Testosterona normal pero mayores niveles plasmáticos de hormona luteinizante en hombres con trastorno hipersexual (2020)

En este estudio, encontramos que los pacientes masculinos con EH no tenían diferencias significativas en los niveles de testosterona plasmática en comparación con los voluntarios sanos. Por el contrario, tenían niveles plasmáticos de LH significativamente más altos. Los niveles medios de testosterona y LH de ambos grupos estaban dentro del rango de referencia. Hasta donde sabemos, este es el primer informe de desregulación de HPG en hombres con EH. La LH tiene un papel central en la regulación de la sexualidad principalmente a través de la producción consecutiva de andrógenos. Estudios previos sobre los niveles plasmáticos de LH y la excitación sexual han arrojado resultados contradictorios, que pueden explicarse en parte por estudios más específicos sobre la pulsividad y bioactividad de la LH. Stoleru y col.¹⁹ Informó que la excitación sexual en hombres jóvenes tiene un efecto en la señal de pulso de LH que resulta en posponer el segundo pico después de la excitación y aumentar su altura.¹⁹ También puede ser que haya diferencias en la relación bioactiva / inmunoactiva de LH. Carosa et al²⁰ informaron que los pacientes con disfunción eréctil tenían una relación bioactiva / inmunoactiva significativamente menor de LH que los hombres sanos, y esto se revirtió después de la reanudación de la actividad sexual.

La mayoría de los estudios sobre hormonas y conductas sexuales desviadas se han realizado en entornos forenses que investigan a los delincuentes sexuales. Kingston y col.²¹ informaron que las hormonas gonadotróficas, FSH y LH se correlacionaron positivamente con la hostilidad en los agresores sexuales y fueron mejores predictores de la reincidencia a largo plazo que los niveles de testosterona en un estudio que siguió a los agresores sexuales hasta por 20 años. Los autores argumentaron que algunos delincuentes sexuales tienen una desregulación de la LH con una falla en la regulación a la baja independientemente de sus niveles de testosterona. Además, en un estudio que comparó hombres con pedofilia y parafilia no pedófila, así como controles masculinos normales, aunque no hubo diferencias entre los grupos en los niveles de testosterona y LH después de la infusión de 100 mcg de hormona liberadora de LH sintética, el pedófilo el grupo tuvo más elevación de LH, en comparación con los otros 2 grupos.²² Sin embargo, es difícil establecer un paralelismo entre estos hallazgos informados en entornos forenses y nuestro estudio centrado en hombres con HD sin pedofilia o antecedentes de delitos sexuales.

La relación entre la sexualidad y los niveles de testosterona es compleja. De hecho, la testosterona está directamente relacionada con la sexualidad y la excitación sexual con efectos en múltiples sistemas, incluidos los procesos cognitivos, las emociones, los procesos autónomos y la motivación.^9,10 Estos efectos también pueden ser indirectos mediante la conversión a estradiol y la unión a los receptores respectivos. Los niveles de testosterona y LH también se ven afectados por el comportamiento sexual y los estímulos. La estimulación erótica visual, la frecuencia de los orgasmos a través del coito o la masturbación, e incluso la anticipación de la interacción sexual pueden influir en los niveles de testosterona.^9,10 Además, el tipo de estímulos, el contexto y las experiencias previas pueden modular estos efectos sobre los niveles de testosterona. Rupp y Wallen²³, en un estudio de hombres expuestos a la erótica visual, argumentan que los niveles de testosterona están modulados por la experiencia, informando que los niveles de testosterona estaban más relacionados con el interés sexual en hombres que veían pornografía que estuvieron expuestos repetidamente a estímulos sexuales y en hombres con más experiencia visual previa de pornografía antes del estudio. Los autores proponen que la testosterona es necesaria para mejorar la motivación y el proceso cognitivo cuando se produce la habituación de los estímulos a través de la exposición repetida.²³ Aunque los niveles de testosterona no diferían entre los hombres con HD y los controles sanos, las correlaciones entre los niveles plasmáticos de testosterona y las medidas de hipersexualidad mostraron una tendencia a la significación en todo el grupo y una correlación positiva significativa en hombres con HD con niveles más altos de testosterona en pacientes que informaron más comportamiento sexualmente compulsivo, preocupaciones sexuales y pensamientos sexualmente intrusivos.

