La materia gris de la corteza orbitofrontal medial se reduce en individuos dependientes de sustancias abstinentes (2009)

ESTUDIO COMPLETO: La materia gris de la corteza orbitofrontal medial se reduce en personas dependientes de sustancias abstinentes

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Resumen

Antecedentes

La exposición crónica a las drogas de adicción induce adaptaciones celulares en la corteza orbitofrontal (OFC) y las vías límbico-prefrontal asociadas que pueden ser la base del comportamiento relacionado con el abuso. La propensión a tomar decisiones de riesgo a pesar de las consecuencias negativas sustanciales puede estar mediada por la disfunción de la OFC medial en individuos dependientes de sustancias (SDI). Probamos la hipótesis de que el volumen de materia gris OFC medial (GM) sería más bajo en la IDE en comparación con los controles.

Métodos

Participaron 20 SDI y 2 controles. SDI eran dependientes de 4.7 o más sustancias, la mayoría de las veces cocaína, anfetamina y alcohol con una duración media de abstinencia de 2.4, 3.2 y 1 años, respectivamente. Las imágenes ponderadas en T3 de alta resolución se adquirieron en un sistema de RM 5T. El procesamiento y análisis de imágenes se realizó utilizando morfometría basada en voxel (VBM) implementada en SPM05. Las diferencias en el volumen regional de GM se probaron utilizando un modelo de análisis de covarianza, covariando para GM global y edad. Los mapas estadísticos se establecieron en p <.XNUMX, corregidos para múltiples comparaciones. El volumen medial de OFC GM se correlacionó con el rendimiento conductual en una tarea de juego modificada.

Resultados

Hubo un volumen de GM más bajo específicamente en la OFC medial bilateral en la IDE en comparación con los controles. Hubo una pequeña pero significativa correlación entre el GM de OFC medial y la persistencia de jugar mazos de alto riesgo en una tarea de juego modificada.

Conclusiones

Este es el primer documento que utiliza VBM con corrección cerebral completa para comparaciones múltiples en SDI después de una abstinencia prolongada. La reducción de la OFC media GM puede reflejar adaptaciones a largo plazo dentro del circuito de aprendizaje de recompensa subyacente a la toma de decisiones patológicas en la dependencia de sustancias.

Introducción

La dependencia de sustancias se caracteriza por un comportamiento anormal dirigido hacia el objetivo y se ha conceptualizado como una usurpación patológica del circuito córtico-estriado-límbico que media el comportamiento de recompensa (1,2,3,4). Se cree que los cambios celulares a largo plazo en la corteza prefrontal asociados con la exposición repetida al fármaco median la conducta disfuncional dirigida hacia el objetivo y las decisiones deterioradas que conducen a la adicción en etapa terminal.

Los estudios de neuroimagen proporcionan evidencia de funcional (5,6,7,8) y anomalías estructurales en la corteza orbitofrontal (OFC) en la dependencia de sustancias. Liu et al. encontraron una corteza prefrontal más pequeña, pero no temporal, en los abusadores de sustancias múltiples en comparación con los controles (9). Los estudios que utilizan la morfometría basada en voxel (VBM, por sus siglas en inglés) han encontrado reducción de la OFC medial, el cingulado anterior y la materia gris insular en los adictos a la cocaína (10) y materia gris prefrontal y temporal en adictos a opiáceos (11). En un estudio sobre la adicción a la metanfetamina y la infección por VIH, la metanfetamina se asoció con un aumento en el volumen de materia gris lentiforme, pero se complicó por los efectos opuestos de la infección por VIH en el volumen cerebral. Una limitación de estos estudios ha sido la actualidad del uso de drogas ilícitas en comparación con el momento de la exploración por RM. Esto es importante porque a) algunos efectos de los medicamentos en el sustrato neural pueden ser reversibles, como se ha demostrado para el alcohol (12,13,14) yb) los sustratos neuronales implicados en los efectos agudos de las drogas probablemente difieran de los de la adicción subyacente a la etapa final (2). Por lo tanto, el estudio actual buscó determinar el patrón de pérdida de materia gris en individuos dependientes de sustancias (SDI) después de una abstinencia prolongada.

