Diferencia en la conectividad funcional de la corteza prefrontal dorsolateral entre los fumadores con dependencia de la nicotina y las personas con trastorno de los juegos de Internet (2017)

. 2017; 18: 54.

Publicado en línea 2017 Jul 27. doi  10.1186 / s12868-017-0375-y

PMCID: PMC5530585

Resumen

Antecedentes

Se ha informado que el trastorno de los juegos de Internet (IGD) y los fumadores con dependencia de la nicotina (SND) comparten características clínicas, como el exceso de compromiso a pesar de las consecuencias negativas y los antojos. Este estudio investiga las alteraciones en la conectividad funcional en estado de reposo (rsFC) de la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) observada en la SND y la IGD. En este estudio, los controles sanos 27 IGD, 29 SND y 33 (HC) se sometieron a una exploración de imágenes de resonancia magnética funcional en estado de reposo (rs-fMRI). La conectividad DLPFC se determinó en todas las participaciones investigando las fluctuaciones de la señal de fMRI de baja frecuencia sincronizadas utilizando un método de correlación temporal basada en semillas.

Resultados

En comparación con el grupo de HC, los grupos de IGD y SND mostraron una disminución de la rsFC con DLPFC en la ínsula derecha y el giro frontal inferior izquierdo con DLPFC. En comparación con el grupo de SND, los sujetos con IGD mostraron un aumento de rsFC en el giro temporal inferior izquierdo y el giro frontal orbital inferior derecho y una disminución de rsFC en el giro occipital medio derecho, giro supramarginal y cuneus con DLPFC.

Conclusión

Nuestros resultados confirmaron que la SND y la IGD comparten mecanismos neuronales similares relacionados con el deseo y las inhibiciones impulsivas. La diferencia significativa en rsFC con DLPFC entre los sujetos con IGD y SND puede atribuirse a la estimulación visual y auditiva generada por los juegos de Internet a largo plazo.

Palabras clave: Imágenes de resonancia magnética funcional, trastorno de los juegos de Internet, dependencia de la nicotina, conectividad funcional en estado de reposo, corteza prefrontal dorsolateral

Antecedentes

El trastorno de los juegos de Internet (IGD), también conocido como uso problemático de Internet, es el uso excesivo y recurrente de los juegos de Internet en línea []. La IGD es diferente del abuso de sustancias o la adicción a las drogas, por lo que no hay ingesta de sustancias o químicos; sin embargo, el uso excesivo de internet puede llevar a una dependencia física similar a la observada en otras adicciones []. Actualmente, la IGD se ha convertido en un problema grave de salud mental en todo el mundo, por lo que requiere una investigación adicional, como lo demuestra su inclusión como condición para un estudio adicional en la Sección 3 del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (Quinta edición, DSM-5). []. Se sugirieron los siguientes criterios de diagnóstico para la IGD: distorsión del tiempo, tiempo más prolongado que el tiempo previsto y planificado inicialmente, uso de la actividad de Internet para hacer frente o escapar de los problemas, comportamiento compulsivo, engaño sobre el alcance del uso, falta de detención o control del uso. y preocupación por el uso de internet cuando está desconectado []. En particular, muchos de estos síntomas de comportamiento se asemejan a trastornos relacionados con sustancias [].

Actualmente la patogenia precisa de la IGD sigue sin estar clara. Algunos estudios sugirieron que el factor de riesgo de la IGD está relacionado con el aumento de la prevalencia de la dependencia de sustancias []. Numerosos estudios encontraron que la IGD y la dependencia de sustancias compartían mecanismos neuronales similares, como la dependencia de la nicotina [, , ]. Sobre la base de la adicción al comportamiento, los investigadores han estado tratando de asociar la IGD con otros problemas de comportamiento que pueden conducir a la adicción, como el abuso de drogas, el abuso del alcohol y la dependencia de la nicotina [, ]. Nuestro estudio anterior reveló que los fumadores con IGD mostraron una disminución de la conectividad funcional en estado de reposo (rsFC) en el recto recto derecho y un aumento de rsFC en el giro frontal medio izquierdo con corteza post-cingulada (PCC), en comparación con los no fumadores con IGD. Además, se encontró una correlación negativa en la conectividad de PCC con el recto recto derecho con el puntaje de adicción a Internet (CIAS) de Chen de fumadores con IGD antes de la corrección. Los resultados sugirieron que, en comparación con los no fumadores con IGD, los fumadores con IGD tenían alteraciones de la función en las regiones del cerebro relacionadas con la motivación y la función ejecutivas []. Sin embargo, Vergara et al. El] delinearon un patrón general de hipoconnectividad en el precuneus, la ínsula, el giro postcentral y la corteza visual de los consumidores de sustancias. Además, la reducción de la conectividad entre las redes de estado poscentral y de reposo que cubren los giros fusiformes y linguales derechos mostró una asociación significativa con la gravedad de la bebida peligrosa. En los fumadores, se observó hipoconnectividad entre el tálamo y el putamen. Por el contrario, el giro angular mostró una hiperconectividad con el precuneus relacionado con el hábito de fumar y se correlacionó significativamente con la gravedad de la dependencia de la nicotina. Estos resultados sugieren que los efectos particulares del alcohol y la nicotina se pueden separar e identificar. Han et al. El] encontraron que los sujetos con IGD y la dependencia del alcohol (AD) tienen valores rsFC positivos en la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) y el cingulado, el cerebelo, así como valores rsFC negativos entre la DLPFC y la corteza orbitofrontal. Se encontró que el grupo AD tenía valores rsFC positivos entre el DLPFC, las áreas estriatales y el lóbulo temporal, mientras que el grupo IGD muestra valores rsFC negativos entre estas áreas. Llegaron a la conclusión de que ambos grupos pueden tener déficits en la función ejecutiva.

