Pan nannan1 †, Yongxin Yang2 †, Xin Du1, Xin Qi1, Guijin Du3, Yang Zhang1, Xiaodong Li3* y 
Quan Zhang1*- 1Departamento de Radiología y Tianjin Laboratorio clave de imágenes funcionales, Hospital General de la Universidad de Medicina de Tianjin, Tianjin, China
- 2Departamento de Psicología, Linyi Cuarto Hospital Popular, Linyi, China
- 3Departamento de Radiología, Linyi People's Hospital, Linyi, China
Con el desarrollo de Internet, un número creciente de adolescentes juega en línea en exceso, lo que genera efectos adversos en las personas y la sociedad. Estudios anteriores han demostrado un volumen alterado de materia gris (GMV) en personas con trastorno de los juegos de Internet (IGD), pero la relación entre la tendencia a IGD y el GMV en todo el cerebro aún no está clara en adolescentes. En el presente estudio, se realizaron imágenes anatómicas con alta resolución en 67 adolescentes varones que jugaban juegos en línea; y se realizó la prueba de adicción a Internet (IAT) de Young para probar la tendencia a la IGD. Se utilizó la biblioteca de software FMRIB (FSL) para calcular las correlaciones basadas en vóxeles entre el GMV y el puntaje IAT después de controlar la edad y los años de educación. Los GMV de las circunvoluciones poscentrales bilaterales (postCG), las circunvoluciones precentrales bilaterales (preCG), el precuneus derecho, la corteza midcingulada media posterior izquierda (pMCC), el lóbulo parietal inferior izquierdo (IPL) y la circunvolución frontal media derecha (MFG) se correlacionaron negativamente con la puntuación IAT. La correlación todavía existía entre la puntuación IAT y los GMV del postCG bilateral, el preCG izquierdo, el pMCC izquierdo y el MFG derecho después de controlar el tiempo total de juego en línea. Cuando los participantes se dividieron en dos grupos de acuerdo con la puntuación IAT, las GMV de estas regiones cerebrales relacionadas con IAT fueron más bajas en el subgrupo de puntuación IAT alta (puntuación IAT> 50) que en el subgrupo de puntuación IAT baja (puntuación IAT ≤ 50). Nuestros resultados sugirieron que los GMV de las regiones cerebrales involucradas en el proceso sensoriomotor y el control cognitivo estaban asociados con la tendencia IGD. Estos hallazgos pueden conducir a nuevos objetivos para prevenir y tratar la IGD.
Introducción
En las últimas décadas, Internet jugó un papel importante en nuestra vida. Sin embargo, cada vez más adolescentes navegan por Internet y juegan juegos en línea de manera excesiva, lo que resulta en efectos adversos para ellos mismos y para la sociedad. Un estudio epidemiológico demostró que el trastorno de los juegos de Internet (IGD), un subtipo de adicción a Internet (IA) (1), era un problema de salud mental muy común entre los adolescentes chinos (2). Por lo tanto, cada vez más estudios se centraron en el neuromecanismo de la IGD y apuntaron a contribuir a la prevención y tratamiento de la IGD.
La neuroimagen estructural del cerebro podría usarse para investigar mecanismos cerebrales sobre rasgos de personalidad individuales (3–5). Estudios estructurales anteriores han encontrado que los individuos con IGD tenían anormalidades estructurales en la materia gris (GM), como la disminución del volumen de materia gris (GMV) o la densidad de GM en múltiples áreas corticales y subcorticales (6–11), y aumento de GMV en regiones frontal y temporal (8, 12). Estos estudios sugirieron que múltiples áreas cerebrales en las regiones frontal, temporal, parietal y subcortical, como el estriado ventral, se asociaron con la IA, lo que contribuyó a la comprensión de los neuromecanismos de la IA. Sin embargo, la mayoría de los estudios anteriores solo se centraron en la IA o la IGD diagnosticadas mediante un cuestionario clínico como la prueba de adicción a Internet (IAT), y compararon las diferencias en el comportamiento y la función cerebral y la estructura entre las personas con IGD y los controles sanos. De hecho, no todas las personas que juegan juegos en línea sufren la IGD (13). Por lo tanto, es necesaria la investigación de las correlaciones estructurales en jugadores de juegos en línea con diferentes niveles de tendencia a la IGD, no solo a los individuos con diagnóstico de IGD.
