Evidencia de neuroimagen de alteración de la función fronto-cortical y estriatal después de la prolongada autoadministración de cocaína en la rata (2011)

Neuropsicofarmacología. 2011 Nov; 36 (12): 2431 – 2440.

Publicado en línea 2011 Jul 20. doi  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

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Resumen

La adicción a la cocaína a menudo se modela en paradigmas experimentales donde los roedores aprenden a autoadministrarse (SA) la droga. Sin embargo, se desconoce hasta qué punto estos modelos replican las alteraciones funcionales observadas en los estudios clínicos de neuroimagen de la adicción a la cocaína. Utilizamos imágenes de resonancia magnética (IRM) para evaluar la función cerebral basal y evocada en ratas sometidas a un esquema de SA de cocaína de acceso prolongado y prolongado. Específicamente, medimos el volumen sanguíneo cerebral basal (bCBV), un correlato establecido del metabolismo basal, y evaluamos la reactividad del sistema dopaminérgico mediante el mapeo de la respuesta farmacológica de MRI (phMRI) provocada por la anfetamina liberadora de dopamina. Los sujetos expuestos a cocaína exhibieron bCBV reducido en áreas fronto-corticales, núcleo accumbens, hipocampo ventral y tálamo. El grupo de cocaína también mostró una respuesta funcional atenuada a la anfetamina en áreas ventroestriadas, un efecto que se correlacionó significativamente con la ingesta total de cocaína. Una relación inversa entre el bCBV en el tálamo reticular y la respuesta frontal provocada por la anfetamina se encontró en los sujetos control pero no en el grupo de la cocaína, lo que sugiere que la interacción inhibitoria dentro de este circuito de atención puede verse comprometida por la droga. Es importante destacar que el análisis histopatológico no reveló alteraciones significativas del lecho microvascular en el cerebro de los sujetos expuestos a la cocaína, lo que sugiere que los hallazgos de las imágenes no se pueden atribuir simplemente al daño vascular inducido por la cocaína. Estos resultados documentan que la cocaína SA de acceso prolongado y crónica en la rata produce alteraciones fronto-corticales y estriatales focales que sirven como un sustrato neurobiológico plausible para la expresión conductual de la ingesta compulsiva de drogas en animales de laboratorio.

Palabras clave: cocaína, fMRI, phMRI, dopamina, adicción, rata

INTRODUCCIÓN

El consumo crónico de cocaína produce cambios neurobiológicos de larga duración que se cree que subyacen a la pérdida de control sobre el consumo de drogas que define la dependencia de la cocaína (Koob et al, 1998). Los estudios de neuroimagen humana han comenzado a arrojar luz sobre la naturaleza de estos cambios y su relación con comportamientos o síntomas específicos. Varios investigadores han informado sobre la reducción de la perfusión y el metabolismo frontostriatal en los consumidores de cocaína abstinentes (Strickland et al, 1993; Londres et al, 1999; Volkow et al, 1992). La función alterada de las regiones frontales se ha relacionado con los déficits neuropsicológicos persistentes y el control deficiente sobre el consumo de drogas que con frecuencia desencadena la recaída (Strickland et al, 1993; Kalivas, 2004). Estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) con D selectiva2 Los ligandos de dopamina (DA) han demostrado que los sujetos con adicción a la cocaína muestran una reducción persistente en D2 Disponibilidad del receptor DA (Volkow et al, 1993; Martínez et al, 2004) y disminución de la capacidad de respuesta dopaminérgica en el núcleo accumbens y otros componentes del 'circuito de recompensa' (Volkow et al, 1997), consistente con una menor sensibilidad a los reforzadores naturales observados en estos sujetos (Volkow et al, 2007). Investigaciones recientes sugieren que la conectividad funcional alterada de los circuitos de catecolamina puede subyacer a la inhibición deteriorada de la función cortical observada en los consumidores de cocaína, un hallazgo que presenta nuevas vías para los procesos neuroadaptacionales asociados con estados adictivos (Tomasi et al, 2010; Gu et al, 2010).

El abuso de la cocaína a menudo se modela preclínicamente en paradigmas experimentales donde las ratas están entrenadas para autoadministrarse (SA) la droga. Al emplear diferentes patrones de SA, los experimentadores han podido reproducir varias características distintivas de la adicción a las drogas, incluida la búsqueda compulsiva de drogas (Vanderschuren y Everitt, 2004), uso no controlado de drogas (Ahmed y Koob, 1998), y una mayor motivación para SA la droga (Paterson y Markou, 2003). Estas características hacen de estos modelos una herramienta experimental de excelente validez facial para investigar los eventos neuroplásticos asociados con la ingesta voluntaria de medicamentos (Roberts et al, 2007). Sin embargo, los correlatos clínicos específicos de la adicción a la cocaína, como la atenuación de la capacidad de respuesta de las áreas del estriado observadas en estudios de PET (Volkow et al, 1993; Martínez et al, 2004), no parecen estar adecuadamente modelados por los paradigmas tradicionales de SA de cocaína de acceso limitado a corto plazo, donde en cambio se observan típicamente respuestas dopaminérgicas 'sensibilizadas' (es decir, aumentadas) (Narendran y Martinez, 2008). Además, el grado en que estos modelos replican las múltiples alteraciones neurofuncionales observadas en estudios de neuroimagen humana sigue siendo desconocido.