En este estudio, intentamos detectar la diferencia entre el rsFC de los individuos con IGD y los de los fumadores con dependencia de la nicotina (SND), y explorar el mecanismo de esta diferencia. Según Han et al. El], los antojos inducidos por sustancias particulares, como el alcohol, están estrechamente relacionados con la actividad de la DLPFC []. Además, se cree que la DLPFC desempeña un papel clave en la mediación de los síntomas clínicos de disfunción ejecutiva, dependencia del alcohol, incluida la impulsividad y la agravación del potencial de abuso []. El presente estudio tiene como objetivo evaluar el rsFC sembrado con DLPFC en IGD y SND.

Métodos

Participantes

El estudio actual fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación del Hospital Ren Ji y la Escuela de Medicina de la Universidad Shanghai Jiao Tong, China No. [2016] 079k (2) con consentimiento informado por escrito de todos los sujetos. Todos los participantes fueron informados de los objetivos de nuestro estudio antes del examen de resonancia magnética. De los participantes de 86 incluidos en el estudio y fueron evaluados mediante IRM cerebral desde enero 2016 a diciembre 2016, 27 tenía controles sanos (HCD) IGD, 29 SND y 30. Como se describe en nuestro estudio anterior [], los sujetos con IGD que cumplieron con el cuestionario de diagnóstico para la adicción a Internet (es decir, YDQ), prueba modificada por Beard and Wolf [] fueron reclutados en la clínica ambulatoria psicológica del Centro de Salud Mental de Shanghai. Mientras, los grupos SND y HC fueron reclutados a través de anuncios. El grupo IGD jugó juegos de Internet aproximadamente 42 a 70 h (media ± DE: 44.31 ± 10.27) por semana. Las preguntas apropiadas de la entrevista clínica estructurada para el DSM-IV [] se utilizó para evaluar la dependencia de la nicotina. El participante de los grupos IGD y HC nunca había fumado, y ningún participante informó sobre el consumo diario de alcohol u otro trastorno por uso de sustancias (TUS). Todos los sujetos con SND comenzaron a fumar entre 2 y 10 años antes del inicio del estudio actual. Todos son fumadores diarios y fuman aproximadamente de 10 a 45 cigarrillos (media ± DE: 21 ± 1.76) al día. CIAS [], escala de ansiedad de autoevaluación (SAS) [], escala de depresión de autoevaluación (SDS) [], Escala de impulsividad de Barratt-11 (BIS-11) [], y la prueba de Fagerstrom de la dependencia de la nicotina (FTND) [] se realizaron para evaluar las características clínicas de los participantes. CIAS es una medida autonotificada con buena confiabilidad y validez y se ha utilizado para medir la gravedad de la adicción a Internet []. El FTND es un cuestionario de autoinforme de seis elementos que se utiliza para evaluar la gravedad de la dependencia de la nicotina []. Todos los cuestionarios se escribieron inicialmente en inglés y luego se tradujeron al chino.

Todos los participantes eran diestros, y ninguno de los participantes tenía (1) hospitalización previa por un historial de trastornos psiquiátricos mayores o trastornos psiquiátricos; (2) un trastorno por uso de sustancias que no sea la adicción a la nicotina; (3) retraso mental; (4) enfermedad o lesión neurológica; (5) intolerancia a la resonancia magnética.

Adquisición de resonancia magnética

Las imágenes se obtuvieron utilizando un escáner de resonancia magnética 3.0T (GE Signa HDxt 3T, EE. UU.) Con una bobina de cabeza estándar. Se utilizaron almohadillas de espuma de sujeción para reducir el movimiento de la cabeza y se utilizaron tapones para los oídos para reducir el ruido del escáner. Se requirió que el grupo de SND se abstuviera de fumar 1 h antes de la exploración. Los datos de resonancia magnética funcional en estado de reposo se adquirieron utilizando una secuencia de eco de gradiente eco-planar como se describe en nuestro estudio anterior []. Posteriormente, 34 cortes transversales (tiempo de repetición [TR] = 2000 ms, tiempo de eco [TE] = 30 ms; campo de visión [FOV] = 230 × 230 mm2; 3.6 × 3.6 × 4 milímetro3 tamaño del vóxel) se obtuvieron alineados a lo largo de la línea comisura anterior-comisura posterior. Cada exploración de fMRI duró 440 s. Durante la exploración, se indicó a los participantes que permanecieran despiertos con los ojos cerrados y no pensaran en ningún tema específico. Después de la exploración, se pidió a los sujetos que confirmaran que permanecían despiertos durante la exploración. Además, imágenes anatómicas ponderadas en T1 de alta resolución (TR = 6.1 ms, TE = 2.8 ms, TI = 450 ms, grosor de corte = 1 mm, espacio = 0, ángulo de giro = 15 °, FOV = 256 × 256 mm2, número de cortes = 166, 1 × 1 × 1 mm3 tamaño de vóxel) utilizando una secuencia de 3D degradada degradada rápida recordada.

análisis estadístico

Se compararon las medidas demográficas y clínicas de los grupos. Las pruebas ANOVA de una vía se llevaron a cabo utilizando el paquete Estadístico para el software de Ciencias Sociales (versión 18) para evaluar las diferencias entre los grupos de 3. Luego se realizaron pruebas post hoc de Bonferroni para evaluar las diferencias entre cada par de grupos. Un valor p de 2 de 0.05 se consideró estadísticamente significativo para todos los análisis.

El preprocesamiento funcional de MRI se realizó utilizando una caja de herramientas para el procesamiento y análisis de datos para imágenes cerebrales (http://rfmri.org/dpabi) []. Después de descartar los primeros 10 volúmenes de cada serie de tiempo funcional, se preprocesaron las 210 imágenes restantes. Se realizaron la corrección del tiempo de corte, el realineamiento y la normalización espacial, así como el suavizado (6 mm de ancho completo a la mitad del máximo). Las covariables molestas, incluidos los predictores de series de tiempo para el líquido cefalorraquídeo global, la sustancia blanca y seis parámetros de movimiento, se regresaron para mejorar la relación señal-ruido y minimizar el artefacto de movimiento. Ningún participante en este estudio mostró un movimiento superior a 1.5 mm con traslación máxima en x, yo z, ejes o rotación máxima de 1.5 ° en los ejes 3. Además, se calculó el promedio de desplazamiento en marco (FD) al promediar el FDi de cada sujeto en cada punto de tiempo []. No hubo diferencia entre los valores medios de FD de los grupos (p = 0.71). Luego, aplicamos un filtrado temporal (0.01–0.08 Hz) a la serie de tiempo de cada vóxel para reducir la influencia del ruido de alta frecuencia y la deriva de baja frecuencia []. DLPFC se usó como semilla de la región de interés (ROI) en el estudio actual, y la plantilla de DLPFC se realizó como se describe en una investigación previa [].

