Red funcional cerebral interrumpida en el trastorno de adicción a Internet: un estudio de imágenes de resonancia magnética funcional en estado de reposo (2014)

Resumen

El trastorno de adicción a Internet (DIA) se reconoce cada vez más como un trastorno de salud mental, especialmente entre los adolescentes. La patogenia asociada con la DAI, sin embargo, sigue sin estar clara. En este estudio, nuestro objetivo es explorar las características funcionales encefálicas de los adolescentes con DAI en reposo utilizando datos de imágenes de resonancia magnética funcional. Adoptamos un enfoque teórico-gráfico para investigar posibles interrupciones de la conectividad funcional en términos de propiedades de red, incluyendo pequeño mundo, eficiencia y centralidad nodal en adolescentes 17 con IAD y 16 con controles sanos emparejados sociodemográficamente. Se realizaron pruebas paramétricas de detección de falso corrección falsa para evaluar la importancia estadística de las diferencias topológicas de la red a nivel de grupo. Además, se realizó un análisis de correlación para evaluar las relaciones entre la conectividad funcional y las medidas clínicas en el grupo de IAD. Nuestros resultados demuestran que existe una interrupción significativa en el conectoma funcional de los pacientes con DAI, en particular entre las regiones ubicadas en los lóbulos frontal, occipital y parietal. Las conexiones afectadas son conexiones de largo alcance e inter-hemisféricas. Aunque se observan alteraciones significativas en las métricas nodales regionales, no hay diferencia en la topología de la red global entre la IAD y los grupos sanos. Además, el análisis de correlación demuestra que las anomalías regionales observadas se correlacionan con la gravedad de la DIA y las evaluaciones clínicas del comportamiento. Nuestros hallazgos, que son relativamente consistentes entre los atlas definidos anatómicamente y funcionalmente, sugieren que la IAD causa interrupciones en la conectividad funcional y, lo que es más importante, que dichas interrupciones pueden relacionarse con deficiencias del comportamiento.

Cita: Wee CY, Zhao Z, Yap PT, Wu G, Shi F, et al. (2014) Red funcional cerebral desorganizada en trastorno de adicción a Internet: un estudio de imágenes de resonancia magnética funcional en estado de reposo. PLoS ONE 9 (9): e107306. doi: 10.1371 / journal.pone.0107306

Editor: Satoru Hayasaka, Wake Forest School of Medicine, Estados Unidos de América

Recibido: Enero 20, 2014; Aceptado: Agosto 11, 2014; Publicado: 16 de septiembre de 2014

Copyright: © 2014 Wee et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia Creative Commons, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente estén acreditados.

Fondos: Este trabajo fue apoyado en parte por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) EB006733, EB008374, EB009634, AG041721 y CA140413, así como por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81171325) y el Programa Nacional de Investigación y Desarrollo de Tecnología Clave 2007BAI17B03. Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en pugna.

Introducción

Se ha informado que el uso excesivo de Internet puede llevar a características socio-conductuales alteradas que son similares a las encontradas en adicciones a sustancias y juegos de azar patológicos. [ 1 ], [ 2 ]. Con el creciente número de usuarios de Internet en las últimas décadas, este problema se ha considerado cada vez más como un problema grave de salud pública. [ 3 ]. Las adicciones a Internet, y las adicciones a la computadora en general, parecen ser un fenómeno generalizado que afecta a millones de personas en los Estados Unidos y en el extranjero, con las tasas más altas de incidencia entre adolescentes y estudiantes universitarios en regiones en desarrollo de Asia. [ 3 ]–[ 7 ]. El efecto de la sobreexposición a internet durante la edad adulta es de particular importancia clínica y social, ya que la adolescencia es un período de cambios significativos en la neurobiología relacionados con la toma de decisiones. [ 8 ] y por lo tanto exhibe una mayor susceptibilidad a los trastornos afectivos y la adicción. [ 9 ]–[ 11 ]. Desde la obra seminal de Young. [ 2 ]La adicción a internet ha atraído una atención significativa de sociólogos, psicólogos, psiquiatras y educadores.

Las características clínicas de los problemas de comportamiento relacionados con el uso de Internet se han descrito bajo diversos criterios de diagnóstico, incluido el trastorno de adicción a Internet (IAD) [ 12 ]uso patológico de internet [ 13 ], y el uso problemático de internet. [ 14 ]. La DIA se ha clasificado como un trastorno de control de impulsos, ya que implica el uso inadaptado de Internet sin ningún tipo de intoxicante, similar al juego patológico. La DIA manifiesta características similares de otras adicciones, incluido el desarrollo de dificultades académicas, financieras y laborales como resultado de la conducta adictiva y los problemas para desarrollar y mantener las relaciones personales y familiares. Las personas que sufren de IAD pasarán más tiempo en soledad, lo que a su vez afecta su funcionamiento social normal. En el peor de los casos, los pacientes pueden experimentar molestias físicas o problemas médicos como el síndrome del túnel carpiano, ojos secos, dolores de espalda, dolores de cabeza severos, irregularidades en la alimentación y sueño alterado [ 15 ], [ 16 ]. Además, los pacientes a menudo son resistentes al tratamiento de IAD y tienen una alta tasa de recaída [ 17 ], y muchos de ellos también sufren otras adicciones, como la adicción a las drogas, el alcohol, el juego o el sexo. [ 18 ].