En el presente estudio, utilizamos imágenes de resonancia magnética (IRM) para mapear la función cerebral basal y evocada en un modelo de rata de cocaína SA. Se empleó un protocolo SA prolongado (días 52) y de acceso extendido (12 h) para modelar las características del abuso crónico de cocaína en dosis altas en humanos (Gawin y Ellinwood, 1988; Briand et al, 2008). Se introdujeron periodos repetidos de abstinencia para minimizar los efectos tóxicos agudos de la droga y asegurar una motivación sostenida para autoadministrarse altas dosis de cocaína (Roberts et al, 2007). Después de un período de desintoxicación de 10-día, medimos el volumen de la sangre cerebral basal microvascular (bCBV), un indicador indirecto de la función cerebral en reposo (Gaisler-Salomon et al, 2009; Pequeño et al, 2004), y evaluó la reactividad del sistema dopaminérgico mediante el mapeo de la respuesta funcional provocada por la anfetamina liberadora de DA utilizando un protocolo de IRM farmacológica basada en el CBV (phMRI) (Gozzi et al, 2010; negro et al, 2004). Se realizaron análisis de correlación entre las respuestas en reposo (bCBV) y evocadas con anfetamina (rCBV) en un intento por identificar la desregulación en circuitos que controlan el reclutamiento y la capacidad de respuesta funcional de áreas específicas del cerebro. Finalmente, Post-mortem Se realizaron exámenes histopatológicos para evaluar la contribución potencial de los efectos vasculares y neurotóxicos directos de la cocaína prolongada SA a los hallazgos de la imagen.

MATERIALES Y MÉTODOS

Los experimentos se llevaron a cabo de conformidad con las normas italianas que regulan el bienestar y la protección de los animales. Los protocolos también fueron revisados ​​por un comité local de cuidado de animales, de acuerdo con las pautas de los Principios de Cuidado de Animales de Laboratorio (publicación de NIH 86 – 23, 1985 revisado).

Cocaína sa

Aparato para cocaína SA

Las ratas que se sometieron a cocaína SA se probaron en cámaras operantes como se describió anteriormente (Moretti et al, 2010). Cada cámara experimental (Med Associates, St Albans, VT) se equipó con una luz indicadora colocada sobre cada palanca y con un módulo de tono 2900-Hz. Se conectó una bomba de infusión a través de un catéter externo a un canal giratorio líquido (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Los parámetros de adquisición de datos y de programación operante fueron controlados por un software Med-PC (Med Associates).

Procedimiento de cocaína SA

Un total de ratas macho Lister-Hooded 30 (Charles-River, Margate, Kent, Reino Unido) que pesaban 275-300 g se alojaron individualmente en una habitación con control de temperatura y humedad con agua disponible ad libitum. Los animales se restringieron a los alimentos durante todo el experimento para mantener un peso corporal constante de 300 g (± 10 g).

Después de su llegada, las ratas se aclimataron durante la semana 1 y posteriormente se implantaron con un catéter en la vena yugular como se describió anteriormente (Moretti et al, 2010). Después de un período de recuperación de 7 días, las ratas fueron transportadas a la cámara operativa. El procedimiento de Cocaína SA se inició bajo un programa de refuerzo de proporción fija (FR) 1. Cada pulsación de la palanca activa se asoció con una infusión de 0.1 ml de una solución de clorhidrato de cocaína (3 mg / ml, correspondiente a 300 μg por infusión y 1 mg / kg en ratas de 300 g de peso) más la iluminación simultánea del estímulo (señal ) luz y extinción de la luz de la cámara durante 20 s. Presionar la palanca 'inactiva' no tuvo consecuencias programadas. Cada infusión de fármaco ("entrega de recompensa") fue seguida por una retracción de palanca de 20 s. Las primeras tres sesiones de "entrenamiento" se terminaron después de 50 infusiones o 2 h desde el inicio de la sesión. En las siguientes 30 sesiones, el tiempo de acceso a la cocaína se amplió a 12 h (1800-0600 h), la dosis unitaria se redujo a 0.150 μg / infusión (0.1 ml de solución de cocaína a 1.5 mg / ml, correspondiente a 0.5 mg / kg en ratas 300 g), y la RF aumentó gradualmente a 3 (sesiones 4-6) y finalmente a 5 (27 sesiones restantes).

Los sujetos que perdieron la permeabilidad del catéter o que aparecieron poco saludables (es decir, mostraron signos de infección) se eliminaron del estudio (todos los sujetos con 11). Se introdujeron períodos repetidos de abstinencia de 48 – 72 h en los días 16 (sesión 14, 72 h), 23 (sesión 18, 72 h) y 31 (sesión 23, 48 h) para minimizar el riesgo de intoxicación por cocaína aguda. La sesión 30 fue seguida por una abstinencia compulsiva más prolongada (días 5) seguida de dos sesiones adicionales. Tales intervalos se introdujeron debido a la necesidad de armonizar la sincronización de la exploración de MRI y el protocolo SA en el número relativamente grande de sujetos empleados. Se introdujo un período de desintoxicación de 10-día dentro de la jaula doméstica antes del experimento de imágenes.

