COMENTARIOS: Este estudio sobre la obesidad, se centró en los receptores de dopamina (D2) y su relación con el funcionamiento del lóbulo frontal. Esta investigación, realizada por el jefe del NIDA, muestra que los cerebros de comedores en exceso son como los de los drogadictos en los dos mecanismos examinados. Al igual que los adictos a las drogas, los obesos tienen bajos receptores de D2 y hipofrontality. Los receptores bajos de D2 son el factor principal en la desensibilización (respuesta de placer adormecida) del circuito de recompensa. La hipofrontalidad significa un metabolismo más bajo en la corteza frontal, que se asocia con un mal control de los impulsos, un aumento de la emocionalidad y un mal juicio de las consecuencias. Parece que existe una relación entre los receptores con bajo D2 y el funcionamiento inferior de los lóbulos frontales. Es decir, la sobreestimulación conduce a una disminución en los receptores D2 que afecta los lóbulos frontales.
Neuroimagen. 2008 octubre 1; 42 (4): 1537 – 1543.
Publicado en línea 2008 Junio 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.
Nora D. Volkow, ab * Gene-Jack Wang, c Frank Telang, b Joanna S. Fowler, c Panayotis K. Thanos, Jean Logan, c David Alexoff, c Yu-Shin Ding, d Christopher Wong, c Yeming Ma, b y Kith Pradhanc
un Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, Bethesda MD 20892, EE. UU.
b Instituto Nacional sobre Abuso de Alcohol y Alcoholismo, Bethesda MD 20892, EE. UU.
c Departamento Médico del Laboratorio Nacional Brookhaven, Upton NY 11973, EE. UU.
d Departamento de Radiología Diagnóstica, Escuela de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, CT 06520-8042, EE. UU.
* Autor correspondiente. Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, 6001 Executive Boulevard, Sala 5274, Bethesda, MD 20892, EE. UU. Fax: + 1 301 443 9127. Direcciones de correo electrónico: Correo electrónico: [email protected] , Email: [email protected] (ND Volkow).
Resumen
El papel de la dopamina en el control inhibitorio está bien reconocido y su alteración puede contribuir a trastornos conductuales de descontrol como la obesidad. Sin embargo, el mecanismo por el cual la neurotransmisión de dopamina alterada interfiere con el control inhibitorio es poco conocido. Anteriormente habíamos documentado una reducción de los receptores de dopamina D2 en sujetos con obesidad mórbida. Para evaluar si las reducciones en los receptores de dopamina D2 estaban asociadas con la actividad en las regiones prefrontales del cerebro implicadas en el control inhibitorio, evaluamos la relación entre la disponibilidad del receptor de dopamina D2 en el cuerpo estriado y el metabolismo de la glucosa cerebral (marcador de la función cerebral) en diez sujetos con obesidad mórbida (IMC> 40 kg / m2) y lo comparó con el de doce controles no obesos. Se utilizó PET con [11C] racloprida para evaluar los receptores D2 y con [18F] FDG para evaluar el metabolismo regional de la glucosa cerebral. En sujetos obesos, la disponibilidad del receptor D2 estriatal fue menor que la de los controles y se correlacionó positivamente con el metabolismo en la corteza dorsolateral prefrontal, orbitofrontal medial, circunvolución cingulada anterior y cortezas somatosensoriales. En los controles, las correlaciones con el metabolismo prefrontal no fueron significativas, pero las comparaciones con las de sujetos obesos no fueron significativas, lo que no permite atribuir las asociaciones como exclusivas de la obesidad. Las asociaciones entre los receptores D2 del estriado y el metabolismo prefrontal en sujetos obesos sugieren que la disminución de los receptores D2 del estriado podría contribuir a comer en exceso a través de la modulación de las vías prefrontales del estriado, que participan en el control inhibitorio y la atribución de prominencia. La asociación entre los receptores D2 del estriado y el metabolismo en las cortezas somatosensoriales (regiones que procesan la palatabilidad) podría ser la base de uno de los mecanismos mediante los cuales la dopamina regula las propiedades reforzantes de los alimentos.
