Revisión. Control central de la erección del pene: una nueva visita al papel de la oxitocina y su interacción con la dopamina y el ácido glutámico en ratas macho (2011)

Neurosci Biobehav Rev. 2011 Enero; 35 (3): 939-55. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.10.014. Epub 2010 Nov 2.

Melis MR1, Argiolas a.

  • 1Bernard B. Brodie Departamento de Neurociencias, Universidad de Cagliari, Cittadella Universitaria, 09042 Monserrato, CA, Italia. [email protected]

RESUMEN

La oxitocina es un potente inductor de la erección del pene cuando se inyecta en el sistema nervioso central. En ratas macho, el área cerebral más sensible para el efecto pro-eréctil de la oxitocina es el núcleo paraventricular del hipotálamo. Este núcleo y las regiones circundantes contienen los cuerpos celulares de todas las neuronas oxitocinérgicas que se proyectan hacia áreas cerebrales extra hipotalámicas y la médula espinal. Esta revisión muestra que la oxitocina también induce la erección del pene cuando se inyecta en algunas de estas áreas (p. Ej., Área tegmental ventral, subículo ventral del hipocampo, núcleo cortical posteromedial de la amígdala y médula espinal toraco-lumbar). Los estudios de microinyección combinados con microdiálisis intra-cerebral y estudios de doble inmunofluorescencia sugieren que la oxitocina en estas áreas activa directa o indirectamente (principalmente a través del ácido glutámico) las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas. La dopamina liberada en el núcleo accumbens a su vez activa las vías neuronales que conducen a la activación de las neuronas dopaminérgicas in vitro hipotalámicas en el núcleo paraventricular. Esto activa no solo las neuronas oxitocinérgicas que se proyectan a la médula espinal y que median la erección del pene, sino también aquellas que se proyectan a las áreas extra hipotalámicas anteriores, modulando directa o indirectamente (a través del ácido glutámico) la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas que controlan la motivación y la recompensa. Juntas, estas vías neuronales pueden constituir un circuito hipotético complejo, que desempeña un papel no solo en la fase consumatoria de la actividad sexual (función eréctil y cópula), sino también en los aspectos motivadores y gratificantes de la fase anticipatoria de la conducta sexual.

1.Introduction

La erección del pene es una respuesta sexual masculina que desempeña un papel clave en la reproducción de mamíferos, incluido el hombre, y que también se puede observar en contextos diferentes de los estrictamente relacionados con la reproducción. Dependiendo del contexto en el que se produce la erección del pene, diferentes mecanismos neuronales y / o humorales centrales y periféricos participan en su regulación (ver Meisel y Sachs, 1994; Argiolas y Melis, 1995, 2004, 2005; Sachs, 2000, 2007; McKenna, 2000; Giuliano y Rampin, 2000, 2004; Andersson, 2001; Melis y Argiolas, 1995a, 2003; Hull et al., 2002). Entre los neurotransmisores centrales y los neuropéptidos que controlan la erección del pene, los más conocidos son Dopamina, serotonina, aminoácidos excitadores, óxido nítrico, adrenocorticotropina, oxitocina y péptidos opioides.. Pueden facilitar o inhibir la erección del pene actuando en varias áreas del cerebro, es decir, el área preóptica medial, el núcleo paraventricular del hipotálamo, el área tegmental ventral, el hipocampo, la amígdala, el núcleo del lecho de la estría terminal, el núcleo accumbens, la médula oblongada y la médula espinal (Tabla 1) (ver Meisel y Sachs, 1994; Witt e Insel, 1994; Stancampiano y otros, 1994; Argiolas y Melis, 1995, 2005; Argiolas, 1999; Bancila y otros, 2002; Giuliano y Rampin, XUMX, McKenna, 2000; Andersson, 2000; Hull et al., 2001; Coolen et al., 2002).