Procedimiento de vehículo SA

Se utilizó un grupo de ratas 14 como grupo de referencia de referencia. A los sujetos se les implantó un catéter yugular y se les sometió a los mismos procedimientos de entrenamiento y SA (incluido el número, la duración de las sesiones de SA y la abstinencia) que se describieron anteriormente, excepto por el uso de vehículo (solución salina, 0.1 ml) en lugar de cocaína durante la operación. sesiones

Imagen de resonancia magnética

Preparacion de animales

Los estudios de imagen se realizaron 10 días después de la última sesión de SA. Los parámetros de preparación animal y adquisición de IRM se han descrito anteriormente con mayor detalle (Gozzi et al, 2010; negro et al, 2004). Brevemente, las ratas se anestesiaron con 3% halotano, traqueotomizadas y se ventilaron artificialmente con un respirador mecánico. La arteria y vena femoral se canularon y los animales se paralizaron con D-tubocurarina. Después de la cirugía, el nivel de halotano se estableció en 0.8%. La temperatura corporal de todos los sujetos se mantuvo dentro del rango fisiológico y la presión arterial media (MABP) se controló continuamente a través de la arteria femoral.

Adquisición de imágenes de RM

Las series de tiempo anatómicas y de resonancia magnética funcional se adquirieron en un sistema Bruker Avance 4.7 Tesla. Los animales se colocaron en decúbito prono en un soporte de sujeción hecho a medida, y se montó una bobina receptora de dos bucles en cuadratura curva 'Rat Brain' (Bruker, Ettlingen, Alemania) en la parte superior del cráneo del animal y se fijó al soporte del animal. A continuación, el soporte para animales se colocó en un resonador de jaula de pájaros de 72 mm (Bruker) que se utilizó para transmisión de radiofrecuencia únicamente. Ambas bobinas son componentes estándar proporcionados por el fabricante.

AT2el volumen anatómico ponderado se adquirió utilizando la secuencia RARE (TR = 5461 ms, TEef= 72 ms, RARO factor 8, FOV 40 mm, 256 x matriz 256, 20 (segmentos contiguos 1 mm) seguidos de una adquisición de series de tiempo (TRef= 2700 ms, TEef= 111 ms, factor RARO 32, dt = 27) con la misma cobertura espacial, produciendo un volumen de píxeles funcionales de ≈1 mm3. El tiempo total de adquisición de series de tiempo de IRM fue 58 min (repeticiones de 128) para ambos grupos.

A continuación de cinco imágenes de referencia, se inyectó 2.67 ml / kg del agente de contraste Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Francia) para que los cambios en la señal de fMRI sean sensibles al volumen sanguíneo cerebral (rCBV) (Mandeville et al, 1998; negro et al, 2003). La D-anfetamina (0.5 mg / kg) se administró por vía intravenosa 25 min después de la inyección del agente de contraste, y los datos de MRI se adquirieron durante un período de 25 min después del desafío. La dosis de anfetamina fue elegida en base a in vivo estudios (negro et al, 2004; Gozzi et al, 2011). La dosis asegura una activación cerebral robusta, no produce respuestas de rCBV 'techo' (Micheli et al, 2007), y provoca respuestas transitorias de MABP que son compensadas homeostáticamente con anestesia con halotano (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999).

Análisis de Datos

VBC basal

Los datos de imagen de la serie temporal bCBV para cada experimento se analizaron en el marco del modelo lineal general (Worsley et al, 1992). Los sujetos individuales se normalizaron espacialmente a un conjunto estereotáxico de MRI de cerebro de rata (negro et al2006a). Los cambios en la intensidad de la señal se convirtieron en bCBV (t) en términos de píxeles, como se describió anteriormente (Chen et al, 2001; Mandeville et al, 1998). Las series de tiempo de bCBV se calcularon sobre una ventana de tiempo 4.5-min que comienza con 6.8 min después de la inyección del agente de contraste. Los volúmenes medios de bCBV para sujetos individuales se crearon promediando los puntos de tiempo 10 en el tiempo. La separación lineal se introdujo para tener en cuenta el lavado del agente de contraste (negro et al, 2003). Las estadísticas del grupo de Voxel-wise se llevaron a cabo utilizando FSL (Smith et al, 2004) mediante inferencia bayesiana multinivel, con suavizado espacial 0.7 mm, un Z umbral> 1.6, y un umbral de significación de grupo corregido de p= 0.01.