Palabras clave: Corteza orbitofrontal, Cingulate gyrus, Dorsolateral prefrontal, Transportadores de dopamina, Raclopride, PET
El aumento de la obesidad y de las enfermedades metabólicas asociadas observadas durante la última década ha generado la preocupación de que, si no se controla, podría convertirse en la principal amenaza para la salud pública prevenible para el siglo 21st (Sturm, 2002). Aunque múltiples factores contribuyen a este aumento de la obesidad, el aumento en la diversidad y el acceso a alimentos sabrosos no puede ser subestimado (Wardle, 2007). Dado que la disponibilidad y variedad de alimentos aumenta la probabilidad de comer en exceso (consulte Wardle, 2007), el acceso fácil a alimentos atractivos requiere la necesidad frecuente de inhibir el deseo de comerlos (Berthoud, 2007). El grado en que los individuos difieren en su capacidad para inhibir estas respuestas y controlar cuánto comen es probable que module su riesgo de comer en exceso en nuestros entornos actuales ricos en alimentos (Berthoud, 2007).
Habíamos demostrado que, en individuos sanos, la disponibilidad del receptor D2 en el comportamiento de la alimentación modulada en el estriado (Volkow et al., 2003). Específicamente, la tendencia a comer cuando se expone a emociones negativas se correlacionó negativamente con la disponibilidad del receptor D2 (cuanto más bajos son los receptores D2, mayor es la probabilidad de que un individuo comiera si estuviera estresado emocionalmente). Además, en un estudio diferente, mostramos que los sujetos con obesidad mórbida (IMC> 40) tenían una disponibilidad de receptores D2 inferior a la normal y estas reducciones fueron proporcionales a su IMC (Wang et al., 2001). Estos hallazgos nos llevaron a postular que la baja disponibilidad del receptor D2 podría poner a una persona en riesgo de comer en exceso. De hecho, esto es consistente con los hallazgos que muestran que el bloqueo de los receptores D2 (medicamentos antipsicóticos) aumenta la ingesta de alimentos y aumenta el riesgo de obesidad (Allison et al., 1999). Sin embargo, los mecanismos por los cuales la baja disponibilidad del receptor D2 aumenta el riesgo de comer en exceso no se conocen bien.
Recientemente se demostró que en controles sanos los polimorfismos en el gen del receptor D2 estaban asociados con medidas conductuales de control inhibitorio (Klein et al., 2007). Específicamente, los individuos con la variante genética asociada con una menor expresión de D2 tenían menos control inhibitorio que los individuos con la variante genética asociada con una mayor expresión del receptor D2 y estas respuestas de comportamiento se asociaron con diferencias en la activación de la circunvolución cingulada (CG) y el prefrontal dorsolateral. corteza (DLPFC), que son regiones del cerebro que han sido implicadas en varios componentes del control inhibitorio (Dalley et al., 2004). Esto nos llevó a reconsiderar la posibilidad de que el mayor riesgo de comer en exceso en sujetos con baja disponibilidad del receptor D2 también puede ser impulsado por la regulación de DA de DLPFC y regiones prefrontales medial, que han demostrado participar en la inhibición de tendencias de respuesta conductual inapropiadas (Mesulam , 1985; Le Doux, 1987; Goldstein y Volkow, 2002). Por lo tanto, realizamos un análisis secundario de datos de sujetos que habían sido reclutados previamente como parte de estudios para evaluar cambios en los receptores D2 (Wang et al., 2001) y del metabolismo de la glucosa cerebral en la obesidad (Wang et al., 2002) y datos de controles emparejados por edad. Nuestra hipótesis de trabajo fue que la disponibilidad del receptor D2 en sujetos obesos estaría asociada con una actividad interrumpida en las regiones prefrontales.
Para este estudio, los sujetos obesos mórbidos y los sujetos no obesos se evaluaron con tomografía por emisión de positrones (PET) junto con [11C] racloprida para medir los receptores DA D2 (Volkow et al., 1993a) y con [18F] FDG para medir el cerebro Metabolismo de la glucosa (Wang et al., 1992). Planteamos la hipótesis de que los receptores DA D2 se asociarían con el metabolismo en las regiones prefrontales (DLPFC, CG y corteza orbitofrontal).