Sin embargo, los estudios sobre testosterona en delincuentes sexuales informaron resultados mixtos, y un metaanálisis reciente concluyó que no hay respaldo para la diferencia en los niveles de testosterona en delincuentes sexuales en comparación con los delincuentes no sexuales y que podría haber diferencias entre los delincuentes sexuales como abusadores de menores. tuvo menor testosterona.²⁴ Pero incluso con respecto a la suplementación con testosterona para la función sexual, una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios de Huo et al.²⁵ llega a la conclusión de que, con respecto a la libido, aunque hay más estudios positivos que negativos, los resultados siguen siendo mixtos. Además, los suplementos de testosterona no fueron consistentemente efectivos para mejorar la función sexual. Finalmente, la mayoría de los estudios han sido experimentales, investigando los efectos sobre la testosterona y la LH después de la influencia de un estímulo sexual agudo, por ejemplo, película de excitación sexual, masturbación o coito.¹⁹ y no investigó los efectos sobre el eje HPG en una afección más duradera, como en pacientes con HD. Por lo tanto, el hallazgo de que no haya diferencias en los niveles de testosterona en hombres hipersexuales en comparación con voluntarios sanos no es sorprendente.

Solo hay unos pocos estudios que investigan a los hombres hipersexuales y los sistemas endocrinos. Safarinejad²⁶ La medición de los efectos del tratamiento del análogo de acción prolongada de la hormona liberadora de gonadotropina, triptorelina, en hombres hipersexuales no parafilicos informó niveles normales de testosterona basal y niveles de LH, pero el diseño del estudio no incluyó un grupo de control saludable. En ese estudio, los niveles de LH y testosterona, así como la producción sexual (número de intentos sexuales) de los hombres hipersexuales disminuyeron con el tratamiento que muestra la estrecha relación de los niveles hormonales y la sexualidad.

Los niveles de testosterona también se han relacionado con la ansiedad y los síntomas depresivos en hombres hipogonadales.^9,10 No encontramos una correlación significativa entre los niveles de testosterona y los síntomas depresivos. HD incluye en su definición que el comportamiento puede ser el resultado de estados disfóricos y estrés,¹ y hemos informado previamente una desregulación con hiperactividad del eje HPA¹³ así como cambios epigenéticos relacionados en hombres con HD.¹⁸

Existen interacciones complejas entre los ejes HPA y HPG, tanto excitatorios como inhibitorios, con diferencias que dependen de la etapa de desarrollo del cerebro.²⁷ Los eventos estresantes a través de los efectos del eje HPA pueden causar una inhibición de la supresión de LH y, en consecuencia, de la reproducción.²⁷ Los 2 sistemas tienen interacciones recíprocas y los factores estresantes tempranos pueden alterar las respuestas neuroendocrinas a través de modificaciones epigenéticas.^{28, 29, 30}

Las correlaciones de los niveles plasmáticos de testosterona con las medidas de hipersexualidad (SCS y HD: CAS) estaban en un nivel de tendencia en todo el grupo, y la testosterona se correlacionó significativamente de manera positiva con SCS en pacientes con HD. El SCS mide el comportamiento sexualmente compulsivo, las preocupaciones sexuales y los pensamientos de intrusión sexual y fue desarrollado para evaluar los comportamientos sexuales de alto riesgo.¹⁵ Los comportamientos de los tomadores de riesgo sexual incluyen sexo frecuente con diferentes parejas, mayor número de parejas sexuales, relaciones sexuales sin protección, relaciones anales sin protección, enfermedades de transmisión sexual adquiridas y uso de drogas y alcohol antes del sexo.^1,31 La testosterona está implicada en los comportamientos de riesgo y, junto con el cortisol, según la hipótesis de la hormona dual, modulan el riesgo.³² Esta hipótesis de la hormona dual propone que los comportamientos relevantes para el estado, como la agresión y el dominio, se relacionan positivamente con la testosterona solo cuando los niveles de cortisol son bajos, pero no cuando los niveles de cortisol son altos. En esta línea, recientemente informamos que la relación testosterona / cortisol en el LCR se correlacionó significativamente de manera positiva con la impulsividad y la agresividad en una cohorte de intentos de suicidio.³³ Además, los niveles plasmáticos de cortisol se correlacionaron negativamente con las puntuaciones de SCS en hombres con HD.¹³ Por lo tanto, tanto la correlación negativa de los niveles de cortisol con SCS como la correlación positiva de los niveles de testosterona con SCS están en línea con la hipótesis de la hormona dual. El deseo sexual también es multifacético, y los factores contextuales como el estrés, el género y el objetivo del deseo podrían moderar las asociaciones con hormonas como la testosterona.^34,35 Los mecanismos propuestos pueden incluir la interacción HPA y HPG, la red neuronal de recompensa o la inhibición del control de impulsos de regulación de las regiones de la corteza prefrontal.³²