Los datos utilizados para este estudio se recopilaron como parte de un estudio en el que informamos una actividad cerebral prefrontal reducida en SDI en comparación con los controles durante la toma de decisiones (15). La tarea fue una Iowa Gambling Task (IGT) modificada que simula la incertidumbre y la recompensa de la toma de decisiones de la vida real desarrollada inicialmente para probar la toma de decisiones deteriorada en pacientes con lesiones de la corteza prefrontal medial ventral (16). Extendemos estos resultados aquí determinando si el volumen de materia gris OFC medial es más bajo en la IDE abstinente en comparación con los controles

Métodos

Materias

Treinta y nueve sujetos, incluidos los controles 20 (14 women / 6men, 33 SD 11 años) y 19 individuos dependientes de sustancias (SDI) (9 women / 10 men, 35 SD 7 yrs old) participaron en este estudio. Los SDI fueron reclutados del Servicio de Investigación y Tratamiento de Adicciones de la Escuela de Medicina de la Universidad de Colorado (ARTS), un servicio de tratamiento residencial a largo plazo. Los criterios de inclusión incluyeron la dependencia de una o más sustancias ilícitas, utilizando los criterios del DSM-IV. Los criterios de inclusión para los controles no fueron diagnósticos de abuso de sustancias o dependencia. Los criterios de exclusión para todos los participantes incluyeron enfermedad neurológica, esquizofrenia o trastorno bipolar, traumatismo craneal significativo previo, estado positivo de VIH, diabetes, hepatitis C u otra enfermedad médica importante e IQ menor que 80. Todos los participantes proporcionaron un consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional Múltiple de Colorado.

Medidas de comportamiento

En el SDI, la dependencia de las drogas se midió utilizando el Módulo de Abuso de Sustancias (SAM) (CIDI-SAM) (CIDI-SAM) (CIDI-SAM) compuesto computarizado de diagnóstico internacional.17). CIDI-SAM es una entrevista estructurada diseñada para entrevistadores entrenados y laicos, y se ha demostrado que tiene una buena prueba de reevaluación y confiabilidad entre evaluadores (18). Para cada medicamento, se registraron el recuento de síntomas y la fecha del último uso. CIDI-SAM no fue dado a los controles. Los datos de rendimiento de la tarea de juego modificada estaban disponibles para 34 (controles 15, 19 SDI) de los sujetos 39. Utilizamos una modificación de la Iowa Gambling Task (IGT) adaptada para un experimento fMRI (16). Los detalles de la tarea han sido descritos previamente (15). Hubo pruebas de 80 para las cuales el sujeto eligió "Jugar o Pasar" y se dividieron en bloques de tiempo 2, temprano y tarde. Se totalizó el número de veces que un individuo optó por jugar mazos "malos" en los primeros tiempos en comparación con los últimos ensayos. Se realizaron análisis de varianza de medidas repetidas (rmANOVA) utilizando coeficiente intelectual, educación y edad como covariables en SPSS para analizar los efectos de la interacción de grupo por tiempo.

El coeficiente intelectual se midió sobre la base de la escala abreviada de inteligencia de Wechsler en dos subpruebas, en la que se administraron las subpruebas de razonamiento de vocabulario y de matriz.

Imágenes por RM

Las imágenes se adquirieron en un escáner de RM de cuerpo entero 3.0T (General Electric, Milwaukee, WI) utilizando una bobina de cabeza en cuadratura estándar. Una secuencia de SPGR-IR ponderada con 3D T1 de alta resolución utilizó los siguientes parámetros: TR = 45, TE = 20, FA = 45, 2562 matriz, 240 mm2 FOV (.9 × .9 mm2 en plano), 1.7 mm espesor de corte, plano coronal. El tiempo de escaneo fue 9 ′ 24 ″. Un neurorradiólogo (JT) evaluó las imágenes anatómicas para detectar artefactos de movimiento y las imágenes EPI T2 * para detectar anomalías estructurales graves, en particular encefalomalacia. No se excluyeron estudios.

