC que involucran animales vertebrados en la investigación.

Cirugia de lesion

Los animales se anestesiaron con una dosis de 1-ml / kg (87 mg / kg de ketamina y 13 mg / kg de xilazina). Los animales se colocaron en un aparato estereotáxico (instrumentos Kopf, Tujunga, CA, EE. UU.), Se realizó una incisión para exponer el cráneo y se perforaron orificios sobre los sitios de inyección utilizando un taladro Dremmel (Dremmel, EE. UU.). El ácido iboténico (0.25μl, 2% en PBS) se infundió bilateralmente usando dos inyecciones en diferentes coordenadas dorsoventrales, cada una durante un período de 1.5 minutos usando una jeringa Hamilton 5μl en las siguientes coordenadas relativas a Bregma (con cráneo horizontalmente): Para PL e IL lesiones: AP = 2.9, ML = 0.6, DV = −5.0 y −2.5. Las lesiones simuladas se realizaron utilizando los mismos métodos, pero utilizando inyecciones de vehículo (PBS). Todos los animales se dejaron recuperar por 7 – 10 días antes de las pruebas de comportamiento.

Diseño

Expresión del comportamiento sexual.

Las lesiones de PL e IL se realizaron en animales que eran sexualmente ingenuos antes de la cirugía. Después de la recuperación, a los animales se les permitió aparearse una vez a la semana hasta la presentación de una eyaculación, durante un total de cuatro semanas consecutivas después de la cirugía. Las diferencias en los parámetros sexuales (es decir, las latencias para el montaje, la intromisión, la eyaculación y el número de monturas e intromisiones) en cada experimento se analizaron utilizando un ANOVA de una vía con cirugía de lesión como factor. Las comparaciones post hoc se realizaron utilizando las pruebas PLSD de Fishers, todas con niveles de significancia de 5%.

Elevated Plus Maze Experiments

Los animales con lesiones o tratamiento simulado se probaron en el laberinto más elevado (EPM). Esta prueba se realizó cinco semanas después de la cirugía y una semana después de la última sesión de apareamiento. El EPM estaba hecho de plexiglás transparente y consistía en cuatro brazos de igual longitud que se extendían desde una arena central que tenía la forma de un signo más. Dos brazos del laberinto estaban abiertos al ambiente externo y los otros dos brazos del laberinto estaban encerrados por apartamientos oscuros (40cm de altura) que se extendían a lo largo de toda la longitud del brazo. Los bordes entre el área media y los brazos se definieron mediante franjas blancas en los brazos ubicados a 12cm desde la mitad del laberinto. Las pruebas de EPM se realizaron bajo iluminación tenue, 1 – 4 horas después del inicio del período de oscuridad. Las diferencias entre los animales simulados y lesionados se determinaron mediante pruebas t de Student con un nivel de significancia de 5.

Aversión sexual condicionada

Las ratas macho fueron sometidas a tres sesiones de apareamiento para ganar experiencia sexual antes de la cirugía de simulación o lesión. Los animales que mostraron una eyaculación durante al menos dos de las tres pruebas de apareamiento antes de la cirugía se incluyeron en este estudio y se dividieron aleatoriamente en cuatro grupos experimentales: Sham-LiCl, Lesion-LiCl, Sham-Saline y Lesion-Saline. Las cirugías de lesión o simulacros se realizaron 3 días después de la última sesión de entrenamiento. Se permitió que los animales se recuperaran durante una semana después de las cirugías antes de que comenzaran las sesiones de acondicionamiento. Durante las sesiones de acondicionamiento, la mitad de los machos simulados y lesionados recibieron LiCl inmediatamente después del apareamiento (Sham-LiCl y Lesion-LiCl), mientras que la otra mitad de los machos simulados y lesionados sirvieron como controles y recibieron solución salina inmediatamente después del apareamiento (Sham-salina y lesión salina). En el día de acondicionamiento 1, se permitió que los animales se aparearan a una eyaculación y se inyectaron en un minuto después de la eyaculación con una dosis de 20ml / kg de 0.15M LiCl o solución salina y luego se colocaron de nuevo en sus jaulas. En la mañana del día de acondicionamiento 2, todos los machos se pesaron y a los animales acondicionados con solución salina se les administró una dosis de 20ml / kg de 0.15M LiCl, mientras que a los animales acondicionados con LiCl se les inyectó una dosis equivalente de solución salina. Este paradigma se repitió durante veinte días consecutivos con un total de diez sesiones de acondicionamiento completas. Los parámetros de comportamiento sexual se registraron durante cada prueba. Se analizaron las diferencias en los porcentajes de animales que mostraban monturas e intromisiones, o eyaculaciones para cada ensayo, utilizando el análisis Chi-cuadrado con un nivel de significancia de 5. Dado que no se detectaron diferencias entre los grupos Sham-Saline y Lesion-Saline en ningún parámetro, estos dos grupos se combinaron para el análisis estadístico (n = 9) y se compararon con el grupo Lesion-LiCl o el grupo Sham-LiCl.