Si bien la DIA aún no se considera como una adicción o trastorno mental en el DSM-5 [ 19 ]Existen amplios estudios, principalmente basados ​​en cuestionarios psicológicos autoinformados, que muestran consecuencias negativas en la vida diaria en términos de componentes conductuales, factores psicosociales, manejo de síntomas, comorbilidad psiquiátrica, diagnóstico clínico y resultado del tratamiento. [ 6 ], [ 20 ]–[ 23 ]. Además de estos análisis basados ​​en el comportamiento, las técnicas de neuroimagen se han aplicado recientemente para explorar el efecto del uso excesivo de Internet en las características estructurales y funcionales del cerebro humano. [ 7 ], [ 24 ]–[ 29 ]. Resonancia magnética funcional en estado de reposo (R-fMRI), un eficaz in vivo Herramienta para investigar las actividades neuronales del cerebro, se ha empleado previamente para identificar posibles trastornos de las características funcionales encefálicas en la IAD [ 24 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 30 ]. En [ 27 ]El análisis de homogeneidad regional (ReHo), que mide la consistencia de las fluctuaciones regionales de baja frecuencia (LFF) dentro de las redes cerebrales, reveló una mayor sincronización entre las regiones cerebrales relacionadas con las vías de recompensa en pacientes con DAI. Un estudio similar de individuos con adicción a los juegos en línea (OGA, por sus siglas en inglés) propuso el uso de LFF de amplitud aumentada en el córtex orbitofrontal medial izquierdo, que tiene conexiones anatómicas a varias regiones relacionadas con la toma de decisiones orientadas a objetivos, como un biomarcador para la enfermedad. [ 30 ]. Hong et al. usó la estadística basada en la red (NBS) para analizar las diferencias grupales en la conectividad funcional interregional entre la IAD y los grupos de control, y se observó una reducción generalizada de la conectividad funcional en el grupo de la IAD, en particular, sin interrupción global de la topología general de la red [ 26 ]. En otro estudio funcional basado en conectividad, se exploraron las alteraciones en la conectividad de red predeterminada utilizando la corteza cingulada posterior (PCC) como una región semilla [ 24 ]. Los resultados mostraron una mayor conectividad funcional entre el lóbulo posterior del cerebelo bilateral y el giro temporal medio, así como una menor conectividad entre el lóbulo parietal inferior bilateral y el giro temporal inferior derecho.

En el estudio actual, aplicamos el enfoque de la teoría de grafos para analizar IAD en base a los datos de R-fMRI. Primero evaluamos la importancia de la interrupción de la conectividad funcional utilizando pruebas paramétricas Con corrección de comparación múltiple. Esto nos permite explorar completamente el Patrón completo de conexiones funcionales del cerebro. y Patrones de conectividad entre redes a gran escala. [ 31 ]. En segundo lugar, investigamos posibles interrupciones de conectividad asociadas con IAD en términos de propiedades de la red global, incluidas las propiedades del mundo pequeño (es decir, el coeficiente de agrupamiento y la longitud del trayecto característico) y la eficiencia de la red (es decir, las eficiencias globales y locales) en un régimen de mundo pequeño. En tercer lugar, con el mismo rango de dispersión de la red, evaluamos la importancia funcional de una red teniendo en cuenta la relación de una región con todo el conectoma funcional. [ 32 ] Basado en las medidas de centralidad de cada retorno de la inversión. Estamos motivados a utilizar la centralidad de la red para mejor localización Las regiones desorganizadas en un nivel más local. Finalmente, exploramos Relaciones entre las métricas de la red y las puntuaciones clínicas y de comportamiento. de los participantes. La investigación de la conexión entre las propiedades de la red y el resultado clínico mejora nuestro conocimiento de la patología de la adicción y proporciona información vital para el desarrollo de técnicas de diagnóstico de DAI más confiables.

Materiales y Métodos

Participantes

Treinta y tres participantes diestros, que incluían a adolescentes 17 con IAD (hombres 15 y mujeres 2) y 16 sujetos de control sano (HC) pareados por edad, edad y educación (hombres 14 y mujeres 2), participaron en este estudio . Los pacientes fueron reclutados del Departamento de Psiquiatría para Niños y Adolescentes, Centro de Salud Mental de Shanghai, Escuela de Medicina de la Universidad de Shanghai Jiao Tong. Los sujetos de control se reclutaron de la comunidad local mediante anuncios. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Médica y la Junta de Revisión Institucional del Centro de Salud Mental de Shanghai de conformidad con la Declaración de Helsinki, y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres / tutores de cada participante.

La duración de la DAI se estimó mediante un diagnóstico retrospectivo. Se pidió a todos los sujetos que recordaran su estilo de vida cuando inicialmente eran adictos a Internet. Para validar su adicción a Internet, los pacientes fueron evaluados nuevamente de acuerdo con el Cuestionario de Diagnóstico de Young (YDQ) modificado para los criterios de adicción a Internet por Beard y Wolf. [ 33 ], y la confiabilidad de la IAD auto-reportada fue confirmada a través de una entrevista con sus padres. Los pacientes de la DIA pasaron al menos horas por día en internet o juegos en línea, y días por semana. Verificamos esta información de los compañeros de habitación y de clase de los pacientes que a menudo insistían en estar en Internet a altas horas de la noche, interrumpiendo la vida de los demás a pesar de las consecuencias. Tenga en cuenta que todos los pacientes eran adictos a Internet al menos o más de 2 años. Los detalles del YDQ modificado para los criterios de adicción a Internet se proporcionan en Archivo S1.

