Tracey J. Shors , Krishna Tobon , Gina DiFeo , Demetrius M. Durham & Han Yan M. Chang
Informes científicos 6, Número de artículo: 18960 (2016)
doi: 10.1038 / srep18960 ·
Resumen
La agresión sexual puede interrumpir los procesos relacionados con el aprendizaje a medida que las mujeres emergen de la pubertad a la edad adulta. Para modelar estas experiencias en estudios de laboratorio, desarrollamos SCAR, que significa Respuesta Agresiva Específica Sexual. Durante la pubertad, una hembra de roedor se empareja diariamente para 30-min con un macho adulto con experiencia sexual. Durante la experiencia de SCAR, el macho rastrea la región anogenital de la hembra mientras escapa de los alfileres.
Las concentraciones de la hormona del estrés corticosterona se elevaron significativamente durante y después de la experiencia. Además, las mujeres que estuvieron expuestas al macho adulto durante la pubertad no tuvieron un buen desempeño durante el entrenamiento con una tarea de aprendizaje asociativo ni aprendieron bien a expresar conductas maternas durante la sensibilización materna. La mayoría de las hembras que estuvieron expuestas al macho adulto no aprendieron a cuidar a sus crías en el transcurso de los días 17. Finalmente, las mujeres que no expresaron conductas maternas retuvieron menos células recién generadas en su hipocampo, mientras que las que expresaron conductas maternas retuvieron más células, la mayoría de las cuales se diferenciarían en neuronas en cuestión de semanas. Juntos, estos datos respaldan al SCAR como un modelo de laboratorio útil para estudiar las posibles consecuencias de la agresión sexual y el trauma para el cerebro femenino durante la pubertad y la edad adulta temprana.
Introducción
El treinta por ciento de las mujeres en todo el mundo experimentan algún tipo de violencia física o sexual en su vida1y las adolescentes son mucho más propensas que la población general a ser víctimas de violación, intento de violación o asalto sexual2. Casi una de cada cuatro mujeres de pregrado experimenta agresión sexual y violencia en la universidad, la mayoría ocurre en estudiantes de primer y segundo año3. Además, los individuos con enfermedades mentales, especialmente aquellos que son pobres y sin hogar, son especialmente susceptibles a la agresión sexual y la violencia mientras viven en las calles.4,5. Independientemente de cuándo o dónde, la agresión sexual y el abuso son una de las experiencias más estresantes y traumáticas de la vida, a menudo contribuyen a la aparición de afectos negativos, ansiedad, déficit en el aprendizaje y depresión en la edad adulta.6,7,8. A pesar de la innegable conexión entre el trauma sexual en las mujeres y los trastornos de salud mental, sabemos poco sobre cómo la agresión sexual y las experiencias relacionadas alteran el cerebro femenino. Una de las razones es porque no existe un modelo animal establecido para estudiar las consecuencias del trauma sexual en el comportamiento y la función neuronal en las mujeres.
La mayoría de los modelos de estrés en estudios de laboratorio se basan en la exposición al estrés de restricción, el estrés de nadar o los choques de aversión, que no necesariamente reflejan los tipos y tipos de factores de estrés que las mujeres jóvenes experimentan en la vida real. No obstante, utilizando estos y modelos similares, hemos publicado numerosos estudios que indican que las roedoras femeninas responden de manera muy diferente a la de los roedores machos a los estresores de laboratorio.9. Por ejemplo, el aprendizaje asociativo de una respuesta anticipatoria de tipo clásico se mejora después de la exposición a un estresor de laboratorio en roedores machos, pero se ve gravemente comprometido en hembras10,11. Estos déficits de aprendizaje en las mujeres fueron acompañados por disminuciones en la densidad de las espinas sinápticas en el hipocampo. Los déficits de aprendizaje en las mujeres como consecuencia del estrés dependen de la actividad neuronal en varias regiones del cerebro, entre las que destacan el hipocampo, la amígdala y la región prelímbica de la corteza prefrontal12,13.
A menudo se asume que los efectos del aprendizaje del estrés y la función neuronal en animales de laboratorio reflejan cambios que podrían ocurrir en mujeres que experimentan eventos estresantes en la vida. Una experiencia que a menudo le sucede a mujeres y mujeres de muchas especies es la agresión sexual, y como se señaló, estas experiencias aversivas en las mujeres pueden llevar a complicaciones de salud mental, así como a pensamientos y reflexiones sobre el pasado que les impiden aprender y concentrarse. Incluso para las mujeres que no desarrollan enfermedades mentales, las experiencias sexualmente traumáticas dejan una impresión duradera en sus vidas, presumiblemente a través de cambios en los procesos neuronales relacionados con el aprendizaje y la memoria. Si queremos comprender completamente los mecanismos neuronales y de comportamiento necesarios y suficientes que se activan dentro del cerebro femenino durante la agresión sexual, debemos desarrollar un modelo de laboratorio. Para satisfacer esta necesidad, desarrollamos un modelo animal conocido en adelante como Respuesta Agresiva Específica Sexual (SCAR). En el modelo SCAR, nos enfocamos en la mujer mientras transita de la pubertad a la edad adulta joven porque este es el período en el que las mujeres tienen más probabilidades de encontrar hombres adultos sexualmente agresivos. WTambién elegimos este período de tiempo por razones prácticas; la rata hembra pubescente no es completamente capaz de copular y / o reproducirse porque el canal vaginal no está completamente abierto y / o el ciclo estral no está completamente desarrollado. Por lo tanto, las interacciones con un macho adulto no producirán descendencia. Para simular un nuevo encuentro con un macho adulto, se expuso una rata Sprague Dawley hembra pubescente (día posnatal 35) a una rata macho adulta con experiencia sexual para 30-min en un contexto diferente al de cualquiera de sus jaulas. Los encuentros se grabaron en video para calificar conductas relacionadas con la agresión y la recepción. Los machos adultos no fueron seleccionados para la agresión, sino que fueron criadores con experiencia sexual de una colonia establecida. Durante los experimentos, la hembra joven estuvo expuesta a dos machos adultos diferentes, uno a la vez, alternados cada dos días, durante la pubertad.