Recientemente, tres estudios se centraron directamente en las asociaciones neuronales de la tendencia a la IA. Wen y Hsieh (14) exploraron la relación entre todas las conexiones funcionales cerebrales y el nivel de IA en un grupo de adultos jóvenes (años 19-29) y encontraron que dos redes consistían principalmente en regiones frontales que estaban correlacionadas con la tendencia de IA. Li et al. (15) informaron que la estructura y la conectividad funcional de la corteza prefrontal dorsolateral derecha se correlacionaron positivamente con la puntuación IAT en un grupo de adultos jóvenes sanos (años 18-27). Un estudio de Kühn (16) reveló que el GMV de las regiones cerebrales dentro de la red fronto-estriatal se correlacionaba con el uso excesivo de Internet evaluado por la puntuación IAT. Además, estudios anteriores también han demostrado que los cambios de GMV estaban relacionados con la gravedad de la adicción a los juegos en línea en los sujetos con IGD. Por ejemplo, un estudio de Weng et al. demostraron que los GMV de la corteza orbitofrontal derecha y la ínsula bilateral se correlacionaron positivamente con la gravedad de la adicción a los juegos en línea en los sujetos con IGD (7). Cai et al. el aumento de GMV del núcleo accumbens se asoció con la puntuación IAT en los individuos con IGD (17). Un estudio de Zhou et al. mostró que una GMV más baja en la corteza orbitofrontal derecha estaba relacionada con una mayor gravedad de la adicción a los videojuegos en línea dentro de los jugadores en Internet (18). Estos estudios demostraron que las estructuras y funciones cerebrales estaban asociadas con el nivel de IA. Sin embargo, la relación entre la tendencia a IGD y el GMV en todo el cerebro aún no se evaluó claramente en adolescentes (años 14-18). El adolescente entre 14 y 18 años se encuentra en un período crítico de desarrollo psicológico y es propenso a la adicción y los efectos adversos (19, 20). Muchos estudios sobre la adicción a las sustancias prestaron mucha atención a los adolescentes con edades desde 14 hasta 18 (21, 22). Un estudio de muestra grande demostró que la IGD es muy común en los estudiantes chinos de escuela primaria y secundaria con una incidencia de 22.5% entre los estudiantes que juegan juegos en línea (2). Por lo tanto, es más necesario investigar las correlaciones estructurales del cerebro con la tendencia a la IGD en adolescentes (años 14-18).
Además, estudios previos demostraron que el juego de juegos en línea a largo plazo podría llevar a una reorganización estructural del cerebro en los jugadores de juegos en línea (12, 23, 24). Los GMV en la corteza prefrontal ventrolateral, la corteza prefrontal dorsolateral, el área motora suplementaria y la corteza cingulada anterior rostral se correlacionaron con la duración del juego en línea en los adolescentes con trastorno de IA (6, 25). Por lo tanto, si la duración del juego en línea afecta la relación entre el GMV y la tendencia a IGD, vale la pena estudiarlo.
En el presente estudio, se reclutaron adolescentes varones 67 (años 14 – 18) que jugaban juegos en línea. El análisis de correlación basado en voxel se realizó para detectar las regiones cerebrales asociadas con la puntuación IAT antes y después de controlar el tiempo total de juego en línea. Según los estudios anteriores, los circuitos prefrontal-estriado están estrechamente relacionados con la adicción. El cuerpo estriado ventral participó en el proceso de aprendizaje de hábitos y recompensas que conlleva la adicción (26, 27), y el efecto de control reducido de la corteza prefrontal sobre el proceso de recompensa es uno de los mecanismos de la adicción (28, 29). Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la tendencia de la IGD puede estar asociada con las regiones del cerebro relacionadas con el control cognitivo (corteza prefrontal) y el proceso de recompensa (estriado ventral). Este estudio puede conducir a nuevos objetivos para prevenir y tratar la DIG en adolescentes.