Preferencia de lugar condicionado

Los animales sexualmente ingenuos se sometieron a una cirugía de lesión como se describe anteriormente y se les permitió recuperarse durante una semana antes de las pruebas de comportamiento. Todas las pruebas de comportamiento comenzaron 4 horas después del inicio del período oscuro. El aparato de preferencia de lugar condicionado se dividió en tres cámaras con una cámara central neutra. Un lado de la cámara tenía paredes blancas y un piso de rejilla, mientras que el otro lado era negro con varillas de acero inoxidable como piso, la cámara central era gris con piso de plexiglás (Med Associates, St. Albans, VT). Primero, se realizó una prueba previa para establecer una preferencia natural para cada individuo antes de que comenzara el acondicionamiento, todos los animales se colocaron en la cámara central con acceso libre a todas las cámaras durante quince minutos y se registró el tiempo total empleado en cada cámara. Al día siguiente, es decir, el día 1 de acondicionamiento, los machos se aparearon con una eyaculación en su jaula de origen en la que se colocaron inmediatamente en la cámara inicialmente no preferida durante treinta minutos sin acceso a las otras cámaras o se colocaron en su cámara inicialmente preferida para Treinta minutos sin comportamiento sexual previo. En el segundo día de acondicionamiento, los hombres recibieron el tratamiento opuesto. Este paradigma condicionante se repitió una vez más. Al día siguiente, se llevó a cabo una prueba posterior que fue idéntica en el procedimiento a la prueba previa. Se usaron dos valores separados para determinar si los animales lesionados con mPFC formaban una preferencia condicionada al sexo. El primer puntaje fue el puntaje de diferencia, definido como la diferencia entre el tiempo pasado en la cámara inicialmente preferida y el tiempo pasado en la cámara inicialmente no preferida. La puntuación de preferencia se definió como el tiempo pasado en la cámara inicialmente no preferida dividido por el tiempo pasado en la cámara inicialmente no preferido más el tiempo pasado en la cámara inicialmente preferida. Las puntuaciones de preferencia y diferencia se compararon para cada animal entre la prueba previa y la prueba posterior utilizando pruebas t de Student pareadas con niveles de significancia de 5%. Estudios anteriores han demostrado que el apareamiento da como resultado una preferencia de lugar condicionada robusta utilizando este paradigma, y ​​que los tratamientos de control no producen cambios en la preferencia (2729).

Aversión al lugar condicionado

Los animales sexualmente ingenuos se sometieron a una cirugía de lesión o simulacro como se describe anteriormente y se les permitió recuperarse durante una semana antes de las pruebas de comportamiento. Todas las pruebas de comportamiento comenzaron 4 horas después del inicio del período de luz. Usando el aparato de CPP descrito anteriormente, las inyecciones de LiCl o solución salina se emparejaron con la cámara inicialmente preferida o no preferida, respectivamente, durante dos pruebas de acondicionamiento de manera contraria. Se realizaron pruebas previas y posteriores y los datos se analizaron como se describe anteriormente utilizando pruebas t de Student pareadas con niveles de significancia de 5%.

Verificación de la lesión

Para la verificación de la lesión, los animales se perfundieron transcardialmente con 4% de paraformaldehído y los cerebros se seccionaron (coronalmente). Las secciones fueron inmunoprocesadas para el marcador neuronal NeuN utilizando un antisuero primario en solución de incubación que reconoce NeuN (antisuero anti-NeuN monoclonal; 1: 10,000; Chemicon) y métodos estándar de inmunoperoxidasa (19). La ubicación y el tamaño de las lesiones iboténicas se determinaron mediante el análisis del área en secciones de mPFC adyacentes sin tinción de neuronas NeuN. Las lesiones del mPFC generalmente abarcaban una distancia desde AP + 4.85 hasta + 1.70 en relación con bregma (Figura 1A – C). Las lesiones se consideraron completas si 100% del IL y 80% del PL se destruyeron, y solo los animales con lesiones completas se incluyeron en los análisis estadísticos (experimento de comportamiento sexual, lesión n = 11, simulacro = 12; experimento EPM, lesión n = 5, sham n = 4; experimento de aversión sexual condicionada, sham-saline n = 4, sham-LiCl n = 9, lesión-saline n = 5, lesión-LiCl n = 12; experimento de preferencia de lugar condicionado, lesión n = 5 ; experimento de aversión a un lugar condicionado, simulacro n = 12, lesión n = 9).

