Biol. Psychiatry. 2008 febrero 1; 63(3): 256-262. Publicado en línea 2007 Agosto 23. doi 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
Resumen
Los estudios que utilizan métodos de imágenes cerebrales han demostrado que la actividad neuronal en la corteza orbitofrontal, un área del cerebro que se cree que promueve la capacidad de controlar el comportamiento de acuerdo con los posibles resultados o consecuencias, está alterada en los adictos a las drogas. Estos hallazgos en imágenes humanas han llevado a la hipótesis de que las características principales de la adicción como el uso compulsivo de drogas y la recaída de drogas están mediadas en parte por cambios inducidos por las drogas en la función orbitofrontal. Aquí, discutimos los resultados de estudios de laboratorio con ratas y monos sobre el efecto de la exposición al fármaco en tareas de aprendizaje mediadas por orbitofrontal y sobre la estructura y actividad neuronal en la corteza orbitofrontal. También discutimos los resultados de los estudios sobre el papel de la corteza orbitofrontal en la autoadministración de fármacos y la recaída. Nuestra principal conclusión es que, si bien hay pruebas claras de que la exposición al fármaco altera las tareas de aprendizaje dependientes de los orbitofrontales y altera la actividad neuronal en la corteza orbitofrontal, aún no se ha establecido el papel preciso que desempeñan estos cambios en el uso compulsivo de drogas y la recaída.
Introducción
La adicción a las drogas se caracteriza por la búsqueda compulsiva de drogas y la alta frecuencia de recaídas al uso de drogas 1-3. Durante décadas, la investigación básica sobre la adicción a las drogas se ha dedicado principalmente a comprender los mecanismos que subyacen a los efectos agudos de recompensa de las drogas 4. Esta investigación indica que el sistema de dopamina mesolímbico y sus conexiones eferentes y aferentes es el sustrato neuronal para los efectos gratificantes de las drogas de abuso 4-7. Sin embargo, en los últimos años, se ha puesto de manifiesto que los efectos de recompensa agudos de las drogas no pueden explicar varias características importantes de la adicción, incluida la recaída al uso de drogas después de una abstinencia prolongada 8-10 y la transición de la ingesta controlada de drogas al consumo excesivo y compulsivo de drogas. 11-14.
Sobre la base de varias líneas de evidencia, se ha planteado la hipótesis de que la búsqueda compulsiva de fármacos y la recaída de fármacos está mediada en parte por cambios inducidos por fármacos en la corteza orbitofrontal (OFC) 14-18. La actividad hipermetabólica en la OFC se ha relacionado con la etiología de los trastornos obsesivos compulsivos (TOC) 19-22, y existe evidencia de que la incidencia de TOC en los consumidores de drogas es mayor que la tasa en la población general 23-25. Estudios de imagen en cocaína 26; 27, metanfetamina 28; 29 y los usuarios de heroína 15 revelan un metabolismo alterado en la OFC y un aumento de la activación neuronal en respuesta a las señales asociadas a los medicamentos 15; 30. Aunque es difícil saber si los cambios metabólicos reflejan una función neuronal mejorada o alterada, la señal neuronal alterada en pacientes con TOC y adictos a las drogas probablemente refleja una integración anormal de los aportes de las áreas aferentes. De acuerdo con esta especulación, los adictos a las drogas, como los pacientes con daño OFC 31, no responden adecuadamente en varias variantes de la tarea de 'juego' 32-34. Este mal desempeño se acompaña de una activación anormal de OFC 35. Los resultados de estos estudios clínicos indican que la función de la OFC está alterada en el adicto a las drogas, pero es importante que estos datos no puedan distinguir si los cambios en la función de la OFC son inducidos por la exposición a la droga o representan una condición preexistente que predispone a los individuos a la adicción a las drogas. Este problema se puede abordar en estudios con modelos animales.