Luego, se promediaron las series temporales de señales dependientes del nivel de oxígeno en la sangre de cada vóxel dentro de la región de la semilla para generar las series temporales de referencia. Se produjo un mapa de correlación para cada sujeto calculando los coeficientes de correlación entre las series de tiempo de referencia y las series de tiempo de los otros voxels cerebrales. Los valores de Z se convirtieron a partir de los coeficientes de correlación mediante la transformación z de Fisher para mejorar la normalidad de la distribución []. Posteriormente, las puntuaciones z individuales se introdujeron en SPM8 para la muestra de una sola muestra. t Realice la prueba de manera voxel, que se realizó para determinar las regiones del cerebro con una correlación positiva o negativa significativa con el DLPFC dentro de cada grupo. Las puntuaciones individuales se ingresaron en SPM8 para el análisis de efectos aleatorios, y luego se realizaron ANOVA de una vía.

Las diferencias con respecto a la edad, el sexo, la educación, las puntuaciones de SAS, las puntuaciones de SDS y las puntuaciones de BIS-11 se registraron para cada rsFC a lo largo de la dimensión del sujeto. Se realizaron múltiples correcciones de comparación utilizando el programa AlphaSim en el paquete de software Análisis de neuroimágenes funcionales (AFNI) (NIMH, Bethesda, MD, EE. UU., Disponible en http://afni.nimh.nih.gov/afni) [], según lo determinado por las simulaciones de Monte Carlo. Las diferencias significativas se definieron como aquellas que sobrevivieron a un umbral de p <0.05, corregido con AlphaSim (un umbral combinado de p <0.001 para cada vóxel y un tamaño de grupo> 11 vóxeles, lo que arroja un umbral corregido de p <0.05). Luego se llevaron a cabo análisis de interacción grupal con pruebas t de dos muestras. Las diferencias se obtuvieron según los resultados del ANOVA aplicando la máscara para limitar las pruebas t a las áreas cerebrales significativas. El umbral corregido de AlphaSim p <0.05 (un umbral combinado de p <0.001 y un tamaño de grupo> 11 voxels) se realizó como corrección de comparación múltiple. A continuación, se enmascararon las regiones cerebrales que presentaban diferencias significativas en las plantillas cerebrales MNI.

Resultados

Características demográficas y clínicas.

Mesa 1 Enumera las medidas demográficas y clínicas para cada grupo. No se observaron diferencias significativas entre los grupos IGD y HC en términos de edad y años de educación. Sin embargo, se encontraron diferencias significativas entre los grupos IGD y SND y entre los grupos HC y SND. La diferencia con respecto al sexo se obtuvo porque ninguna fumadora participó en el estudio. Los sujetos con IGD tenían CIAS, SAS, SDS y BIS-11 más altos en comparación con otros grupos 2.

Tabla 1 

Características demográficas y clínicas de los tres grupos.

Análisis de conectividad DLPFC

Análisis de ANOVA de una vía en tres grupos.

Se observaron diferencias significativas entre los rsFC con el DLPFC en el lado izquierdo del giro temporal inferior, la ínsula, el giro frontal inferior, el lado derecho del giro temporal medio, el giro supramarginal, el cuneus, el giro frontal orbital superior, la insula, el giro frontal inferior orbital, y giro frontal superior (Tabla 2; Higo. 1).

Tabla 2 

Diferencias significativas en la conectividad funcional de diferentes regiones del cerebro con cambios de DLPFC entre los tres grupos
  

Diferencias significativas en la conectividad funcional de diferentes regiones del cerebro con cambios de DLPFC entre los tres grupos. Note: Los parte izquierda de la figura representa el lado derecho del participante, y Derecho representa la izquierda del participante ...

Análisis entre grupos de conectividad DLPFC: IGD versus HC

El grupo IGD mostró un aumento significativo de rsFC en giro temporal inferior izquierdo, giro temporal superior derecho y giro frontal medio derecho con el DLPFC, en comparación con el grupo de HC. Además, se encontró una disminución de rsFC en el lóbulo frontal inferior izquierdo, lado derecho del giro orbital frontal medial, la ínsula, el giro occipital medio, el giro temporal superior y el cuneus con el DLPFC (Tabla 3; Higo. 2).

Tabla 3 

Resumen de la conectividad funcional con los cambios de DLPFC en IGD en comparación con el grupo de HC
  

Diferencias significativas entre los grupos en la conectividad funcional de diferentes regiones del cerebro con DLPFC entre los sujetos IDG con HC. los t- barras de puntuación se muestran en la izquierda. Rojo indica IGD> HC, y azul indica IDG <HC. ...

Análisis entre grupos de conectividad DLPFC: SND versus HC

El grupo SND mostró una disminución significativa de rsFC en la ínsula bilateral, giro frontal inferior izquierdo y giro frontal orbital inferior derecho con el DLPFC (Tabla 4; Higo. 3).

Tabla 4 

Resumen de la conectividad funcional con los cambios de DLPFC en el grupo SND en comparación con el grupo HC
  

Diferencias significativas entre los grupos en la conectividad funcional de diferentes regiones cerebrales con DLPFC entre los sujetos SND y HC. La barra de puntuación se muestra en la izquierda. Azul indica grupo SND <HC. Note: Los parte izquierda de la figura ...

Análisis entre grupos de conectividad DLPFC: IGD versus SND

En comparación con el grupo de SND, los sujetos con IGD tenían un aumento de rsFC en el giro temporal inferior izquierdo y el giro frontal orbital inferior derecho y una disminución de rsFC en el lado derecho del giro occipital medio, giro supramarginal y cuneus con el DLPFC (Tabla 5; Higo. 4).