En los siguientes experimentos, describimos los comportamientos que ocurrieron durante las interacciones e informamos las consecuencias de esas interacciones. Para estos estudios iniciales, nos centramos en la respuesta al estrés fisiológico porque es importante establecer que la experiencia es estresante para el roedor hembra. Las concentraciones de la hormona del estrés, la corticosterona, se midieron porque su elevación indica la activación del eje hipotalámico-hipofisario suprarrenal (HPA), la respuesta primaria al estrés en las especies de mamíferos. A continuación, examinamos los efectos de la experiencia de SCAR en el aprendizaje.. Elegimos la respuesta de parpadeo clásico condicionada porque la exposición a factores estresantes de laboratorio estándar interrumpe este tipo de aprendizaje en mujeres adultas, como se señaló anteriormente. También elegimos esta tarea porque este tipo de aprendizaje también se ve interrumpido por la exposición a un hombre adulto14. Por lo tanto, si la experiencia del SCAR interrumpiera el aprendizaje de esta respuesta, se podría concluir que la interacción social con el hombre induce respuestas similares a un estresor de laboratorio más típico (estrés de natación, estimulación de la cola) y también que el efecto puede extenderse desde la pubertad hasta la edad adulta. . En un conjunto adicional de experimentos, examinamos las consecuencias de la interacción social en la expresión del comportamiento materno en la mujer. El desarrollo y el “aprendizaje” de los comportamientos de cuidado materno son posiblemente algunas de las funciones más importantes, si no las más importantes, que adquieren las mujeres. Nuevamente, el objetivo fue evaluar los resultados potenciales que tienen una relevancia directa para los comportamientos que son significativos para las mujeres, pero que también afectan la supervivencia de la mayoría de las especies.
Como medida dependiente final, consideramos los efectos potenciales de la experiencia de SCAR en la neurogénesis en el hipocampo. El hipocampo genera nuevas neuronas a lo largo de la vida: miles cada día y casi el doble durante la pubertad.15. Muchas de estas nuevas neuronas mueren a las pocas semanas de ser generadas a menos que ocurra una nueva experiencia de aprendizaje16,17. Los tipos de aprendizaje que mantienen vivas las nuevas neuronas incluyen el acondicionamiento de trazas, el aprendizaje de navegación espacial y el aprendizaje de habilidades motoras17,18,19. Los efectos del aprendizaje sobre la supervivencia celular en la pubertad son similares a los de la edad adulta, pero como se generan muchas más células, las consecuencias de aprender (o no aprender) para la integridad del cerebro son especialmente profundas. En los experimentos actuales, planteamos la hipótesis de que los efectos del SCAR en la expresión del comportamiento materno interrumpirían la supervivencia de las células recién generadas en el hipocampo. El objetivo era establecer una medida de resultado en el cerebro femenino que finalmente se ve afectada por el encuentro repetido con el macho adulto.
Métodos
Métodos en línea
Ratas Sprague-Dawley macho y hembra fueron criadas en la Universidad de Rutgers en el Departamento de Psicología. Veintiocho días después del nacimiento, los animales fueron destetados y alojados en grupos de machos 2-3 y hembras 2-4 en jaulas de plástico estándar tipo caja de zapatos (44.5 cm de largo por 21.59 cm de ancho por 23.32 cm de alto). Las hembras en el estudio materno se alojaron solas. Los animales tuvieron acceso a comida y agua. ad libitum y mantenido en un ciclo 12: 12 hr luz-oscuridad; el ciclo de luz comenzó en 7am y terminó en 7pm. Todas las manipulaciones de manipulación y experimentales se llevaron a cabo en la parte ligera del ciclo diurno. Los experimentos se realizaron con total conformidad con las normas y regulaciones especificadas en la Política de APS sobre el cuidado y uso de animales de laboratorio y la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio. El Comité de Instalaciones y Cuidado de Animales de la Universidad de Rutgers aprobó todos los procedimientos.
Experimento 1: ¿Qué comportamientos se expresan durante el SCAR?
Las exposiciones a SCAR comenzaron cuando la hembra pubescente tenía 35 en el día postnatal (PND), mientras que los reproductores varones variaban en edad de aproximadamente 120 a 160 días. Las hembras en este rango de edad pesaron entre 120-220-g, mientras que los machos pesaron entre 400-700-g. Durante la manipulación experimental, una rata hembra pubescente (n = 10) se colocó en una jaula nueva con una rata macho adulta con experiencia sexual para 30-min. Los comportamientos durante el emparejamiento se compararon con los comportamientos durante un emparejamiento similar entre una rata hembra pubescente (n = 10) y una rata hembra adulta. Todas las condiciones fueron las mismas, independientemente de los emparejamientos individuales. Las exposiciones ocurrieron cada día durante ocho días consecutivos. La hembra pubescente estuvo expuesta a uno de dos adultos que se alternaron cada día. Todas las interacciones fueron grabadas en video y los comportamientos fueron evaluados manualmente por dos experimentadores independientes.
Se produjeron muy pocas intromisiones sexuales y, por lo tanto, los datos no se presentan aquí. Contamos y analizamos tres comportamientos de la siguiente manera: 1) seguimientos anogenitales, 2) pines, y 3) escapes. Durante un evento de rastreo anogenital, el macho rastreó mientras presumiblemente olfateaba la región anogenital de la hembra mientras corría alrededor de la jaula. Cuando el hocico del macho tocaba o casi tocaba la región anogenital de la hembra durante un período de tiempo continuo (> 1 segundo), consideramos este comportamiento de seguimiento. Durante un alfiler, el macho adulto sujetaría eficazmente a la hembra, normalmente sentándose encima de ella o dándole la espalda y usando sus patas para sujetarla. Durante un comportamiento de escape, la hembra se sentó sobre sus patas traseras y alcanzó la parte superior de la jaula, como si tratara de escapar. Estos tres comportamientos se contaron durante el encuentro de 30 minutos en intervalos de 10 minutos. Como se señaló, estos comportamientos se compararon con los mismos comportamientos expresados por una mujer pubescente cuando se empareja con una mujer adulta (mujer / mujer).