La oxitocina, el péptido neurohipofisario bien conocido por su papel hormonal en la lactancia y el parto, está presente en mujeres y hombres, no solo en neuronas con cuerpos celulares localizados en los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo que se proyecta al neurohipófisis, sino también en neuronas que proyectan desde el núcleo paraventricular y las estructuras circundantes hasta las áreas del cerebro extrahipotalámico (es decir, el tabique, el área ventral tegmental, el hipocampo, la amígdala, la médula oblonga y la médula espinal). Se piensa que estas neuronas están involucradas en numerosas funciones centrales, como la memoria, el aprendizaje, el comportamiento afiliado y socio-sexual, incluyendo la erección del pene y el comportamiento copulador (ver Buijs, 1978; Sofroniew, 1983; Argiolas y Gessa, 1991; Pedersen y otros ., 1992; Carter, 1992; Wagner y Clemens, 1993; Ivell y Russel, 1995; Carter et al., 1997; Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville et al., 1999). De hecho, la oxitocina facilita la función eréctil y el comportamiento sexual masculino en ratones, ratas, conejos y monos (véase Argiolas y Gessa, 1991; Carter, 1992; Pedersen y otros, 1992; Argiolas y Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999). Esto también puede ocurrir en seres humanos, ya que la oxitocina plasmática aumenta por los estímulos sexuales, especialmente en la eyaculación (Carmichael et al., 1987; Murphy et al., 1987) y por la manipulación de los senos y los genitales, que generalmente ocurren durante la vida sexual. relaciones sexuales (Tindall, 1974).

Un efecto facilitador de la oxitocina en el comportamiento sexual masculino se demostró por primera vez mediante la capacidad de la oxitocina intravenosa para disminuir la latencia a la primera eyaculación y para retardar el agotamiento sexual de conejos machos emparejados con hembras receptivas (Melin y Kihlstrom, 1963). Sin embargo, los efectos sexuales de la oxitocina se reconocieron definitivamente solo en los años ochenta. La oxitocina administrada centralmente en cantidades de nanogramos se encontró entonces capaz de inducir la erección del pene (Argiolas et al., 1985, 1986) y mejorar el comportamiento copulador (Arletti et al., 1985) en ratas macho, y aumentar la lordosis en ratas hembra (Arletti y Bertolini, 1985; Caldwell et al., 1986), aparentemente actuando sobre receptores oxitocinérgicos de tipo uterino (véanse Argiolas y Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999; Melis y Argiolas, 2003; y sus referencias). La oxitocina mejora el comportamiento sexual no solo en ratas machos sexualmente potentes (Arletti et al., 1985) sino también en ratas macho envejecidas (Arletti et al., 1990), y en monos ardilla macho dominantes, pero no subordinados (Winslow e Insel , 1991).

El efecto proeréctil de la oxitocina es dependiente de la testosterona, ya que se elimina mediante la hipofisectomía y la castración, y se restaura mediante la suplementación con testosterona o sus metabolitos, el estradiol y la 5_-dihidro-testosterona administrados juntos. (Melis et al., 1994a). El área del cerebro más sensible para la inducción de la erección del pene por la oxitocina es el núcleo paraventricular del hipotálamo (Melis et al., 1986), del cual se originan todas las proyecciones oxitocinérgicas extra hipotalámicas (ver arriba). Aquí, se descubrió que la oxitocina puede inducir la erección del pene (y el bostezo) cuando se inyecta en dosis tan bajas como 3 pmol (consulte la Sección 2.1 a continuación). La erección del pene inducida por oxitocina también se inyecta bilateralmente en el campo CA1 del hipocampo, pero no en el subículo dorsal (ver Sección 2.3 a continuación), el tabique lateral, el núcleo caudado, el área preóptica medial, el núcleo ventromedial del hipotálamo y el núcleo supraóptico (Melis et al., 1986). En cuanto al mecanismo por el cual la oxitocina actúa en el núcleo paraventricular para inducir esta respuesta sexual, numerosos estudios sugieren que la oxitocina activa sus propias neuronas. De acuerdo con esta hipótesis, la interacción sexual aumenta el FOS, el producto génico del gen temprano inmediato c-fos en las neuronas oxitocinérgicas paraventriculares que se proyectan a la médula espinal, que están involucradas en el control de la erección del pene (ver Witt e Insel, 1994 y referencias). allí), y la impotencia sexual (p. ej., la incapacidad de una rata macho adulta para copular con una hembra receptora de estrógeno-progesterona ovariectomizada) se ha asociado en ratas macho con niveles bajos de ARNm de oxitocina en el núcleo paraventricular del hipotálamo (Arletti et al., 1997).