Siguiendo la investigación previa de la DIA [ 34 ], solo aquellos HC que pasaron menos de 2 horas (hora gastada = ) por día en internet fueron incluidos en el estudio actual. El grupo de HC gastó días a la semana en Internet. Los HC también se probaron con los criterios YDQ modificados para asegurarse de que no padecían IAD. Todos los participantes reclutados eran hablantes nativos de chino y nunca habían consumido sustancias ilegales. Tenga en cuenta que el YDQ modificado se tradujo al chino para comodidad de los participantes. Para justificar aún más los resultados del diagnóstico, otra medida de diagnóstico de la DAI, la Escala de Adicción a Internet de Young (YIAS) [ 35 ], se realizó para cada participante. El YIAS es un cuestionario de ítems 20 desarrollado por la Dra. Kimberly Young para evaluar el grado de adicción a Internet. Clasifica a los usuarios de Internet en tres grados de gravedad según un esquema de puntaje de 100: usuario en línea moderado ( puntos), usuario moderado en línea ( puntos), y grave usuario en línea ( Puntos).

Además del diagnóstico de IAD a través de YDQ e YIAS modificados, las condiciones de comportamiento de los pacientes con IAD también se evaluaron mediante varios cuestionarios relacionados con el comportamiento: Barratt Impulsiveness Scale-11 (BIS-11) [ 36 ], Escala de Disposición de Gestión del Tiempo (TMDS) [ 37 ], Cuestionario de Fortalezas y Dificultades (SDQ) [ 38 ]y dispositivo de evaluación familiar de McMaster (FAD) [ 39 ]. Se utilizaron las versiones infantil y primaria de SDQ en el estudio. Los detalles de estos cuestionarios se encuentran en el Archivo S1.

Antes de ser entrevistados para el historial médico, todos los participantes se sometieron a un simple examen físico (pruebas de presión arterial y latidos cardíacos) para excluir los trastornos físicos relacionados con el movimiento, los sistemas digestivo, nervioso, respiratorio, circulatorio, endocrino, urinario y reproductor. Los criterios de exclusión incluyeron: 1) un historial de trastornos psiquiátricos y no psiquiátricos comórbidos, como trastorno de ansiedad, depresión, compulsividad, esquizofrenia, autismo o trastorno bipolar; 2) un historial de abuso de sustancias o dependencia; 3) un historial de trastornos físicos relacionados con los sistemas de movimiento, digestivo, nervioso, respiratorio, circulatorio, endocrino, urinario y reproductor; y 4) embarazo o período menstrual en mujeres durante el día de la exploración. Este procedimiento de exclusión es importante para garantizar que los participantes en este estudio no se vean afectados por otros trastornos físicos, neurológicos o neuropsiquiátricos y, por lo tanto, reduce los posibles sesgos en los hallazgos obtenidos. La información demográfica detallada y las puntuaciones clínicas se proporcionan en Tabla 1.

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Tabla 1. Información demográfica de los participantes involucrados en este estudio.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t001

Adquisición de datos y preprocesamiento.

La adquisición de datos se realizó con un escáner 3.0 Tesla (Philips Achieva). Las imágenes funcionales en estado de reposo de cada participante se adquirieron con tiempo de eco (TE) = 30 ms y tiempo de repetición (TR) = 2000 ms. La matriz de adquisición fue 64 × 64 con un FOV rectangular de 230 × 230 mm², y resolución de voxel de 3.59 × 3.59 × 4 mm³. El escaneo incluyó volúmenes 220 para cada participante. Durante la adquisición de datos, se pidió a los participantes que se acostaran tranquilamente en el escáner con los ojos cerrados. Aunque no se utilizó ninguna técnica o dispositivo adicional para medir si los sujetos mantuvieron realmente los ojos cerrados, los sujetos confirmaron que estaban conscientes y mantuvieron los ojos cerrados durante la exploración.

El preprocesamiento de datos se llevó a cabo utilizando una canalización estándar en dos cajas de herramientas de procesamiento R-fMRI, DPARSF [ 40 ] y descansar [ 41 ]. Antes de cualquier preprocesamiento, los primeros volúmenes de 10 R-fMRI de cada sujeto se descartaron para lograr el equilibrio de magnetización. Los volúmenes de R-fMRI se normalizaron al espacio MNI con resolución 3 × 3 × 3 mm³. Se realizó una regresión de las señales molestas, incluyendo el ventrículo, la materia blanca y las señales globales. Ninguno de los participantes fue excluido basándose en el criterio de un desplazamiento de más de 3 mm o una rotación angular de más de 3 grados en cualquier dirección. Para minimizar aún más los efectos del movimiento de la cabeza, utilizamos la corrección del parámetro 24 de Friston, así como también el desplazamiento medio en forma de marco (VD) del voxel. [ 42 ] con umbral FD de 0.5. Antes de la estimación de la conectividad funcional, la media de las series de tiempo de R-fMRI de cada retorno de la inversión (ROI) se filtraba con paso de banda Hz).

Construcción de redes y análisis de conexiones individuales.

El análisis teórico gráfico se adoptó en este estudio para investigar las alteraciones funcionales del conectoma cerebral causadas por la DAI en un grupo de adolescentes chinos. Las redes cerebrales funcionales se construyeron a un nivel de macroescala donde los nodos representan las regiones cerebrales predefinidas y los bordes representan la conectividad funcional interregional en estado de reposo (RSFC). Para definir nodos de red, parcelamos el cerebro en regiones de interés (ROI) al distorsionar las imágenes fMRI en el atlas de Etiquetado anatómico automatizado (AAL) [ 43 ]. Las regiones basadas en el atlas AAL se enumeran en la Tabla S1 en Archivo S1. Las series de tiempo representativas de cada ROI se obtuvieron promediando las series de tiempo regresivas de todos los voxels en cada ROI individual. Para medir la RSFC interregional, calculamos la correlación de Pearson por pares para todas las posibles (() = 4005) ROI pares y construyó una matriz de conectividad simétrica para representar estas conexiones. Analizamos las diferencias a nivel de grupo entre cada par de ROI en términos de fuerza de conexión. Las diferencias significativas para cada conexión funcional se evaluaron mediante el uso de la masa univariada (dos colas) -pruebas con un umbral de y la corrección de la tasa de descubrimiento falso (FDR).

