Regulación cortical prefrontal de la dinámica del circuito de todo el cerebro y el comportamiento relacionado con la recompensa (2016)

Ciencia 1 Enero 2016: Vol. 351 no. 6268

DOI: 10.1126 / science.aac9698

  1. Emily A. Ferenczi1,2,*,
  2. Kelly A. Zalocusky1,2,*,
  3. Conor Liston3,*,
  4. Logan Grosenick1,2,
  5. Melissa R. Warden4,
  6. Debha Amatya1,
  7. Kiefer Katovich5,
  8. Hershel Mehta5,
  9. Brian Patenaude6,
  10. Charu Ramakrishnan1,
  11. Paul Kalanithi7,
  12. Amit Etkin6,
  13. Brian Knutson5,
  14. Gary h. Glover8,
  15. Karl Deisseroth1,4,9,

Resumen

La motivación para la recompensa impulsa conductas adaptativas, mientras que el deterioro de la percepción y experiencia de la recompensa (anhedonia) puede contribuir a las enfermedades psiquiátricas, incluida la depresión y la esquizofrenia. Intentamos probar la hipótesis de que la corteza prefrontal medial (mPFC) controla las interacciones entre regiones subcorticales específicas que gobiernan las respuestas hedónicas. Al utilizar imágenes de resonancia magnética funcional optogenética para manipular localmente pero visualizar globalmente la actividad neuronal en ratas, encontramos que la estimulación de la neurona de dopamina impulsa la actividad estriatal, mientras que la excitabilidad de mPFC incrementada localmente reduce esta respuesta estriatal e inhibe el impulso conductual para la estimulación dopaminérgica. Esta sobreactividad crónica de mPFC también suprime de manera estable los comportamientos naturales motivados por la recompensa e induce nuevas interacciones funcionales específicas del cerebro, que predicen el grado de anhedonia en los individuos. Estos hallazgos describen un mecanismo mediante el cual mPFC modula la expresión del comportamiento de búsqueda de recompensa, regulando las interacciones dinámicas entre regiones subcorticales distantes específicas.

Una forma de modular la búsqueda de recompensas.

¿Qué regiones del cerebro están causalmente involucradas en el comportamiento relacionado con la recompensa? Ferenczi et al. Combinación focal, tipo celular específico, manipulaciones optogenéticas con imágenes cerebrales, pruebas de comportamiento y electrofisiología in vivo (consulte la Perspectiva de Robbins). La estimulación de las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio incrementó la actividad en una región del cerebro llamada cuerpo estriado y se correlacionó con la búsqueda de recompensas en animales individuales. Sin embargo, la excitabilidad elevada de un área llamada córtex prefrontal medial redujo tanto las respuestas del cuerpo estriado a la estimulación de las neuronas de dopamina como el impulso conductual para buscar la estimulación de las neuronas de dopamina. Finalmente, la modulación de la excitabilidad de las neuronas piramidales del córtex prefrontal medial condujo a cambios en la sincronía del circuito neural, así como al correspondiente comportamiento anedónico. Estas observaciones se asemejan a las imágenes y los fenotipos clínicos observados en la depresión humana, la adicción y la esquizofrenia.

INTRODUCCIÓN

El impulso para buscar y experimentar la recompensa se conserva en todas las especies y, en los mamíferos, implica interacciones entre los sistemas dopaminérgicos subcorticales y las estructuras límbicas como el estriado. El deterioro de este proceso, observado en una serie de afecciones psiquiátricas, es el síntoma clínico de anhedonia (pérdida de disfrute). Los mecanismos neurales que subyacen a la anhedonia son desconocidos, pero podrían ser el resultado de interacciones anormales entre los circuitos de recompensa cortical y subcortical. Intentamos probar la hipótesis de que la excitabilidad de la corteza prefrontal medial elevada (una característica clínica asociada con la anhedonia) ejerce un control supresivo sobre las interacciones entre dos regiones subcorticales distantes: el cerebro medio dopaminérgico y el estriado.

RAZÓN FUNDAMENTAL

Los estudios clínicos de imagen han detectado una actividad elevada en el mPFC en pacientes humanos con depresión, y el tratamiento se asocia con la normalización de esta hiperactividad y la mejora de los síntomas anedónicos. Además, los estudios en humanos han identificado áreas del cerebro que responden para recompensar la anticipación y la experiencia, y esta respuesta se puede suprimir en la enfermedad psiquiátrica. Sin embargo, la fuente de esta señal de recompensa y los mecanismos subyacentes a su modulación no se han demostrado causalmente. Hemos integrado un conjunto diverso de herramientas optogenéticas crónicas y agudas con imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI, por sus siglas en inglés) para proporcionar un puente entre la especificidad celular y causal de la optogenética de roedores y las observaciones de todo el cerebro que caracterizan la neuroimagen humana, con el objetivo de la manipulación local y global. Visualización de la actividad neuronal para comprender la regulación del comportamiento de búsqueda de recompensa.

RESULTADOS

Demostramos que la estimulación de las neuronas de dopamina del cerebro medio impulsa tanto la actividad dependiente del nivel de oxígeno en la RMF del cuerpo estriado como el comportamiento de búsqueda de recompensa, y mostramos que están correlacionadas entre los individuos. También encontramos que el silenciamiento de las neuronas de dopamina suprime la actividad en el cuerpo estriado, así como en otras regiones del cerebro (como el hipotálamo), y conduce el comportamiento de evitación. Habiendo establecido este control bidireccional del comportamiento de búsqueda de recompensa, luego probamos la perturbación de este circuito a través de la elevación de la excitabilidad de mPFC. Observamos la supresión de las respuestas del cuerpo estriado a la dopamina, así como el impulso conductual para buscar la estimulación de la neurona de la dopamina y otros estímulos naturales gratificantes. Finalmente, demostramos que la excitabilidad de mPFC elevada establemente sincroniza la actividad electrofisiológica BOLD y corticolímbica, que a su vez puede predecir el comportamiento anedónico en animales individuales.

CONCLUSIÓN

Nuestros hallazgos de experimentos con control local celular específico, simultáneamente con la observación global imparcial de la actividad neuronal, revelan que el mPFC ejerce un control descendente sobre las interacciones dopaminérgicas del cerebro medio con el estriado y que, cuando está elevado, la actividad en el mPFC puede suprimir la recompensa natural Comportamiento relacionado. Además, observamos que la dinámica neuronal cortical-subcortical funciona en concierto para regular el procesamiento de recompensas. Todos estos hallazgos tienen implicaciones para nuestra comprensión de la fisiología y el comportamiento relacionados con la recompensa natural, así como la patogénesis de la anhedonia.

La IRM optogenética se utilizó para manipular localmente y visualizar globalmente la actividad neuronal del cerebro relacionada con la recompensa. Las ratas habituadas se escanearon en estado de vigilia (fotografías superiores). Establecemos que la actividad BOLD estriatal aumenta con la estimulación optogenética de las neuronas de dopamina y disminuye con el silenciamiento neural optogenético. Demostramos que la excitabilidad de mPFC focalmente elevada suprime el comportamiento de búsqueda de recompensa al ejercer un control de arriba hacia abajo sobre la actividad inducida por la dopamina del estriado e impulsa la sincronía entre circuitos corticolímbicos específicos.