Resultados Experimento 1
Durante la primera exposición a SCAR, el número de seguimientos anogenitales expresados por el macho adulto (macho adulto / hembra pubescente; SCAR) fue significativamente mayor en comparación con los comportamientos similares expresados por una rata hembra adulta emparejada con un grupo hembra (hembra / hembra) pubescente (t(18) = 6.07; p <0.001; Fig. 1A). El número de conductas de escape expresadas por la hembra pubescente también fue mayor en número durante la interacción con el macho adulto que la hembra adulta (t(18) = 6.94; p <0.001; Fig. 1B). El número de alfileres fue mayor en número cuando la hembra pubescente interactuaba con un macho adulto que cuando interactuaba con una hembra adulta (t(18) = 5.77 p <0.001; Fig. 1C). Estos mismos comportamientos fueron analizados durante el 8.th Jornada consecutiva de exposiciones conspecíficas. Al igual que durante la primera exposición, los números de seguimientos anogenitales fueron elevados (t(18) = 10.51; p <0.001; Fig. 1D), como eran las conductas de escape (t(18) = 6.09; p <0.001; Fig. 1E), y números de pines (t(18) = 5.57; p <0.001; Fig. 1F). Los números de estos comportamientos no cambiaron entre la primera y la octava exposición (p> 0.05). Estos resultados sugieren que los comportamientos registrados no se habituaron a interacciones sociales continuas entre los dos conespecíficos.
Figura 1: Medidas de comportamiento de las exposiciones a SCAR.
(A) Durante la primera exposición a SCAR, el número de inhalaciones anogenitales fue significativamente mayor en el grupo de SCAR (hembras adultas / pubescentes) que en hembras emparejadas con otra hembra (hembra / hembra). (B) Durante la primera exposición, la hembra realizó un mayor número de conductas de escape cuando se emparejó con un macho adulto que cuando se emparejó con una hembra adulta. (C) El macho adulto también inmovilizó a la hembra pubescente más veces que la hembra adulta (D–F) Estos resultados de comportamiento fueron similares durante la octava exposición. El grupo SCAR recibió más olfateadores anogenitales, emitió más conductas de escape y alfileres en comparación con conductas similares expresadas cuando se emparejó a un pubescente con una hembra adulta.
Experimento 2: ¿La exposición a SCAR aumenta la corticosterona?
En un segundo experimento, analizamos los efectos de la exposición a SCAR sobre las concentraciones de la hormona del estrés corticosterona en dos puntos temporales. Primero, comparamos la cantidad de corticosterona liberada dentro de la hembra pubescente 30-min después de la exposición a un hombre adulto frente a la exposición a una mujer adulta. Las hembras pubescentes fueron expuestas a un reproductor macho adulto (n = 6) o una hembra adulta (n = 5, PND 60 – 120) para 30-min y luego de la exposición única, la sangre del tronco se recolectó 30-min después. A los animales se les administró una dosis letal de pentobarbital por inyección intraperitoneal y se recogió sangre del tronco. La sangre se transfirió a tubos de heparina (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ), se centrifugó a 2500 RPM durante 20-min y se almacenó a −20 ° C. El inmunoensayo de corticosterona se realizó de acuerdo con el protocolo del fabricante (kit EIA de corticosterona, Arbor Assays, Ann Arbor, MI). En grupos separados, una hembra pubescente se expuso a un macho adulto para 30-min (n = 8) o se colocó solo en una jaula nueva para 30-min (n = 7). La concentración de corticosterona en la sangre de la hembra pubescente expuesta al macho adulto se comparó con la cantidad liberada en respuesta a un nuevo contexto, que es ligeramente estresante para un roedor. Dos horas después de que la interacción hubiera cesado, a las mujeres se les administró una dosis letal de pentobarbital como anteriormente y se extrajo sangre para el radioinmunoensayo de las concentraciones de corticosterona.
Resultados Experimento 2
La experiencia de SCAR fue estresante para la mujer, como lo indican las concentraciones elevadas de la hormona del estrés corticosterona, que se libera de las glándulas suprarrenales durante una experiencia estresante. Las concentraciones se elevaron en la hembra pubescente 30-min después de la primera exposición a un macho adulto en comparación con las concentraciones que se liberaron cuando se colocó con una hembra adulta en un entorno nuevo (t(13) = 2.59; p <0.05; Fig. 2A). En un experimento separado, las concentraciones de corticosterona en hembras pubescentes expuestas al macho adulto para 30-min se elevaron dos horas más tarde en comparación con las concentraciones en una hembra pubescente que se dejó sola en un contexto novedoso para 30-min y se devolvió a la jaula de origen (t(9) = 3.07 p <0.05; Fig. 2B). Estos datos sugieren que la interacción social con el sexo opuesto es más estresante que la interacción con el mismo sexo y más estresante que quedarse solo en un contexto novedoso, al menos en el roedor hembra pubescente.
Figura 2: SCAR aumenta las hormonas del estrés e interrumpe el aprendizaje.
(A) Las concentraciones de corticosterona aumentaron significativamente en las hembras pubescentes treinta minutos después de haber estado expuestas al macho adulto en comparación con las concentraciones en hembras pubescentes que se aparearon con una hembra adulta. (B) Las concentraciones se elevaron dos horas más tarde en hembras pubescentes que se aparearon con un macho adulto en comparación con las concentraciones en hembras pubescentes que se ubicaron en un contexto novedoso. (C) El aprendizaje de la respuesta del clítoris clásico condicionado se evaluó en mujeres expuestas al macho adulto. El rendimiento durante el acondicionamiento de trazas se redujo en aquellas hembras (SCAR) en comparación con las hembras que no estuvieron expuestas a un macho adulto (Sin SCAR). La línea de puntos indica el criterio de aprendizaje 60% que se estableció como una medida del aprendizaje exitoso de la respuesta condicionada.
Experimento 3: ¿El SCAR interrumpe el aprendizaje asociativo en las mujeres pubescentes?
En un tercer experimento, examinamos el efecto de las exposiciones de SCAR en el aprendizaje de la respuesta de parpadeo clásico condicionada utilizando un procedimiento de rastreo. La actividad de electromiografía (EMG) del párpado se utilizó para evaluar la actividad de parpadeo a través del músculo. Se implantaron electrodos alrededor del párpado para administrar un estímulo no condicionado (EE. UU.). Durante la cirugía, a los roedores se les inyectó pentobarbital sódico (35mg / kg), que se complementó con un inhalante de isoflurano. Dos pares de electrodos (alambre de acero inoxidable aislado 0.005 in.) Se unieron a un estadio de cabeza y se implantaron a través del párpado superior (músculo ocular ocular). El aislamiento alrededor del cable se eliminó de una sección de cada electrodo para hacer contacto con el músculo. El cabezal se colocó utilizando cuatro tornillos y se aseguró con acrílico dental. Después de la cirugía, las ratas se mantuvieron calientes y bajo observación hasta la recuperación de la anestesia. A las ratas se les proporcionó acetaminofén infantil (conc. 32mg / ml), después de la cirugía a una dosis de 112mg / kg, administrada por vía oral, y se les permitió al menos 2 días de recuperación antes del entrenamiento.