Método
Materias
Se seleccionaron diez sujetos con obesidad mórbida (5 mujeres y 5 hombres, media de 35.9 ± 10 años de edad) con una masa corporal media (IMC: peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) de 51 ± 5 kg / m2 de un grupo. de sujetos obesos que respondieron a un anuncio. Se seleccionaron 6 sujetos no obesos (6 mujeres y 33.2 hombres, media de 8 ± 25 años de edad) con un IMC medio de 3 ± 2 kg / m1 para la comparación. Los participantes fueron evaluados cuidadosamente con un historial médico detallado, un examen físico y neurológico, un electrocardiograma, análisis de sangre de rutina y toxicología en orina para fármacos psicotrópicos para garantizar que cumplieran con los criterios de inclusión y exclusión. Los criterios de inclusión fueron: 2) capacidad para comprender y dar consentimiento informado; 40) IMC> 2 kg / m30 para los sujetos obesos e IMC <2 kg / m3 para los sujetos de comparación y 20) 55-1 años de edad. Los criterios de exclusión fueron: (2) enfermedad psiquiátrica y / o neurológica actual o pasada, (30) traumatismo craneoencefálico con pérdida del conocimiento mayor de 3 min, (4) hipertensión, diabetes y afecciones médicas que pueden alterar el funcionamiento cerebral, (6) uso de medicamentos anoréxicos o procedimientos quirúrgicos para bajar de peso en los últimos 5 meses, (4) medicamentos recetados en las últimas 6 semanas, (1) antecedentes pasados o presentes de abuso de alcohol o drogas (incluido el tabaquismo). Se indicó a los sujetos que suspendieran cualquier medicamento de venta libre o suplementos nutricionales XNUMX semana antes de la exploración. Se realizaron análisis de orina previos a la exploración para garantizar la ausencia de uso de drogas psicoactivas. Los consentimientos informados firmados se obtuvieron de los sujetos antes de la participación según lo aprobado por la Junta de Revisión Institucional en el Laboratorio Nacional de Brookhaven.Imágenes PET
Las tomografías PET se realizaron con un tomógrafo CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Resolución 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, cortes 15) con racloprida [11C] y [18F] FDG. Se han publicado detalles sobre los procedimientos de posicionamiento, cateterización arterial y venosa, cuantificación del radiotrazador y escáneres de transmisión y emisión para [11C] raclopride (Volkow et al., 1993a) y para [18F] FDG (Wang et al., 1992) . Brevemente para la racloprida [11C], se iniciaron exploraciones dinámicas inmediatamente después de la inyección iv de 4-10 mCi (actividad específica> 0.25 Ci / μmol en el momento de la inyección) para un total de 60 mín. Para [18F] FDG, se realizó una exploración de emisión (20 min) 35 min después de una inyección iv de 4 – 6 mCi de [18F] FDG. Las exploraciones se realizaron el mismo día; la exploración con racloprida [11C] se realizó primero y fue seguida por [18F] FDG, que se inyectó 2 h después de la [11C] racloprida para permitir la descomposición de 11C (vida media 20 min). Durante el estudio, los sujetos se mantuvieron acostados en la cámara PET con los ojos abiertos; La habitación estaba poco iluminada y el ruido se mantenía al mínimo. Una enfermera permaneció con los sujetos durante todo el procedimiento para asegurarse de que el sujeto no se durmiera durante el estudio.
Análisis de imágenes y datos.
Se obtuvieron regiones de interés (ROI) en las imágenes de [11C] raclopride para el estriado (caudado y putamen) y para el cerebelo. Las ROI se seleccionaron inicialmente en una exploración promediada (actividad de 10 – 60 min para [11C] raclopride), y luego se proyectaron en las exploraciones dinámicas como se describió anteriormente (Volkow et al., 1993a). Las curvas de actividad de tiempo para [11C] raclopride en el estriado y el cerebelo y las curvas de actividad de tiempo para el trazador sin cambios en plasma se utilizaron para calcular los volúmenes de distribución (DV) utilizando una técnica de análisis gráfico para un sistema reversible (Logan Plots) (Logan et al ., 1990). El parámetro Bmax / Kd, obtenido como la relación del DV en el estriado al del cerebelo (DVstriatum / DVcerebellum) menos 1, se usó como un parámetro modelo de la disponibilidad del receptor DA D2. Este parámetro es insensible a los cambios en el flujo sanguíneo cerebral (Logan et al., 1994).
