Regulación descendente asociada a la hipermetilación de microRNA-4456 en el trastorno hipersexual con supuesta influencia en la señalización de oxitocina: un análisis de metilación de ADN de genes de miRNA (2019)

COMENTARIOS: El estudio sobre sujetos con hipersexualidad (adicción a la pornografía / sexo) informa cambios epigenéticos que reflejan los que ocurren en los alcohólicos. Los cambios epigenéticos ocurrieron en los genes asociados con el sistema de oxitocina (que es importante en el amor, los vínculos, la adicción, el estrés, etc.). Reflejos:

  • Los marcadores epigenéticos de los adictos al sexo / pornografía para el sistema de oxitocina del cerebro se parecen a los alcohólicos
  • Los hallazgos del estudio se alinean con Kuhn y Gallinat, 2014 (famoso estudio fMRI sobre usuarios de pornografía)
  • Los resultados podrían indicar un sistema de estrés disfuncional (que es un cambio clave en la adicción)
  • La alteración en los genes de oxitocina podría afectar la unión, el estrés, el funcionamiento sexual, etc.

Para obtener más información, lea este artículo técnico bastante laico: Los científicos identifican la hormona potencialmente relacionada con el trastorno hipersexual

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Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N. Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A. Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth y Jussi Jokinen (2019 )

Epigenética, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157

Resumen

El trastorno hipersexual (HD) se propuso como diagnóstico en el DSM-5 y la clasificación 'Trastorno de comportamiento sexual compulsivo' ahora se presenta como un trastorno de control de impulsos en ICD-11. HD incorpora varios mecanismos fisiopatológicos; incluyendo impulsividad, compulsividad, desregulación del deseo sexual y adicción sexual. Ningún estudio previo investigó la EH en un análisis de metilación limitado a sitios CpG asociados a microARN (miARN). El patrón de metilación de todo el genoma se midió en sangre completa de sujetos 60 con voluntarios sanos HD y 33 utilizando el Illumina EPIC BeadChip. Los sitios CpG asociados a miRNA 8,852 se investigaron en análisis de regresión lineal múltiple de valores M de metilación a una variable binaria independiente del estado de la enfermedad (HD o voluntario sano), ajustando las covariables determinadas de manera óptima. Los niveles de expresión de los miARN candidatos se investigaron en los mismos individuos para el análisis de expresión diferencial. Los loci de metilación candidatos se estudiaron más a fondo para una asociación con la dependencia del alcohol en una cohorte independiente de sujetos 107. Dos sitios CpG tuvieron un límite significativo en HD: cg18222192 (MIR708) (p <10E-05,pFDR = 5.81E-02) y cg01299774 (MIR4456) (p <10E-06, pFDR = 5.81E-02). MIR4456 fue significativamente menor expresado en HD tanto en análisis univariados (p <0.0001) como multivariados (p <0.05). Los niveles de metilación de Cg01299774 se correlacionaron inversamente con los niveles de expresión de MIR4456 (p <0.01) y también se metilaron diferencialmente en la dependencia del alcohol (p = 0.026). La predicción de la diana génica y el análisis de la vía revelaron que MIR4456 supuestamente apunta a genes expresados ​​preferentemente en el cerebro y que están implicados en los principales mecanismos moleculares neuronales que se cree que son relevantes para la EH, por ejemplo, la vía de señalización de oxitocina. En resumen, nuestro estudio implica una contribución potencial de MIR4456 en la fisiopatología de la EH al influir supuestamente en la señalización de la oxitocina.

DE LA SECCIÓN DE DISCUSIÓN

En un análisis de asociación de metilación del ADN en sangre periférica, identificamos distintos sitios CpG asociados con MIR708 y MIR4456 que están metilados de manera significativamente diferente en pacientes con EH. Además, demostramos que el locus de metilación asociado a hsamiR-4456 cg01299774 está metilado diferencialmente en la dependencia del alcohol, lo que sugiere que puede estar asociado principalmente con el componente adictivo observado en la EH.

