Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana m. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Destacados
- • Los pacientes con trastorno hipersexual tuvieron niveles reducidos de metilación en un lugar del gen CRH.
- • Los pacientes con trastorno hipersexual tenían niveles más altos (TNF) -α en comparación con los voluntarios sanos.
Resumen
El trastorno hipersexual (EH) definido como trastorno del deseo sexual no parafílico con componentes de compulsividad, impulsividad y adicción conductual, y propuesto como un diagnóstico en el DSM 5, comparte algunas características superpuestas con el trastorno por uso de sustancias, incluidos los sistemas de neurotransmisores comunes y los sistemas hipotalámicos hipotalámicos y desregulados. - Función del eje adrenal (HPA). En este estudio, compuesto por pacientes varones con 67 HD y voluntarios sanos con 39, nuestro objetivo fue identificar sitios CpG acoplados al eje HPA, en los cuales las modificaciones del perfil epigenético se asocian con la hipersexualidad.
El patrón de metilación de todo el genoma se midió en sangre total utilizando el BeadChip EPIC BeadChip de Illumina Infinium, que mide el estado de metilación de más de 850 K CpG sitios. Antes del análisis, el patrón global de metilación del ADN se procesó previamente de acuerdo con los protocolos estándar y se ajustó para la heterogeneidad del tipo de glóbulos blancos. Incluimos sitios CpG localizados dentro de 2000 pb del sitio de inicio de la transcripción de los siguientes genes acoplados al eje HPA: hormona liberadora de corticotropina (CRH), proteína ligante de la hormona liberadora de corticotropina (CRHBP), hormona liberadora de corticotropina receptor 1 (CRHR1), hormona liberadora de corticotropina receptor 2 (CRHR2), FKBP5 y el receptor de glucocorticoides (NR3C1). Realizamos modelos de regresión lineal múltiple de valores de metilación M a una variable categórica de hipersexualidad, ajustando la depresión, dexametasona estado de no supresión, puntuación total del Cuestionario de Trauma Infantil y niveles plasmáticos de TNF-alfa e IL-6.
De 76 sitios CpG individuales probados, cuatro fueron nominalmente significativos (p <0.05), asociados con los genes CRH, CRHR2 y NR3C1. Cg23409074: ubicado a 48 pb aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción del gen CRH - fue hipometilado significativamente en pacientes hipersexuales después de las correcciones para pruebas múltiples utilizando el método FDR. Los niveles de metilación de cg23409074 se correlacionaron positivamente con la expresión génica del gen CRH en una cohorte independiente de sujetos masculinos sanos con 11. Los niveles de metilación en el sitio CRH identificado, cg23409074, se correlacionaron significativamente entre la sangre y cuatro regiones cerebrales diferentes.
CRH es un importante integrador de las respuestas de estrés neuroendocrino en el cerebro, con un papel clave en los procesos de adicción. Nuestros resultados muestran cambios epigenéticos en el gen CRH relacionado con el trastorno hipersexual en hombres.
Discusión
En este estudio, encontramos que los pacientes masculinos con trastorno hipersexual tenían niveles reducidos de metilación en un sitio de metilación locus (cg23409074) ubicado en el sitio 48 pb aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción del gen CRH. Además, este locus de metilación se correlacionó significativamente de manera positiva con la expresión del gen CRH en una cohorte independiente de sujetos masculinos sanos. Por lo que sabemos, este es el primer informe sobre cambios epigenéticos relacionados con el trastorno hipersexual. Utilizamos chips de metilación en todo el genoma con más de 850K CpG sites, Sin embargo, según nuestros hallazgos anteriores sobre la desregulación de la HPA en hombres con trastorno hipersexual (Chatzittofis et al., 2016), aplicamos un enfoque dirigido a los genes candidatos del eje HPA.