Para evaluar las correlaciones entre la disponibilidad del receptor D2 y el metabolismo de la glucosa en el cerebro, calculamos las correlaciones mediante Mapeo Paramétrico Estadístico (SPM) (Friston et al., 1995). Luego, los resultados de SPM se corroboraron con regiones de interés (ROI) dibujadas de forma independiente; es decir, regiones obtenidas utilizando una plantilla que no fue guiada por las coordenadas obtenidas del SPM. Para los análisis de SPM, las imágenes de las medidas metabólicas se normalizaron espacialmente utilizando la plantilla proporcionada en el paquete SPM 99 y posteriormente se suavizaron con un kernel gaussiano isotrópico de 16 mm. La significancia para las correlaciones se estableció en P<0.005 (sin corregir, 100 vóxeles) y los mapas estadísticos se superpusieron en una imagen estructural de MRI. Para el análisis de ROI, extrajimos regiones usando una plantilla, que habíamos publicado previamente (Wang et al. 1992). De esta plantilla, seleccionamos las ROI para la corteza orbitofrontal medial y lateral (OFC), la circunvolución cingulada anterior (CG) y la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) para las cuales hipotetizamos "a priori" una asociación con los receptores DA D2, las ROI para el caudado y putamen, que fueron las ROI donde se midieron los receptores D2 estriatales, y las ROI en las cortezas parietal (corteza somatosensorial y giro angular), temporal (giro temporal superior e inferior e hipocampo) y occipital, tálamo y cerebelo, que se eligieron como ROI neutrales. Se realizaron análisis de correlación de producto-momento de Pearson entre la disponibilidad del receptor D2 en el cuerpo estriado y las medidas metabólicas regionales. El nivel de significancia para las correlaciones entre los receptores D2 y el metabolismo regional del ROI se estableció en P<0.01 y los valores de P<0.05 se informan como tendencias. Las diferencias en las correlaciones entre los grupos se probaron usando una prueba general de coincidencias para las regresiones y la significación se fijó en P<0.05.
Resultados
Las medidas de disponibilidad del receptor D2 estriatal (Bmax/Kd) fueron significativamente menores en los sujetos obesos que en los controles no obesos (2.72±0.5 frente a 3.14±0.40, prueba t de Student=2.2, P<0.05). El análisis SPM realizado en los sujetos obesos para evaluar la correlación entre la disponibilidad del receptor D2 y el metabolismo de la glucosa cerebral regional mostró que era significativo en 4 grupos que estaban centrados en (1) prefrontal izquierdo y derecho (BA 9), CG (BA 32) y cortezas orbitofrontales laterales izquierdas (BA 45): (2) prefrontal izquierda y derecha (BA 10); (3) giro cingulado ventral (BA 25) y corteza orbitofrontal medial (BA 11); y (4) corteza somatosensorial derecha (BA 1, 2 y 3) (Fig. 1, Tabla 1).Fig. 1 Mapas cerebrales obtenidos con SPM que muestran las áreas donde las correlaciones entre la disponibilidad del receptor D2 estriatal y el metabolismo de la glucosa cerebral fueron significativas. La significancia corresponde a P<0.005, sin corregir, tamaño de grupo> 100 vóxeles.