Tabla 5 

Resumen de la conectividad funcional con cambios de DLPFC en el grupo IGD en comparación con el grupo SND
  

Diferencias significativas entre los grupos en la conectividad funcional de diferentes regiones del cerebro con DLPFC entre los grupos IGD y SND. los t- barras de puntuación se muestran en la izquierda. Rojo indica IGD> SND, y azul indica IGD <SND. ...

Correlación entre la conectividad DLPFC y CIAS de IGD, conectividad DLPFC y FTND de SND

En comparación con el grupo de HC, el IGD y el SND tenían ambos rsFC disminuidos en la circunvolución frontal inferior izquierda y la ínsula derecha con DLPFC. Los valores de fuerza de rsFC (valores medios de zFC) se extrajeron y promediaron dentro de un ROI esférico (radio de 10 mm) centrado en el pico de diferencia del grupo de rsFC (Tablas 2, , 3) 3) en los grupos IGD y SND. Se realizaron correlaciones de Pearson entre los valores de rsFC con CIAS del grupo IGD y la puntuación FTND en el grupo SND. Sin embargo, no se encontró una correlación significativa.

Discusión

En este estudio, observamos conectividades cerebrales similares y diferentes en el grupo IGD relacionado con el grupo SND. Detectamos que tanto el grupo SND como el grupo IGD habían disminuido rsFC con DLPFC en la ínsula derecha y el giro frontal inferior izquierdo. Además, los sujetos con IGD exhibieron diferentes rsFC con DLPFC en la corteza orbital frontal y en los lóbulos temporal, occipital y parietal.

La evidencia reveló que muchos de los síntomas de comportamiento, incluso los mecanismos neuronales que subyacen en la IGD, se parecen a la SUD [, ]. La SUD implica un patrón crónico y recurrente de consumo de drogas, nicotina o alcohol, y la dependencia de la nicotina es una de sus formas más comunes. La SUD podría producir alteraciones neurológicas, particularmente en las estructuras del lóbulo frontal implicadas en el control cognitivo-conductual. La red de disfunción de las regiones corticales, incluida la DLPFC, la corteza cingulada anterior y la corteza parietal lateral, se relaciona con los déficits en la inhibición del comportamiento. Esta disfunción se ha relacionado con la pérdida de control sobre la ingesta de sustancias, lo que podría ser un paso crítico en la progresión de la patología de SUD [, ]. IGD es diferente de SUD en que no está involucrada la ingesta de químicos o sustancias; sin embargo, el uso excesivo de internet también puede llevar a una dependencia física similar a la observada en otras adicciones []. En particular, la hipoactivación del circuito de inhibición es un mecanismo neuronal compartido en la SUD y la adicción conductual. La función deteriorada de la corteza prefrontal puede relacionarse con una alta impulsividad, que a su vez, puede contribuir a un control cognitivo deteriorado y al desarrollo de IGD []. Aunque el mecanismo exacto de la IGD requiere una mayor investigación, se ha propuesto su modelo cognitivo-conductual. El modelo se centra en tres dominios, incluidos los impulsos motivacionales relacionados con la búsqueda de recompensas y la reducción del estrés, el control del comportamiento relacionado con la inhibición ejecutiva y la toma de decisiones que implica sopesar los pros y los contras de participar en comportamientos motivados [].

Sobre la base de estudios anteriores, las anomalías funcionales y estructurales de la DLPFC se han observado comúnmente en la IGD [, ]. Las funciones cognitivas complejas generalmente se han asociado con activaciones en DLPFC [] como el ajuste de comportamiento inducido por el conflicto, la atención, la memoria de trabajo y el control inhibitorio []. El DLPFC está conectado con otras áreas corticales y vincula las experiencias sensoriales actuales con la memoria de experiencias pasadas para dirigir y generar adecuadamente la acción dirigida hacia el objetivo [, ]. Por lo tanto, el DLPFC puede contribuir a la coordinación y el mantenimiento de las representaciones aceptadas de las otras regiones del cerebro durante la respuesta de deseo cuando hay indicios de sustancias presentes y se ha generado una expectativa positiva [].

Detectamos que tanto el grupo SND como el grupo IGD habían disminuido rsFC en la ínsula derecha y en el giro frontal inferior izquierdo con DLPFC. La ínsula se ha implicado en el deseo y la recaída inducidos por la señal en los fumadores de tabaco dependientes de la nicotina []. Y la corteza orbitofrontal está involucrada en la evaluación de la recompensa de los estímulos y la representación explícita de la expectativa de recompensa para la sustancia []. Nuestros resultados fueron consistentes con los estudios previos, que enfatizaron las regiones cerebrales, como la corteza prefrontal ventromedial, la ínsula, el tálamo y el cerebelo, que se relacionaron críticamente con el hábito de fumar cigarrillos. Los estudios de IRM estructurales revelaron que las integridades de las materias grises en la corteza prefrontal, la corteza cingulada anterior, la ínsula, el tálamo y el cerebelo se redujeron en los fumadores []. Liu et al. El] investigó la función cerebral de los individuos con IGD mediante el uso de fMRI de estado de tarea. El grupo IGD mostró una activación incrementada en el lado derecho del lóbulo parietal superior, el lóbulo insular, el precuneus, el giro cingulado, el giro temporal superior y el lado izquierdo del tronco cerebral. Los videojuegos de Internet activan los centros de espacio, atención, visión y ejecución ubicados en los giros temporal, parietal, occipital y frontal. Se observó una función cerebral anormal en sujetos con IGD con hipofunción de la corteza frontal. Liu et al. detectaron sujetos con IGD que mostraban activación de lateralidad del hemisferio cerebral derecho, y encontraron que la mayoría de las áreas estaban ubicadas en el hemisferio derecho. Estudios de neuroimagen en sujetos sanos informaron que el hemisferio derecho, especialmente en el giro frontal inferior derecho, se activa después de una inhibición de respuesta exitosa [, ]. Durante las inhibiciones de la respuesta fallida (es decir, los ensayos que generaron erróneamente las respuestas motoras), las estructuras frontales de la línea media, particularmente la corteza prefrontal dorsomedial (dmPFC) que abarca el área motora pre-suplementaria y la corteza cingulada anterior dorsal, generalmente se activan []. En consecuencia, el giro frontal inferior derecho es crítico para la inhibición de la respuesta, mientras que dmPFC está asociado con el monitoreo de la respuesta, particularmente el monitoreo de conflictos y errores [].