Métricas de red y análisis de características

La matriz de conectividad funcional basada en correlaciones de Pearson está densamente conectada, con muchos elementos espurios y de baja resistencia. Para modelar mejor las redes del cerebro humano, que exhiben propiedades de mundo pequeño, la matriz de conectividad funcional de cada individuo se procesó aún más para tener un rango de escasez que cae dentro del régimen de mundo pequeño () [ 44 ]–[ 48 ]. Este régimen garantiza características relativamente pequeñas del mundo pequeño para redes cerebrales de 90 ROIs [ 44 ]. Específicamente, la matriz de correlación de Pearson de cada sujeto se convirtió en matrices de adyacencia binarizadas, , de acuerdo con la escasez predefinida, donde todos inicialmente se establecen en uno, y luego los elementos correspondientes a los valores de correlación más bajos se establecen repetidamente en cero hasta que se alcanza un cierto nivel de dispersión. Basándonos en estas redes, empleamos métricas de redes globales y regionales para analizar la arquitectura general y la centralidad nodal regional de las redes cerebrales para la comparación a nivel de grupo. Las métricas globales empleadas incluían parámetros del mundo pequeño, a saber, el coeficiente de agrupamiento () y la longitud del camino característico () [ 49 ], [ 50 ], así como la eficiencia de la red global () y la eficiencia de la red local (). Además, calculamos versiones normalizadas de estas medidas utilizando redes aleatorias (y ) para asegurar la propiedad del mundo pequeño de las redes cerebrales construidas. Definimos una red como pequeño mundo si cumple con los siguientes tres criterios: , , y la proporción de mundo pequeño, . Tres métricas de centralidad nodal - grado (), eficiencia (), y la intermediación () - de cada región del cerebro se calcularon para investigar las características locales de la red funcional [ 44 ], [ 46 ].

Para investigar estadísticamente las diferencias entre los grupos, realizamos dos colas, dos muestras -pruebas con un umbral de (FDR corregido) en cada métrica de la red (global y regional) según el área bajo la curva (AUC) de cada métrica de la red construida a partir del régimen del mundo pequeño [ 48 ]. AUC proporciona un resumen de las características topológicas de las redes cerebrales en todo el régimen del mundo pequeño, en lugar de solo considerar la topología en un solo umbral de escasez [ 44 ], [ 51 ]. Específicamente, para cada métrica de red, primero calculamos el valor AUC de cada sujeto individual a través de redes con diferentes niveles de dispersión y luego realizamos dos muestras -pruebas para cuantificar estadísticamente cualquier diferencia a nivel de grupo entre la IAD y los grupos sanos. Cabe destacar que antes de las pruebas estadísticas, aplicamos múltiples regresiones lineales para eliminar los efectos de la edad, el género y la educación, así como sus interacciones. [ 31 ], [ 52 ]–[ 54 ].

Confiabilidad y repetibilidad usando Atlas funcional

En el estudio actual, las redes de conectividad funcional se construyeron a nivel regional mediante la parcelación de todo el cerebro en las RI de 90 basadas en el atlas AAL. Sin embargo, también se ha informado que las redes cerebrales derivadas de diferentes esquemas de parcelación o que utilizan diferentes escalas espaciales pueden exhibir arquitecturas topológicas distintas. [ 55 ]–[ 57 ]. Para evaluar la confiabilidad y repetibilidad de nuestros resultados, repetimos los experimentos usando el atlas funcional de Dosenbach [ 58 ], que divide el cerebro humano en ROI de 160, incluido el cerebelo. En este atlas, cada ROI se define como un cuadrado de 10 mm de diámetro que rodea un punto de semilla seleccionado, y la distancia entre todos los centros de ROI es de al menos 10 mm sin superposición espacial, lo que significa que algunas áreas del cerebro no están cubiertas por el conjunto de ROI.

Relaciones entre las métricas de red y las puntuaciones de comportamiento

Para aquellas regiones (basadas en el atlas AAL) que muestran diferencias significativas a nivel de grupo en la centralidad nodal regional, utilizamos la correlación de Pearson por pares (, FDR corregido) para analizar las relaciones entre las propiedades de la red de cada región y las puntuaciones de comportamiento de un individuo. Específicamente, en el análisis de correlación, las métricas de la red se trataron como variables dependientes, mientras que las puntuaciones de comportamiento, es decir, BIS-11, TMDS, SDQ y FAD, se trataron como variables independientes. Para comprender mejor la relación entre las regiones cerebrales afectadas y la gravedad de la enfermedad, también calculamos el coeficiente de correlación de Pearson entre las características de la red y las puntuaciones YIAS.

Resultados

Características demográficas y clínicas

No hay una diferencia significativa en términos de edad, género y años de educación (todos con ) entre los grupos IAD y HC. Sin embargo, existen diferencias significativas en el uso de Internet en términos de días por semana () y horas por día (). Si bien no hay una diferencia significativa entre los grupos para las puntuaciones BIS-11 y TMDS (todas con ), el SDQ-P (), SDQ-C (), y FAD () los puntajes son significativamente más altos en el grupo IAD, como se muestra en Tabla 1 y Figura 1 y XNUMX. En particular, el YIAS (), la medida clínica utilizada para clasificar IAD, muestra la diferencia más significativa a nivel de grupo.