En la actualidad no está claro si la oxitocina influye en la fase de anticipación o en la fase de consumo del comportamiento sexual.. Como la oxitocina induce la erección del pene y el efecto principal de la oxitocina sobre el comportamiento copulatorio es una disminución del intervalo post-eyaculador en ratas macho (Arletti et al., 1985), es razonable suponer que el péptido mejora el rendimiento sexual. Sin embargo, como la oxitocina también aumenta la interacción socio-sexual (ver Pedersen et al., 1992; Carter et al., 1997; Ivell and Russel, 1995), y los antagonistas de los receptores de oxitocina previenen las erecciones sin contacto (Melis et al., 1999a), que se consideran un índice de excitación sexual (ver Sachs, 1997, 2000, 2007; Melis et al., 1998, 1999b y sus referencias), no se puede descartar un posible papel de la oxitocina en la excitación sexual y la motivación sexual.

Esta revisión resume los resultados publicados y no publicados de estudios recientes, que muestran que la oxitocina induce la erección del pene no solo cuando se inyecta en el núcleo paraventricular del hipotálamo, sino también en otras áreas del cerebro extra hipotalámico, como el área ventral tegmental (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008), tEl subículo ventral del hipocampo y el núcleo posterior de la amígdala. (Melis et al., 2009b, 2010), que son componentes importantes del sistema límbico y se piensa que desempeñan un papel clave en los procesos de motivación y recompensa. Estos estudios revelan que la oxitocina participa en circuitos neuronales, que incluyen otros neurotransmisores, como la dopamina y el ácido glutámico, y otras áreas del cerebro distintas del núcleo paraventricular, por ejemplo, el área ventral tegmental, el núcleo accumbens, el hipocampo y otras áreas identificado. Es probable que estos circuitos medien una interacción entre el sistema dopaminérgico mesolímbico y el into-hipotalámico, y desempeñen un papel no solo en la fase consumatoria de la conducta sexual masculina (por ejemplo, erección del pene y cópula), sino también en la motivación sexual y sexual. la excitación, por lo tanto, proporciona un sustrato neuronal para explicar las propiedades motivacionales y gratificantes de la actividad sexual.

2. La oxitocina influye en la erección del pene al actuar en diferentes áreas del cerebro

2.1. El núcleo paraventricular del hipotálamo.

Como se recordó anteriormente, el núcleo paraventricular del hipotálamo pronto se identificó como el área del cerebro más sensible para el efecto proeréctil de la oxitocina. Cuando se inyectó unilateralmente en este núcleo, la oxitocina se encontró activa a dosis tan bajas como 3 ng (3 pmol) (Melis et al., 1986). Los estudios de relación estructura-actividad revelaron que la erección del pene inducida por oxitocina estaba mediada por receptores de oxitocina de tipo uterinotipo, acoplados a un flujo de CaXUMX + en los cuerpos celulares de las neuronas oxitocinérgicas que se proyectan a áreas cerebrales extra hipotalámicas y a la activación de óxido nítrico-sintasa. El óxido nítrico, a su vez, al actuar como un mensajero intracelular con un mecanismo aún desconocido (que no involucra a la guanilato ciclasa) conduce a la activación de neuronas oxitocinérgicas que se proyectan a la médula espinal y áreas cerebrales extra hipotalámicas, que inducen la erección del pene (Fig. 2) (ver a continuación y Argiolas y Melis, 1, 1995, 2004 y sus referencias). La capacidad de la oxitocina para activar sus propias neuronas.