Los sujetos con IGD exhibieron diferentes rsFC con DLPFC en la corteza frontal orbital y los lóbulos temporal, occipital y parietal. Nuestro resultado fue en parte similar al resultado de una investigación anterior que comparó rsFC con DLPFC en la dependencia del alcohol con los de IGD []. Ellos sugirieron que la conectividad observada en la dependencia del alcohol es diferente a la de la IGD debido a las diferentes enfermedades comórbidas, la edad de prevalencia temprana y las estimulaciones visuales y auditivas en la primera. Las atenciones visuales y auditivas son el resultado de las principales entradas del sistema sensorial en respuesta al juego en Internet []. La pérdida de agudeza visual o los problemas de audición pueden ser causados ​​por los juegos extremos en Internet]. El aumento del volumen cortical dentro de la corteza parietal se relacionó con el juego a largo plazo en jugadores profesionales y, por lo tanto, puede estar relacionado con una mayor atención visuoespacial [, ].

Naturalmente, este estudio también viene con limitaciones. Primero, el diseño de la sección transversal nos impidió determinar si las diferencias grupales en el rsFC son factores de vulnerabilidad para la dependencia de la IGD y la nicotina. En segundo lugar, los tamaños de los grupos no estaban equilibrados en nuestro estudio, y los parámetros como el sexo, la edad y la educación no se ajustaron en los tres grupos. Los tamaños de los grupos de desequilibrio podrían haber influido en los resultados a pesar de que la variedad se controló durante el análisis estadístico. En tercer lugar, la FTND media en el grupo de SND fue 6.5 y, por lo tanto, la gravedad de la dependencia de la nicotina no fue lo suficientemente alta. Por lo tanto, aumentar el número de participantes es necesario.

Conclusión

El rsFC es una herramienta muy poderosa para explorar enfermedades neuropsiquiátricas multifacéticas, como la adicción a sustancias y no sustancias a nivel del sistema. Nuestros resultados confirmaron que la dependencia de la nicotina y la IGD pueden compartir mecanismos similares relacionados con el deseo y la inhibición impulsiva. La diferencia observada entre el rsFC de sujetos con IGD y los de SND puede atribuirse a los impedimentos en el procesamiento de la información audiovisual por los juegos de Internet a largo plazo.

Contribuciones de los autores

 

Conceptualización: YZ y JX; Análisis formal: YS, MC, YW y YZ; Investigación: XG, YS, WD, MC, YD y XH; Metodología: YW y YZ; Visualización: YS; Escritura: borrador original: XG, YS e YZ; Escritura, revisión y edición: YZ. Todos los autores han leído y aprobado la versión final.

Agradecimientos

No es aplicable

Conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de relaciones comerciales y financieras que puedan interpretarse como posibles conflictos de interés.

Disponibilidad de datos y material.

Los conjuntos de datos utilizados y analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

Aprobación ética y consentimiento para participar.

El estudio actual fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación del Hospital Ren Ji y la Escuela de Medicina de la Universidad Shanghai Jiao Tong, China No. [2016] 079k (2). Todos los participantes fueron informados de los objetivos de nuestro estudio antes del examen de resonancia magnética. Cada participante presentó un consentimiento informado por escrito.

Oportunidades

Esta investigación fue apoyada por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No. 81571650) y el Proyecto de Guía Médica del Comité de Ciencia y Tecnología de Shanghai (medicina occidental) (No. 17411964300). Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

Nota del editor

Springer Nature permanece neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Abreviaturas

IGDtrastorno de juego en internet
SNDfumadores con dependencia a la nicotina
rsFCConectividad funcional en estado de reposo.
DLPFCcorteza prefrontal dorsolateral
HCcontroles sanos
rs-fMRIResonancia magnética funcional en estado de reposo
PCCcorteza post cingulada
CIASPuntaje de adicción a internet de Chen
ADdependencia al alcohol
SURtrastornos relacionados con sustancias
SASescala de ansiedad de autoevaluación
SDSescala de depresión de autoevaluación
BIS-11Barratt impulsividad escala-11
FTNDFagerstrom prueba de dependencia a la nicotina.
TRtiempo de repetición
TEtiempo de eco
FOVcampo de visión
FDdesplazamiento de marco
ROIregion de interes
AFNIAnálisis de neuroimágenes funcionales.
dmPFCcorteza prefrontal dorsomedial
 

Notas

Notas a pie de página

 

Xin Ge y Yawen Sun han contribuido igualmente a este trabajo.

 

Información del colaborador

Xin Ge, correo electrónico: moc.361@5741renay, Email: moc.621@ijnernixeg.

Yawen Sun, correo electrónico: moc.liamtoh@9111sjc.

Xu Han, correo electrónico: moc.361@ettirgy_uxnah.

Yao Wang, correo electrónico: moc.361@625402258oaygnaw.

Weina Ding, correo electrónico: moc.361@7891aniemgnid.

Mengqiu Cao, correo electrónico: moc.361@0uiqgnemoac.

Yasong Du, correo electrónico: moc.qq@3914943822.

Jianrong Xu, Teléfono: + 86 21 68383545, Correo electrónico: moc.liamtoh@rnaijux.

Yan Zhou, Teléfono: + 86 21 68383257, Correo electrónico: moc.anis@5741eralco, Email: moc.liamtoh@5741eralc.