Procesamiento de imágenes y estadísticas

El procesamiento de imágenes se realizó utilizando la caja de herramientas de morfometría basada en Voxel (VBM5.1) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) implementado en SPM5 ejecutándose en Matlab 7.5. VBM en SPM5 combina la segmentación de tejidos, la corrección de sesgos y la normalización espacial en un modelo unificado (19). Se aplicaron los campos aleatorios ocultos de Markov para mejorar la precisión de la segmentación del tejido (medio HMRF 0.3). De lo contrario, se utilizaron los parámetros por defecto. Los cerebros individuales se normalizaron a los mapas de probabilidad de tejidos proporcionados por el Consorcio Internacional para el Mapeo Cerebral (ICBM). Un kernel gaussiano 12 mm FWHM resultó en un suavizado final de 14 × 15 × 14 mm3. En el segundo nivel, los datos de todo el cerebro se modelaron entre los grupos mediante el análisis de covarianza (ANCOVA) con el volumen total de GM y la edad como covariables. Los efectos del volumen total de GM se eliminaron para permitir inferencias sobre las diferencias regionales en el volumen de GM. Se utilizó una máscara de umbral absoluto de 1. Los mapas estadísticos se establecieron en un umbral a nivel de grupo de p <.05, corregido para comparaciones múltiples utilizando el error familiar (FWE) y un umbral a nivel de vóxel de p <.005. Para garantizar la validez de las estadísticas a nivel de conglomerado, se aplicó una corrección de suavidad no isotrópica (20).

Región OFC de interés (ROI)

Para confirmar los análisis de todo el cerebro, se implementó un análisis de ROI de la OFC medial derecha e izquierda utilizando la biblioteca de ROI de marcaje anatómico automatizado (AAL) dentro de la caja de herramientas SPM de Marsbar (21,22).

Correlación entre el volumen de GM y el comportamiento de toma de decisiones

El volumen de GM se obtuvo a partir del vóxel correspondiente a los máximos globales del modelo de diferencia de grupo que se localizó en el OFC medial (-5, 53, -5, MNI) (Figura 1 y XNUMX). La correlación parcial entre el volumen de GM y los datos de comportamiento ajustados por CI, educación y GM total se consideró significativa en p <.05, de 1 cola. Se utilizó una prueba de una cola porque la hipótesis era que un GM más alto se correlacionaría con una mayor evitación de cartas "malas".

Figura 1 y XNUMX 

Mapa de color y cerebro de vidrio que muestran un aumento de materia gris en OFC en controles en comparación con individuos dependientes de sustancias (SDI), después de covariar para GM total y edad (umbral p <.05, nivel de grupo, corregido para comparaciones múltiples por familia ...

Correlación entre el volumen de GM y el recuento de síntomas CIDI

Para cada medicamento, CIDI-SAM generó un recuento de síntomas (total de 11, de la dependencia de 7 y síntomas de abuso de 4). Se realizó una correlación parcial entre el recuento de síntomas y el volumen medial de OFCGM, ajustada para el total de GM, IQ y edad.

Efectos del género en el volumen de GM y el comportamiento de toma de decisiones

Se realizó un ANOVA 2 × 2 (género, grupo) con covariables de edad y GM total y corrección de comparación múltiple evaluando un efecto principal de género y género por interacciones de grupo en el volumen de GM y el comportamiento de toma de decisiones.

Resultados

No hubo diferencia en la edad o el género entre los grupos. Hubo diferencias en la educación y el coeficiente intelectual entre los grupos. IQ y educación se correlacionaron (p = .03). Tabla 1 muestra el número de criterios de reunión de SDI para dependencia o abuso. Hubo una variación considerable en la duración de la abstinencia a través y dentro de diferentes drogas. La abstinencia promedio de cocaína, alcohol y anfetamina fue 4.7, 3.2 y 2.4 años, respectivamente.