En esta revisión, primero discutimos la función putativa de la OFC para guiar el comportamiento. Luego discutimos la evidencia de estudios de laboratorio sobre el efecto de la exposición al fármaco en los comportamientos mediados por OFC y en la estructura y actividad neuronal en OFC. Luego discutimos la limitada literatura sobre el papel de la OFC en la autoadministración de fármacos y la recaída de fármacos en modelos animales. Concluimos que si bien hay pruebas claras de que la exposición al fármaco causa cambios duraderos en la estructura y la actividad neuronales en la OFC y perjudica los comportamientos dependientes de la OFC, aún no se ha establecido el papel preciso que estos cambios desempeñan en el uso compulsivo de drogas y la recaída. La Tabla 1 proporciona un glosario de términos utilizados en nuestra revisión (letras en cursiva en el texto).
Papel de la OFC en el comportamiento de guía
En términos generales, el comportamiento puede estar mediado por un deseo de obtener un resultado particular, que implica la representación activa del valor de ese resultado, o por hábitos, que dictan una respuesta particular en una circunstancia particular, independientemente del valor o la conveniencia (o la inconveniencia). del resultado. La amplia evidencia ahora demuestra que un circuito que incluye la OFC es particularmente crítico para promover un comportamiento basado en la representación activa del valor del resultado esperado 36. Esta función es evidente en la capacidad de los animales para ajustar rápidamente las respuestas cuando los resultados previstos cambian a 37-39. En ratas y monos, esta habilidad a menudo se evalúa en las tareas de aprendizaje inverso en las que una señal predictiva de recompensa se convierte en predictiva de no recompensa (o castigo) y una señal predictiva de no recompensa (o castigo) se convierte en predictiva de recompensa. Los estudios de imágenes implican la OFC en el aprendizaje de reversión en humanos 40-42, y las ratas y primates con daños en la OFC se ven afectados por las reversiones de aprendizaje, incluso cuando el aprendizaje de los materiales originales está intacto 38; 43-51. Este déficit se ilustra en ratas en la Figura 1A. Las lesiones OFC pueden interrumpir una función similar en las tareas de "juego" en las que los sujetos intactos aprenden a cambiar su respuesta por una señal que inicialmente predice un valor alto, pero luego viene a predecir un alto riesgo de pérdidas 31. Aunque actualmente es un tema controvertido en neurociencia cognitiva, existe evidencia de que el papel de la OFC en la tarea de juego se explica en gran medida por el requisito de aprendizaje inverso que es inherente al diseño de la mayoría de las tareas de juego 51.
Figura 1 y XNUMX
Figura 1 y XNUMX
La exposición a la cocaína induce déficits en el aprendizaje de reversión dependientes de OFC que son de una magnitud similar a los déficits de aprendizaje inducidos por las lesiones de OFC
La participación de OFC en la representación del valor de los resultados previstos se puede aislar en las tareas de devaluación de refuerzo, en las que el valor del resultado se manipula directamente mediante el emparejamiento con la enfermedad o la saciedad selectiva 52. En estos entornos, los animales normales responderán menos a las señales predictivas después de la devaluación del resultado predicho. Las ratas y los primates no humanos con daño en la OFC no muestran este efecto de la devaluación del resultado 37; 38; 53. Estos estudios revelan un déficit específico en la capacidad de los animales lesionados con OFC para utilizar una representación del valor actual del resultado para guiar su comportamiento, particularmente en respuesta a señales condicionadas. Como resultado, el comportamiento evocado por las señales se vuelve menos basado en el valor del resultado esperado y, por defecto, más como un hábito. Aunque estos estudios se han realizado en animales de laboratorio, los estudios de imagen han demostrado que las respuestas BOLD provocadas por el cue en la OFC son altamente sensibles a la devaluación de los alimentos que predicent 54. A continuación, discutimos la evidencia de que la exposición repetida al fármaco induce alteraciones en los marcadores neuronales y moleculares de la función en la OFC; estos cambios probablemente median las alteraciones observadas en los comportamientos mediados por OFC en animales de laboratorio con experiencia en fármacos. Dichos cambios también podrían llevar, en parte, a los patrones de respuesta similares a los hábitos que se observan en el comportamiento de los adictos y los animales con experiencia en drogas.