La CRH es un integrador importante de las respuestas de estrés neuroendocrino en el cerebro, modulando el comportamiento y el sistema nervioso autónomo (Arborelius et al., 1999), así como en la neuroplasticidad (Regev y Baram, 2014). Considerando el trastorno hipersexual en el marco de la neurobiología de la adicción, está bien establecido que la CRH tiene un papel clave en el proceso de adicción (Zorrilla et al., 2014). En modelos de roedores, el sistema CRF impulsa la adicción a través de acciones en la amígdala central extendida, produciendo un comportamiento similar a la ansiedad, déficits de recompensa, autoadministración compulsiva de drogas y conducta de búsqueda de drogas inducida por estrés (Zorrilla et al., 2014). Además, la activación de las neuronas del CRF en la corteza prefrontal medial puede contribuir a la pérdida de control observada en sujetos con EH. Se ha demostrado que el uso crónico de drogas conduce a un eje HPA hiperactivo con niveles aumentados de ACTH, mientras que la CRH juega un papel central en la mediación de las respuestas afectivas negativas al estrés durante la abstinencia de drogas (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). De manera similar, un eje HPA hiperactivo con niveles más altos de ACTH y cambios epigenéticos en el gen CRH en pacientes varones con trastorno hipersexual puede conducir a un círculo de ansias y recaídas, con un nuevo estado alostático emocional negativo, manteniendo el comportamiento hipersexual en un esfuerzo inútil para compensar un estado emocional disfórico. Participar repetidamente en fantasías, impulsos o comportamientos sexuales en respuesta a estados de ánimo disfóricos y / o en respuesta a eventos vitales estresantes son síntomas clave en los criterios de diagnóstico propuestos del trastorno hipersexual (Kafka, 2010). Nuestros hallazgos de hipometilación de un par de locus de metilación asociado al gen CRH que estaba asociado Con la expresión génica en una cohorte independiente, se suma a los hallazgos previos de desregulación del eje HPA en pacientes masculinos con trastorno hipersexual a nivel molecular. El comportamiento de autoadministración de la heroína se asoció con una expresión diferencial del gen de señalización de CRH parcialmente regulada por los cambios de metilación en un modelo animal (McFalls et al., 2016) y se informó que la metilación del promotor afecta el patrón de expresión de CRH (Chen et al., 2012). Sin embargo, la magnitud de la diferencia de metilación en el locus del gen CRH (cg23409074) fue bastante bajo (diferencia de medias de aproximadamente 1.60%), y la relevancia fisiológica de los cambios sutiles de metilación no están completamente aclarados. Hay, sin embargo, un creciente cuerpo de literatura sobre genes específicos, que sugieren amplias consecuencias transcripcionales y traduccionales de sutiles cambios en la metilación (1-5%), especialmente en síndromes multifactoriales complejos como depresión o esquizofrenia (Leenen et al., 2016).
En este estudio, tomamos en consideración los factores de confusión más relevantes, como la depresión, el estado de no supresión de la DST, la puntuación total CTQ y los niveles plasmáticos de TNF-alfa, en los análisis de asociación entre la metilación de los genes relacionados con el eje HPA y el trastorno hipersexual . Curiosamente, los pacientes con trastorno hipersexual tuvieron niveles significativamente más altos (TNF) -α en comparación con voluntarios sanos (Jokinen et al., 2016). Due a la interacción entre los glucocorticoides y la inflamación y las diferencias grupales en TNF-alfa y los niveles de IL-6 entre pacientes y controles sanos, utilizamos marcadores inflamatorios como covariables para tener en cuenta la posible confusión de la neuroinflamación de bajo grado. La desregulación inmune es importante en la fisiopatología subyacente a varios trastornos psiquiátricos, como depresión mayor, trastorno bipolar y esquizofrenia (Danzer et al., 2008). La neuroinflamación de bajo grado a menudo se observa en pacientes con desregulación del eje HPA (Horowitz et al., 2013) y la hipótesis inflamatoria enfatiza el papel de las disfunciones psico-neuroinmunológicas (Zunszain et al., 2013). Es posible que la inflamación y la señalización de glucocorticoides puedan actuar independientemente en las mismas estructuras y procesos sin que la interacción directa dé como resultado un efecto de daño aditivo; en esta cohorte, los pacientes varones con HD tenían niveles más altos de TNFα en comparación con los voluntarios varones sanos, independientemente de la desregulación del eje HPA (Jokinen et al., 2016). As reportado anteriormente (Chatzittofis et al., 2016), la medicación antidepresiva o la gravedad de la depresión no fueron Se asoció significativamente con las medidas de la función HPA en esta población de estudio.