Tabla 1
Regiones del cerebro donde SPM reveló correlaciones significativas (P<0.005) entre la disponibilidad del receptor D2 estriatal y el metabolismo de la glucosa. Un análisis independiente de las correlaciones entre la disponibilidad del receptor DA D2 en el cuerpo estriado y las medidas metabólicas extraídas usando ROI corroboró los hallazgos de SPM. Este análisis mostró que las correlaciones eran significativas en la DLPFC izquierda y derecha (correspondientes a BA 9 y 10), CG anterior (correspondiente a BA 32 y 25) y la corteza orbitofrontal medial (BA medial 11). También corroboró una correlación significativa con la corteza somatosensorial derecha (corteza parietal poscentral) (Tabla 2, Fig. 2). disponibilidad del receptor (Bmax/Kd) y metabolismo cerebral regional en sujetos obesos y en controlesFig. 2 Pendientes de regresión entre la disponibilidad del receptor DA D2 (Bmax/Kd) y el metabolismo regional de la glucosa (μmol/2 g/min) en las regiones prefrontales y en la corteza somatosensorial. Los valores de estas correlaciones se muestran en la Tabla 2. Además, el análisis utilizando el ROI también mostró correlaciones significativas con la corteza somatosensorial izquierda y mostró una tendencia en la circunvolución angular derecha y el caudado derecho (Tabla 100, Fig. 2). Las correlaciones con las otras regiones corticales (corteza orbitofrontal occipital, temporal y lateral), subcorticales (tálamo, estriado) y cerebelosas no fueron significativas. En cambio, en los controles el análisis ROI reveló que la única correlación significativa entre la disponibilidad del receptor D2 y el metabolismo estaba en la circunvolución poscentral izquierda. Hubo una tendencia a una correlación en la corteza orbitofrontal lateral derecha y en la circunvolución angular derecha.
Discusión
Aquí mostramos que en sujetos con obesidad mórbida, la disponibilidad del receptor DA D2 se asoció con la actividad metabólica en las regiones prefrontales (DLPFC, corteza orbitofrontal medial y CG anterior). Todas estas regiones se han implicado en la regulación del consumo de alimentos y en la hiperfagia de los individuos obesos (Tataranni et al., 1999, Tataranni y DelParigi, 2003). También mostramos una correlación significativa con el metabolismo en la corteza somatosensorial (cortezas postcentrales) que fue significativa tanto en los controles obesos como en los no obesos (solo regiones de la izquierda). Considerando que habíamos hipotetizado las correlaciones con las regiones prefrontales, la asociación con la corteza somatosensorial fue un hallazgo inesperado.
Asociación entre los receptores D2 y el metabolismo prefrontal.
La asociación significativa entre la disponibilidad y el metabolismo de los receptores D2 en las regiones prefrontales es consistente con nuestros hallazgos previos en sujetos adictos a las drogas (cocaína, metanfetamina y alcohol) en los que mostramos que las reducciones en los receptores D2 se asociaron con un metabolismo disminuido en las regiones corticales prefrontal ( Volkow y otros, 1993b; Volkow y otros, 2001; Volkow y otros, 2007). De manera similar, en individuos con alto riesgo familiar de alcoholismo, documentamos una asociación entre la disponibilidad del receptor D2 y el metabolismo prefrontal (Volkow et al., 2006). Tanto la obesidad como la adicción tienen en común la incapacidad de reprimir el comportamiento a pesar de la conciencia de sus efectos negativos. Dado que las regiones prefrontales están implicadas en varios componentes del control inhibitorio (Dalley et al., 2004), postulamos que la baja disponibilidad del receptor D2 en el cuerpo estriado de sujetos obesos (Wang et al., 2001) y en modelos de obesidad en roedores (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) pueden contribuir a la obesidad en parte a través de la modulación de DA de las regiones prefrontales que participan en el control inhibitorio.
Los hallazgos también sugieren que la regulación dopaminérgica de las regiones prefrontales en relación con el riesgo de obesidad puede meditarse a través de los receptores D2. Esto es consistente con los estudios genéticos, que han implicado específicamente el gen del receptor D2 (polimorfismo TAQ-IA), como uno que está involucrado en la vulnerabilidad a la obesidad (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat and Oscar- Berman, 2005). Además, el polimorfismo TAQ-IA, que parece dar como resultado niveles más bajos de receptores D2 en el cerebro (estriado) (Ritchie y Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) se encontró recientemente asociado con disminución de la capacidad para inhibir comportamientos que resultan en consecuencias negativas y con una activación deficiente de las regiones prefrontales (Klein et al., 2007). De manera similar, los estudios preclínicos han demostrado que los animales con niveles bajos de receptores de D2 son más impulsivos que sus compañeros de camada con niveles altos de receptores de D2 (Dalley et al., 2007). Por lo tanto, los hallazgos de nuestro estudio proporcionan evidencia adicional de que la asociación de los receptores D2 con el control inhibitorio y con la impulsividad está mediada en parte por su modulación de las regiones prefrontales. A este respecto, es interesante observar que los estudios morfológicos del cerebro han reportado volúmenes reducidos de materia gris en la corteza prefrontal en sujetos obesos en comparación con individuos delgados (Pannacciulli et al., 2006).