Materiales y Métodos
Materias
En este estudio se reclutaron sesenta y siete adolescentes diestros (14 – 18 años, promedio 15.54 ± 0.14) que jugaban juegos en línea. Veinte de los participantes de 67 eran estudiantes de una Escuela de Salud y 47 de los participantes de 67 eran los adolescentes cuyos padres los llevaron a un psiquiatra debido a una posible IGD. Todos los participantes recibieron educación durante los años 6 – 12, que van desde la escuela primaria hasta la escuela secundaria superior. Todos los participantes dedicaron más del 80% del tiempo en línea a jugar juegos en línea. Solo los adolescentes varones se inscribieron en este estudio porque un número relativamente pequeño de mujeres juegan juegos en línea y sufren IGD (2, 30). Los criterios de exclusión incluyeron los siguientes: abuso de alcohol o dependencia de drogas; existencia de cualquier enfermedad neurológica o psiquiátrica como insomnio, migrañas, tinnitus y trastorno por déficit de atención con hiperactividad; historial de enfermedades físicas como traumatismo cerebral, tumor cerebral o epilepsia evaluado de acuerdo con evaluaciones clínicas y registros médicos; Contradicción resonancia magnética; y anomalías visibles en la RM convencional. El presente estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital General de la Universidad de Medicina de Tianjin, y todos los participantes y sus tutores dieron su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales.
Cuestionario
La prueba de adicción a Internet se utilizó para evaluar la gravedad de la tendencia a la IGD en este estudio. El IAT consta de elementos 20 y las respuestas a estas preguntas se describieron como puntaje 1-5 (1 = "raramente" a 5 = "siempre") (31). La puntuación total de los elementos de 20 mide la gravedad de la dependencia de Internet. Se evaluó la experiencia de juego online. vía un cuestionario de autoinforme que cuestionó la duración y la cantidad de juego. El tiempo total de juego en línea se calculó como horas por día multiplicadas por los días de juego en línea. El cociente de inteligencia (CI) de todos los participantes se probó utilizando las matrices progresivas de Standard Raven. La ansiedad y la depresión se enviaron mediante el uso de la escala de ansiedad de autoevaluación (SAS) y la escala de depresión de autoevaluación (SDS).
Resonancia magnética estructural
Las imágenes estructurales se obtuvieron utilizando un escáner Siemens 3.0 T (Magnetom Verio, Siemens, Erlangen, Alemania). Se obtuvieron una serie de imágenes anatómicas sagitales contiguas de alta resolución 192 utilizando una secuencia de eco de gradiente rápido preparada por magnetización volumétrica ponderada por T1 tridimensional con los siguientes parámetros: TR = 2000 ms, TE = 2.34 ms, TI = 900 ms, ángulo de giro = 9 °, FOV = 256 mm × 256 mm, grosor de corte = 1 mm, tamaño de matriz = 256 × 256.
Análisis de morfometría basada en vóxeles (VBM)
Todas las imágenes estructurales fueron preprocesadas con la caja de herramientas VBM81 del SPM8 (Wellcome Department of Imaging Neuroscience, Londres, Reino Unido)2 ejecutándose en MATLAB R2010a (Math Works Inc., Sherborn, MA, EE. UU.). La corrección geométrica tridimensional se realizó durante la reconstrucción de las imágenes. Después de eso, las imágenes nativas individuales de todos los participantes se segmentaron en GM, materia blanca (WM) y líquido cefalorraquídeo (LCR), y los segmentos GM se normalizaron a la plantilla del Instituto de Neurología de Montreal mediante el registro anatómico difeomorfo a través del álgebra exponencial. DARTEL) (32). Las imágenes GM registradas se modularon luego dividiendo el jacobiano del campo warp para corregir la expansión o contracción local. Se adoptó el núcleo gaussiano isotrópico de 8 mm de ancho completo a la mitad del máximo para suavizar las imágenes moduladas de GM. La imagen media de GM normalizada de todos los participantes se utilizó para crear una máscara de GM cuyo umbral se estableció en un valor de 0.3 (se seleccionaron píxeles con valores de fracción GM calculados> 30%). Luego, la máscara de GM se utilizó como una máscara explícita para el análisis estadístico para excluir los píxeles con valores de probabilidad de GM bajos.