En PND 35, una rata pubescente hembra (n = 6) se expuso a un macho adulto con experiencia sexual para 30-min cada día o se colocó sola (n = 6) en la jaula durante 30-min. Después de la quinta exposición a SCAR, se realizó una cirugía de electrodo de parpadeo, como se describió anteriormente. Después de dos días de recuperación, las hembras fueron nuevamente expuestas al macho adulto cada día (SCAR) o se las dejó solas en una jaula sin el macho (No SCAR). En el octavo día, cada hembra se expuso al macho durante 30-min y luego se retiró de la exposición a SCAR y se transfirió a la sala de acondicionamiento. Los electrodos se conectaron al equipo de grabación y se aclimataron al aparato de entrenamiento durante una hora. Al día siguiente, cada hembra se expuso al macho adulto, como antes, y luego se entrenó con ensayos 200 de acondicionamiento de trazas. Este procedimiento se repitió durante cuatro días, para un total de ensayos de entrenamiento 800.
Se utilizó un procedimiento de acondicionamiento de trazas, durante el cual el animal está entrenado para aprender la relación temporal entre un estímulo condicionado con ruido blanco (CS) y un estímulo no condicionado (EE. UU.) De la estimulación del párpado periorbital. El ruido blanco se administró a 80 dB para 250 ms, separados por un intervalo de rastreo de 500 ms, y finalizando con la estimulación del párpado en 0.5 mA durante 100 ms. La actividad de EMG se registró a lo largo de cada prueba (excluyendo los EE. UU.) Para evaluar y analizar el porcentaje de respuestas de parpadeo adaptativo (las que se produjeron durante el intervalo de rastreo). Los parpadeos en respuesta a la CS se evaluaron como cambios significativos en la magnitud y la duración de la respuesta inicial de EMG. Se contabilizó un parpadeo si la actividad de EMG excedía 10-ms, 0.3-mV y era al menos tres desviaciones estándar (SD) más que la respuesta de EMG de preestímulo de referencia. Aquellas respuestas que ocurrieron durante el intervalo de rastreo de 500-ms y antes de los EE. UU. Se consideraron respuestas condicionadas (CR). Como se señaló, todas las ratas recibieron ensayos 200 cada día durante 4 días consecutivos. Se consideró que los animales que emitieron al menos 60% condicionado respondiendo en una sesión en el transcurso de cuatro días habían aprendido la RC.
Resultados Experimento 3
Se realizó un ANOVA de medidas repetidas utilizando el rendimiento en ocho bloques de ensayos 100 como medidas dependientes. Como se esperaba, el efecto principal de la capacitación fue altamente significativo [F (7,70) = 7.89, p <0.001], lo que indica que el número de RC aumentó con los bloques y, por lo tanto, se produjo el aprendizaje. Durante las primeras 100 pruebas, cuando ocurre la mayor parte del aprendizaje, las hembras púberes expuestas al macho adulto emitieron menos RC que las hembras que no estuvieron expuestas al macho adulto [F (4,40) = 3.28; p <0.05]. Las mujeres expuestas al macho adulto (SCAR) también emitieron menos RC en bloques de 100 ensayos durante los cuatro días de entrenamiento [F (1,10 = 5.78; p <0.05; Fig. 2C). Estos resultados sugieren que ambos grupos aprendieron, pero las hembras expuestas al macho adulto produjeron menos RC en el momento oportuno (es decir, durante el intervalo de seguimiento). El porcentaje de RC tampoco aumentó en el último día (p = 0.11), lo que sugiere una meseta en el aprendizaje; sin embargo, el rendimiento siguió siendo diferente entre las mujeres expuestas al macho adulto y las no expuestas (p <0.001). Los datos de condicionamiento se analizaron más a fondo utilizando un criterio de aprendizaje arbitrario del 60% de respuesta. Este criterio se muestra como una línea de puntos en Fig. 2C para indicar 60% condicionado respondiendo. Todas las hembras en el grupo de control (Sin SCAR; 6 / 6) alcanzaron un criterio de aprendizaje de 60% respondiendo con los ensayos de 800, mientras que solo el 50 de hembras (3 / 6) en el grupo de SCAR lo hizo.
Experimento 4: ¿Interrumpe el SCAR la sensibilización materna?
Las hembras vírgenes adultas pueden expresar comportamientos maternos a lo largo del tiempo en respuesta a la exposición de crías recién nacidas14,20 A través de un proceso conocido como sensibilización materna. Estas mismas conductas fueron expresadas por las hembras en la pubertad, como se muestra en Fig. 3A. Para determinar si las exposiciones a SCAR reducen la sensibilización materna, cada rata hembra virgen pubescente (n = 8) se expuso al macho adulto (SCAR) por 21 días consecutivos a partir de PND35. Como control, un grupo de hembras pubescentes (n = 8) se colocaron cada una sola en una jaula vacía de acuerdo con el mismo programa. En el quinto día de exposiciones a SCAR, PND39, dos cachorros postnatales recién nacidos (PND 1-10) se colocaron en la jaula de la hembra pubescente para 24-h. Los cachorros nacieron de represas no experimentales y, por lo tanto, regresaron a sus represas originales para recibir nutrición y cuidados cada 24, y pasaron 24-h con sus madres lactantes. La salud del cachorro recién nacido era justa; si los cachorros fueron descuidados por su presa original, se retiraron del estudio. Para las observaciones de comportamiento materno, los cachorros se colocaron en lados opuestos de la jaula de la casa, y se observaron y registraron los comportamientos maternos durante los primeros minutos de 10 después de la colocación. Los comportamientos registrados fueron 1) lamer / acicalar a los cachorros, 2) recuperar uno o dos cachorros, y 3) agrupar a los cachorros. Una vez que se expresó el complemento completo de los comportamientos maternos durante dos días consecutivos, se consideró que la mujer había expresado sensibilización materna.
Figura 3: SCAR altera el comportamiento materno y la sensibilización.