Figura 1 y XNUMX

Figura 1 y XNUMX

A) Dibujo esquemático de la sección coronal a través del mPFC que ilustra la ubicación general de todas las lesiones (45). B – C) Imágenes de la sección coronal teñida para NeuN de animal simulado simulado (B) y lesión (C). Las flechas indican la ubicación de la (más …)

RESULTADOS

Comportamiento sexual

Las lesiones de PL / IL no afectaron ningún parámetro sexual probado en los hombres que no habían sido sexualmente antes de la cirugía (Figura 1D – F). De acuerdo, no se detectaron efectos de las lesiones de PL / IL en el comportamiento sexual en los machos con experiencia sexual incluidos en el experimento de aversión sexual condicionada, durante el primer ensayo, por lo tanto, antes del emparejamiento de LiCl con el comportamiento sexual (Tabla 1). Por lo tanto, las lesiones de PL / IL no afectaron el comportamiento sexual independientemente de la experiencia sexual.

Tabla 1

Tabla 1

Latencias (en segundos) para montar (M), intromisión (IM) y eyaculación (Ej) en simulacros (n = 13) y machos de lesiones PL / IL (n = 16) durante la primera prueba de apareamiento del paradigma de aversión condicionada. Las lesiones de PL / IL no afectaron ningún parámetro de comportamiento sexual. (más …)

Elevated Plus Maze

De acuerdo con informes anteriores (2729), ratas macho con lesiones mPFC machos mostraron más entradas en los brazos abiertos del EPM en comparación con los controles (Figura 1G), sugiriendo que la función mPFC es crítica para situaciones que requieren evaluación de riesgos.

Aversión sexual condicionada

Efectos del condicionamiento de LiCl en el comportamiento sexual.

El acondicionamiento con LiCl dio como resultado una reducción significativa de los porcentajes de machos simulados que mostraban monturas, intromisiones o eyaculación en comparación con los controles de solución salina simulada (Figura 2A – B). Sin embargo, las lesiones de mPFC bloquearon completamente la inhibición causada por el acondicionamiento con LiCl. El análisis de ji cuadrado reveló diferencias significativas entre los grupos detectados en los porcentajes de animales que mostraron monturas (Figura 2A), intromisiones (no mostradas; datos idénticos a Figura 2A), o eyaculaciones (Figura 2B). Específicamente, los porcentajes de machos que mostraron monturas, intromisiones o eyaculación fueron significativamente más bajos en el grupo de Sham-LiCl en comparación con los animales de control tratados con solución salina (Sham y lesión), lo que indica un efecto perturbador del acondicionamiento de LiCl en la copulación en los animales de Sham. Por el contrario, no se observó ningún efecto del acondicionamiento de LiCl en los machos Lesion-LiCl (Figuras 2A – B). Por lo tanto, la función mPFC es crítica para la adquisición de una inhibición condicionada del comportamiento sexual. Sin embargo, es posible que las lesiones de PL / IL atenúen el aprendizaje asociativo asociado con la recompensa sexual, por lo que en un estudio separado se probaron los efectos de las lesiones de PL / IL en la adquisición de un lugar condicionado para la preferencia de la recompensa sexual.

Figura 2 y XNUMX

Figura 2 y XNUMX

A) Porcentaje de animales que mostraron montajes o B) eyacularon durante el procedimiento de aversión contingente a la cópula expresado en los 10 ensayos en ratas macho falsas o lesionadas con PL / IL. * indica una diferencia significativa (p <0.05) entre el LiCl simulado (más …)

Lugar de preferencia condicionada y aversión.

Las ratas con lesiones mPFC mostraron un aprendizaje asociativo normal de señales contextuales emparejadas con recompensa sexual, como lo indica un aumento en la puntuación de diferencia y la puntuación de preferencia durante la prueba posterior (Figura 3A – B). Además, las lesiones no afectaron el aprendizaje asociativo de señales contextuales con malestar inducido por LiCl, indicado por una disminución significativa en las puntuaciones de diferencia y preferencia durante la prueba posterior (Figura 3C – D).

Figura 3 y XNUMX

Figura 3 y XNUMX

C) La puntuación de preferencia calculada como el porcentaje del tiempo total pasado en la cámara pareada durante la prueba previa y posterior a la prueba en ratas lesionadas con PL / IL. * = p = 0.01 en comparación con la prueba previa. D) Puntuación de diferencia calculada como tiempo (segundos) en cámara emparejada menos tiempo en (más …)

DISCUSIÓN

En este estudio, informamos que las lesiones de las regiones IL y PL del mPFC no afectan la expresión del comportamiento sexual, ni la adquisición de una preferencia de lugar condicionada a la recompensa sexual. En cambio, las lesiones impiden la adquisición de la aversión sexual condicionada. Estos resultados proporcionan evidencia funcional de la hipótesis de que la capacidad de hacer alteraciones de comportamiento adaptativo está regulada por las subregiones IL y PL del mPFC.