Hasta donde sabemos, ningún trabajo previo describió la importancia de MIR4456 en un contexto de psicopatologías. Identificamos que este miRNA se conserva evolutivamente con respecto a la composición de la secuencia primaria y las estructuras secundarias de horquilla predichas a partir del advenimiento de los primates. Además, proporcionamos evidencia de que los supuestos objetivos de ARNm de MIR4456 se expresan preferentemente en amígdala e hipocampo, dos regiones cerebrales sugeridas por Kühn et al. estar implicado en la fisiopatología de la EH [5].

La participación de la vía de señalización de oxitocina identificada en este estudio parece estar significativamente implicada en muchas de las características que definen la EH según lo propuesto por Kafka et al. [1], como desregulación del deseo sexual, compulsividad, impulsividad y adicción (sexual). Producida principalmente por el núcleo paraventricular del hipotálamo y liberada por la hipófisis posterior, la oxitocina juega un papel importante en el vínculo social y la reproducción sexual en hombres y mujeres [59]. Murphy y col. describió niveles elevados durante la excitación sexual [60]. Burri y col. descubrieron que la aplicación de oxitocina intranasal en hombres resultó en un aumento en los niveles plasmáticos de epinefrina durante la actividad sexual y una percepción alterada de la excitación [61]. Además, se ha propuesto que la oxitocina inhibe la actividad del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) durante el estrés. Jurek y col. observó que los mecanismos intracelulares mediados por el receptor de oxitocina posponen la transcripción del factor liberador de corticotropina (Crf) en el núcleo paraventricular, un gen fuertemente asociado con la respuesta al estrés [62].

Las alteraciones en la vía de señalización de oxitocina podrían explicar los hallazgos de Chatzittofis et al., Quienes observaron la desregulación del eje HPA en hombres con trastorno hipersexual [3]. Además, los estudios indican que la oxitocina puede estar involucrada en la fisiopatología del trastorno obsesivo compulsivo [63]. La interacción de la oxitocina con el sistema de dopamina, el eje HPA y el sistema inmune condujo a la postulación de que las diferencias individuales en los niveles de oxitocina están afectando la vulnerabilidad a la adicción [64]. Mientras que la oxitocina se ha asociado previamente con la regulación del comportamiento social y agresivo, Johansson et al. demostró además que la variación genética en el gen del receptor de oxitocina (OXTR) impactó en la tendencia a reaccionar ante situaciones con niveles elevados de ira bajo la influencia del alcohol [65]. Por último, Brüne et al. concluyó que la variación genética en OXTR puede contribuir a explicar la fisiopatología del trastorno límite de la personalidad [66], una patología de la personalidad caracterizada por una desregulación de impulsividad severa [66].

MIR4456 puede tener una función reguladora adicional en HD que no se reveló en el estudio actual. En línea con nuestros hallazgos, estudios previos han reportado asociaciones de comportamiento sexual masculino aberrante y genes involucrados en el sistema glutamatérgico en individuos deprimidos [67]. Además, se demostró un papel potencial de los niveles de monofosfato de adenosina cíclico 3ʹ-5ʹ (cAMP) en la receptividad sexual en ratas hembras, al modular la fosfoproteína-32 y provocar alteraciones de los receptores de progestina [68]. Curiosamente, cAMP también regula las moléculas asociadas con la guía del axón [69], como el gen B3gnt1, que se asoció con un comportamiento sexual deteriorado en ratones machos.


PRIMER ARTÍCULO SOBRE EL ESTUDIO:

Los científicos identifican la hormona potencialmente relacionada con el trastorno hipersexual

Un nuevo estudio de hombres y mujeres con trastorno hipersexual ha revelado un posible papel de la hormona oxitocina, según los resultados publicados en la revista. Epigenética. El hallazgo podría abrir la puerta al tratamiento del trastorno al diseñar una forma de suprimir su actividad.