Tabla 1 

Variables demográficas y de dependencia de sustancias para muestras de control y SDI. Dependencia = número de sujetos que cumplen los criterios de dependencia del DSM-IV; abuso = número de sujetos que cumplen los criterios de abuso del DSM-IV. Se muestran la media ± DE (rango). * p <.005. ...

Análisis de todo el cerebro

Controles> SDI

Figura 1 y XNUMX es una superposición de color y un cerebro de vidrio de un análisis de todo el cerebro utilizando ANCOVA, ajustando los factores de confusión conocidos de edad y transgénicos globales. Hubo significativamente más GM específicamente en OFC medial bilateral en controles en comparación con SDI. La diferencia más significativa fue la OFC medial derecha ([-5, 53, -3], p <.004, corregido). Agregar el coeficiente intelectual como covariable no cambió los resultados. Dado que el coeficiente intelectual y la educación se correlacionaron significativamente, no repetimos el análisis con ambas covariables.

SDI> Controles

No hubo regiones significativas de aumento de GM en SDI en comparación con los controles que utilizaron la misma corrección a nivel de grupo de cerebro completo para comparaciones múltiples.

Análisis de retorno de la inversión

Las regiones orbitofrontales media izquierda y derecha confirmaron los resultados de los análisis de todo el cerebro (control> SDI, Frontal_Med_Orb_Left, t = 3.59, p = .001, Frontal_Med_Orb_Right, t = 2.9, p = .006).

Salud de Comportamiento

No hubo ningún efecto principal de tiempo o grupo en la selección de mazos malos. Los controles tendieron a evitar cubiertas malas en mayor medida que el SDI a lo largo del tiempo, pero esta interacción no fue significativa (Figura 2 y XNUMX) (F = .88, p = .3).

Figura 2 y XNUMX 

Media marginal estimada de las cartas "malas" jugadas a lo largo del tiempo para IDE y controles, ajustados por educación, coeficiente intelectual y edad. Con el tiempo, los controles jugaron menos cartas "malas" que las SDI, pero la interacción del grupo por tiempo no fue significativa ...

Correlación entre el desempeño de la toma de decisiones y el volumen de materia gris media de la OFC

Se observó una pequeña y significativa correlación negativa entre el volumen de GM de OFC medial y la evitación de cubiertas malas (r = - .39, p = .01,1-tail). Después de ajustar la edad, la educación y el coeficiente intelectual, la correlación siguió siendo significativa (r = -. 35, p = .03, 1-tail). La correlación fue mayor en los controles (r = -. 37) que en SDI (r = -. 22), pero debido a números pequeños no fue significativa dentro del grupo (Figura 3 y XNUMX).

Figura 3 y XNUMX 

Diagrama de dispersión del volumen de materia gris OFC medial (en -5, 53, -3), ajustado para GM total y edad, y persistencia en jugar cartas "malas". Se observó una correlación negativa significativa (r = -. 39, p = .01 sin controlar el coeficiente intelectual y la educación) (r = -. 35, ...

Correlación entre el volumen de GM y el recuento de síntomas CIDI

Entre SDI no hubo correlación entre el volumen de OFC GM medial y el conteo de síntomas de abuso y dependencia (total de 11, de la dependencia de 7 y síntomas de abuso de 4).

Efectos del género en el volumen de GM y el comportamiento de toma de decisiones

No hubo efectos principales significativos de género o género por interacciones de grupo en el volumen de GM en la OFC. No hubo diferencia en el género en el rendimiento.