Referencias

1. Meng Y, Deng W, Wang H, Guo W, Li T. La disfunción prefrontal en personas con trastornos de los juegos de Internet: un metanálisis de los estudios funcionales de imágenes de resonancia magnética. Adicto a Biol. 2015; 20 (4): 799 – 808. doi: 10.1111 / adb.12154. ElPubMed] [Cross Ref.]
2. Dong G, Hu Y, Lin X. Sensibilidades de recompensa / castigo entre los adictos a Internet: implicaciones para sus comportamientos adictivos. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013; 46: 139 – 145. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2013.07.007. ElPubMed] [Cross Ref.]
3. Potenza M. Perspectiva: las adicciones conductuales importan. Naturaleza. 2015; 522 (7557): S62. doi: 10.1038 / 522S62a. ElPubMed] [Cross Ref.]
4. Joven KS. Psicología del uso informático: XL. Uso adictivo de internet: un caso que rompe el estereotipo. Psychol Rep. 1996; 79 (3 Pt 1): 899 – 902. doi: 10.2466 / pr0.1996.79.3.899. ElPubMed] [Cross Ref.]
5. Atmaca M. Un caso de uso problemático de Internet tratado con éxito con una combinación de ISRS-antipsicóticos. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31 (4): 961 – 962. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.01.003. ElPubMed] [Cross Ref.]
6. Shapira NA, Lessig MC, Goldsmith TD, Szabo ST, Lazoritz M, Gold MS, Stein DJ. Uso problemático de internet: clasificación propuesta y criterios diagnósticos. Deprimir la ansiedad. 2003; 17 (4): 207 – 216. doi: 10.1002 / da.10094. ElPubMed] [Cross Ref.]
7. Ko CH, Liu GC, Yen JY, Yen CF, Chen CS, Lin WC. Las activaciones cerebrales tanto para el impulso de juego inducido por la señal como para el deseo de fumar entre los sujetos comórbidos con adicción a los juegos de Internet y la dependencia de la nicotina J Psychiatr Res. 2013; 47 (4): 486 – 493. doi: 10.1016 / j.jpsychires.2012.11.008. ElPubMed] [Cross Ref.]
8. Han JW, Han DH, Bolo N, Kim B, Kim BN, Renshaw PF. Diferencias en la conectividad funcional entre la dependencia del alcohol y el trastorno de los juegos de Internet. Adicto Behav. 2015; 41: 12 – 19. doi: 10.1016 / j.addbeh.2014.09.006. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
9. Chen X, Wang Y, Zhou Y, Sun Y, Ding W, Zhuang Z, Xu J, Du Y. Diferentes alteraciones de la conectividad funcional en estado de reposo en fumadores y no fumadores con adicción a los juegos de Internet. Biomed Res Int. 2014; 2014: 825787. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed]
10. Lee YS, Han DH, Kim SM, Renshaw PF. El abuso de sustancias precede a la adicción a internet. Adicto Behav. 2013; 38 (4): 2022 – 2025. doi: 10.1016 / j.addbeh.2012.12.024. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
11. Padilla-Walker LM, Nelson LJ, Carroll JS, Jensen AC. Más que un simple juego: videojuego y uso de internet durante la adultez emergente. J Jóvenes Adolescentes. 2010; 39 (2): 103 – 113. doi: 10.1007 / s10964-008-9390-8. ElPubMed] [Cross Ref.]
12. Aj VANR, Kuss DJ, Griffiths MD, Shorter GW, Schoenmakers MT. D VDM: la (co) aparición de videojuegos problemáticos, uso de sustancias y problemas psicosociales en adolescentes. J Behav Addict. 2014; 3 (3): 157 – 165. doi: 10.1556 / JBA.3.2014.013. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
13. Ko CH, Liu GC, Hsiao S, Yen JY, Yang MJ, Lin WC, Yen CF, Chen CS. Las actividades cerebrales asociadas con la necesidad de los juegos de la adicción a los juegos en línea. J Psychiatr Res. 2009; 43 (7): 739 – 747. doi: 10.1016 / j.jpsychires.2008.09.012. ElPubMed] [Cross Ref.]
14. de Ruiter MB, Oosterlaan J, Veltman DJ, van den Brink W, Goudriaan AE. Hipoesponsividad similar de la corteza prefrontal dorsomedial en jugadores con problemas y fumadores pesados ​​durante una tarea de control inhibitorio. Dependen de drogas y alcohol 2012; 121 (1 – 2): 81 – 89. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.08.010. ElPubMed] [Cross Ref.]
15. Sung J, Lee J, Noh HM, Park YS, Ahn EJ. Asociaciones entre el riesgo de adicción a internet y las conductas problemáticas en adolescentes coreanos. Coreano j fam med. 2013; 34 (2): 115 – 122. doi: 10.4082 / kjfm.2013.34.2.115. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
16. Vergara VM, Liu J, Claus ED, Hutchison K, Calhoun V. Alteraciones de la conectividad de la red funcional en estado de reposo en el cerebro de los usuarios de nicotina y alcohol. Neuroimagen. 2017; 151: 45 – 54. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2016.11.012. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
17. George MS, Anton RF, Bloomer C, Teneback C, Drobes DJ, Lorberbaum JP, Nahas Z, Vincent DJ. Activación de la corteza prefrontal y del tálamo anterior en sujetos alcohólicos al exponerse a señales específicas del alcohol. Arco Gen Psiquiatría. 2001; 58 (4): 345 – 352. doi: 10.1001 / archpsyc.58.4.345. ElPubMed] [Cross Ref.]
18. Jasinska AJ, Stein EA, Kaiser J, Naumer MJ, Yalachkov Y. Factores que modulan la reactividad neural a las señales de drogas en la adicción: una encuesta de estudios de neuroimagen humana. Neurosci Biobehav Rev. 2014; 38: 1 – 16. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2013.10.013. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