El trastorno hipersexual, o un impulso sexual hiperactivo, es reconocido como un trastorno de conducta sexual compulsiva, catalogado como un trastorno de control de impulsos por la Organización Mundial de la Salud. Puede caracterizarse por pensamientos obsesivos sobre el sexo, una compulsión a realizar actos sexuales, una pérdida de control o hábitos sexuales que conllevan problemas o riesgos potenciales. Si bien las estimaciones de prevalencia varían, la literatura indica que el trastorno hipersexual afecta al 3-6% de la población.

La controversia rodea el diagnóstico porque a menudo ocurre junto con otros problemas de salud mental, lo que sugiere que podría ser una extensión o manifestación de un trastorno mental existente. Poco se sabe sobre la neurobiología detrás de esto.

"Nos propusimos investigar los mecanismos reguladores epigenéticos detrás del trastorno hipersexual para poder determinar si tiene algún sello distintivo que lo distinga de otros problemas de salud", dice el autor principal Adrian Boström del Departamento de Neurociencia de la Universidad de Uppsala, Suecia, quien realizó el estudio con investigadores del Grupo de Andrología / Medicina Sexual (ANOVA) en Karolinska Institutet, Estocolmo, Suecia.

"Hasta donde sabemos, nuestro estudio es el primero en implicar los mecanismos epigenéticos desregulados de la metilación del ADN y la actividad del microARN y la participación de la oxitocina en el cerebro entre los pacientes que buscan tratamiento para la hipersexualidad".

Los científicos midieron los patrones de metilación del ADN en la sangre de pacientes 60 con trastorno hipersexual y los compararon con muestras de voluntarios sanos 33.

Investigaron las regiones 8,852 de metilación del ADN asociadas a microARN cercanos para identificar cualquier variación entre las muestras. La metilación del ADN puede afectar la expresión génica y la función de los genes, típicamente actuando para reducir su actividad. Cuando se detectaron cambios en la metilación del ADN, los investigadores investigaron los niveles de expresión génica del microARN asociado. Los microARN son particularmente interesantes ya que pueden pasar la barrera hematoencefálica y modular o degradar la expresión de hasta varios cientos de genes diferentes en el cerebro y otros tejidos.

También compararon sus hallazgos con muestras de sujetos 107, de los cuales 24 dependían del alcohol, para explorar una asociación con el comportamiento adictivo.

Los resultados identificaron dos regiones de ADN que fueron alteradas en pacientes con trastorno hipersexual. Se interrumpió la función normal de la metilación del ADN y se descubrió que un microARN asociado, implicado en el silenciamiento génico, estaba subexpresado. El análisis reveló que el microARN identificado, microARN-4456, se dirige a genes que normalmente se expresan a niveles particularmente altos en el cerebro y que están involucrados en la regulación de la hormona oxitocina. Con el silenciamiento genético reducido, se puede esperar que la oxitocina esté en niveles elevados, aunque el estudio actual no confirma esto.

Se ha visto en especies específicas de ratones y primates que la oxitocina neuropéptida desempeña un papel central en la regulación del comportamiento de unión de pares. Estudios anteriores han demostrado que la oxitocina está asociada con la regulación de la vinculación social y de pareja, la reproducción sexual y el comportamiento agresivo tanto en hombres como en mujeres. La comparación con sujetos dependientes del alcohol reveló que la misma región de ADN estaba significativamente poco metilada, lo que sugiere que puede estar asociada principalmente con los componentes adictivos del trastorno hipersexual, como la adicción al sexo, el deseo sexual desregulado, la compulsividad y la impulsividad.

"Se necesitarán más investigaciones para investigar el papel del microARN-4456 y la oxitocina en el trastorno hipersexual, pero nuestros resultados sugieren que podría valer la pena examinar los beneficios de las drogas y la psicoterapia para reducir la actividad de la oxitocina", dice el profesor Jussi Jokinen de Umeå Universidad, Suecia.