La asociación entre los receptores D2 y la DLPFC es particularmente interesante ya que esta región estuvo implicada recientemente en la inhibición endógena de la acción intencional (Brass y Haggard, 2007). La evidencia de que la actividad neuronal precede a la conciencia de la intención de un individuo en 200-500 ms (Libet et al., 1983), ha llevado a algunos a cuestionar el concepto de "libre albedrío" detrás de las acciones intencionales y a proponer que el control refleja la capacidad de inhibir acciones que no queremos. De hecho, se sugirió que este poder de veto o "libre albedrío" puede ser la forma en que ejercemos el "libre albedrío" (Mirabella, 2007). En el caso de la obesidad, se podría postular que la exposición a alimentos o señales condicionadas por los alimentos dará como resultado la activación no volitiva de los sistemas neuronales involucrados en la obtención y la ingestión de alimentos y que el control refleja la capacidad de inhibir estas acciones intencionales de querer comer. la comida. Uno puede concebir cómo la función inadecuada de la DLPFC, que permite la inhibición de acciones que dan como resultado resultados negativos, como comer cuando no tenemos hambre porque no queremos aumentar de peso, podría resultar en una sobrealimentación. Los hallazgos de imágenes que muestran mayores disminuciones en la activación de la DLPFC después de una comida en sujetos obesos que en individuos delgados apoyan esta hipótesis (Le et al., 2006).
La asociación entre la disponibilidad del receptor D2 y la corteza orbitofrontal medial (OFC) y la CG anterior es consistente con su participación en la regulación del apetito (Pliquett et al., 2006). Hay varias formas en que se puede proponer por medio de las cuales la activación dopaminérgica interrumpida de la OFC y la CG podrían aumentar el riesgo de comer en exceso.
El OFC medial está involucrado con la atribución de prominencia que incluye el valor de los alimentos (Rolls y McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay y Schultz, 1999) y, por lo tanto, su activación secundaria a la estimulación DA inducida por los alimentos podría dar lugar a una motivación intensa. consumir alimentos con una incapacidad concomitante para inhibirlos. Además, debido a que la interrupción en la actividad de la OFC produce un deterioro en la reversión de las asociaciones aprendidas cuando se devalúa un reforzador (Gallagher et al., 1999), esto podría resultar en una alimentación continua cuando el valor de los alimentos se devalúa por la saciedad y podría explicar por qué el daño de la OFC se asocia con comportamientos compulsivos, incluyendo comer en exceso (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Además, la OFC participa en el aprendizaje de asociaciones de estimulación-refuerzo y condicionamiento (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) y, por lo tanto, podría participar en la alimentación provocada por la señal condicionada (Weingarten, 1983). Esto es relevante porque es muy probable que las respuestas condicionadas inducidas por los alimentos contribuyan a comer en exceso, independientemente de las señales de hambre (Ogden y Wardle, 1990).
El CG dorsal (BA 32) está implicado en el control inhibitorio en situaciones que requieren monitoreo de la actividad y, por lo tanto, su actividad interrumpida junto con la de DLPFC con la que interactúa (Gehring y Knight 2000) es probable que perjudique aún más la capacidad del individuo obeso. Para inhibir la tendencia a comer en exceso. El CG ventral (BA 25) está implicado en la mediación de las respuestas emocionales a estímulos salientes (tanto gratificante como aversivo) (Elliott et al., 2000) y los estudios de imagen han demostrado que BA 25 se activa por recompensas naturales y de medicamentos (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Por lo tanto, la asociación negativa entre los receptores D2 y la tendencia a comer cuando se exponen a emociones negativas que informamos previamente en controles sanos (Volkow et al., 2003) podría estar mediada por la modulación de BA 25.