19. Barba KW, Lobo EM. Modificación en los criterios diagnósticos propuestos para la adicción a internet. Cyberpsychol Behav. 2001; 4 (3): 377 – 383. doi: 10.1089 / 109493101300210286. ElPubMed] [Cross Ref.]
20. Primer MBSR, Gibbon M, Williams JBW. Entrevista clínica estructurada para trastornos del eje I DDS-IV, versión clínica (SID-CV) Washington, DC: American Psychiatric Press; 1996.
21. Chen SHWL, Su YJ, Wu HM, Yang PF. Desarrollo de la Escala China de Adicción a Internet y su estudio psicométrico. Chin J Psychol. 2003; 45 (3): 279 – 294.
22. Zung WW. Un instrumento de calificación para los trastornos de ansiedad. Psicosomática. 1971; 12 (6): 371 – 379. doi: 10.1016 / S0033-3182 (71) 71479-0. ElPubMed] [Cross Ref.]
23. Zung WW. Una escala de depresión de autoevaluación. Arco Gen Psiquiatría. 1965; 12: 63 – 70. doi: 10.1001 / archpsyc.1965.01720310065008. ElPubMed] [Cross Ref.]
24. Patton JH, Stanford MS, Barratt ES. Estructura factorial de la escala de impulsividad de Barratt. J Clin Psychol. 1995; 51 (6): 768–774. doi: 10.1002 / 1097-4679 (199511) 51: 6 <768 :: AID-JCLP2270510607> 3.0.CO; 2-1. [PubMed] [Cross Ref.]
25. Heatherton TF, Kozlowski LT, Frecker RC, Fagerstrom KO. La prueba de Fagerstrom para la dependencia de la nicotina: una revisión del Cuestionario de tolerancia de Fagerstrom. Br J Addict. 1991; 86 (9): 1119 – 1127. doi: 10.1111 / j.1360-0443.1991.tb01879.x. ElPubMed] [Cross Ref.]
26. Ko CH, Yen JY, Yen CF, Chen CC, Yen CN, Chen SH. Evaluación de la adicción a Internet: un estudio empírico sobre los puntos de corte para la escala de adicción a Internet de Chen Kaohsiung J Med Sci. 2005; 21 (12): 545 – 551. doi: 10.1016 / S1607-551X (09) 70206-2. ElPubMed] [Cross Ref.]
27. Yan CG, Wang XD, Zuo XN, Zang YF. DPABI: procesamiento y análisis de datos para imágenes cerebrales (en reposo). Neuroinformática. 2016; 14 (3): 339–351. doi: 10.1007 / s12021-016-9299-4. [PubMed] [Cross Ref.]
28. Power JD, Barnes KA, Snyder AZ, Schlaggar BL, Petersen SE. Correlaciones espurias pero sistemáticas en la conectividad funcional Las redes de MRI surgen del movimiento del sujeto. Neuroimagen. 2012; 59 (3): 2142 – 2154. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2011.10.018. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
29. Greicius MD, Krasnow B, Reiss AL, Menon V. Conectividad funcional en el cerebro en reposo: un análisis de red de la hipótesis del modo predeterminado. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100 (1): 253 – 258. doi: 10.1073 / pnas.0135058100. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
30. Biswal B, Yetkin FZ, Haughton VM, Hyde JS. Conectividad funcional en la corteza motora del cerebro humano en reposo mediante resonancia magnética eco-planar. Magnon Reson Med. 1995; 34 (4): 537 – 541. doi: 10.1002 / mrm.1910340409. ElPubMed] [Cross Ref.]
31. Lowe MJ, Mock BJ, Sorenson JA. Conectividad funcional en imágenes ecoplanares simples y multislice utilizando fluctuaciones en estado de reposo. Neuroimagen. 1998; 7 (2): 119 – 132. doi: 10.1006 / nimg.1997.0315. ElPubMed] [Cross Ref.]
32. Rogers P. La psicología cognitiva del juego de lotería: una revisión teórica. J Gambl Stud. 1998; 14 (2): 111 – 134. doi: 10.1023 / A: 1023042708217. ElPubMed] [Cross Ref.]
33. Cox RW. AFNI: software para análisis y visualización de neuroimágenes de resonancia magnética funcional. Comput Biomed Res Int. J. 1996; 29 (3): 162 – 173. doi: 10.1006 / cbmr.1996.0014. ElPubMed] [Cross Ref.]
34. Baggio S, Dupuis M, Studer J, Spilka S, Daeppen JB, Simon O, Berchtold A, Gmel G. Replanteando la adicción a los videojuegos y al uso de internet: comparación internacional empírica del uso intensivo en el tiempo y escalas de adicción entre los usuarios jóvenes. Adiccion. 2016; 111 (3): 513 – 522. doi: 10.1111 / add.13192. ElPubMed] [Cross Ref.]
35. Motzkin JC, Baskin-Sommers A, Newman JP, Kiehl KA, Koenigs M. Neural correlatos de abuso de sustancias: conectividad funcional reducida entre las áreas subyacentes de la recompensa y el control cognitivo. Hum Brain Mapp. 2014; 35 (9): 4282 – 4292. doi: 10.1002 / hbm.22474. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
36. George O, Koob GF. Diferencias individuales en la función de la corteza prefrontal y la transición del uso de drogas a la dependencia de drogas. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 232 – 247. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.05.002. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
37. Weinstein A, Livny A, Weizman A. Nuevos desarrollos en la investigación del cerebro de Internet y el trastorno del juego. Neurosci Biobehav Rev. 2017; 75: 314 – 330. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2017.01.040. ElPubMed] [Cross Ref.]
38. Dong G, Potenza MN. Un modelo cognitivo-conductual del trastorno de los juegos de Internet: fundamentos teóricos e implicaciones clínicas. J Psychiatr Res. 2014; 58: 7 – 11. doi: 10.1016 / j.jpsychires.2014.07.005. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
39. Du X, Yang Y, Gao P, Qi X, Du G, Zhang Y, Li X, Zhang Q. Aumento compensatorio de la densidad de conectividad funcional en adolescentes con trastorno de juegos de Internet. Behav imágenes de cerebro 2016. doi: 10.1007 / s11682-016-9655-x. ElPubMed]