Fig. 1. (FALTA) Representación esquemática de las neuronas oxitocinérgicas, que se originan en el núcleo paraventricular del hipotálamo y se proyectan a áreas cerebrales extra hipotalámicas, como la médula espinal, el VTA, el hipocampo, la amígdala, etc. La activación de estas neuronas por La dopamina, los aminoácidos excitadores, la propia oxitocina, los péptidos análogos a la hexarelina y los péptidos derivados de VGF conducen a la erección del pene, que puede reducirse y / o eliminarse mediante la estimulación de los receptores CB1 GABAérgicos, opioides y cannabinoides. La activación de las neuronas oxitocinérgicas es secundaria a la activación de la sintasa de óxido nítrico presente en estas neuronas. De hecho, el óxido nítrico endógeno formado por la estimulación de dopamina, aminoácidos excitadores o receptores de oxitocina u óxido nítrico exógeno, como el derivado de los donantes de óxido nítrico administrados directamente en el núcleo paraventricular, activa las neuronas oxitocinérgicas mediante un mecanismo aún no identificado, aparentemente no relacionado con el Estimulación de la guanilato ciclasa. Esto provoca a su vez la liberación de oxitocina en la médula espinal y en áreas cerebrales extra hipotalámicas. Algunos detalles sobre los mecanismos por los cuales la oxitocina induce la erección del pene cuando se liberan en estas áreas, por ejemplo, el VTA, el subículo ventral y la amígdala se describen en las secciones respectivas del área del cerebro. Aquí, la oxitocina actúa sobre sus propios receptores y aumenta la producción de NO, lo que conduce a la erección del pene como se encuentra en el PVN. Sin embargo, en discrepancia con el PVN, en el caudal VTA NO se activa guanilato ciclasa. Esto provoca un aumento en la concentración de GMPc que conduce a la activación de neuronas dopaminérgicas mesolímbicas y a la erección del pene. En el VS NO se activan las neuronas glutamatérgicas que se proyectan hacia áreas del hipocampo extra, incluido el VTA. El ácido glutámico en el VTA activa a su vez neuronas dopaminérgicas mesolímbicas que se encuentran con la oxitocina. Es probable que los mecanismos similares a los descritos anteriormente funcionen también cuando la erección del pene se produce en contextos fisiológicos, como cuando las ratas macho se colocan en presencia de una hembra receptiva inaccesible (por ejemplo, erecciones sin contacto) o durante la copulación.

en el núcleo paraventricular fue apoyado por estudios que muestran que: (1) los receptores de oxitocina están presentes en este núcleo hipotalámico (Freund-Mercier y otros, 1987; Freund-Mercier y Stoeckel, 1995); (2) la oxitocina facilita su propia liberación in vitro e in vivo (Freund-Mercier y Richard, 1981, 1984; Moos et al., 1984); y (3) la oxitocina excita sus propias neuronas al actuar en el núcleo paraventricular (Yamashita et al., 1987). Además, también se han identificado sinapsis oxitocinérgicas que afectan a los cuerpos celulares de las neuronas oxitocinérgicas magnocelulares en los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo. (Theodosis, 1985). Finalmente, la destrucción de las neuronas oxitocinérgicas centrales por lesiones electrotóxicas o químicas excitotóxicas del núcleo paraventricular, que agota completamente el contenido de oxitocina en el sistema nervioso central y la médula espinal, elimina no solo el efecto proeréctil de la oxitocina, sino que también perjudica la inducción de drogas. erección del pene y erecciones sin contacto (ver más abajo y Argiolas et al., 1987a, b; Liu et al., 1997 y sus referencias). Los resultados similares a los encontrados con lesiones del núcleo paraventricular se encuentran con antagonistas potentes y selectivos del receptor de oxitocina. De hecho, estos compuestos inyectados en el núcleo paraventricular en cantidades de nanogramos impidieron completamente la erección del pene inducida por oxitocina, mientras que cuando se administraron en los ventrículos laterales previnieron no solo las erecciones del pene inducidas por la propia oxitocina, sino también la erección del pene inducida por fármacos (consulte la Sección 3 a continuación y Argiolas y Melis, 1995, 2004, 2005 y sus referencias) y erecciones sin contacto (Melis et al., 1999a), y además fueron extremadamente efectivos en el deterioro del comportamiento copulatorio de ratas macho sexualmente potentes (Argiolas et al., 1988). Además, la interacción sexual aumenta el FOS, el producto génico del gen temprano inmediato c-fos en las neuronas oxitocinérgicas paraventriculares que se proyectan a la médula espinal involucrada en el control de la erección del pene (consulte Witt e Insel, 1994 y sus referencias). Finalmente, la impotencia sexual. (p. ej., la incapacidad de una rata macho adulta para copular con una hembra receptora de estrógeno y progesterona) hcomo también se ha asociado en ratas macho con niveles bajos de ARNm de oxitocina y de óxido nítrico sintasa en el núcleo paraventricular del hipotálamo (Benelli et al., 1995; Arletti et al., 1997) (para una revisión extensa de estos estudios, ver Argiolas, 1999; Argiolas y Melis, 2004, 2005).