La asociación entre la actividad metabólica en las regiones prefrontales y los receptores D2 podría reflejar las proyecciones a la corteza prefrontal desde el estriado ventral y dorsal (Ray and Price, 1993), que son regiones implicadas en el refuerzo y los efectos motivacionales de los alimentos (Koob and Bloom, 1988) y / o del área tegmental ventral (VTA) y la sustancia negra (SN), que son las principales proyecciones de DA al estriado (Oades y Halliday, 1987). Sin embargo, la corteza prefrontal también envía proyecciones al estriado, por lo que la asociación podría reflejar la regulación prefrontal de la actividad del estriado DA (Murase et al., 1993).
En los controles no obesos, las correlaciones entre el receptor D2 y el metabolismo prefrontal no fueron significativas. En hallazgos anteriores, hemos demostrado una correlación significativa entre el receptor D2 y el metabolismo prefrontal en sujetos adictos con baja disponibilidad de receptores D2 pero no en controles (Volkow et al., 2007)Sin embargo, la comparación de las correlaciones entre los grupos obesos y de control no fue significativa, lo que sugiere que es poco probable que la asociación entre los receptores D2 y el metabolismo prefrontal sea exclusiva de la obesidad (o de la adicción según Volkow et al., 2007). Es más probable que las correlaciones más fuertes observadas en los individuos obesos reflejen el mayor rango de medidas del receptor del estriado D2 en los obesos (rango Bmax / Kd 2.1 – 3.7) que en los sujetos control (rango Bmax / Kd 2.7 – 3.8).
Al interpretar estos hallazgos, también es importante tener en cuenta que [11C] raclopride es un marcador radiactivo cuya unión a los receptores D2 es sensible a la DA endógena (Volkow et al., 1994) y, por lo tanto, las reducciones de la disponibilidad de receptores D2 en sujetos obesos podrían reflejar una baja Niveles de receptores o aumentos en la liberación de DA. Los estudios preclínicos en modelos animales de obesidad han documentado una reducción en la concentración de receptores D2 (Thanos et al., 2008), lo que sugiere que las reducciones en sujetos obesos reflejan disminuciones en los niveles de receptores D2.
Correlación entre D2R y corteza somatosensorial
No habíamos planteado la hipótesis "a priori" de una asociación entre los receptores D2 y el metabolismo en la corteza somatosensorial. En comparación con las regiones frontal o temporal, se sabe relativamente poco sobre la influencia de la DA en la corteza parietal. En el cerebro humano, la concentración de receptores D2 y ARNm D2 en la corteza parietal, aunque es mucho más baja que en las regiones subcorticales, es equivalente a la reportada en la corteza frontal (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Aunque hay literatura limitada sobre el papel de la corteza somatosensorial en la ingesta de alimentos y la obesidad. Los estudios de imágenes informaron la activación de la corteza somatosensorial en sujetos de peso normal con exposición a imágenes visuales de alimentos bajos en calorías (Killgore et al., 2003) y con saciedad (Tataranni et al., 1999), y habíamos mostrado un metabolismo basal superior al normal. en la corteza somatosensorial en sujetos obesos (Wang et al., 2002). También un estudio reciente informó que en individuos obesos con deficiencia de leptina, la administración de leptina normalizó su peso corporal y redujo la activación cerebral en la corteza parietal mientras se veían estímulos relacionados con los alimentos (Baicy et al., 2007). La conectividad funcional entre el cuerpo estriado y la corteza somatosensorial se corroboró recientemente para el cerebro humano mediante un estudio de metanálisis sobre 126 estudios de imágenes funcionales, que documentaron la coactivación de la corteza somatosensorial con la del cuerpo estriado dorsal (Postuma y Dagher, 2006). ). Sin embargo, a partir de las correlaciones de nuestro estudio no podemos determinar la dirección de la asociación; por lo que no podemos determinar si la asociación con los receptores D2 refleja la modulación de DA de la corteza somatosensorial y / o la influencia de la corteza somatosensorial en la disponibilidad del receptor D2 estriatal. De hecho, existe una amplia evidencia de que la corteza somatosensorial influye en la actividad de DA cerebral, incluida la liberación de DA estriatal (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). También hay evidencia de que DA modula la corteza somatosensorial en el cerebro humano (Kuo et al., 2007). Dado que la estimulación de la DA señala la prominencia y facilita el acondicionamiento (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), es probable que la modulación de la DA de la respuesta de la corteza somatosensorial a la comida desempeñe un papel en la formación de una asociación condicionada entre la comida y el medio ambiente relacionado con la comida. señales y en el valor reforzante mejorado de los alimentos que se produce en la obesidad (Epstein et al., 2007).