(A) Las hembras pubescentes que estuvieron expuestas al macho adulto durante la pubertad (SCAR) tuvieron menos probabilidades de aprender a expresar conductas maternas en el transcurso de los días 17. Solo tres de estas hembras (3 / 8) expresaron comportamientos maternos, mientras que todas las hembras vírgenes que no estuvieron expuestas al macho adulto lo hicieron (8 / 8). (B) Los números de comportamientos maternos (lamer, recuperar y agrupar cachorros) se registraron cada día para un puntaje total potencial de 3. Las hembras pubescentes expuestas al macho adulto (SCAR) expresaron menos de estos comportamientos que las hembras no expuestas al macho adulto (Sin SCAR).
Resultados Experimento 4
Se analizaron los siguientes comportamientos maternos: lamiendo, recuperando y agrupando a los cachorros. El número de comportamientos maternos se contabilizó cada día para una puntuación total potencial de 3. El análisis de varianza de medidas repetidas a lo largo de los días de exposición a las crías y la condición SCAR indicó un aumento significativo en el comportamiento materno [F (16) = 8.39; p <0.05; Fig. 3B] y una interacción con las exposiciones SCAR [F (1,16) = 2.18; p <0.01]. Las diferencias significativas entre los comportamientos del grupo surgieron dentro de los siete días posteriores a la exposición de los cachorros (p <0.05). La mayoría de las mujeres SCAR no expresaron los tres comportamientos maternos, mientras que las mujeres no expuestas al macho (8/8) expresaron comportamientos maternos, generalmente dentro de los 5 a 7 días (Fig. 3A).
Experimento 5. ¿El SCAR interrumpe las células recién generadas en el hipocampo?
Primero, evaluamos el impacto potencial de las exposiciones a SCAR en el número de células que proliferan en el giro dentado en las primeras dos horas de exposición a SCAR. Las hembras fueron inyectadas con una inyección intraperitoneal de 5-bromo-2-desoxiuridina (BrdU; 200 mg / kg) inmediatamente antes de una sola exposición a SCAR 30-min y sacrificaron 2 horas después de la inyección de BrdU (n = 5). Los números de células se compararon con los de un grupo que se inyectaron con BrdU y se sacrificaron dos horas más tarde (n = 6). En segundo lugar, evaluamos el impacto potencial de las exposiciones a SCAR en el número de células que fueron etiquetadas con BrdU después de la exposición al macho adulto en el transcurso de una semana. Para hacer esto, un grupo de hembras pubescentes se expusieron al macho adulto cada día durante 8 días consecutivos a partir de PND35 (n = 7). Fueron inyectados con BrdU antes del 6.th Exposición (PND 40) y sacrificado una semana después de la inyección. Otro grupo de hembras se quedaron solas en sus jaulas (n = 4), se les administró una inyección de BrdU en PND 40 y se sacrificaron una semana después. Para examinar los efectos de SCAR en la supervivencia celular, un grupo de animales se inyectó con BrdU una vez y se sacrificó veintiún días después de la inyección de BrdU (sin SCAR; n = 7). El número de células que se marcaron con BrdU se comparó con los números de un grupo (SCAR; n = 5) que se inyectó con BrdU y luego se expuso por 30-min al macho adulto cada día durante los días de 21 a partir de PND35.
Se realizó una inmunohistoquímica para analizar el número de células marcadas con BrdU. Los animales se anestesiaron profundamente con pentobarbital sódico (100 mg / kg; Butler Schein, Indianapolis, IN, EE. UU.) Y se perfundieron transcardialmente con paraformaldehído 4 en tampón fosfato 0.1 M. Los cerebros se extrajeron y se fijaron posteriormente en 4% paraformaldehído a 4 ° C para que 24-48-h conservara la estructura del tejido, antes de transferirlos a solución salina tamponada con fosfato (PBS). Se usó un vibratome para cortar secciones coronales de 40μm a través de toda la extensión rostral-caudal del giro dentado en un hemisferio. Esta es la práctica estándar en nuestro laboratorio, ya que no se han observado diferencias hemisféricas en la proliferación entre el giro dentado izquierdo y derecho21,22. Cada duodécima rebanada se montó en un portaobjetos de vidrio superfrost (Fisher Scientific, Suwane, GA, EE. UU.) Y se dejó secar al aire. Una vez seco, el tejido se tiñó utilizando métodos estándar de peroxidasa para visualizar las células que incorporaron BrdU como se describió anteriormente22. El tejido se trató previamente con ácido cítrico 0.1 M calentado (pH 6.0), se enjuagó con 0.1 M PBS, se incubó en tripsina durante 10-min y se desnaturalizó en 2N HCl durante 30-min con PBS entre enjuagues. El tejido se incubó durante la noche en ratón primario anti-BrdU (1: 200; Becton-Dickinson, Franklin Lakes, NJ, EE. UU.) Y 0.5% Tween-20 (Vector Laboratories, Burlingame, CA, EE. UU.). Al día siguiente, el tejido se enjuagó e incubó en anticuerpo anti-ratón biotinilado (1: 200, Vector Laboratories) para 60-min y se colocó en avidina-biotina-peroxidasa de rábano picante (1: 100; Vectastain ABC Kit, Vector Laboratories) para 60 -min El tejido se colocó en diaminobenzidina (DAB SigmaFrost comprimidos, Sigma Aldrich) durante cuatro minutos, se enjuagó, se volvió a pintar con 0.1% cresil violeta, se deshidrató, se aclaró y la cubierta se deslizó con pegamento Permount (Fisher Scientific).
El análisis microscópico cuantitativo se realizó ciego a la condición experimental mediante la codificación de cada diapositiva. Las estimaciones del número total de células positivas para BrdU se determinaron utilizando un protocolo de estereología imparcial modificado23,24. El número de células positivas para BrdU en la circunvolución dentada de cada corte (capa de células granulosas y hilus) se contó a mano en 1000X en un microscopio de luz Nikon Eclipse 80 i. Se recolectaron diez rebanadas a lo largo de la extensión caudal rostral del hipocampo en las diapositivas y el número se multiplicó por 24 para obtener una estimación del número total de células BrdU positivas en el giro dentado en ambos hemisferios.