Los autores señalan que una limitación del estudio es que la diferencia media en la metilación del ADN entre pacientes con trastorno hipersexual y voluntarios sanos fue solo de alrededor del 2.6%, por lo que el impacto sobre los cambios fisiológicos podría ponerse en duda. Sin embargo, un creciente cuerpo de evidencia sugiere que solo cambios sutiles en la metilación pueden tener consecuencias muy amplias para afecciones complejas como la depresión o la esquizofrenia.

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El estudio fue financiado a través de un acuerdo regional entre la Universidad de Umeå y el Consejo del Condado de Västerbotten (ALF) y por subvenciones otorgadas por el Consejo del Condado de Estocolmo, así como por la Fundación de Investigación Sueca, la Fundación Åhlens, la Fundación Novo Nordisk y la Investigación Sueca del Cerebro Fundación.


SEGUNDO ARTÍCULO SOBRE EL ESTUDIO:

Cambios epigenéticos relacionados con el trastorno hipersexual y los comportamientos adictivos

MedicalResearch.com Entrevista con: Adrian E. Boström MD, en nombre de los autores
Departamento de Neurociencia, Universidad de Uppsala, Suecia 

MedicalResearch.com: ¿Cuál es el trasfondo de este estudio?

Respuesta: Si bien las estimaciones de prevalencia varían, la literatura indica que el trastorno hipersexual (HD) afecta al 3-6% de la población. Sin embargo, la controversia rodea el diagnóstico y se sabe poco sobre la neurobiología detrás de él.

El trastorno hipersexual no se ha investigado previamente con respecto a la epigenómica y la transcriptómica en un enfoque de estudio sin hipótesis y se sabe poco sobre la neurobiología detrás de este trastorno. Investigamos si había algún cambio epigenético que afectara la actividad y expresión génica en pacientes con trastorno hipersexual (EH) e identificamos un microARN desregulado que se cree que influye en el mecanismo de acción de la hormona oxitocina en el cerebro.

Se sabe que la oxitocina tiene una amplia variedad de influencias en el comportamiento. Hasta donde sabemos, ningún estudio previo proporcionó evidencia de una asociación entre la metilación del ADN, la actividad de microARN y la oxitocina en el trastorno hipersexual. Nuestros hallazgos merecen una mayor investigación sobre el papel de MIR4456 y especialmente de la oxitocina en el trastorno hipersexual. Se necesitan más estudios para confirmar el papel de la oxitocina en la EH y para investigar si el tratamiento con la terapia con fármacos antagonistas de la oxitocina podría tener efectos beneficiosos para los pacientes que padecen un trastorno hipersexual. 

MedicalResearch.com: ¿Cuáles son los principales hallazgos?

Respuesta: En este estudio, investigamos sobre la metilación de ADN diferente de 8000 secuenciada de manera libre de hipótesis y, por lo tanto, imparcial. Por lo tanto, estábamos intrigados y sorprendidos al identificar un microRNA fuertemente desregulado dirigido a genes expresados ​​principalmente en el cerebro y que están involucrados en los principales mecanismos moleculares neuronales que se consideran relevantes para el trastorno hipersexual, por ejemplo, la vía de señalización de oxitocina. Esta microARN también parece estar conservado evolutivamente en todos los primates, lo que también es un hallazgo interesante e inesperado. 

MedicalResearch.com: ¿Qué deben quitar los lectores de su informe?

Respuesta: El trastorno hipersexual incorpora diferentes mecanismos fisiopatológicos que incluyen impulsividad, compulsividad, desregulación del deseo sexual y adicción sexual. Esto puede interpretarse de tal manera que el trastorno hipersexual contenga elementos adictivos, pero no debe considerarse como una adicción exclusiva. Nuestros hallazgos, a la luz del cruce con la dependencia del alcohol, sugieren que MIR4456 y la vía de señalización de oxitocina pueden estar involucradas principalmente con el componente adictivo del trastorno hipersexual. Se necesitan más estudios para confirmar completamente esto.

MedicalResearch.com: ¿Qué recomendaciones tiene para futuras investigaciones como resultado de este trabajo?