Análisis estadístico
Se llevó a cabo un análisis de regresión múltiple en función de Voxel para explorar la correlación entre el GMV y la puntuación IAT en todos los participantes después de controlar la edad y los años de educación. El enfoque de permutación no paramétrica (33) se logró mediante la herramienta de asignación aleatoria ordenada en la Biblioteca de software FMRIB (FSL)3. El análisis de mejora de grupo sin umbral (TFCE) se realizó ya que combina la extensión y la altura del grupo en una estadística y no requiere una elección arbitraria de un umbral de formación de grupo (34). La correlación entre el GMV y la puntuación IAT se evaluó mediante pruebas no paramétricas basadas en permutación con permutaciones aleatorias de 5,000. El umbral estadístico de significación se definió en P <0.01. Para aclarar si la duración del juego en línea afectó la correlación entre el GMV y el IAT, se realizó nuevamente un análisis de regresión múltiple de Voxel al agregar el tiempo total de juego en línea como una covariable de molestia.
Los clústeres con correlación entre el GMV y el puntaje IAT se definieron como regiones de interés (ROI) y se extrajo el GMV promedio dentro de cada ROI. Se realizó un análisis de correlación basado en el ROI entre el GMV promedio y el puntaje IAT después de controlar por edad y años de educación. Luego, todos los participantes se dividieron en dos subgrupos, el grupo de puntaje IAT alto (puntaje IAT> 50, N = 30) y el grupo de puntuación IAT bajo (puntuación IAT ≤50, N = 37). La diferencia en el GMV entre los dos subgrupos se probó mediante el análisis del Modelo Lineal General, controlando la edad y los años de educación. Los niveles de significación se fijaron en P <0.05.
Resultados
Los participantes tenían una puntuación media de 46 en el IAT que se utilizó para evaluar la tendencia de la IGD. Los sujetos pasaron un promedio de 5.5 h / día en juegos en línea y duraron un promedio de meses de 56. Las características clínicas y demográficas se detallan en la tabla. 1.
Tabla 1. Características del participante.
El análisis de correlación de Voxel reveló que los GMV de los giros postcentrales bilaterales (postCG), los giros precentral bilaterales (preCG), el precuneus derecho, la corteza mediocular posterior izquierda (pMCC), el lóbulo parietal inferior izquierdo (IPL) y el la circunvolución frontal media derecha (MFG) se correlacionó significativamente con la puntuación IAT (Figura 1; Mesa 2). Figura 2 muestra las correlaciones basadas en el ROI entre el GMV y la puntuación IAT. Después de agregar el tiempo total de juego en línea como una covariable molesta, todavía existía la correlación entre el IAT y el GMV del postCG bilateral, el preCG izquierdo, el pMCC izquierdo y el MFG derecho (Figura 3; Mesa 3).
Figura 1 y XNUMX. Las regiones cerebrales que muestran correlaciones estructurales negativas con la puntuación de la prueba de adicción a Internet (IAT) en jugadores de juegos en línea para adolescentes. La puntuación IAT se correlacionó negativamente con los volúmenes de materia gris (GMV) de los giros postcentrales bilaterales, los giros precentral bilaterales, el precuneus derecho, la corteza cingulada media posterior izquierda, el lóbulo parietal inferior izquierdo y el giro frontal frontal derecho. Los números debajo de las imágenes son las coordenadas del Instituto Neurológico de Montreal en z-eje. La barra de colores representa el −log p.
Tabla 2. Las regiones cerebrales mostraron correlaciones estructurales con la puntuación de la prueba de adicción a Internet (IAT).
Figura 2 y XNUMX. Análisis de correlación basado en regiones de interés (ROI) entre el volumen de materia gris (GMV) y la puntuación de la prueba de adicción a Internet (IAT). El residuo se utilizó porque la edad y los años de educación se controlaron durante el análisis de correlación.
Figura 3 y XNUMX. Las regiones cerebrales que muestran correlaciones estructurales negativas con la puntuación de la prueba de adicción a Internet (IAT) en los jugadores adolescentes de juegos en línea después de controlar el tiempo total de juego en línea. La puntuación IAT se correlacionó negativamente con los volúmenes de materia gris (GMV) de los giros postcentrales bilaterales, el giro precentral izquierdo, la corteza cingulada media posterior izquierda y el giro frontal medio derecho. Los números debajo de las imágenes son las coordenadas del Instituto Neurológico de Montreal en z-eje. La barra de colores representa el −log p.
Tabla 3. Las regiones mostraron correlaciones estructurales con la puntuación de la prueba de adicción a Internet (IAT) después de controlar el tiempo total de juego en línea.