respuesta de phMRI a D-anfetamina

Los cambios en la intensidad de la señal de MRI se convirtieron en CBV fraccional (rCBV) como se describió anteriormente (Mandeville et al, 1998) y sin tener en cuenta la eliminación del agente de contraste de la reserva de sangre (negro et al, 2003). Sin demora, se calcularon las series de tiempo de rCBV para la exposición a anfetaminas que cubren el desafío previo al desafío de 12.5-min y la ventana posterior al desafío de 24-min. Se realizaron estadísticas de Voxel-sabio utilizando FEAT con suavizado espacial 0.7 mm y utilizando una función modelo (Figura complementaria S1) que captura el perfil temporal de respuesta de rCBV inducida por anfetaminas (negro et al, 2006b). Se llevaron a cabo comparaciones de grupos de nivel superior con inferencia bayesiana multinivel y un umbral en Z> 1.6 con un umbral de significancia de grupo corregido de p= 0.01. Con el fin de probar específicamente la hipótesis de una reactividad estriatal alterada a la D-anfetamina en ratas de cocaína, se generó una máscara binaria 3D de área subcortical mayor (estriado, tálamo, hipocampo, hipotálamo, estriado ventral, pálido ventral, BNST y amígdala). una reconstrucción digital del atlas cerebral de rata (negro et al2006a) y se utiliza para pre-umbral de las series de tiempo rCBV antes del análisis de FSL de nivel superior. Este procedimiento aumenta el poder estadístico del análisis al reducir el número de comparaciones múltiples (Huettel et al, 2004). Para investigar la especificidad regional del efecto de manera libre de hipótesis y descartar reducciones generalizadas en la respuesta de anfetamina en todo el cerebro, se repitió el mismo análisis en conjuntos de datos de rCBV no enmascarados (Figura suplementaria S5). El volumen de interés (VOI) significa que los valores de bCBV y los cursos de tiempo para la exposición a la anfetamina se extrajeron como se describió anteriormente (negro et al2006a; Gozzi et al, 2008). Las diferencias estadísticas en la media del bCBV se evaluaron mediante una prueba ANOVA de una vía seguida de la prueba de Fisher para comparaciones múltiples.

Análisis de correlación

Los mapas de bCBV correlacionados y las respuestas de rCBV inducidas por D-anfetamina en los sujetos se calcularon dentro del marco de GLM a nivel de grupo con referencia a bCBV en regiones representativas usando FSL (negro et al2007a, 2007b). Se seleccionaron varios VOI representativos en función de los resultados del intergrupo bCBV mapas (prefrontal medial, insular, orbitofrontal, córtex somatosensorial, putamen caudado, núcleo accumbens, tálamo reticular y tálamo posteroventral). Para cada VOI, la matriz de diseño comprendía un regresor que capturaba la señal bCBV media del grupo en la estructura anatómica y otra que contenía el vector bCBV de media cero a través de la N Asignaturas del grupo a partir de la estructura de referencia seleccionada. los ZLas imágenes estadísticas se calcularon mediante contrastes que capturaron correlaciones positivas y negativas con la respuesta de referencia y se calcularon como umbrales con Z> 1.6 y un umbral de significancia de grupo corregido de p= 0.01. Las gráficas de regresión lineal de las respuestas de bCBV y rCBV correlacionadas se calcularon representando la bCBV y la respuesta media de rCBV a la anfetamina en sujetos individuales, expresándose esta última como la respuesta media en una ventana de tiempo 20 min (4 – 24 min postinjection).

Histopatología

La evaluación histopatológica se realizó en un sujeto con cocaína 10 y 8 seleccionó al azar los controles como se describió anteriormente (Barroso-moguel et al, 2002). Después del experimento de IRM, las ratas se mantuvieron bajo anestesia profunda (halotano 5%) y se realizó una perfusión aórtica de 15-min de medios de fijación (formalina tamponada con 10), precedida por una infusión de solución salina con 5-min. Se extrajeron los cerebros perfundidos y se almacenaron en solución fijadora para 24 – 72 h adicional. Luego se realizó el corte cerebral utilizando una matriz cerebral (ASI Instruments) diseñada para ratas que pesaban 200-400 g. Las muestras de tejido se incluyeron en parafina, se seccionaron en rebanadas delgadas de 5-μm y se tiñeron con una combinación de hematoxilina-eosina y Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). Las regiones cortadas y del cerebro analizadas fueron la corteza cingulada y prefrontal, el putamen caudado, el cuerpo calloso, el hipocampo (C2), el cerebelo (células de Purkinje) y la sustancia negra. El examen fue realizado por dos patólogos veterinarios ciegos al estudio.

RESULTADOS

Cocaína crónica SA

Todos los sujetos completaron con éxito las sesiones de 33 cocaine SA durante un período de tiempo de 52 días. El programa de SA utilizado aseguró un consumo prolongado y sostenido de cocaína durante todo el estudio (Figura 1 y XNUMX). La ingesta media acumulada de cocaína SA por sujeto fue 1138.4 ± 33.3 mg / rata. Tanto las prensas de nivel activo como la ingesta de cocaína parecieron ser bastante estables a lo largo del experimento, aunque la regresión lineal destacó un débil pero significativo (p<0.03, F = 4.62) tendencia hacia un aumento general de la ingesta de cocaína a lo largo del tiempo cuando se compararon todas las sesiones homogéneas (sesiones 4-31, FR 3-5, intervalos de abstinencia compulsiva 48-72 h) (Figura complementaria S2).

Figura 1 y XNUMX 

(a) Número de prensas de palanca activas registradas en el grupo de cocaína SA (N= 19) y control (solución salina SA, N= 14) dentro de las sesiones SA. El procedimiento de cocaína SA se inició bajo un programa de refuerzo 1 de proporción fija (FR). Las tres primeras sesiones de entrenamiento. ...