Respuesta: Nuestros resultados motivan más investigaciones sobre la eficacia de, por ejemplo, la terapia con medicamentos que regulan la oxitocina en el trastorno hipersexual, lo que podría contribuir a nuevas opciones de tratamiento para mejorar el resultado clínico de los afectados. Además, identificamos un microARN específico (miARN) para el cual se podrían probar futuros fármacos reguladores de miARN en el trastorno hipersexual. 

MedicalResearch.com: ¿Hay algo más que le gustaría agregar?

Respuesta: Nuestro ADN es un código genético de genes que se traducen en diferentes secuencias de aminoácidos llamadas proteínas. Las proteínas, a su vez, constituyen un elemento definitorio principal de todos los seres vivos. Nuestro ADN se hereda y no cambia con el tiempo. Este estudio, sin embargo, se refería a la epigenética, que son cambios que afectan la actividad y expresión de los genes. Estas actividades epigenéticas cambian con el tiempo y pueden desregularse en ciertas dolencias. Existen diferentes mecanismos epigenéticos.

En este estudio, estudiamos la metilación del ADN (un proceso que se sabe que influye en la expresión génica, es decir, la cantidad de un gen que se traduce en una proteína) y la actividad de microARN (segmentos cortos de genes no codificantes que pueden influir en la traducción de varios cientos diferentes genes).

Al comparar pacientes con trastorno hipersexual con voluntarios sanos, identificamos una secuencia de metilación del ADN que se alteraba significativamente en el trastorno hipersexual. Para determinar la importancia de este hallazgo, se demostró además que la misma secuencia de ADN está desregulada en sujetos con dependencia del alcohol, lo que sugiere que podría estar asociada principalmente con el componente adictivo del trastorno hipersexual. La secuencia de metilación del ADN identificada se asoció a un microARN llamado (microARN 4456; MIR4456), y un análisis posterior mostró que esta secuencia de metilación del ADN influye en la cantidad de MIR4456 que se produce. Además, en el mismo grupo de estudio, demostramos que MIR4456 existe en una cantidad significativamente menor en el trastorno hipersexual en comparación con voluntarios sanos, lo que sugiere fuertemente que los patrones de metilación del ADN alterados en el trastorno hipersexual influyen y contribuyen a explicar la desregulación observada de MIR4456. Como los microARN teóricamente pueden apuntar a varios cientos de genes diferentes, utilizamos algoritmos informáticos para revelar que MIR4456 se dirige a genes que se expresan preferentemente en el cerebro y que están involucrados en los principales mecanismos moleculares neuronales que se cree que son relevantes para la EH, por ejemplo, la oxitocina vía de señalización. Nuestros hallazgos merecen una mayor investigación sobre el papel de MIR4456 y especialmente de la oxitocina en el trastorno hipersexual. Se necesitan más estudios para confirmar el papel de la oxitocina en la EH y para investigar si el tratamiento con la terapia con fármacos antagonistas de la oxitocina podría tener efectos beneficiosos para los pacientes que padecen un trastorno hipersexual.

Sin embargo, los datos no publicados destinados a un estudio de seguimiento separado muestran un aumento muy significativo en los niveles de oxitocina en pacientes con trastorno hipersexual en comparación con los controles, y una reducción significativa en los niveles de oxitocina después del tratamiento de terapia cognitivo-conductual, lo que implica fuertemente un papel causal de la oxitocina en trastorno hipersexual y haciendo que las afirmaciones presentadas en este estudio sean mucho más fuertes. Estos resultados preliminares se presentaron como un póster de última hora en la reunión de la Sociedad de Psiquiatría Biológica en mayo de 2019 y también se presentaron como un póster en ACNP en diciembre de 2019.

Cita:

Adrian E. Boström et al., Regulación descendente asociada a la hipermetilación de microRNA-4456 en el trastorno hipersexual con supuesta influencia en la señalización de oxitocina: un análisis de metilación de ADN de genes de miRNA, Epigenética (2019). DOI: 10.1080 / 15592294.2019.1656157