Discusión

El hallazgo de reducción de materia gris de la corteza gris orbital frontal (OFC) (GM) en la sustancia dependiente individual (SDI) en comparación con los controles es consistente con estudios anteriores. Franklin et al. fueron los primeros en reportar un GM más bajo en sujetos dependientes de cocaína en comparación con los controles que utilizan métodos de morfometría basada en voxel (VBM) (10). Observaron una menor densidad de GM en la CED medial ventral, el cingulado anterior y la ínsula anterior. Lyoo et al. encontrado GM más bajo en la OFC medial bilateral en sujetos dependientes de opiáceos en comparación con los controles (11). También se encontró menos GM en los lóbulos temporales superior y medio y anterior. En ambos estudios, los sujetos utilizaban fármacos cerca o en el momento de la exploración por RM. En Franklin et al., El número promedio de días en que se usó la última cocaína antes de la obtención de imágenes fue 15. En el segundo artículo, las personas dependientes de opiáceos estaban en mantenimiento con metadona. Por lo tanto, una diferencia potencialmente importante del estudio actual es la abstinencia relativamente prolongada. En esta cohorte de SDI, la abstinencia promedió 2.4 años para la anfetamina y más para otras drogas. Los efectos reversibles de las drogas en la estructura del cerebro han sido bien documentados para el alcohol. La recuperación del volumen cerebral según lo evaluado con métodos de IRM en alcohólicos se puede medir en unas pocas semanas y puede durar meses después de la sobriedad (13,23,12). Tal recuperación parece estar impedida por la recaída (13,14,23). Si bien no se han realizado estudios similares de pérdida de tejido reversible para drogas ilícitas, los estudios de neuroimagen con PET en usuarios de metanfetamina muestran una reducción en la disponibilidad del transportador de dopamina que se revierte con la abstinencia prolongada (24). Estos cambios temporales asociados con el cese y la recaída subrayan la importancia de estudiar los cambios a largo plazo y también a corto plazo. Por lo tanto, la abstinencia prolongada en nuestra población podría explicar cambios relativamente específicos en la OFC medial y sugiere la posibilidad de que las diferencias en la OFC medial reflejen cambios cerebrales más persistentes y duraderos.

La corteza orbitofrontal se ha convertido en un posible sustrato neuronal para una capacidad reducida para evaluar los resultados esperados que conducen a una toma de decisiones deficiente entre los IDE (8,2,4). A través de sus conexiones con el sistema límbico, OFC integra información asociativa para producir una representación de los resultados esperados. El uso crónico de drogas da como resultado adaptaciones en la morfología neural y la señalización celular que se piensa que interrumpen procesos cognitivos como la toma de decisiones (8). Las ratas tratadas con cocaína muestran deficiencias en las funciones dependientes de la OFC, como el aprendizaje por inversión (4). En los consumidores crónicos de cocaína, las anomalías metabólicas son relativamente específicas de los lóbulos frontales (7). Como se señaló anteriormente, algunos cambios son transitorios, pero otros pueden persistir mucho tiempo después de la exposición al fármaco (2,25,26)

Nuestros hallazgos son consistentes con los estudios de comportamiento que muestran los déficits en la toma de decisiones en la Tarea de Juego de Iowa (IGT) en pacientes con lesiones OFC mediales ventrales (16). Al igual que los pacientes con lesiones frontales mediales ventrales, la SDI está alterada en el IGT (27,28,29,30), aunque las deficiencias son menos graves (30,28,31). Esto es coherente con nuestros datos que sugieren que los controles evitan plataformas "malas" con el tiempo más que el SDI, pero las diferencias no fueron significativas. La correlación negativa entre el volumen de GM de la OFC medial y la decisión de evitar malas tarjetas es consistente con el papel de la OFC en la evaluación de los resultados esperados. La correlación parecía dirigida principalmente por controles, no por SDI. Posteriormente, analizamos si la OFC GM se correlacionaba con la abstinencia, ya que tal relación podría sugerir que la exposición crónica al fármaco influyó en el hallazgo de la OFC GM. Sin embargo, no hubo relación entre la abstinencia y la morfología. Por otro lado, la falta de una relación no implica un déficit premórbido como una serie de otros factores que incluyen la gravedad de la dependencia de drogas, el número o tipo de sustancias, y los factores ambientales podrían contribuir a los hallazgos. Las posibilidades de una afección premórbida, un efecto posterior al fármaco o una combinación siguen siendo igualmente probables.

No encontramos regiones de GM significativamente mayores en SDI en comparación con los controles. Un estudio que usó métodos de ROI encontró aumentos de GM en el estriado, accumbens y corteza parietal (32). Otros han reportado aumentos en el volumen estriatal en los consumidores de cocaína (33) y en tálamo y giro pre-central en usuarios de marihuana (34) en comparación con los controles.