VBC basal

Con el fin de investigar el efecto de la administración crónica de cocaína en la función cerebral basal, medimos el bCBV en la cocaína SA y los sujetos control y mapeamos las regiones que muestran diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Las ratas con la cocaína SA mostraron una reducción significativa del bCBV en varias áreas del cerebro en comparación con las ratas de control (Figuras 2 y Y3) .3). El efecto fue prominente en la región medial-prefrontal, cingulada, orbitofrontal, septo, hipocampo ventral, región central del núcleo accumbens, así como en los núcleos de rafe y las áreas talámicas reticulares. No se observó diferencia en el CBV total entre los grupos (p= 0.23, estudiante t-prueba). No se encontró correlación entre el bCBV y la ingesta total de cocaína en todos los VOI examinados (P> 0.16, todos los VOI).

Figura 2 y XNUMX 

Distribución anatómica de las regiones que exhiben bCBV significativamente menor en ratas crónicamente autoadministradas cocaína (cocaína SA; N= 20) vs sujetos de control (vehículo SA; N= 14; Z> 1.6, corrección de racimo p= 0.001) en horizontal representativo ...
Figura 3 y XNUMX 

Media bCBV en volúmenes anatómicos representativos de 3D (VOIs, negro et al2006a) para la cocaína SA (N= 20) y sujetos control (solución salina SA; N= 14). AcbC, núcleo del núcleo accumbens; AcbSh, concha del núcleo accumbens; Amy, amígdala; Cg, corteza cingulada; ...

Respuesta funcional a la D-anfetamina

Con el fin de probar la reactividad dopaminérgica del cuerpo estriado, la cocaína SA y las ratas de control fueron desafiadas con la anfetamina liberadora de DA, y la presencia de alteraciones funcionales en la magnitud de la respuesta de rCBV provocada por la droga se evaluó mediante estadísticas voxeliales. Consistente con estudios previos (negro et al, 2004), la anfetamina produjo una activación robusta de áreas subcorticales y corticales en ambos grupos de sujetos (Figura complementaria S3). Las ratas expuestas crónicamente a la cocaína mostraron una respuesta funcional atenuada a la anfetamina en el estriado en comparación con las ratas de control (Figura 4 y XNUMX y figura complementaria S3). El efecto también fue evidente en los perfiles de tiempo rCBV no detrendidos (Figura complementaria S4). En ratas que se autoadministraron cocaína, se encontró que la magnitud de la respuesta estriatal a la anfetamina se correlaciona inversamente con el consumo acumulado de cocaína (p= 0.03, Figura 4 y XNUMX). Se observaron focos adicionales de respuesta funcional reducida a la anfetamina en la corteza sensomotora y orbitofrontal (Figuras suplementarias S3 y S5).

Figura 4 y XNUMX 

Vista ortogonal (a: horizontal, b: coronal, c: sagital) de las regiones cerebrales subcorticales que muestran una respuesta rCBV atenuada a la D-anfetamina en ratas cocaína autoadministrada crónicamente (cocaína SA; N= 20) vs sujetos de control (vehículo SA; N= 14; ...

La administración de anfetamina produjo aumentos transitorios en la MABP (Figura complementaria S6). El efecto no se correlacionó temporalmente con la respuesta funcional y estuvo bien dentro del rango autorregulador del flujo sanguíneo dentro del cual las respuestas vasopresivas se compensan de forma homeostática sin producir alteraciones significativas del rCBV (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999). Gases en sangre arterial (paCO2 y paO2) se midieron antes y después de la serie de tiempo fMRI (Tabla complementaria S1). No hay diferencia estadísticamente significativa en la media antes o después de la adquisición paCO2 Se encontraron valores entre grupos (p> 0.1, todos los grupos; ANOVA unidireccional).

Correlación entre la actividad basal y la evocada

En un intento por establecer una correlación entre la actividad funcional basal y evocada e investigar las desregulaciones en el control de estos dos estados, medimos la correlación entre el bCBV y la respuesta inducida por la anfetamina en el control y los animales que se autoadministraron cocaína. No se encontró correlación entre las respuestas de bCBV y rCBV inducidas por anfetamina en ninguno de los grupos en ninguna de las regiones examinadas, con la excepción del tálamo reticular y ventral posterior que reveló, en los sujetos control, una relación inversa con el rCBV inducido por anfetaminas en sentido contrario. - Áreas corticales (Figuras complementarias S7 y S8). No hubo tal correlación en el grupo de cocaína SA (Figura suplementaria S8).

Histopatología

Una evaluación histopatológica de la materia blanca y gris del cerebro, los compartimentos gliales e intersticiales, así como las estructuras macro y microvasculares, ependimales y meníngeas no resaltaron ninguna lesión neurocelular, intersticial o microvascular en ninguno de los grupos. Específicamente, no se observaron signos de pirnosis o atrofia celular, alteración de la fibra, necrosis y edema intersticial en ninguna de las regiones del cerebro examinadas, ni alteraciones del lecho microvascular y capilar (es decir, dilatación o rotura de la membrana basal, hemorragia, engrosamiento endotelial o fibrosis de la pared, trombos u oclusiones y necrosis o vacuolación de células endoteliales).