Para evaluar si el “aprendizaje” materno rescató nuevas neuronas de la muerte y / o si el SCAR evitaría su supervivencia, los grupos de hembras pubescentes que estuvieron expuestas al macho adulto (n = 7) o no (No SCAR; n = 7) en el el experimento anterior se inyectó una vez con BrdU y los números de células se compararon con los de grupos adicionales que no fueron expuestos a crías (SCAR, n = 5; No SCAR, n = 7). Como se señaló, una semana más tarde, al igual que la mayoría de las nuevas células sufrirían una muerte celular programada, comenzó la sensibilización materna con la descendencia. Las hembras se alojaron cada noche con descendientes y sus comportamientos maternos se registraron y analizaron, como se describe en el Experimento 4. Tres semanas después de la inyección de BrdU, cuatro grupos de mujeres recibieron una dosis letal de pentobarbital sódico y se prepararon cerebros para inmunohistoquímica y análisis microscópicos. Debido a la naturaleza de las inyecciones de BrdU, el número de animales en estos grupos fue menor que el de los datos presentados en el Experimento 4. Además, analizamos las posibles diferencias en el número de células entre el hipocampo dorsal y ventral. Para lograr esto, las células marcadas con BrdU en la región ventral se compararon con las de la dorsal de acuerdo con las coordenadas interaurales. El hipocampo dorsal se asoció con cortes del hipocampo rostral (3.70 interaural mm a 6.88 mm), mientras que el ventral se asoció con cortes del hipocampo caudal (2.28 interaural mm a 3.70 mm), como se describe25.
Resultados Experimento 5
El número de células marcadas con BrdU no difirió entre las hembras expuestas al macho adulto y sacrificadas 2 horas o 1 semana después (p> 0.05; Fig. 4A, B). No observamos diferencias entre el hipocampo dorsal y ventral (p> 0.05) en ninguna de estas medidas (2 horas, 1 semana, 3 semanas). Además, la exposición al macho adulto solo no afectó significativamente al número de células supervivientes marcadas con BrdU (p = 0.94; Fig. 4C y Fig. 5A). Sin embargo, el número de células marcadas con BrdU aumentó en las hembras que habían estado expuestas a las crías durante la sensibilización materna (F(1,25) = 10.03; p <0.005; Fig. 5A). Estos datos sugieren que la presencia de las crías en la jaula puede ser suficiente para aumentar la supervivencia de las neuronas recién generadas en la circunvolución dentada del hipocampo. La interacción entre la exposición de los cachorros y la exposición al SCAR fue casi significativa [F (1,22) = 3.66; p = 0.068). Las comparaciones planificadas indicaron que las hembras que no estuvieron expuestas a los machos adultos pero que sí a las crías tenían más células marcadas con BrdU en la capa de células granulares de la circunvolución dentada que las hembras que no estuvieron expuestas a las crías o al macho adulto (p = 0.002). Por el contrario, las hembras que estuvieron expuestas al macho adulto y estuvieron expuestas a las crías no tenían significativamente más células marcadas con BrdU que las que no estuvieron expuestas a las crías (p = 0.41). Hubo una correlación significativa entre el número de células que quedaban en el hipocampo a las 3 semanas y el número de comportamientos maternos expresados en presencia de las crías (r = 0.55; p <0.05). Las hembras que tenían menos probabilidades de expresar el comportamiento materno durante la sensibilización retuvieron menos células nuevas. Por lo tanto, el impacto potencial de SCAR en la supervivencia de nuevas células en el hipocampo no está necesariamente mediado por el estrés de la experiencia SCAR en sí, sino porque redujo el aprendizaje de la conducta materna, lo que parece aumentar la supervivencia de las células recién generadas. . Estos datos son nuevos por dos razones: en primer lugar, indican que la exposición a la descendencia puede ser suficiente para aumentar la supervivencia de las células recién generadas en el hipocampo. En segundo lugar, los datos sugieren que la experiencia SCAR reduce la supervivencia de las células recién generadas en el hipocampo femenino a través de déficits en el aprendizaje de la maternidad.
Figura 4: SCAR no redujo la proliferación de células recién generadas en el hipocampo.
(A) Las exposiciones a SCAR no alteraron el número de células recién generadas (marcadas con BrdU) dos horas más tarde. (B) El número de células marcadas con BrdU aumentó durante la semana posterior a la inyección de BrdU, pero las exposiciones a SCAR no alteraron el número de células. (CTres semanas después, la mayoría de las células marcadas con BrdU ya no estaban presentes y, por lo tanto, probablemente habían muerto. (D,E) Fotomicrografías representativas de células marcadas con BrdU en 400X y 1000X en el giro dentado (capa de células granulosas) de una hembra pubescente.
Figura 5: sensibilización materna y cuidado de crías relacionadas con la supervivencia de células recién generadas en el giro dentado.
(A) Las hembras pubescentes que fueron inyectadas con BrdU y expuestas a la descendencia a través del proceso de sensibilización materna retuvieron más de las células marcadas con BrdU que las hembras pubescentes que no estuvieron expuestas a las crías. (B) Las hembras que fueron expuestas al macho adulto tuvieron menos probabilidades de expresar comportamientos maternos y retuvieron menos células marcadas con BrdU. Debido a que la gran mayoría de estas células madurarán y se convertirán en neuronas, estos datos sugieren que aprender a ser madre se relaciona positivamente con la supervivencia de las neuronas recién generadas en el hipocampo femenino.
Discusión
La agresión sexual y la violencia son un problema para mujeres y hombres en muchas culturas, incluido Estados Unidos. La experiencia es especialmente común para mujeres jóvenes en la pubertad y en la edad adulta temprana. Sin embargo, la agresión sexual no se limita a los humanos y puede ocurrir durante el comportamiento sexual y la exploración en especies que van desde reptiles hasta roedores y primates no humanos.26,27,28,29,30,31,32. Se ha planteado la hipótesis de que la agresión, especialmente la agresión física durante la exploración sexual, permite al macho acceder a la hembra con fines reproductivos.27,33,34. Muchos estudios han examinado los comportamientos agresivos entre los hombres y algunos han examinado la agresión entre hombres y mujeres, pero la mayoría se centra en la respuesta masculina. Muy pocos modelos de laboratorio se centran exclusivamente en la respuesta femenina a la agresión sexual, especialmente los que ocurren durante la pubertad y la edad adulta temprana.35,36,37,38,39. Para satisfacer esta necesidad, desarrollamos el modelo de laboratorio para la agresión sexual, conocido como SCAR, durante el cual una mujer pubescente se expone repetidamente a un adulto adulto con experiencia sexual hasta que llega a la edad adulta. Durante la interacción, el macho adulto se acerca de manera agresiva, sujeta los alfileres e intenta montar a la rata hembra pubescente aunque su canal vaginal no está completamente abierto ( ). El comportamiento más consistente registrado fue el seguimiento anogenital, por el cual el macho adulto persigue la región anogenital mientras la hembra se lanza alrededor de la jaula tratando de escapar. Durante la interacción, el macho adulto a menudo reprimía a la hembra, pero como era muy pequeña y ágil, pudo huir. Hubo pocas o ninguna intromisión, y por lo tanto las interacciones no dieron lugar a la cópula. Probablemente esto se deba a que la hembra pubescente puede escapar, pero también porque su canal vaginal no está completamente abierto y no está ovulando. Curiosamente, el número de conductas relacionadas con la agresión (alfileres y seguimientos anogenitales) no se habituó durante días y mantuvo su intensidad incluso después de ocho días de exposición y cuando la mujer pubescente estaba alcanzando la madurez sexual.