Efecto de la exposición al fármaco en la OFC
Sigue siendo una pregunta abierta qué áreas cerebrales y cambios median la incapacidad de los adictos para controlar su comportamiento. Una forma de abordar esta pregunta es examinar si los comportamientos normales, que dependen de regiones o circuitos cerebrales particulares, se ven afectados por la exposición al fármaco, y relacionar los cambios en el aprendizaje normal con el comportamiento de búsqueda de fármacos en un modelo animal relevante. Si la pérdida de control sobre la búsqueda de drogas refleja cambios inducidos por drogas en circuitos cerebrales particulares, entonces el impacto de estos cambios debe ser evidente en comportamientos que dependen de esos circuitos. En este sentido, se ha demostrado que la exposición al fármaco afecta varios comportamientos aprendidos mediados por las regiones prefrontales, la amígdala y el estriado en ratas 55-58. La exposición al fármaco también altera cómo las neuronas procesan la información aprendida en estas áreas del cerebro 59; 60. Entre estos estudios, ahora hay evidencia de que la exposición a la cocaína altera el comportamiento guiado por el resultado que depende de la OFC. Por ejemplo, las ratas previamente expuestas a la cocaína durante los días 14 (30 mg / kg / día, ip) no modificaron la respuesta condicionada después de la devaluación del reforzador aproximadamente 1 un mes después de la retirada 57. Las ratas experimentadas con cocaína también responden impulsivamente cuando el tamaño de la recompensa y el tiempo de recompensa se manipulan en las tareas de elección varios meses después de la retirada 61; 62. Estos déficits son similares a los causados por las lesiones OFC 37; 63.
El aprendizaje por inversión también se ve afectado después de la exposición a la cocaína. Esto fue demostrado por primera vez por Jentsch y Taylor 64 en monos a los que se les administró exposición crónica intermitente a la cocaína durante los días 14 (2 o 4 mg / kg / día, ip). Estos monos tardaron más en adquirir reversiones de la discriminación de objetos cuando se probaron 9 y 30 días después de la retirada de la cocaína. De manera similar, hemos encontrado que las ratas previamente expuestas a la cocaína (30 mg / kg / día ip durante los días 14) muestran un rendimiento de reversión deteriorado aproximadamente 1 un mes después de la retirada del medicamento 65. Como se ilustra en la Figura 1B, este déficit en el aprendizaje inverso es de una magnitud similar a la de las ratas con lesiones OFC 50; 65; 66.
Este déficit de aprendizaje inverso se asocia con una falla de las neuronas OFC para señalar los resultados esperados adecuadamente 59. Las neuronas se registraron desde la OFC en una tarea similar a la utilizada anteriormente para demostrar deficiencias en el aprendizaje de inversión; Cada día, las ratas aprendieron una nueva novela, sin discriminación de olor, en la que respondieron a las señales de olor para obtener sacarosa y evitar la quinina. Las neuronas OFC, registradas en ratas expuestas a la cocaína durante un mes antes, se dispararon normalmente a los resultados de sacarosa y quinina, pero no desarrollaron respuestas selectivas al momento del aprendizaje. En otras palabras, las neuronas en las ratas tratadas con cocaína no señalaron los resultados durante el muestreo de olor, cuando esa información podría usarse para guiar la respuesta. La pérdida de esta señal fue particularmente evidente durante el muestreo de la señal que predijo el resultado de quinina aversiva y se asoció con cambios anormales en las latencias de respuesta en estos ensayos aversivos. Además, tras la reversión de las asociaciones de resultado de inicio de sesión, las neuronas OFC en ratas tratadas con cocaína con deterioro de inversión persistente no pudieron revertir su selectividad de inicio de sesión. Estos resultados son consistentes con la hipótesis de que las neuroadaptaciones inducidas por la cocaína interrumpen la función de señalización del resultado normal de la OFC, lo que altera la capacidad del animal para participar en los procesos de toma de decisiones adaptativos que dependen de esta función 14; 67. Estos resultados también sugieren que la función anormal de la OFC observada en los adictos probablemente refleja cambios inducidos por el fármaco en lugar de, o además de, la disfunción preexistente de la OFC.