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Figura 1. Diferencias entre grupos en términos de medidas clínicas y de comportamiento.

(YIAS = Escala de Adicción a Internet de Young, BIS-11 = Escala de Impulsividad de Barratt-11, TMDS = Escala de Disposición de Gestión del Tiempo, SDQ-P = Cuestionario de Fortalezas y Dificultades, versión para padres, SDQ-C = Cuestionario de Fortalezas y Dificultades, versión para niños, FAD = McMaster Dispositivo de evaluación familiar).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g001

Conectividad funcional individual

En comparación con el grupo de HC, solo tres conexiones funcionales experimentaron una alteración significativa después de la corrección FDR. Dos conexiones interisféricas, una entre el giro angular izquierdo (lóbulo parietal) y la corteza orbitofrontal media derecha (lóbulo frontal) y otra entre el giro fusiforme izquierdo (lóbulo occipital) y el giro angular derecho (lóbulo parietal), exhiben una mayor capacidad de conectividad en Pacientes con IAD Una conexión intra-hemisférica, entre el caudado derecho (corteza subcortical) y el giro supramarginal derecho (lóbulo parietal), muestra una disminución de la conectividad en el grupo de la enfermedad. Estas conexiones funcionales significativamente alteradas se ilustran en Figura 2 y XNUMX. Las conexiones de color rojo y azul denotan las conectividades funcionales aumentadas y disminuidas, respectivamente, en el grupo IAD. Tenga en cuenta que la mayoría de las conexiones funcionales afectadas involucran regiones ubicadas en el hemisferio derecho y el lóbulo parietal.

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Figura 2. Conexiones funcionales significativamente alteradas en pacientes con DAI (corrección de FDR).

Rojo: conectividad funcional aumentada, Azul: conectividad funcional disminuida. (FRO: Frontal, INS: Insula, TEM: Temporal, PAR: Parietal, OCC: Occipital, LIM: Límbico, SBC: Subcortical). Esta visualización se crea utilizando el paquete BrainNet Viewer (http://www.nitrc.org/projects/bnv) y los circos (http://circos.ca/).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g002

Características globales de las redes funcionales.

Exploramos las propiedades topológicas de las redes cerebrales funcionales intrínsecas comparando sus comportamientos del mundo pequeño con redes aleatorias comparables en múltiples niveles de escasez de redes. . En particular, investigamos los parámetros del mundo pequeño (por ejemplo, el coeficiente de agrupamiento, la longitud de la trayectoria característica y la proporción del mundo pequeño, ), así como las eficiencias globales y locales. Las redes aleatorias utilizadas en el estudio conservaron el número de nodos y bordes, así como las distribuciones de grados de redes cerebrales reales en cuestión a través de la técnica de recableado descrita en [ 59 ]. Análisis estadísticos utilizando dos muestras. -pruebas, FDR corregido) en los valores de AUC en el régimen del mundo pequeño no demostró diferencias significativas entre los grupos IAD y HC en términos de propiedades de red global.

Caracteristicas nodales regionales de las redes funcionales

A pesar de la topología común del mundo pequeño, se observaron diferencias significativas a nivel de grupo en la centralidad nodal regional. En este estudio, consideramos que una región cerebral está significativamente alterada en el grupo de IAD si al menos una de sus tres métricas nodales regionales tiene una -valor menor que 0.05 (FDR corregido) basado en sus valores AUC. Tabla 2 Resume las regiones que están significativamente alteradas en pacientes con DAI. En comparación con el grupo de HC, los pacientes con DA mostraron alteraciones en la centralidad nodal localizadas predominantemente en el lóbulo parietal inferior izquierdo (LIL), el tálamo izquierdo (ATC) y otras regiones como el sistema límbico, específicamente el giro del cíngulo anterior derecho (ACG) y el derecho giro cingulado medio (MCG). En particular, el IPL y el ACG son componentes de la red de modo predeterminado (DMN), que se ha vinculado previamente a la conectividad alterada en la adicción a sustancias. [ 60 ]–[ 62 ].

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Tabla 2. Regiones que muestran centralidades nodales anormales en los pacientes con DAI en comparación con los controles sanos (HC) basados ​​en el atlas AAL.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t002

Confiabilidad y repetibilidad usando Atlas funcional

Cuando se usa el atlas de Dosenbach para definir las ROI, se observan diferencias de grupo significativas principalmente en las conexiones frontales y parietales con el cerebelo. Estos hallazgos se resumen en Tabla 3. Aunque estas conexiones difieren de las identificadas según el atlas AAL, la mayoría de las conexiones interrumpidas involucran los mismos lóbulos del cerebro, excepto las regiones del cerebelo. En términos de métricas de red global, no encontramos diferencias entre los grupos IAD y HC, similares a los resultados basados ​​en el atlas AAL. Para las métricas de la red local, encontramos que algunas de las regiones identificadas se ubican espacialmente cerca de las regiones identificadas según el atlas AAL, como el ACG y el THA, como se indica en Tabla 4.