Uno de los objetivos del presente conjunto de experimentos fue establecer SCAR, un modelo realista de estrés en las mujeres. Por estudios de laboratorio en animales, sabemos que la experiencia estresante de la vida tiene una multitud de efectos perjudiciales en los resultados neuronales y de comportamiento.. Dicho esto, la mayoría de los modelos animales se basan en factores estresantes con los que no se encuentran los seres humanos que viven en la sociedad moderna (es decir, estrés moderado, choques de aversión o estrés de nado), y mucho menos representan factores estresantes comúnmente experimentados por las mujeres jóvenes. Para verificar que el encuentro con el hombre fue estresante y potencialmente aversivo, medimos las concentraciones de corticosterona, que aumentaron. Las concentraciones medias fueron significativamente elevadas cuando se compararon con las concentraciones medias en un grupo de hembras pubescentes que fueron emparejadas con una hembra adulta (Fig. 2A). En un experimento separado, determinamos que la interacción elevaba las concentraciones de corticosterona en comparación con un grupo de hembras que se colocaron en un contexto nuevo durante la misma cantidad de tiempo (Fig. 2B). Basados en estos resultados, concluimos que la interacción con el macho adulto es una experiencia estresante para la hembra y más estresante que interactuar con otra hembra o la exposición a un contexto novedoso. Por lo tanto, la experiencia SCAR es más estresante que la novedad, per se. Además, como se señaló anteriormente, los comportamientos no se habituaron durante las sesiones y permanecieron elevados incluso ocho días después.. No medimos las concentraciones de corticosterona en este momento, pero dado que los comportamientos no cambiaron, es probable que las concentraciones de corticosterona permanezcan elevadas. Como mínimo, estos datos sugieren que la experiencia de SCAR es lo suficientemente estresante como para activar de forma persistente la respuesta HPA en el transcurso de unas pocas horas.
El estudio de la interacción social y la agresión tiene una larga historia, pero la mayoría de los estudios se centran en la agresión masculina / masculina. Un modelo es similar al nuestro y se conoce como subyugación social juvenil. En estos estudios, se colocan roedores macho o hembra pubescentes con machos adultos para los encuentros con 10-min. En general, sus hallazgos indicaron que el cerebro femenino era más receptivo y menos selectivo en su respuesta al encuentro39,40. Las regiones del cerebro que se activaron especialmente incluyen el núcleo basolateral de la amígdala, el núcleo del lecho de la estría terminal y el hipotálamo. Cooke y sus colegas también examinaron la depresión y las conductas relacionadas con la ansiedad en ambos sexos después de los encuentros. Las hembras se vieron especialmente afectadas, ya que pasaron más tiempo en el brazo cerrado de un laberinto más elevado y un mayor comportamiento de impotencia durante una prueba de natación forzada. No medimos esos comportamientos aquí, pero esperaríamos cambios similares en la hembra pubescente después de la exposición diaria al macho adulto. En lugar de medidas de comportamiento depresivo, per se, nos centramos aquí en los procesos relacionados con el aprendizaje. Y como se muestra en Fig. 2CLas exposiciones repetidas al macho agresivo durante la pubertad interrumpieron la capacidad de la hembra para aprender a asociar dos estímulos que se separaron en el tiempo, es decir, durante el condicionamiento del rastreo. También evaluamos los efectos del SCAR en las conductas maternas relacionadas con el aprendizaje ( ). Las roedoras jóvenes aprenderán a cuidar a sus crías, incluso si todavía son vírgenes. Este proceso de sensibilización materna se usa a menudo en modelos animales para evaluar los cambios en el comportamiento materno y el cerebro femenino. La exposición al hombre agresivo y con experiencia sexual interrumpió el desarrollo y la expresión de comportamientos maternos complejos, una respuesta que limitaría el número de descendientes que sobreviven en condiciones naturalistas.
El cerebro pubescente es especialmente plástico y vulnerable a las experiencias estresantes de la vida.15,41. El hipocampo genera miles de células más cada día durante la pubertad que en la edad adulta.15. Sin embargo, la producción celular a menudo se ve disminuida por la experiencia estresante.. Para determinar si la experiencia de SCAR reduce la proliferación celular en el hipocampo, se expusieron grupos de hembras pubescentes al macho adulto, como antes, y luego se inyectó BrdU (un marcador de mitosis) y se sacrificó dos horas, una semana o tres semanas después . Este procedimiento nos permitió evaluar los efectos del SCAR (exposición al macho adulto) sobre la proliferación frente a la supervivencia de las células recién generadas. El número medio de células marcadas con BrdU que estaban presentes en cada uno de estos puntos de tiempo fue similar entre las hembras expuestas al macho adulto y las que no lo estaban, lo que sugiere que la experiencia de SCAR no redujo la neurogénesis a través de una disminución en la proliferación celular ( ). Como se señaló, los animales en la pubertad producen muchas más neuronas más recién generadas que los adultos.15. No obstante, la experiencia de SCAR no tuvo ningún efecto sobre el número de células marcadas con BrdU presentes en 2-h o una semana después de la inyección inicial. Más bien, la diferencia ocurrió tres semanas después de la inyección inicial y solo en respuesta a la experiencia de sensibilización materna (Fig. 5A). Por lo tanto, los resultados actuales indican un cambio en la supervivencia de nuevas células que ya estaban presentes cuando se produjo el comportamiento materno en lugar de la producción de células, novo.