2.2. El área ventral tegmental.

El área tegmental ventral se descubrió recientemente como un sitio del cerebro en el que la oxitocina induce la erección del pene. Esta área contiene terminaciones nerviosas oxitocinérgicas que se originan en el núcleo paraventricular y los receptores de oxitocina (Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998). Más precisamente, se encontró que la oxitocina es capaz deInducción de la erección del pene cuando se inyecta unilateralmente en el caudal, pero no en el área del tegmento ventral rostral. de una manera dependiente de la dosis (Melis et al., 2007). Las dosis activas fueron más altas que las requeridas cuando se inyectaron en el núcleo paraventricular y similares a las que inducen la erección del pene cuando se inyectan en el subículo ventral del hipocampo o en el núcleo cortical posteromedial de la amígdala (ver más abajo). Aparentemente, el efecto proeréctil está mediado por la activación de neuronas dopaminérgicas mesolímbicas que se proyectan a la capa del núcleo accumbens, que a su vez activa las vías neuronales aún desconocidas que se proyectan a las neuronas dopaminérgicas incerto-hipotalámicas que inciden en las neuronas parásitas neuronales que penetran la erección (Melis y otros, 2007, 2009a).

En cuanto al mecanismo por el cual la oxitocina activa la neurotransmisión dopaminérgica en el área tegmental ventral, los datos disponibles sugieren que la oxitocina estimula los receptores oxitocinérgicos ubicados en los cuerpos celulares de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas. Esto aumenta el flujo de Ca2 + dentro de los cuerpos celulares de las neuronas dopaminérgicas, activando así la óxido nítrico-sintasa (Succu et al., 2008). A diferencia del núcleo paraventricular (consulte la Sección 3 a continuación), el óxido nítrico a su vez activa la guanilato ciclasa, lo que aumenta la concentración de GMP cíclico. En línea con este mecanismo, ya sea d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocina, un potente antagonista de la oxitocina, o S-metil-tio-1-citrulina, un potente inhibidor de la óxido-nítrico-sintasa inyectada en el área tegmental ventral caudal antes de la oxitocina, abolió la erección del pene y el aumento de la concentración de dopamina extracelular en la cáscara del núcleo accumbens inducida por la oxitocina. Además, 8-bromo-cíclico GMP, un análogo de GMP cíclico activo resistente a la fosfodiesterasa, induce la erección del pene cuando se inyecta en el área tegmental ventral caudal y aumenta la concentración extracelular de dopamina en la cáscara del núcleo accumbens, como se encuentra con la oxitocina inyectada en el área tegmental ventral caudal (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a) (véase también la Fig. 2).

Siempre en línea con este mecanismo, el haloperidol, un potente antagonista del receptor D2 de dopamina, inyectado en la capa del núcleo accumbens reduce la erección del pene inducida por oxitocina inyectada en el área tegmental ventral (Melis et al., 2007). El mecanismo anterior también está respaldado por estudios de doble inmunofluorescencia, que muestran que las fibras de oxitocina inciden en los cuerpos celulares de las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral caudal, que se marcaron previamente con el marcador retrógrado Fluorogold inyectado en la cáscara del núcleo accumbens ( Melis et al., 2007; Succu et al., 2008). Las activaciones de estas neuronas dopaminérgicas y de los receptores de dopamina en el núcleo accumbens conducen a su vez a la activación de vías neurales aún por identificar, que estimulan las neuronas dopaminérgicas into-hipotalámicas para liberar dopamina en el núcleo paraventricular, activando así las neuronas oxitocinérgicas que se proyectan a la médula espinal y mediación de la erección del pene (ver arriba y Melis et al., 2007; Succu et al., 2007, 2008). De hecho, la oxitocina inyectada en el área tegmental ventral caudal a una dosis que indujo la erección del pene, incrementó la concentración de dopamina extracelular en el dializado obtenido no solo del núcleo accumbens, sino también del núcleo paraventricular (Succu et al., 2007).