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Tabla 3. Conexiones funcionales en los individuos de la DIA que experimentaron alteraciones significativas basadas en el atlas de Dosenbach.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t003

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Tabla 4. Regiones que muestran centralidades nodales anormales en pacientes con DAI en comparación con controles sanos (HC) según el atlas de Dosenbach.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t004

Relaciones entre las métricas de red y las medidas de comportamiento

No hay significativo (, FDR corregida) correlación entre las métricas de red global (, , y ) y puntuaciones conductuales y clínicas. Sin embargo, las métricas nodales regionales de varias regiones son significativamente (, FDR corregido) correlacionado con las puntuaciones clínicas y de comportamiento. El ACG derecho se correlaciona positivamente con la puntuación YIAS. El MCG correcto se correlaciona positivamente con la puntuación YIAS. El THA izquierdo está correlacionado positivamente con los puntajes YIAS y SDQ-P. Sin embargo, la IPL izquierda no está significativamente correlacionada con ningún puntaje clínico o de comportamiento. Las regiones del cerebro que están significativamente correlacionadas con las puntuaciones clínicas y de comportamiento se muestran en Figura 3 y XNUMX.

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Figura 3. Las regiones del cerebro que están significativamente correlacionadas con las puntuaciones clínicas y de comportamiento en el grupo de IAD (corrección de FDR).

Esta ilustración fue creada usando el paquete BrainNet Viewer (http://www.nitrc.org/projects/bnv). (YIAS = Puntuación de Adicción a Internet de Young, BIS-11 = Escala de Impulsividad de Barratt-11, TMDS = Escala de Disposición de Gestión del Tiempo, SDQ-P = Cuestionario de Fortalezas y Dificultades, versión para padres, SDQ-C = Cuestionario de Fortalezas y Dificultades, versión para niños).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g003

Discusión

Alteraciones de la conectividad funcional individual

Es importante conocer el mecanismo del desarrollo del cerebro humano para comprender mejor los fundamentos patológicos de los trastornos que afectan a niños y adolescentes, lo que conduce a un posible tratamiento temprano. Con base en el análisis teórico gráfico de los datos de R-fMRI, se ha sugerido que la organización funcional del cerebro humano madura y evoluciona desde la niñez a la adolescencia y a la edad adulta siguiendo una tendencia única: mayor segregación funcional en niños y mayor integración funcional en adultos en el nivel de todo el cerebro [ 63 ]–[ 66 ]. En particular, la organización de redes cerebrales funcionales cambia de la conectividad local a una arquitectura más distribuida con desarrollo. [ 63 ], [ 66 ], donde los adultos tienden a tener una conectividad funcional de corto alcance más débil y una conectividad funcional de largo alcance más fuerte que los niños [ 65 ].

Nuestros hallazgos demuestran que las conexiones interrumpidas observadas en la IAD, aunque solo unas pocas después de la corrección de FDR, son conexiones funcionales de largo alcance e inter-hemisféricas que son importantes para la comunicación a larga distancia en el cerebro humano. La interrupción de las conexiones inter-hemisféricas y de largo alcance es un síntoma común en muchas anomalías de comportamiento, incluido el autismo. [ 67 ]–[ 70 ]esquizofrenia [ 71 ]adicción a los opioides [ 72 ], [ 73 ]y adicción a la cocaína [ 74 ]. El deterioro de las conexiones de largo alcance puede verse como una falla del proceso de integración dentro de una red funcional distribuida del cerebro humano [ 63 ], [ 64 ], [ 75 ], una desviación de la trayectoria normal del desarrollo neurológico. Por lo tanto, especulamos que el desarrollo anormal de conectividad de largo alcance e inter-hemisférico en adolescentes con DIA observado en este estudio es una de las posibles razones de su comportamiento adictivo.

Alteraciones en las propiedades de la red global

El cerebro humano se considera un sistema dinámico interconectado grande y complejo con varias propiedades topológicas importantes, como el pequeño mundo, alta eficiencia a bajo costo de cableado y centros altamente conectados [ 46 ], [ 76 ]–[ 79 ]. En una red de mundo pequeño, los nodos se agrupan localmente en favor del procesamiento modular de la información y se conectan de forma remota a través de una pequeña cantidad de conexiones de largo alcance para un enrutamiento general eficiente [ 50 ]. Los grupos IAD y HC demostraron propiedades de mundo pequeño, es decir, altos coeficientes de agrupamiento () y longitudes de trayectoria características similares (), cuando se compara con redes aleatorias comparables. Sin embargo, observamos coeficientes de agrupamiento normalizados consistentemente más grandes y una longitud de ruta característica normalizada similar en el grupo IAD en comparación con el grupo HC en la densidad de conexión, en línea con estudios previos de R-fMRI [ 26 ]. Un mayor coeficiente de agrupamiento refleja una integración neuronal interrumpida entre regiones distantes, que muestran conexiones funcionales relativamente escasas, largas y relativamente densas, cortas y distantes en los grupos IAD y HC. La progresión de las etapas clínicas, de leve a severa, puede causar un mayor deterioro o desconexión de las conexiones de larga distancia y, por lo tanto, alentar el establecimiento de conexiones de corta distancia en el clúster como rutas alternativas para preservar la transmisión de información entre dos regiones distantes. Sin embargo, el establecimiento de conexiones de corta distancia puede introducir grupos anormales que aumentan el riesgo de generar un flujo de información no controlado o aleatorio a través de toda la red. Por otro lado, todas las redes cerebrales demostraron un procesamiento de información paralelo similar de eficiencias globales y locales en comparación con una red aleatoria comparable [ 80 ]. Estos hallazgos apoyan el concepto de un modelo del cerebro humano en un mundo pequeño que proporciona una combinación equilibrada de especialización local e integración global [ 81 ]. Nuestra observación de que no hay una diferencia significativa entre los grupos IAD y HC en términos de propiedades de red global puede implicar que los cambios de la estructura de la red funcional en IAD son sutiles. En consecuencia, una mayor investigación en biomarcadores de IAD específicos de la región podría revelar información significativa sobre la patología de la enfermedad y de la adicción, en general.