A pesar de que miles nacen cada día, hasta la mitad o incluso más de las nuevas células mueren a las pocas semanas de haberse generado.21. Como se muestra en Más de la mitad de las nuevas células del hipocampo generadas en una semana ya no estaban presentes en varias semanas. En una serie de estudios de laboratorio, hemos determinado que las nuevas células pueden ser rescatadas de la muerte mediante el aprendizaje con esfuerzo, incluidas las células generadas durante la pubertad.15,16. No examinamos la supervivencia celular en los animales que fueron entrenados con un acondicionamiento de parpadeo de traza. Sin embargo, no esperaríamos entrenamiento para rescatar nuevas neuronas de la muerte en mujeres SCAR, simplemente porque las mujeres SCAR no aprendieron la respuesta condicionada42,43,44. Los datos actuales indican que las interacciones diarias con las crías pueden ser suficientes para evitar que muchas de las células recién generadas mueran en las hembras pubescentes, lo que sugiere que la presencia de crías puede prevenir la muerte celular que normalmente ocurre en estas hembras jóvenes. Además, las células recién generadas tenían más probabilidades de sobrevivir dentro de la hembra que aprendía a expresar los comportamientos maternos completos. Por lo tanto, las células recién generadas en el giro dentado del hipocampo femenino responden a las experiencias de la maternidad y, por lo tanto, pueden jugar un papel importante en aprender a reconocer y cuidar a la descendencia. Estos datos concuerdan con un informe anterior que indica que las nuevas neuronas en los hipocampos adultos de los machos paternos responden a las interacciones con sus hijos y pueden participar en el reconocimiento de los hijos45.
El cerebro femenino cambia mientras aprenden a cuidar a los hijos.46,47. Como se señaló en la introducción, la exposición a un evento estresante agudo suprime el aprendizaje asociativo durante el condicionamiento clásico en la rata hembra adulta. Sin embargo, el estrés no reprimió el aprendizaje en mujeres que cuidan a los hijos de forma natural (durante el embarazo) o durante el proceso de sensibilización materna.14. Además, estos efectos son relativamente permanentes en la medida en que el estrés no suprime este tipo de aprendizaje en las mujeres que habían aprendido a ser maternales en algún momento de sus vidas.48 Un estudio reciente informó que la administración de oxitocina de forma sistémica o local en la corteza auditiva mejoró la recuperación de crías de rata por parte de madres que no expresaban el comportamiento materno49. En base a estos datos, es posible que las hembras pubescentes expuestas al SCAR aprendan a expresar conductas maternas si se les proporciona oxitocina ICV50 o localmente en la corteza auditiva durante la sensibilización materna49. Dicho aumento en los comportamientos maternos debería aumentar la supervivencia de las neuronas recién generadas en la circunvolución dentada del hipocampo en comparación con las mujeres tratadas de manera similar sin exposición a la oxitocina. Juntos, estos diversos estudios apuntan a la neurogénesis como un mecanismo potencial a través del cual los padres reconocen y aprenden a cuidar a sus crías. Por lo tanto, el modelo SCAR puede ser útil no solo para estudiar la respuesta femenina a la agresión sexual, sino también para estudiar el desarrollo del comportamiento materno y su posible interacción con la neurogénesis en el hipocampo.
Conclusión
Más del treinta por ciento de las mujeres en todo el mundo experimentan agresión sexual o agresión durante su vida y muchas de estas experiencias ocurren durante la pubertad y la edad adulta temprana.51,52. La agresión sexual y el trauma se asocian con aumentos dramáticos en la incidencia de depresión y trastornos cognitivos en las mujeres53. Además, las mujeres que han estado expuestas a abusos sexuales y / o físicos severos en la niñez a menudo sufren de trastorno de estrés postraumático, que se asocia con disminuciones en los volúmenes de amígdala e hipocampo, así como también con déficits de aprendizaje.54. Además, los hijos de madres que sufren de trastorno de estrés postraumático tienen un mayor riesgo de experiencias traumáticas, lo que contribuye a su mal pronóstico de desarrollo55. A pesar de estos y otros estudios en humanos, no hay, según nuestro conocimiento, ningún modelo animal establecido para evaluar los efectos de la agresión sexual y el trauma en las hembras. Los estudios informados aquí presentan el SCAR como un modelo útil de trauma sexual en adolescentes en mujeres. Esta es una contribución importante porque sabemos muy poco acerca de los mecanismos cerebrales que explican el aumento de la depresión y otros trastornos del estado de ánimo en mujeres que experimentan traumas y agresiones sexuales y sin un modelo animal, estamos limitados en los tipos de estudios que se pueden realizar. conducido Los datos presentados aquí indican además que la exposición a SCAR reduce significativamente el aprendizaje y el desarrollo del comportamiento materno, lo que tiene consecuencias para la plasticidad en el cerebro femenino. Afirmamos que el modelo SCAR y los datos que surgen de él pueden usarse para desarrollar intervenciones clínicas para niñas y mujeres jóvenes que han sufrido violencia sexual y trauma y ahora deben aprender a recuperarse.r56,57.
Información adicional
Cómo citar este artículo: Shors, TJ et al. Respuesta Agresiva Conespecífica Sexual (SCAR): Un modelo de trauma sexual que interrumpe el aprendizaje materno y la plasticidad en el cerebro femenino. Sci. Reps. 6, 18960; doi: 10.1038 / srep18960 (2016).
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Agradecimientos
Respaldado por un Distinguished Investigator Award de Behavioral Brain Health Foundation y National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression (NARSAD) para TJS y un premio INSPIRE (NIH: IRACDA New Jersey / New York para asociaciones científicas en investigación y educación) para KT y Dorthy y David Cooper Fellowship para HC y DD.
Información del autor
Afiliaciones
1. Comportamiento y neurociencia de sistemas, Departamento de psicología, Centro de neurociencia colaborativa, Universidad de Rutgers.
o Tracey J. Shors
Oh, Krishna Tobόn
o, Gina DiFeo
o, Demetrius M. Durham
o y Han Yan M. Chang
Contribuciones
TJS diseñó los experimentos, los supervisó y escribió el texto del manuscrito principal. KT, GD, DD y HC contribuyeron al diseño, realizaron experimentos y analizaron datos. HC preparado Figuras 1 – 5. Todos los autores revisaron el manuscrito.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener intereses financieros en competencia.
Autor correspondiente
Correspondencia a Tracey J. Shors.
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