Por supuesto, existen riesgos sustanciales en el uso de los resultados de los estudios de lesiones para inferir qué áreas se ven afectadas por la exposición al fármaco. Los efectos de la exposición al fármaco claramente no son equivalentes a una lesión, y los efectos distales en otras estructuras podrían imitar los efectos de las lesiones. Sin embargo, el trabajo en animales de laboratorio demuestra que la exposición a los psicoestimulantes causa cambios en los marcadores de función en la OFC. Por ejemplo, las ratas entrenadas para autoadministrarse anfetamina muestran disminuciones duraderas en la densidad dendrítica OFC 68. Además, las ratas con experiencia en anfetaminas exhiben menos plasticidad en sus campos dendríticos en la OFC después del entrenamiento instrumental en comparación con los controles 68. En particular, estos resultados contrastan con los hallazgos en la mayoría de las otras áreas del cerebro que se han estudiado, incluidas otras partes de la corteza prefrontal, donde la exposición a los psicoestimulantes generalmente aumenta la densidad de la columna dendrítica, lo que probablemente refleja una mayor plasticidad neuronal 69-71. Estos resultados especifican la OFC como un área que muestra una disminución duradera de la plasticidad, o la capacidad de codificar información nueva, como resultado de la exposición a los psicoestimulantes. De acuerdo con esto, los adictos a la cocaína muestran una disminución de la concentración de materia gris en el OFC 72.
Hay varios temas a considerar con respecto a la relevancia de los resultados de los estudios de comportamiento revisados anteriormente para la condición humana. Un problema es que en todos los estudios revisados anteriormente, los medicamentos se administraron de forma no contingente, utilizando regímenes de exposición que conducen a una sensibilización psicomotora duradera 73; 74. Varios estudios han demostrado diferencias importantes en los efectos de la exposición al fármaco contingente y no contingente en la función cerebral y el comportamiento 75-78. Además, hay poca evidencia de que la sensibilización psicomotora se manifieste en adictos crónicos a la cocaína o en monos con una historia extensa de autoadministración de cocaína 79. Por lo tanto, es importante establecer que los déficits en las funciones dependientes de la OFC observados después de los regímenes de exposición a la cocaína no contingentes también se observan en los modelos de adicción a las drogas que incorporan el uso de drogas contingentes (es decir, la autoadministración de drogas). En consecuencia, recientemente informamos que ratas entrenadas para autoadministrarse cocaína para 14 d para 3 h / d (0.75 mg / kg / infusión) demostraron un profundo déficit de aprendizaje inverso hasta tres meses después de la retirada del medicamento 80. Como se ilustra en la Figura 1C, este déficit de reversión fue similar en magnitud al observado después de la exposición no contingente a la cocaína 65 o después de las lesiones OFC 50.
Otro tema a considerar es que en todos estos estudios, se demostraron déficits de OFC en animales de laboratorio que se abstuvieron durante algún tiempo. Como resultado, el tiempo y la duración del efecto de la exposición al fármaco en la función OFC es en gran parte desconocido. Una excepción es un estudio de Kantak y sus colegas 81 en el que probaron el efecto de la exposición continua a la cocaína en una tarea de cambio de turnos 82 dependiente de olores dependiente de OFC. Estos autores informaron que el comportamiento en esta tarea se vio afectado por la cocaína contingente pero no por la no contingente en ratas que se probaron inmediatamente después de las sesiones de autoadministración de cocaína en curso. Este resultado muestra que la exposición a la cocaína puede tener un efecto inmediato en las funciones dependientes de la OFC. Curiosamente, el fracaso de la exposición no contingente a la cocaína en los comportamientos mediados por OFC en este estudio en comparación con los informes revisados anteriormente sugiere que el impacto de la exposición al fármaco en la función OFC puede aumentar después de la retirada del fármaco.