La principal diferencia metodológica entre nuestro estudio y los anteriores que utilizan VBM es el uso del modelo unificado que integra la segmentación, la corrección de sesgos y el registro (19). Otra diferencia técnica es que las imágenes de RM se adquirieron en 3T en este estudio en comparación con estudios anteriores en 1.5T (10,11,35,14). Si bien no se espera que esto tenga un impacto significativo en los resultados, vale la pena señalar que los estudios que han cuantificado la relación de contraste de materia de materia gris-materia blanca (CNR) encontraron un CNR más alto en 3T en comparación con 1.5 T cuando los parámetros están optimizados (36,37). Se esperaría que la CNR de materia gris más alta resultara en una mejor segmentación del tejido y resultados VBM más precisos para una resolución espacial y una relación señal / ruido determinadas.

Existen varias limitaciones en este estudio. Primero, el tamaño de la muestra fue modesto (n = 39) aunque en el rango de estudios similares. En segundo lugar, los sujetos dependían de múltiples sustancias, lo que excluía inferencias sobre los efectos específicos de las drogas en la estructura cerebral. Tercero, la abstinencia se basaba en el autoinforme. Las SDI fueron remitidas a un tratamiento residencial por el sistema de justicia penal, ya sea por desviación (en lugar de prisión) o después de una sentencia de prisión, y antes de su puesta en libertad condicional comunitaria. Antes de que pudieran participar en este estudio, se requería un mínimo de 2 para el cumplimiento del tratamiento. Por lo tanto, el tiempo en desviación o prisión más 2 meses en ARTS resultó en una abstinencia relativamente larga. Los SDI fueron supervisados ​​de cerca y se sometieron a pruebas frecuentes de drogas en orina. Si bien el autoinforme puede ser poco confiable, es muy poco probable que haya efectos agudos de los medicamentos. Cuarto, los hallazgos de las diferencias grupales y la relación entre el comportamiento y la morfología no son concluyentes sobre la causalidad o la predisposición. Finalmente, aunque el diagnóstico de trastorno bipolar fue excluyente, no se seleccionó específicamente la depresión mayor, que se ha demostrado que se asocia con un volumen reducido de OFC (38).

En conclusión, encontramos fuertes reducciones en el volumen de GM limitado a la OFC medial bilateral en individuos dependientes de sustancias abstinentes en comparación con los controles. Este es el primer documento que informa de un menor volumen de GM en esta población. soluciones y a la OFC medial que usa la corrección de todo el cerebro para comparaciones múltiples. Dado que la abstinencia fue prolongada, la reducción de la OFC media GM puede reflejar adaptaciones a largo plazo dentro del circuito de aprendizaje de recompensa subyacente al comportamiento de toma de decisiones patológicas en la dependencia de sustancias.

AGRADECIMIENTOS

Esta publicación fue apoyada por el Número de subvención K08DA1505 de NIH / NIDA y el Instituto de Investigación sobre Juegos de Apatología Patológica y Trastornos Relacionados, la División de Adicciones (JT) de la Escuela de Medicina de Harvard y DA 009842 (MD, TC). Sus contenidos son responsabilidad exclusiva de los autores y no representan necesariamente las opiniones oficiales de los NIH. Agradecemos a Ken Gaipa y Julie Miller del Servicio de Investigación y Tratamiento de Adicciones por su apoyo.

Notas a pie de página

Divulgaciones financieras: los autores informaron que no hay intereses financieros biomédicos o posibles conflictos de interés.

Descargo de responsabilidad del editor: Este es un archivo PDF de un manuscrito sin editar que ha sido aceptado para publicación. Como servicio a nuestros clientes, proporcionamos esta primera versión del manuscrito. El manuscrito se someterá a revisión, composición y revisión de la prueba resultante antes de que se publique en su forma final. Tenga en cuenta que durante el proceso de producción se pueden descubrir errores que podrían afectar el contenido, y todas las exenciones de responsabilidad legales que se aplican a la revista pertenecen.

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