Además, en este estudio, debido al hecho de que los pacientes informaron más adversidad en la vida temprana en comparación con los controles sanos y los efectos bien conocidos del trauma infantil en el epigenoma, usamos la adversidad en la vida temprana en los modelos de regresión para tener en cuenta el posible efecto de confusión de la infancia. trauma en los patrones de metilación. La desregulación del eje HPA relacionada con la adversidad en la vida temprana refleja la vulnerabilidad y el esfuerzo por compensar los efectos de la adversidad infantil (Heim et al. 2008) y la adversidad en la vida temprana está relacionada con los cambios epigenéticos de los genes relacionados con el eje HPA (Turecki y Meaney, 2016).
La conceptualización del trastorno hipersexual se ha debatido intensamente y, aunque el diagnóstico no se incluyó en el DSM-5, el campo de estudio ha demostrado un alto grado de confiabilidad y validez para los criterios diagnósticos propuestos para el trastorno hipersexual (Reid et al. , 2012).
Los puntos fuertes del estudio son una población de pacientes relativamente homogénea con diagnósticos exhaustivos del trastorno hipersexual, el grupo de control de la edad de voluntarios sanos, sin trastornos psiquiátricos actuales o pasados, así como sin antecedentes familiares de trastornos psiquiátricos mayores y experiencias traumáticas graves. Además, la consideración de posibles factores de confusión, como la adversidad infantil, la depresión, los marcadores neuroinflamatorios y los resultados de las pruebas de dexametasona, puede considerarse como una fortaleza.
Algunas limitaciones: el autoinforme de la adversidad de la vida temprana y el diseño transversal del estudio, que no permite conclusiones sobre la causalidad. Además, dado que este es el primer estudio que investiga la epigenómica en hombres con trastorno hipersexual, sería útil replicar nuestros hallazgos en una cohorte independiente de sujetos con EH. Además, aunque se demostró que cg23409074 se correlaciona con la expresión génica del gen CRH en controles sanos, todavía no se ha demostrado hasta qué punto esto podría reflejar las modificaciones que ocurren en los sujetos con EH y una medida de CRF hubiera sido de valor para el estudio. Se necesitan más estudios para investigar el posible patrón de expresión diferencial de CRH en hombres con HD. An La pregunta importante es si la metilación de los componentes de CRH de la sangre completa refleja los efectos en el cerebro. Usando una herramienta confiable para comparar la metilación entre la sangre entera y el cerebro, los niveles de metilación en El sitio CRH identificado, cg23409074, se correlacionó significativamente entre la sangre y cuatro diferentes Regiones del cerebro, con la correlación más fuerte para la corteza prefrontal, un regulador clave de la respuesta al estrés. Esto proporciona cierto respaldo de que el estado de metilación diferencial observado en la sangre total puede reflejan modificaciones que ocurren en ciertas regiones del cerebro. Además, el análisis de asociación de metilación y expresión se realizó en un grupo relativamente pequeño de voluntarios sanos y fue significativo en los modelos robustos, pero no por las correlaciones de Pearson. Este resultado conflictivo podría explicarse porque se recomienda el uso de modelos lineales robustos en el caso de un tamaño de muestra pequeño, para tener en cuenta los valores atípicos o heterocedascedios en los datos que podrían sesgar los resultados (Joubert et al., 2012). Además, al realizar análisis de correlación intra-individual, reducimos en gran medida la posibilidad de confusión debido a la varianza interindividual. Otros factores de confusión potenciales no contabilizados también podrían inducir cambios en los patrones de metilación, por ejemplo, patrones dietéticos o estados prandiales (Rask-Andersen et al., 2016) y no controlar las concentraciones plasmáticas de dexametasona durante la DST (Menke et al., 2016).
En conclusión nuestro hallazgo de epigenética. estado en el gen CRH, que se relaciona con la literatura sobre neurobiología de la adicción, en los hombres con trastorno hipersexual, puede contribuir a dilucidar los mecanismos biológicos fisiopatológicos del trastorno hipersexual.
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