En conclusión, la exposición a la cocaína (ya sea contingente o no contingente) conduce a déficits de larga duración en los comportamientos dependientes de OFC que son similares en magnitud a los observados después de las lesiones de OFC. La exposición no contingente a la cocaína también conduce a cambios estructurales en las neuronas OFC, lo que probablemente refleja una disminución de la plasticidad en estas neuronas, así como una codificación neuronal anormal en la OFC. A continuación, describimos los resultados de estudios que han examinado el papel de la OFC en la recompensa y la recaída de medicamentos, según lo medido en los modelos de autoadministración de medicamentos 83 y de restablecimiento de 84.
Papel de la OFC en la autoadministración y recaída de fármacos.
Los datos revisados anteriormente indican que la función OFC está alterada por la exposición repetida al fármaco. Una pregunta derivada de estos datos es qué papel desempeña la OFC en la mediación del comportamiento de consumo de drogas en modelos animales. Sorprendentemente, pocos artículos han evaluado esta pregunta directamente. En un estudio inicial, Phillips et al. 85 informó que cuatro monos rhesus se administraron de manera confiable anfetamina (10-6 M) en la OFC. Sorprendentemente, los mismos monos no se autoadministraron anfetamina en el núcleo accumbens, un área que se sabe está involucrada en los efectos gratificantes de la anfetamina en ratas 86. Hutcheson y Everitt 87 y Fuchs et al. 88 informó que las lesiones neurotóxicas por OFC no afectaron la adquisición de autoadministración de cocaína en un régimen de refuerzo de 1 de proporción fija en ratas. Hutcheson y Everitt 87 también informaron que las lesiones OFC no tuvieron efecto en la curva de dosis-respuesta para la cocaína autoadministrada (0.01 a 1.5 mg / kg). Aunque es difícil comparar los estudios de ratas y monos debido a las diferencias en el fármaco utilizado y las vías de administración, y las posibles diferencias de especies en la anatomía OFC 89, los resultados de los estudios de ratas sugieren que la OFC no es crítica para los efectos gratificantes del auto -Cocaína administrada por vía intravenosa. Esta observación es similar a los resultados en estudios de aprendizaje normales, que muestran que las lesiones OFC generalmente no tienen ningún efecto en el aprendizaje para responder por recompensas no relacionadas con medicamentos en una variedad de entornos 37; 50; 90.
En contraste, Hutcheson y Everitt 87 encontraron que la OFC era necesaria para los efectos de refuerzo condicionados de las señales asociadas con la cocaína, según se mide en un programa de refuerzo de segundo orden 91; 92. Informaron que las lesiones neurotóxicas de la OFC afectaron la capacidad de las señales pavlovianas de la cocaína para mantener la respuesta instrumental. Del mismo modo, Fuchs et al. 88 informó que la inactivación reversible de la OFC lateral (pero no la media) con una mezcla de agonistas de GABAa + GABAb (muscimol + baclofeno) perjudicó los efectos de refuerzo condicionados de las señales de cocaína, según se midió en un procedimiento discreto de restablecimiento inducido por una señal. Otra evidencia potencial del papel de la OFC en la búsqueda de cocaína inducida por señales es que la exposición a señales previamente emparejadas con autoadministración de cocaína aumenta la expresión del gen inmediato inmediato Zif268 (un marcador de activación neuronal) en esta región 93. En conjunto, estos datos indican que la OFC desempeña un papel importante en la mediación de la capacidad específica de las señales asociadas a las drogas para motivar el comportamiento de búsqueda de drogas. Dicho rol puede reflejar el rol descrito anteriormente por la OFC en la adquisición y uso de las asociaciones de resultados de referencia 37; 38; 53. De hecho, las lesiones de OFC impiden la respuesta de refuerzo condicionado en entornos no farmacológicos 94-96 y también se ha informado recientemente que afectan la transferencia de Pavlovian a instrumental 90, lo que indica que el OFC apoya la capacidad de las señales de Pavlovian para guiar la respuesta instrumental.