Los datos anteriores de nuestro laboratorio indicaron que las neuronas mPFC se activan durante el comportamiento sexual en ratas macho (20). Sin embargo, las ratas lesionadas con mPFC en este estudio son indistinguibles de las ratas de control simulado en cualquiera de los parámetros analizados del comportamiento sexual. De acuerdo con informes anteriores (30, 32) Las lesiones de mPFC produjeron efectos ansiolíticos según lo evaluado por el rendimiento en el laberinto más elevado, lo que indica que nuestro protocolo de lesión fue eficaz. Por lo tanto, los resultados actuales sugieren que la activación de las subdivisiones IL y PL dentro del mPFC durante el comportamiento sexual no es necesaria para la expresión normal del comportamiento sexual. En contraste, un estudio previo realizado por Agmo y colaboradores demostró que las lesiones del área cingulada anterior (ACA) aumentaron las latencias de montura e intromisión y redujeron el porcentaje de varones que copularon (25). Por lo tanto, es posible que el ACA desempeñe un papel en el desempeño del comportamiento sexual, mientras que las regiones IL y PL median la inhibición del comportamiento una vez asociada con resultados aversivos.

Aunque se ha informado que las lesiones de mPFC alteran varias formas de consolidación de la memoria (33, 34), los efectos de las lesiones de mPFC en la inhibición del comportamiento aquí reportados no pueden atribuirse a los déficits de aprendizaje. En un conjunto separado de experimentos, los machos lesionados con mPFC se probaron para determinar la capacidad de establecer una preferencia de lugar condicionada al comportamiento sexual. El aprendizaje asociativo relacionado con la recompensa permaneció intacto en los animales lesionados por mPFC ya que estos machos pudieron formar una preferencia de lugar condicionado a una cámara emparejada de recompensa sexual. Este hallazgo está de acuerdo con estudios previos que examinaron el papel de la PL o mPFC completo para la adquisición de CPP inducida por psicoestimulantes (35, 36), Además, el aprendizaje asociativo para el estímulo aversivo LiCl no se vio afectado por las lesiones de mPFC, lo que concuerda con los informes anteriores de que las lesiones de PFC no impidieron la adquisición de aversión condicionada del sabor (34). En conjunto, estos datos sugieren que la activación observada previamente de las subdivisiones PL / IL dentro del mPFC (20) no son necesarios para la adquisición de aprendizaje asociativo relacionado con la recompensa, sin embargo, son necesarios para la correcta utilización de esta información en relación con la ejecución del control de comportamiento. Esta noción está de acuerdo con la afirmación actual de que la función de IL intacta es necesaria para estudiar y actuar sobre las entradas inhibitorias y excitadoras que transmiten información sobre las contingencias de recompensa aversión (37). Además, los animales con PL (35) o IL (8, 37, 38) las lesiones muestran un aprendizaje de extinción normal a pesar de la incapacidad de utilizar esta información para tomar decisiones dirigidas a la meta.

En conclusión, el estudio actual indica que los animales con lesiones mPFC probablemente sean capaces de formar asociaciones con resultados aversivos de su comportamiento, pero carecen de la capacidad de suprimir la búsqueda de recompensa sexual frente a las consecuencias aversivas. En los humanos, la excitación sexual es una experiencia compleja en la que el procesamiento de la información cognitivo-emocional sirve para determinar si las propiedades hedónicas de un estímulo particular son suficientes para actuar como un incentivo sexual (39). Los datos actuales sugieren que la disfunción de mPFC puede contribuir a la toma de riesgos sexuales o a la búsqueda compulsiva de comportamiento sexual. Además, la disfunción de mPFC se ha asociado con varios trastornos psiquiátricos (13, 40) sugiriendo que la disfunción del mPFC puede ser una patología subyacente que se comparte con los otros trastornos y que el comportamiento sexual compulsivo puede estar asociado con otros trastornos. De hecho, en humanos, se ha informado que la hipersexualidad o el comportamiento sexual compulsivo tienen una alta prevalencia de comorbilidad con condiciones psiquiátricas (incluido el abuso de sustancias, la ansiedad y los trastornos del estado de ánimo) (41), y aproximadamente el 10% de prevalencia en la enfermedad de Parkinson junto con la compra compulsiva, el juego y la comida (4244).

Notas a pie de página

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