Como se ve en la tabla 4, cuando los participantes se dividieron en los dos subgrupos de acuerdo con el puntaje IAT, el subgrupo con puntaje IAT alto (puntaje IAT> 50) tuvo un GMV más bajo en las siete de las ocho regiones en comparación con el subgrupo con puntaje IAT bajo (puntaje IAT ≤ 50) (P <0.05).
Tabla 4. Comparaciones basadas en regiones de interés (ROI) del volumen de materia gris (GMV) entre los dos subgrupos.
Discusión
En el presente estudio, se evaluó la asociación entre la tendencia de GMV e IGD en todo el cerebro en jugadores de juegos en línea para adolescentes. Después de controlar el efecto del tiempo total de juego en línea, los GMV del postCG bilateral, el preCG izquierdo, el pMCC izquierdo y el MFG derecho todavía estaban correlacionados negativamente con la tendencia IGD. Los adolescentes con menor GMV en las regiones del cerebro relacionadas con el proceso sensoriomotor y el control cognitivo tuvieron una mayor tendencia a la IGD.
Fue consistente con la hipótesis de que el GMV en MFG, como parte de la corteza prefrontal involucrada en los controles cognitivos (35, 36), se correlacionó negativamente con la tendencia IGD. Las anomalías estructurales y funcionales se informaron ampliamente en individuos con IGD (37–40). Por ejemplo, se encontró menos activación en la corteza prefrontal en la IA (40). Estudios previos demostraron la menor densidad de GM y GMV en la corteza prefrontal en los individuos con IGD (37, 39). Una menor amplitud de la fluctuación de baja frecuencia dentro del MFG derecho también se reveló en los individuos con IGD (41). La activación anormal en la corteza prefrontal también se encontró en individuos adictos a las drogas, como los consumidores de marihuana y los consumidores de cocaína abstinentes (42–44). Se revelaron cambios similares en la conectividad funcional de la corteza prefrontal en los individuos con dependencia del alcohol y en los individuos con IGD (45, 46). Estos estudios demostraron que la condición estructural o funcional de la corteza prefrontal estaba asociada con la adicción. En este estudio, el GMV del MFG derecho se correlacionó negativamente con la puntuación IAT, y fue más bajo en el subgrupo de puntuación IAT alta que en el subgrupo de puntuación IAT baja. La anormalidad estructural en el MFG correcto podría llevar al deterioro del control cognitivo en los jugadores de juegos en línea. Como resultado, los jugadores de juegos en línea no pudieron controlar sus juegos problemáticos en línea y mostraron una mayor tendencia a la IGD.
Incongruente con la hipótesis, no encontramos el GMV del estriado ventral correlacionado con la puntuación IAT. El estriado ventral es una región crítica relacionada con la adicción, y generalmente presenta una activación anormal en personas con adicción (26, 27). En nuestro estudio, nos centramos en los jugadores adolescentes de juegos en línea, pero no solo en los individuos con IGD, lo que podría ser una posible explicación del resultado negativo del estriado ventral. Sin embargo, este resultado negativo debe verificarse en un estudio futuro con un tamaño de muestra grande.
Inesperadamente, el preCG, postCG y el pMCC involucrados en el proceso sensoriomotor mostraron correlaciones negativas con la puntuación IAT. El preCG jugó un papel importante en la planificación y conducción motriz (47). La adolescencia es un período crítico del desarrollo neuronal y es propenso a verse afectado por los factores ambientales. Estudios previos demostraron que el consumo de alcohol y drogas podría cambiar el GMV en el cerebro en desarrollo de los adolescentes (48). Un estudio mostró que el uso más prolongado de la metanfetamina se asoció con la reducción de GMV en la preCG (49). En nuestro estudio, el GMV de preCG fue más bajo en el subgrupo de puntuación IAT más alto que en el subgrupo de puntuación IAT baja. Considerar la prevención y supresión de la acción está asociado conceptualmente con la corteza motora primaria (50), la disminución de GMV de preCG podría estar relacionada con la tendencia IGD. El postCG consta de la corteza sensorial primaria y participa en la integración de la información sensorial (24). La correlación negativa entre el GMV de postCG y el puntaje de IAT significa el GMV más bajo de esta región en individuos con mayor puntaje de IAT. La conectividad de la función anormal del postCG se encontró en adolescentes con IGD (51). La disminución de GMV y el grosor cortical del postCG también se revelaron, respectivamente, en los usuarios de heroína (52) y adolescentes con adicción al juego online (53). El postCG deteriorado puede llevar a una anomalía en la recepción, el procesamiento y la integración de señales relevantes para el cuerpo y puede dejar de guiar el comportamiento continuo relacionado con la excitación, la atención, el estrés, la recompensa y el condicionamiento, y finalmente asociado con la adicción54). En este estudio, también se encontraron correlaciones estructurales negativas con la puntuación IAT en el pMCC izquierdo. El pMCC muestra una extensa conectividad funcional con las regiones del cerebro involucradas en la red sensoriomotora (55, 56) y tiene un papel importante en el procesamiento de la integración sensoriomotora y el control del motor (57). Las áreas sensoriomotoras no solo controlan los aspectos básicos del movimiento sino que también pueden moldear el comportamiento humano (58). Las propiedades funcionales de la red sensoriomotora pueden ser relevantes para los comportamientos automatizados / compulsivos en la adicción (59). Las alteraciones de la corteza sensoriomotora también se informaron en individuos con adicción a la cocaína (60, 61) e ingesta de alcohol (62). En conjunto, la reducción de los GMV dentro de la preCG, postCG y el pMCC podría tener asociación con las anomalías de la red sensoriomotora y además estar asociada con la tendencia IGD.