Curiosamente, Fuchs et al. 88 informó un patrón diferente de resultados cuando hicieron lesiones de la OFC lateral o medial antes del entrenamiento. Descubrieron que estas lesiones previas al entrenamiento no tenían ningún efecto en el restablecimiento de la búsqueda de cocaína inducida por señales. Debido a que estas lesiones se realizaron antes de la capacitación de autoadministración, la OFC no estaba disponible para participar en la adquisición de las asociaciones de cue-cocaína. Como resultado, las ratas lesionadas pueden haber aprendido a confiar más en otras áreas del cerebro que están involucradas en la búsqueda de cocaína inducida por 97.
Finalmente, la OFC también parece ser importante para el restablecimiento de la búsqueda de drogas inducido por el estrés. Estudios previos utilizando un procedimiento de reinstalación 10; 98 ha demostrado que la exposición a estrés por choque de pies intermitente restablece la búsqueda de medicamentos después del entrenamiento para la autoadministración de medicamentos y la subsiguiente extinción del 99 con respuesta reforzada con medicamentos; 100. Recientemente, Capriles et al. 101 comparó el papel de la OFC en el restablecimiento inducido por estrés y el restablecimiento inducido por inyecciones de cebado de cocaína. Encontraron que la inactivación reversible de la OFC con tetrodotoxina disminuyó el estrés del choque de pies, pero no la reincorporación a la cocaína inducida por la cocaína. También informaron que las inyecciones del antagonista del receptor tipo D1 SCH 23390 pero no el racloprida antagonista del receptor tipo D2 en la OFC bloquearon el restablecimiento inducido por el estrés.
En conclusión, la limitada literatura revisada anteriormente sugiere que la OFC probablemente no media los efectos de recompensa agudos de la cocaína autoadministrada, pero está involucrada en la capacidad de las señales y los factores de estrés de la cocaína para promover la búsqueda de drogas. Además, los receptores de dopamina similares a D1 en la OFC están involucrados en la recaída inducida por el estrés a la búsqueda de cocaína.
Conclusiones y orientaciones futuras.
Los resultados de los estudios que utilizan procedimientos de autoadministración y restablecimiento sugieren un papel complejo de la OFC en la recompensa y recaída de medicamentos. Sacaríamos varias conclusiones tentativas de estos estudios preclínicos. En primer lugar, la OFC no parece desempeñar un papel importante en el efecto gratificante agudo de la cocaína o en la recaída inducida por la exposición aguda a la droga. Este resultado es consistente con los datos que muestran que la OFC rara vez es necesaria para que los animales aprendan a responder por una recompensa, probablemente debido a la operación de múltiples sistemas de aprendizaje paralelos 37; 50; 90.
En segundo lugar, la OFC parece desempeñar un papel importante en la capacidad de las señales asociadas a las drogas para provocar la búsqueda de cocaína. Estos hallazgos están de acuerdo con los resultados de los estudios de imágenes que demuestran una fuerte activación de la OFC por las señales asociadas con el medicamento 15. Las lesiones o la inactivación reversible de la OFC pueden disminuir la búsqueda de drogas inducida por la señal, debido a una falla en la activación de la información con respecto al valor esperado de la droga 36. Una pregunta para futuras investigaciones es el curso del tiempo de los cambios inducidos por drogas en la OFC y si la OFC está involucrada en los aumentos dependientes del tiempo en la búsqueda de cocaína inducida por el cue después de la retirada 102-104, un fenómeno denominado incubación de ansia.