DISCUSIÓN

El presente estudio documenta que la SA de cocaína de acceso prolongado y crónica en la rata produce alteraciones de neuroimagen que imitan de cerca los hallazgos de imágenes distintivas en adictos a la cocaína humana. Específicamente, observamos una reducción significativa del bCBV, un marcador de la función cerebral en reposo, en regiones que tienen una contribución clave en las funciones cognitivas superiores y el control inhibitorio (áreas fronto-corticales), el deseo y la anticipación (áreas fronto-hipocampo) y la recompensa (mesolímbica áreas). Además, la cocaína SA se asoció con una reactividad estriatal reducida a la estimulación dopaminérgica y la presencia de alteraciones funcionales putativas en la interacción inhibitoria entre el tálamo reticular y la activación de áreas fronto-corticales. Nuestros resultados proporcionan evidencia de neuroimagen de múltiples alteraciones en la función cerebral de rata después de la ingesta crónica y voluntaria de cocaína que sirven como un sustrato neurobiológico plausible para la expresión conductual de la ingesta de drogas compulsiva en animales de laboratorio.

El abuso crónico de cocaína a menudo se basa en paradigmas de comportamiento donde los roedores están entrenados para autoadministrarse voluntariamente la droga. Aquí, implementamos un protocolo prolongado de acceso prolongado de cocaína SA con repetidos períodos de abstinencia (Parsons et al, 1995; Wilson et al, 1994; Wilson y Kish, 1996) para imitar las características del abuso crónico de cocaína en dosis altas en humanos. Se ha informado que los paradigmas prolongados de SA reproducen características clínicas clave de la adicción a la cocaína, incluido el uso compulsivo de drogas a pesar de la presencia de adversidades ambientales (Vanderschuren y Everitt, 2004), y alta propensión a recaer en la búsqueda de drogas (Deroche-Gamonet et al, 2004). El protocolo crónico empleado (que abarca el ≈10% de la vida útil de una rata en adultos). Sharp y La Regina, 1998) permite imitar poblaciones de pacientes con una historia significativa (> 6 meses) de adicción a la cocaína como las que se inscriben típicamente en estudios de neuroimagen en humanos, maximizando así la relevancia traslacional de nuestros hallazgos. Además, se sabe que el uso de acceso extendido a la cocaína (es decir, ⩾6 h) modela específicamente características neuroconductuales específicas de la adicción, como alteraciones persistentes en las funciones cognitivas (Briand et al, 2008; George et al, 2007), mayor motivación para la cocaína (Paterson y Markou, 2003), y la escalada en la ingesta de drogas (Ahmed y Koob, 1998). Se introdujeron períodos repetidos de abstinencia forzada para reducir los efectos tóxicos agudos de la droga y asegurar una motivación sostenida para autoadministrarse altas dosis de cocaína (Roberts et al, 2007). Aunque la ingesta total de cocaína lograda con el presente protocolo es más alta que la observada con paradigmas de acceso corto, los valores alcanzados están lo suficientemente alejados del límite de toxicidad aguda (Mantsch et al, 2004; Pequeñito et al, 2007), lo que explica la falta de letalidad observada en este estudio.

Comparado con los protocolos de acceso ilimitado, donde la ingesta de medicamentos muestra un número alto y bajo de infusiones en días alternos (Wilson et al, 1994), el protocolo de acceso extendido utilizado aquí aseguró un SA sostenido de altas dosis de cocaína. En contraste con lo reportado por otros grupos (Ahmed y Koob, 1998; Ferrario et al, 2005; Pequeñito et al, 2007), no observamos evidencia inequívoca de aumento de la dosis, aunque fue evidente una tendencia hacia un aumento en el consumo de cocaína en sesiones consecutivas (Figura complementaria S2).

Una limitación del modelo empleado es que no incluía mediciones del comportamiento del consumo de drogas a pesar de las consecuencias adversas (p. Ej., 'Resistencia al castigo' Deroche-Gamonet et al, 2004), un rasgo de comportamiento que se considera un criterio de diagnóstico esencial de la adicción en los seres humanos (Asociación Americana de Psiquiatría, 2008). Porque esta característica está presente en ca. 20% de ratas expuestas a cocaína (Deroche-Gamonet et al, 2004; Ahmed, 2010), es probable que las alteraciones de imagen mapeadas en el presente trabajo incluyan contribuciones de subconjuntos de sujetos que exhiben este comportamiento. Sin embargo, queda por determinar si este rasgo se caracteriza por alteraciones funcionales específicas separadas de las destacadas en este estudio.

Se introdujo un período de lavado de 10-día antes del estudio de imagen para descartar los efectos agudos de la cocaína y minimizar la posible interferencia de los síntomas de abstinencia aguda en las medidas de la función cerebral. La mayoría de las alteraciones neuroquímicas y de comportamiento que pueden estar relacionadas con la abstinencia aguda tienen un inicio casi inmediato, un pico entre 6 y 72 h después de la finalización del acceso al fármaco, y generalmente cesan dentro de los días 2-7 desde la última sesión de cocaína (Baumann y Rothman, 1998; Harris y Aston-Jones, 1993; Malin et al, 2000; Mutschler y Miczek, 1998; Markou y Koob, 1992). Por lo tanto, es poco probable que los hallazgos de las imágenes contengan perturbaciones importantes de fenómenos neurobiológicos transitorios relacionados con la abstinencia aguda de la cocaína. Por otro lado, se espera que las alteraciones funcionales observadas contengan contribuciones de procesos neuroadaptacionales de mayor duración (es decir, la incubación del deseo de cocaína) que se ha demostrado que se acumulan después de la discontinuación de la cocaína (Lu et al, 2004), y que son de relevancia para la traducción, ya que pueden estar relacionados con la propensión a la recaída.