Una explicación alternativa sería la del hipogonadismo compensatorio, que generalmente se presenta con niveles normales o en los límites inferiores de testosterona en plasma, y ​​niveles superiores o superiores en los niveles plasmáticos de LH como mecanismo compensatorio. Sin embargo, el hipogonadismo compensatorio está relacionado con la edad avanzada y las comorbilidades crónicas, a diferencia de nuestra muestra, que corresponde a la edad del grupo control y está relativamente libre de otras comorbilidades.

Con respecto a la epigenómica, se utilizaron chips de metilación de todo el genoma con más de 850 K sitios CpG, pero nos centramos en genes candidatos relacionados con el eje HPA según nuestros hallazgos anteriores.¹⁸ así como genes comunes relacionados con el eje HPG y sistemas novedosos relacionados con el comportamiento sexual como la oxitocina y la kisspeptina.^{36, 37, 38}

En los modelos de regresión lineal múltiple para los niveles de testosterona en plasma, 12 sitios CpG fueron nominalmente significativos y 20 sitios CpG para los niveles plasmáticos de LH. Ningún sitio individual de CpG fue significativo después de las correcciones para múltiples pruebas. Este es el primer estudio epigenético de los genes asociados con el eje HPG en HD, y hemos informado previamente cambios epigenéticos en los genes asociados con el eje HP.¹⁸ Los resultados negativos deben interpretarse con precaución. Debido al pequeño tamaño de la muestra, sería difícil detectar tamaños de efectos pequeños, especialmente después de las correcciones para múltiples pruebas.

Los puntos fuertes del estudio son una población cuidadosamente seleccionada y homogénea de hombres hipersexuales, la presencia de un grupo de control de voluntarios sanos de la misma edad, excluyendo antecedentes de o trastornos psiquiátricos actuales, antecedentes familiares de trastornos psiquiátricos mayores y experiencias traumáticas severas. Además, la explicación de posibles factores de confusión en el análisis, como la adversidad infantil, la depresión, los marcadores neuroinflamatorios y los resultados de las pruebas de dexametasona. Deben mencionarse limitaciones como la autoinforme de la adversidad infantil y la muestra relativamente pequeña para el análisis epigenético. Una fortaleza adicional es que los patrones de metilación dependen en gran medida de los tejidos, y los hallazgos epigenéticos negativos podrían estar relacionados con la fuente del tejido (sangre total). Además, la actividad sexual reciente podría ser un posible factor de confusión al mantener los niveles hormonales.³⁹ ya que no controlamos la última actividad sexual. Sin embargo, no hubo asociación entre los niveles hormonales y la actividad sexual, en las últimas 2 semanas, medidos con HD: CAS que indicaría tal efecto. Además, la testosterona se midió mediante un inmunoensayo en lugar de los métodos más precisos de cromatografía líquida y espectrometría de masas.

Finalmente, el diseño transversal del estudio es una limitación para las conclusiones casuales, y existe la necesidad de replicación en una cohorte independiente, ya que este es el primer estudio del eje HPG y la epigenética en HD.

En conclusión, informamos por primera vez el aumento de los niveles plasmáticos de LH en hombres hipersexuales en comparación con voluntarios sanos. Estos hallazgos preliminares contribuyen a la creciente literatura sobre la participación de los sistemas neuroendocrinos y la desregulación en la EH.

Las instrucciones para futuras investigaciones en HD se pueden ver en diferentes aspectos. La mayor parte de la investigación se realizó en hombres y en poblaciones sesgadas, como los delincuentes sexuales. Por lo tanto, faltan los fenotipos clínicos de las mujeres hipersexuales, las diferencias de género y las poblaciones clínicas. Es necesario aclarar las comorbilidades, especialmente con otros trastornos psiquiátricos, incluidas las adicciones a sustancias y comportamientos. Un enfoque podría ser estudiar pacientes con HD / trastorno de conducta sexual compulsiva sin comorbilidades. Finalmente, también sería de gran interés aplicar el marco de criterios de dominio de investigación. Los estudios de neuroimagen, moleculares, genéticos y epigenéticos en combinación con rasgos como la agresión, la impulsividad y el comportamiento antisocial dilucidarían la fisiopatología del trastorno.