Caracteristicas nodales regionales de las redes funcionales

Las alteraciones de la centralidad nodal relacionadas con la DAI se encuentran principalmente en los componentes del sistema límbico, incluidos ACG y MCG, IPL y THA. Se puede interpretar que las perturbaciones de estas regiones, así como sus vías de conexión relacionadas, reflejan una disminución en la eficiencia del procesamiento de la información, posiblemente reflejando interrupciones funcionales en el IAD.

El cingulate gyrus (CG), una parte integral del sistema límbico, participa en la formación y el procesamiento de las emociones, el aprendizaje y la memoria, la función ejecutiva y el control respiratorio. [ 82 ]. Recibe entradas del THA y del neocórtex y se proyecta a la corteza entorrinal a través del cíngulo. Este camino se enfoca en eventos emocionalmente significativos y regula las conductas agresivas. [ 29 ]. La interrupción de las funciones relacionadas con el GC podría afectar la capacidad de un individuo para monitorear y controlar sus comportamientos, especialmente los relacionados con las emociones. [ 83 ]. La mayoría de los análisis de adicción a la sustancia y al comportamiento han mostrado alteraciones significativas en las partes anteriores y posteriores del GC (ACG y PCG), incluida la adicción al alcohol. [ 84 ]juego patológico [ 85 ], y IAD [ 27 ], [ 29 ]. En los consumidores de cocaína, también se han reportado alteraciones similares en el MCG. [ 86 ]. En estudios previos de IRMR, también se ha demostrado que los GC anterior, medio y posterior están afectados en condiciones de recompensa y castigo. [ 87 ]. Debido al papel del MCG en el procesamiento de emociones positivas y negativas, no es sorprendente que la región muestre una interrupción significativa de la conectividad en los pacientes con DAI.

El THA es una centralita de información del cerebro y está involucrado en muchas funciones del cerebro, incluido el procesamiento de recompensas. [ 88 ], conductas dirigidas a objetivos, y funciones cognitivas y motoras. [ 89 ]. Transmite señales sensoriales y motoras de las regiones subcorticales a la corteza cerebral. [ 90 ]. A través del THA, la corteza orbitofrontal recibe proyecciones directas e indirectas de otras regiones del cerebro límbico que están involucradas con el refuerzo de drogas, como la amígdala, CG y el hipocampo. [ 91 ], para controlar y corregir comportamientos relacionados con la recompensa y el castigo. [ 92 ]. Circuito de tálamo-cortical anormal en adictos a juegos en línea [ 93 ] puede sugerir un deterioro del funcionamiento de la THA relacionado con los patrones crónicos de mala calidad del sueño [ 94 ] y abrumador foco de atención en la computadora. Además, el THA está conectado funcionalmente al hipocampo. [ 95 ] como parte del sistema extendido del hipocampo, que es crucial para funciones cognitivas como la navegación espacial y la consolidación de información desde la memoria a corto plazo hasta la memoria a largo plazo [ 96 ], [ 97 ].

Observamos alteraciones significativas de las centralidades nodales en la IPL, en línea con los resultados informados en estudios recientes de IAD basados ​​en R-fMRI [ 24 ], [ 93 ]. Similar al THA, el IPL está masivamente conectado a la corteza auditiva, visual y somatosensorial, y es capaz de procesar diferentes tipos de estímulos simultáneamente. Como una de las últimas estructuras desarrolladas del cerebro humano en el curso del desarrollo, la IPL puede ser más vulnerable a la exposición excesiva de estímulos auditivos y visuales, particularmente durante la infancia. El deterioro de la IPL inducido por el uso excesivo de Internet puede suprimir la capacidad de un individuo para mediar adecuadamente la inhibición de la respuesta de la regulación del impulso [ 98 ], [ 99 ], dañando su capacidad para resistir los antojos de Internet inducidos por señales, lo que puede perjudicar aún más la IPL. Tales patrones circulares se ven a menudo en sustancias y adictos al comportamiento.

Las regiones del DMN suelen ser más activas en reposo que realizar tareas dirigidas a un objetivo [ 62 ]. Se sabe que estas regiones están involucradas en la modulación emocional y las actividades autorreferenciales, incluida la evaluación de la relevancia de las señales internas y externas, el recuerdo del pasado y la planificación del futuro. [ 60 ], [ 62 ], ¿cuáles son los criterios importantes en el diagnóstico de la IAD? Se ha sugerido previamente que la conectividad alterada que involucra las regiones DMN contribuye a varios comportamientos sintomáticos en enfermedades [ 100 ], incluyendo adicciones a sustancias [ 101 ], [ 102 ] y adicciones de comportamiento [ 24 ], [ 103 ]. Nuestros hallazgos de alteración de la conectividad funcional que involucra varias regiones de DMN son parcialmente consistentes con las observaciones anteriores, lo que sugiere que el DMN tiene el potencial de servir como un biomarcador para identificar pacientes con DAI.

Confiabilidad y repetibilidad usando Atlas funcional

Algunas de las regiones cerebrales anormales identificadas según el atlas AAL también se identificaron mediante el atlas funcional, lo que respalda la confiabilidad y la repetibilidad de nuestros resultados. Una posible razón de los resultados ligeramente diferentes es el régimen de Utilizado en este estudio. Las características de las redes de conectividad construidas en el mundo pequeño basadas en el atlas AAL de 90 ROI son las más consistentes dentro de este rango [ 44 ]. Sin embargo, este rango de dispersión puede no ser óptimo para atlas con diferentes números de ROI. Además, las ROI obtenidas del atlas de Dosenbach se definen funcionalmente y no cubren todo el cerebro [ 58 ]. En este atlas, primero se identifican los centros de todas las ROI de 160 y se cultiva una esfera con un radio de 5 mm desde cada centro, lo que produce un ROI esférico de 10 mm. El centro de cada ROI también se establece para que esté al menos a 10 mm de distancia de los centros de otras ROI, lo que lleva a un atlas espacial no superpuesto. Por otro lado, el atlas AAL cubre el tejido de materia gris de todo el cerebro. Estas diferencias en la definición de ROI y el área general cubierta pueden contribuir a las variaciones de los resultados. Por lo tanto, es necesario realizar más investigaciones con una cohorte más grande para determinar en qué medida la elección del esquema de parcelación cerebral afecta la caracterización de la topología de la red.