En el presente estudio, las correlaciones negativas entre la puntuación IAT y los GMV del preCG / postCG derecho, el IPL izquierdo y el precuneus derecho desaparecieron después de controlar el efecto del tiempo total de juego en línea. El preCG / postCG estuvo involucrado en el proceso sensoriomotor (63); La IPL y el precuneus derecho estaban estrechamente relacionados con el procesamiento visual e intencional (64–66). El proceso de juego requiere que los jugadores presten toda su atención al pequeño cambio en la pantalla durante mucho tiempo y luego lesiona su capacidad visual (65), que podría tener una relación con la reducción de GMV en las regiones relacionadas con la atención visual. Estudios previos demostraron una disminución de GMV de precuneus (8) y disminución del espesor cortical del IPL (53) En los individuos con adicción al juego online. Nuestros resultados indicaron que la reducción de GMV en algunas regiones del cerebro relacionadas con la atención visual y el proceso sensorimotor se vio influenciada por el tiempo total de juego en línea, que tuvo un efecto acumulativo de juego en línea.
Varias limitaciones deben tenerse en cuenta en nuestro estudio. Primero, aunque se revelaron algunas correlaciones entre el GMV cerebral y la puntuación IAT, no se puede aclarar la causalidad en este análisis de correlación. El GMV más bajo observado en los adolescentes con mayor puntaje de IAT puede ser el resultado de un juego en línea excesivo o una condición preexistente que es sensible a la IGD. En segundo lugar, el IAT es un cuestionario subjetivo y se necesitan métodos más objetivos para evaluar la tendencia a la IGD. En tercer lugar, el tiempo total de jugar juegos en línea era solo una medida probable y podría no ser lo suficientemente preciso. Cuarto, no pudimos descartar el efecto del género de juego en los resultados, que deberían considerarse en el futuro estudio. Finalmente, solo los adolescentes varones fueron reclutados en nuestro estudio. Por lo tanto, los hallazgos actuales se limitan a los jugadores varones adolescentes de juegos en línea.
Conclusión
En este estudio, se investigó la correlación estructural con la tendencia IGD en un grupo de jugadores adolescentes de juegos en línea. El GMV de las regiones cerebrales relacionadas con el proceso sensoriomotor y el control cognitivo se encontraron asociados con la puntuación IAT. El GMV inferior de las regiones relacionadas con el proceso sensorimotor y el control cognitivo podría atribuirse a la alta tendencia a la IGD, lo que podría conducir a nuevos objetivos para prevenir y tratar la IGD en adolescentes.
Declaración de Ética
El presente estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital General de la Universidad de Medicina de Tianjin, y todos los participantes y sus tutores dieron su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales.
Contribuciones de autor
NP, YY, XL y QZ diseñaron la investigación. XQ, XD, GD, YZ y QZ realizaron investigación. YY estuvo involucrado en la evaluación clínica. NP, YZ, GD y QZ analizaron los datos. NP, YZ, XL, YY y QZ escribieron el documento.
Declaracion de conflicto de interes
Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.
Notas a pie de página
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