Limitaciones del estudio
Una limitación para este estudio es que no obtuvimos medidas neuropsicológicas y, por lo tanto, no podemos evaluar si la actividad en las regiones prefrontales está asociada con medidas conductuales de control cognitivo en estos sujetos obesos. Si bien los estudios neuropsicológicos sobre la obesidad son limitados y los hallazgos están confundidos por las complicaciones médicas de la obesidad (es decir, la diabetes y la hipertensión), existe evidencia de que en los sujetos obesos el control inhibitorio puede verse afectado. Específicamente, cuando se comparan con individuos de peso normal, los sujetos obesos toman decisiones menos ventajosas, lo que es un hallazgo consistente con un control inhibitorio deteriorado y con disfunción prefrontal (Pignatti et al., 2006). Además, las tasas de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), que implica una interrupción de la impulsividad, se elevan en los individuos obesos (Altfas, 2002). De manera similar, la impulsividad se ha relacionado con un IMC alto en algunas poblaciones (Fassino et al., 2003) y en controles saludables, el IMC también se ha asociado con el desempeño en tareas de función ejecutiva que median la impulsividad (Gunstad et al., 2007).
Además, mientras que en este documento nos centramos en el papel que tiene la corteza prefrontal en el control inhibitorio y la impulsividad, reconocemos que la corteza prefrontal está involucrada en una amplia gama de operaciones cognitivas, muchas de las cuales no están alteradas en sujetos obesos (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Es posible que las funciones de la corteza prefrontal que contribuyen a la obesidad sean las sensibles a la modulación de la DA a través de vías prefrontales del estriado (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Ni la desregulación de la actividad prefrontal ni el deterioro de la función ejecutiva son específicos de la obesidad. De hecho, se han documentado anomalías en el metabolismo prefrontal y deterioro de la función ejecutiva en una amplia gama de trastornos que incluyen aquellos con afectación dopaminérgica como adicción a las drogas, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson y TDAH (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Otra limitación fue que la resolución espacial limitada del método de la racloprida PET [11C] no nos permitió medir la disponibilidad del receptor D2 en regiones cerebrales pequeñas que son importantes para mediar en los comportamientos asociados con los alimentos, como el hipotálamo.
Finalmente, las correlaciones no implican asociaciones causales y se requieren estudios adicionales para evaluar las consecuencias de la actividad cerebral DA interrumpida en la función prefrontal en sujetos obesos.
Resumen
Este estudio muestra una asociación significativa en sujetos obesos entre los receptores D2 en el estriado y la actividad en el DLPF, la OFC medial y la CG (regiones cerebrales implicadas en el control inhibitorio, la atribución de saliencia y la reactividad emocional y su interrupción puede dar lugar a conductas impulsivas y compulsivas), lo que sugiere que este podría ser uno de los mecanismos por los cuales los receptores bajos de D2 en la obesidad podrían contribuir a la sobrealimentación y la obesidad. Además, también documentamos una asociación significativa entre los receptores D2 y el metabolismo en la corteza somatosensorial que podría modular las propiedades de refuerzo de los alimentos (Epstein et al., 2007) y que merece una investigación más a fondo.
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog y Linda Thomas por sus contribuciones. Esta investigación fue apoyada por el Programa de Investigación Intramural de NIH (NIAAA) y por DOE (DE-AC01-76CH00016).
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