Las medidas de RMN de bCBV permiten el mapeo de alta resolución de la función cerebral en reposo que se correlaciona estrechamente con el metabolismo energético regional y el flujo sanguíneo cerebral (Gaisler-Salomon et al, 2009; Hyder et al, 2001; González et al, 1995). Nuestros datos mostraron la presencia de bCBV reducido en el giro cingulado, la corteza prefrontal, la corteza orbitofrontal, así como en las áreas estriatales y del hipocampo de los sujetos con cocaína SA. El efecto frontostriatal está en excelente acuerdo con la investigación clínica de neuroimagen de la adicción a la cocaína, donde las actividades frontales y estriatales reducidas se han observado constantemente (Strickland et al, 1993; Tumeh et al, 1990; Londres et al, 1999; Volkow et al, 1992, 1988) y se encontró que se correlaciona con el deterioro cognitivo, la compulsión y la pérdida del control inhibitorio sobre el consumo de drogas que puede llevar a una recaída (Goldstein et al, 2010; Kalivas et al, 2005; Kalivas, 2004; Hong et al, 2010; Strickland et al, 1993). Es importante destacar que se han observado deficiencias cognitivas en ratas que permitieron un acceso prolongado (pero no limitado) a la cocaínaBriand et al, 2008; George et al, 2007), un fenómeno que involucraba la memoria de trabajo y las tareas de atención sostenida (dos tareas dependientes de la corteza prefrontal), así como las medidas de reconocimiento de objetos (una tarea dependiente del hipocampo). La participación de los sistemas del hipocampo también es consistente con el papel que desempeña esta estructura cerebral en el condicionamiento contextual y la memoria, dos funciones que se alteran por el uso de la cocaína y se cree que desempeñan un papel en el ansia provocada por el estímulo (revisado por Koob y Volkow, 2010). Del mismo modo, la reducción de bCBV en el núcleo accumbens no fue inesperada, dada la interconexión establecida entre la actividad fronto-cortical y la activación y liberación de células ventrostriatales DA (Kalivas et al, 2005; PASAJEROS et al, 2007). De acuerdo con esto, los estudios recientes de imágenes de PET mostraron niveles más bajos de DA endógeno en adictos a la cocaína en comparación con los sujetos de comparación (Martínez et al, 2009) y la investigación con primates reveló una reducción en la utilización de la glucosa en las áreas estriatales con el uso crónico de cocaína, una característica que se hizo más pronunciada con el aumento de la exposición a la cocaína (Porrino et al, 2007).

También se observaron reducciones focales de bCBV en los núcleos retálmicos talámicos y de rafe. El primer hallazgo es consistente con los estudios de neuroimagen humana que muestran neurotransmisión GABAérgica alterada en el tálamo de los consumidores de cocaína abstinentes (Volkow et al, 1998) y evidencia electrofisiológica reciente de un estado de sobreinhibición prolongada de áreas talámicas reticulares después de la administración compulsiva de cocaína (Urbano et al, 2009). Curiosamente, como la serotonina ejerce una acción excitadora directa sobre las neuronas GABAérgicas en el tálamo reticular (McCormick y Wang, 1991), la actividad reducida de estos núcleos y la observada en las regiones del rafe puede estar interrelacionada funcionalmente y formar parte de un único circuito defectuoso.

No se encontró correlación entre la ingesta total de cocaína y bCBV en ninguno de los VOI examinados. La falta de correlación podría reflejar una susceptibilidad individual diferente al efecto de la droga, o podría estar relacionada con la alta cantidad de cocaína autoadministrada que podría exceder la cantidad requerida para producir alteraciones máximas de bCBV.