40. Yuan K, Qin W, Wang G, Zeng F, Zhao L, Yang X, Liu P, Liu J, Sun J, von Deneen KM, y otros. Anomalías de la microestructura en adolescentes con trastorno de adicción a internet. Más uno. 2011; 6 (6): e20708. doi: 10.1371 / journal.pone.0020708. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
41. Naghavi HR, Nyberg L. Actividad fronto-parietal común en atención, memoria y conciencia: ¿demandas compartidas de integración? Cogn consciente. 2005; 14 (2): 390 – 425. doi: 10.1016 / j.concog.2004.10.003. ElPubMed] [Cross Ref.]
42. Scherf KS, Sweeney JA, Luna B. Base cerebral del cambio de desarrollo en la memoria de trabajo visuoespacial. J Cogn Neurosci. 2006; 18 (7): 1045 – 1058. doi: 10.1162 / jocn.2006.18.7.1045. ElPubMed] [Cross Ref.]
43. Oldrati V, Patricelli J, Colombo B, Antonietti A. El papel de la corteza prefrontal dorsolateral en el mecanismo de inhibición: un estudio sobre la prueba de reflexión cognitiva y tareas similares a través de la neuromodulación. Neuropsicologia. 2016; 91: 499 – 508. doi: 10.1016 / j.neuropsychologia.2016.09.010. ElPubMed] [Cross Ref.]
44. Mansouri FA, Buckley MJ, Tanaka K. Función mnemónica de la corteza prefrontal dorsolateral en el ajuste del comportamiento inducido por el conflicto. Ciencia. 2007; 318 (5852): 987 – 990. doi: 10.1126 / science.1146384. ElPubMed] [Cross Ref.]
45. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Mecanismos conductuales y neurales de la búsqueda compulsiva de drogas. Eur J Pharmacol. 2005; 526 (1 – 3): 77 – 88. doi: 10.1016 / j.ejphar.2005.09.037. ElPubMed] [Cross Ref.]
46. Bonson KR, Grant SJ, Contoreggi CS, Links JM, Metcalfe J, Weyl HL, Kurian V, Ernst M, London ED. Sistemas neurales y ansias de cocaína inducidas por señales. Neuropsicofarmacología. 2002; 26 (3): 376 – 386. doi: 10.1016 / S0893-133X (01) 00371-2. ElPubMed] [Cross Ref.]
47. Moran-Santa Maria MM, Hartwell KJ, Hanlon CA, Canterberry M, Lematty T, Owens M, Brady KT, George MS. La conectividad de la ínsula anterior derecha es importante para el deseo inducido por la señal en los fumadores dependientes de la nicotina. Adicto a Biol. 2015; 20 (2): 407 – 414. doi: 10.1111 / adb.12124. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
48. Fritz HC, Wittfeld K, Schmidt CO, Domin M, Grabe HJ, Hegenscheid K, Hosten N, Lotze M. Fumar actual y reducir el volumen de materia gris: un estudio de morfometría basada en voxel. Neuropsicofarmacología. 2014; 39 (11): 2594 – 2600. doi: 10.1038 / npp.2014.112. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
49. Kuhn S, Romanowski A, Schilling C, Mobascher A, Warbrick T, Winterer G, Gallinat J. Deficiencia de la sustancia gris del cerebro en los fumadores: enfoque en el cerebelo. Función de la conducta cerebral. 2012; 217 (2): 517 – 522. doi: 10.1007 / s00429-011-0346-5. ElPubMed] [Cross Ref.]
50. Franklin TR, Wetherill RR, Jagannathan K, Johnson B, Mumma J, Hager N, Rao H, Childress AR. Los efectos del tabaquismo crónico en el volumen de materia gris: influencia del sexo. Más uno. 2014; 9 (8): e104102. doi: 10.1371 / journal.pone.0104102. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
51. Liu J, Li W, Zhou S, Zhang L, Wang Z, Zhang Y, Jiang Y, Li L. Características funcionales del cerebro en estudiantes universitarios con trastornos de los juegos de Internet. Behav imágenes de cerebro 2016; 10 (1): 60 – 67. doi: 10.1007 / s11682-015-9364-x. ElPubMed] [Cross Ref.]
52. Forman SD, Dougherty GG, Casey BJ, Siegle GJ, Braver TS, Barch DM, Stenger VA, Wick-Hull C, Pisarov LA, Lorensen E. Los adictos a los opiáceos carecen de activación dependiente del error del cingulado anterior rostral. Psiquiatría Biol. 2004; 55 (5): 531 – 537. doi: 10.1016 / j.biopsych.2003.09.011. ElPubMed] [Cross Ref.]
53. Hampshire A, Chamberlain SR, Monti MM, Duncan J, Owen AM. El papel del giro frontal inferior derecho: inhibición y control atencional. Neuroimagen. 2010; 50 (3): 1313 – 1319. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2009.12.109. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
54. Modirrousta M, Fellows LK. La corteza prefrontal medial dorsal desempeña un papel necesario en la predicción rápida de errores en humanos. J Neurosci. 2008; 28 (51): 14000 – 14005. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4450-08.2008. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
55. Dong G, Huang J, Du X. Alteraciones en la homogeneidad regional de la actividad cerebral en estado de reposo en adictos a los juegos de Internet. Behav Brain Funct. 2012; 8: 41. doi: 10.1186 / 1744-9081-8-41. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
56. Bovo R, Ciorba A, Martini A. Factores ambientales y genéticos en la discapacidad auditiva relacionada con la edad. Envejecimiento Clin Exp. Res. 2011; 23 (1): 3 – 10. doi: 10.1007 / BF03324947. ElPubMed] [Cross Ref.]
57. Hyun GJ, Shin YW, Kim BN, Cheong JH, Jin SN, Han DH. Mayor grosor cortical en jugadores profesionales en línea. Investigacion Psiquiatria. 2013; 10 (4): 388 – 392. doi: 10.4306 / pi.2013.10.4.388. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]
58. Canción WH, Han DH, Shim HJ. Comparación de la activación cerebral en respuesta a juegos en línea bidimensionales y tridimensionales. Investigacion Psiquiatria. 2013; 10 (2): 115 – 120. doi: 10.4306 / pi.2013.10.2.115. ElArtículo gratuito de PMC] [PubMed] [Cross Ref.]