En tercer lugar, la OFC también parece ser importante para el restablecimiento de la búsqueda de cocaína inducido por el estrés. Se ha informado que el efecto del estrés por el choque de pies en el restablecimiento de la búsqueda de cocaína depende de la presencia de una señal 105 discreta tono-luz. Por lo tanto, el papel de la OFC en la mediación del restablecimiento inducido por el estrés puede ser secundario al efecto de las manipulaciones del estrés en la respuesta controlada por la señal.
Es importante enfatizar que nuestras conclusiones con respecto al papel de la OFC en la autoadministración y la recaída de medicamentos son algo especulativas, dado los datos muy limitados. Un tema a considerar es que la contribución de la OFC a los comportamientos de búsqueda de drogas puede reflejar los cambios en la OFC causados por la exposición previa a la droga. Debido a esta consideración, la interpretación de los efectos de las lesiones u otras manipulaciones farmacológicas de la OFC en la búsqueda de fármacos inducida por señales o estrés en ratas con antecedentes de autoadministración de fármacos debe hacerse con precaución.
Una segunda cuestión, y quizás más fundamental a considerar, es que los modelos animales actuales de autoadministración y recaída de drogas pueden no ser adecuados para evaluar qué papel desempeña la OFC en la adicción a las drogas en humanos. Además de su papel general en la mediación de los comportamientos guiados por resultados, la OFC parece ser particularmente importante para reconocer y responder a los cambios en los resultados esperados 38; 43; 50. Esto es particularmente evidente cuando los resultados cambian de bueno a malo o cuando se vuelven retrasados o probabilísticos 37; 50; 63; 106-108. Aquí hemos revisado la evidencia de que esta función particular de la OFC se ve interrumpida por la exposición a drogas adictivas, lo que lleva a la toma de decisiones impulsiva e inadaptada 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Dado que el comportamiento de búsqueda de drogas en los seres humanos es probablemente la consecuencia del equilibrio entre el deseo momentáneo por la droga y la evaluación de las consecuencias típicamente probabilísticas y, a menudo, demoradas de la búsqueda de drogas 109-111, los efectos de las drogas en la capacidad de la OFC para La señal correcta de los resultados demorados o probabilísticos podría subyacer a la incapacidad de los adictos a renunciar a la gratificación inmediata y a corto plazo del consumo de drogas. Sin embargo, tales efectos no serían evidentes en la mayoría de los modelos actuales de uso y recaída de drogas, que generalmente no modelan el conflicto del adicto entre los resultados inmediatos y los retrasados.
Aunque estudios anteriores incorporaron procedimientos de castigo para evaluar el refuerzo de drogas 112; 113, solo recientemente algunos investigadores de adicciones han regresado a estos modelos. Estos investigadores han informado que algunas ratas con un extenso historial de exposición a medicamentos continuarán teniendo un comportamiento de consumo de drogas cuando se enfrenten a un castigo o consecuencias adversas que normalmente suprimirían el 114-116 que toma medicamentos o alimentos. Los procedimientos basados en el castigo o el conflicto también se introdujeron recientemente para evaluar la recaída inducida por el cebado y el estímulo de la droga para la búsqueda de drogas 117. Estos procedimientos pueden ser más adecuados para aislar el papel de la OFC en la adicción a las drogas, porque modelan más de cerca las funciones conocidas de la OFC en el comportamiento, así como el comportamiento del drogadicto humano. Por lo tanto, evaluar el papel de la OFC en los modelos de castigo o conflicto es un área importante de investigación futura. En este sentido, en base a los hallazgos sobre los déficits de aprendizaje de reversión después de la exposición a la cocaína, predecimos que las alteraciones inducidas por la cocaína en el funcionamiento de la OFP se asociarán con una capacidad disminuida para suprimir la respuesta ante la presencia de consecuencias adversas.
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AGRADECIMIENTOS
La redacción de esta revisión fue apoyada por R01-DA015718 (GS) y el Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (YS).
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