Correlación entre las métricas de red y las medidas de comportamiento

En este estudio, no observamos ninguna correlación entre las métricas de la red global y las medidas de comportamiento, lo que implica la ausencia de alteraciones en la topología de la red cerebral total. Este hallazgo también puede sugerir que las variaciones de la red cerebral son sutiles debido a la plasticidad del cerebro humano (neuroplasticidad). [ 104 ], [ 105 ] en la recuperación de la mayoría de sus funciones diarias a través de vías alternativas (circuitos neuronales). La plasticidad cerebral implica la reorganización de las conexiones entre las células nerviosas o las neuronas y puede verse influida por una gran variedad de factores [ 106 ]–[ 108 ]. Ocurre de una manera relacionada con la edad, con mayor prevalencia durante la infancia y la adolescencia que en la edad adulta, lo que sugiere una mejor recuperación de las conexiones neuronales dañadas en adolescentes con DAI. Además, se ha demostrado que una variedad de condiciones de comportamiento, que van desde la adicción a trastornos neurológicos y psiquiátricos, se correlacionan con cambios localizados en los circuitos neuronales. [ 106 ]. Por lo tanto, no es sorprendente que las medidas de red global de nivel grueso, como el coeficiente de agrupamiento medio, la longitud de la trayectoria característica y las eficiencias de la red sean menos sensibles para detectar cambios en los circuitos cerebrales en el grupo IAD.

Sin embargo, las métricas nodales regionales de varias regiones del cerebro se correlacionan con algunas de las medidas de comportamiento. En particular, la versión para padres de SDQ (SDQ-P), que mide tanto la capacidad de un individuo para manejar adecuadamente la impulsividad como la gravedad de la emoción y los problemas de comportamiento prosocial basados ​​en la información proporcionada por los padres de los adolescentes estudiados, es positiva correlacionado con las regiones cerebrales funcionalmente afectadas encontradas en la DAI. La incapacidad para controlar los comportamientos impulsivos y las emociones es uno de los principales síntomas conductuales. Es común que los pacientes no se den cuenta de los cambios en sus emociones y comportamientos, aunque estos cambios son relativamente obvios para las personas que los rodean. Esta puede ser la razón principal por la que ninguna de las medidas de red se correlaciona con la versión secundaria de SDQ (SDQ-C) debido a su naturaleza de autoevaluación. Por otro lado, no existe una correlación significativa entre las medidas de la red regional y otras medidas de comportamiento que incluyen BIS-11, FAD y TMDS. Este hallazgo es apoyado por el gran -valores para estas medidas entre la DIA y grupos sanos (Tabla 1). Estos hallazgos pueden sugerir que algunas de estas medidas de comportamiento son útiles para determinar las regiones afectadas y, por lo tanto, ayudan en el diagnóstico de la DIA, aunque todavía se necesita una cantidad significativa de trabajo para comprender mejor los roles de estas medidas en las adicciones o trastornos del comportamiento.

Cuestiones metodológicas / limitaciones

Hay varias limitaciones que deben destacarse en este estudio. Primero, el diagnóstico de DIA se basó principalmente en los resultados de cuestionarios autoinformados, que podrían afectar la confiabilidad de los diagnósticos. En el futuro, se deben desarrollar herramientas de diagnóstico estandarizadas para la identificación de IAD para mejorar la confiabilidad y la validez de los diagnósticos de IAD. Segundo, nuestro estudio está limitado por el pequeño tamaño de la muestra y el desequilibrio del género de los participantes (hombres 31 y mujeres 4), lo que podría reducir el poder estadístico y la generalización de los hallazgos, aunque estos factores se han controlado en el análisis. El efecto del género en la prevalencia de la DIA sigue siendo un tema debatido. Basado en los hallazgos de Young [ 35 ], un alto número de hembras exhiben dependencia de internet. En contraste, un estudio reciente informó que los hombres muestran un mayor riesgo de comportamiento de DAI [ 109 ]. Sin embargo, también se ha informado que no existe una relación entre el género y la DIA. [ 110 ], [ 111 ]. Se requieren experimentos futuros que utilicen una cohorte más grande con una proporción de género más equilibrada para evaluar mejor la relación entre el género y la susceptibilidad a la DIA.

información de soporte

Archivo S1.

Materiales complementarios.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.s001

(PDF) (documento en inglés)

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo fue apoyado en parte por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) EB006733, EB008374, EB009634, AG041721 y CA140413, así como por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81171325) y el Programa Nacional de Investigación y Desarrollo de Tecnología Clave 2007BAI17B03.

Contribuciones de autor

Concebido y diseñado los experimentos: CYW ZZ PTY GW FS TP YD JX YZ DS. Realizó los experimentos: CYW ZZ YD JX YZ DS. Analizó los datos: CYW PTY DS. Reactivos aportados / materiales / herramientas de análisis: ZZ YD JX YZ. Escribió el papel: CYW PTY TP DS.