En un intento por identificar una correlación fMRI de la disminución de la capacidad de respuesta dopaminérgica del cuerpo estriado observada en estudios PET humanos (Volkow et al, 1990, 1993; Martínez et al, 2004), también mapeamos la respuesta funcional provocada por la anfetamina liberadora de DA usando un protocolo phMRI (negro et al, 2004; Bifone y Gozzi, 2010). Varios estudios de IRMR han proporcionado evidencia convincente de que la respuesta hemodinámica del estriado producida por la anfetamina refleja principalmente los efectos dopaminérgicos (revisados ​​en Knutson y Gibbs, 2007). Por ejemplo, se ha demostrado que la anfetamina produce aumentos BOLD o rCBV en áreas ventroestriadas ricas en DA que están correlacionadas linealmente con concentraciones sinápticas de DA (Dixon et al, 2005; Ren et al, 2009; Choi et al, 2006; negro et al, 2007b; Preece et al, 2007). Además, las respuestas de rCBV inducidas por anfetamina se eliminan en las áreas denervadas de DA (Chen et al, 1997, 1999), un efecto que puede restaurarse posteriormente después del trasplante de células madre o fetal (Bjorklund et al, 2002; Chen et al, 1999). Por lo tanto, la suma de estos datos indica que las respuestas de rCBV inducidas por anfetaminas pueden usarse de manera confiable como un marcador de la neurotransmisión de DA estriatal. En este marco, la presencia de una respuesta rCBV estriatal atenuada a la anfetamina en el grupo de cocaína SA apunta hacia una capacidad de respuesta reducida de la función dopaminérgica ventroestriataria análoga a lo que se observó en estudios de PET en humanos (Narendran y Martinez, 2008). Este hallazgo proporciona por primera vez un correlato de neuroimagen preclínica plausible de una de las manifestaciones clínicas más replicadas de la adicción a la cocaína, que se cree que desempeña una contribución clave a la 'hipohedonia' y la desmotivación informadas por los sujetos adictos a las drogas durante la abstinencia prolongada (Volkow et al, 1997). Este resultado documenta una correspondencia potencialmente importante entre los cambios neuroadaptacionales clínicos y preclínicos inducidos por la cocaína en los sistemas DA, un aspecto que no parece estar adecuadamente modelado por los paradigmas tradicionales de exposición a la cocaína, donde típicamente se observan respuestas dopaminérgicas `` sensibilizadas '' (es decir, aumentadas) (revisado por Narendran y Martinez, 2008). Tampoco se observaron respuestas estriadas atenuadas de forma similar en estudios de neuroimagen en roedores que utilizan protocolos de administración de fármacos a corto plazo (días 5) (Febo et al, 2005; Reese et al, 2004; y A Gozzi, resultados no publicados), nuestros datos sugieren que, para que esta característica se modele en roedores, puede requerirse un acceso prolongado y prolongado a altas dosis de cocaína. Es importante destacar que no se observaron lesiones microscópicas apreciables en los compartimentos vascular, neurocelular e intersticial de los cerebros expuestos a la cocaína. Este resultado es importante, ya que permite descartar una posible contribución de procesos cerebrovasculares anormales en las medidas hemodinámicas de la función cerebral realizada (es decir, bCBV y rCBV).

El análisis de correlación entre las respuestas en reposo y evocadas con anfetamina (rCBV) reveló una relación inversa entre bCBV en áreas talámicas reticulares y activación frontal inducida por anfetamina en sujetos control, pero no en el grupo de cocaína. Estudios previos han demostrado que la inhibición de la actividad talámica reticular puede mejorar la neurotransmisión dopaminérgica fronto-cortical (Jones et al, 1988), un hallazgo consistente con la conectividad funcional de estas regiones (Paxinos, 2008) y la alta densidad GABAérgica del núcleo talámico reticular (Paxinos, 2008). Como proyecciones frontales al núcleo reticular talámico, juegan un circuito único para los mecanismos de atención (Zikopoulos y Barbas, 2006), suponemos que la pérdida de correlación entre la función basal y la función evocada observada en el grupo de cocaína SA puede estar relacionada con los déficits de atención observados en ratas que permitieron un acceso prolongado a la cocaína (Briand et al, 2008; George et al, 2007). Un supuesto papel de las disfunciones del tálamo-frontal en la adicción a la cocaína está respaldado por estudios recientes de neuroimagen que muestran una conectividad alterada de la tálamo-cortical en personas que consumen cocaína en condiciones de descanso (Gu et al, 2010) y al realizar una tarea cognitiva (Tomasi et al, 2007). Sin embargo, como las mediciones de correlación no reflejan una asociación causal, se necesita más investigación para dilucidar la naturaleza exacta de este hallazgo.

En resumen, proporcionamos evidencia de una función cerebral alterada en ratas que se sometieron a cocaína SA de acceso prolongado y prolongado. De acuerdo con los hallazgos clínicos de neuroimagen, los animales expuestos a cocaína mostraron una función cerebral basal reducida en las áreas fronto-corticales y talámicas, y una capacidad de respuesta atenuada en las regiones estriatales al enfrentarse con la anfetamina liberadora de DA, un efecto que se correlacionó significativamente con el consumo total de cocaína. La consistencia de estos hallazgos con las medidas de neuroimagen en pacientes adictos a la cocaína apoya el uso de paradigmas SA prolongados y de acceso prolongado en la rata para investigar las neuroadaptaciones subyacentes a la adicción a la cocaína.

AGRADECIMIENTOS

Damos las gracias a Valerio Crestan y Giuliano Turrini por su excelente apoyo técnico a las medidas de IRMG, ya Pamela Rodegher de Histolab, Verona, Italia, por los preparativos histológicos.

Notas

Todos los autores son empleados de GlaxoSmithKline. Los autores declaran que, a excepción de los ingresos recibidos de su empleador principal, no se ha recibido ningún apoyo financiero o compensación de ninguna entidad individual o corporativa en los últimos años de 3 para investigación o servicio profesional y no hay participaciones financieras personales que puedan ser percibidas como constituyendo un potencial conflicto de intereses.

Notas a pie de página

Información complementaria que acompaña al artículo en el sitio web de Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

Material suplementario

Figura suplementaria Leyendas

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