2.3. El hipocampo

El campo CA1 del hipocampo fue la otra área del cerebro rica en fibras oxitocinérgicas y receptores identificados por los estudios anteriores en los que la inyección de oxitocina indujo la erección del pene (ver Bujis, 1978; Sofroniew, 1983). Sin embargo, a diferencia del núcleo paraventricular, aquí se encontró que la oxitocina es capaz de inducir la erección del pene solo cuando se inyecta bilateralmente y en dosis más altas que las que se encuentran activas en el núcleo paraventricular (Melis et al., 1986; Chen et al., 1992). Las inyecciones de oxitocina en el subículo se encontraron inactivas en estos estudios anteriores. Sin embargo, estudios recientes y más cuidadosos de microinyección llevan a la identificación de un región del subículo ventral en el que la inyección de oxitocina fue capaz de inducir la erección del pene de una manera dependiente de la dosis (Melis et al., 2009b). El efecto proeréctil de la oxitocina inyectada en esta área del cerebro se observó en dosis similares a las que se encuentran activas en el área tegmental ventral después de la inyección unilateral (Melis et al., 2007), como se encuentra en el núcleo paraventricular. Aparentemente, la oxitocina inyectada en el subículo ventral induce la erección del pene mediante la activación de los receptores oxitocinérgicos en las neuronas que contienen óxido nítrico-sintasa, causando un aumento en la producción de óxido nítrico. El óxido nítrico a su vez, al actuar como mensajero intercelular, activa la neurotransmisión del ácido glutámico, lo que lleva a la erección del pene. posiblemente a través de proyecciones neurales (glutamatérgicas) eferentes del subículo ventral a áreas cerebrales extrahipocampales que modulan la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (por ejemplo, el área ventral tegmental, la corteza prefrontal, el núcleo paraventricular) (ver más abajo y Melis, 2007, 2009b; Succu et al., 2008).

Este mecanismo de acción está respaldado por experimentos de microdiálisis intra-cerebral, que muestran que la oxitocina inyectada en el subículo ventral a dosis que inducen la erección del pene, aumenta la producción de óxido nítrico y la concentración de ácido glutámico extracelular en el dializado del subículo ventral (Melis et al. , 2010) y de dopamina extracelular en el núcleo accumbens (Melis et al., 2007). Estas respuestas fueron antagonizadas no solo por el antagonista del receptor de oxitocina d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocina, sino también por el inhibidor neuronal del óxido nítrico-sintasa S-metil-tio-lcitrulina y por la hemoglobina del eliminador de óxido nítrico y en el subículo ventral unos minutos antes de la oxitocina (Melis et al., 2010).

Además, en línea con este mecanismo de acción, la activación de la neurotransmisión glutamatérgica por NMDA inyectada en el subículo ventral induce la erección del pene (Melis et al., 2010). El fenotipo de las proyecciones eferentes del subículo ventral, que causa la activación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas y el aumento de dopamina extracelular en el núcleo accumbens, se desconoce en la actualidad. Sin embargo, dado que la erección del pene inducida por la oxitocina inyectada en el subículo ventral ocurre concomitantemente con un aumento del ácido glutámico extracelular en el dializado del área ventral tegmental, pero no del núcleo accumbens y se antagoniza con (+) MK-801, un potente antagonista no competitivo de los receptores de aminoácidos excitadores del subtipo NMDA (Woodruff et al., 1987), inyectado en el área tegmental ventral, pero no en el núcleo accumbens (ver Fig. 2 y Melis et al., 2009b) , es probable que estas proyecciones conduzcan a la activación de la neurotransmisión glutamatérgica en el área tegmental ventral, que a su vez activa las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas que se proyectan hacia el núcleo accumbens. En la actualidad se desconoce si las neuronas que se originan en el subículo o en otras áreas del cerebro (por ejemplo, la corteza prefrontal) liberan la concentración aumentada de ácido glutámico que se encuentra en el área tegmental ventral después de la inyección de oxitocina en el subículo ventral. Sin embargo, esto provoca la activación de neuronas dopaminérgicas mesolímbicas y una mayor liberación de dopamina en el núcleo accumbens. En este caso, la activación de los receptores de dopamina conduce a la activación de neuronas dopaminérgicas in vitro-hipotalámicas, liberando dopamina en el núcleo paraventricular, activando así las neuronas oxitocinérgicas que se proyectan a la médula espinal y media la erección del pene. (ver arriba y Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008).

2.4. La amígdala

La amígdala es otra área del cerebro rica en fibras y receptores de oxitocina (véase Freund-Mercier y otros, 1987; Vaccari y otros, 1998; Uhl-Bronner y otros, 2005). Se cree que la oxitocina está involucrada en diferentes funciones, desde la ansiolisis, la memoria social y la cognición, el aprendizaje socialmente reforzado, la empatía emocional, el procesamiento emocional de la cara y el miedo en los humanos hasta la función eréctil y el comportamiento sexual (ver Kondo et al., 1998; Dominguez et al., 2001; Ebner et al., 2005; Huber et al., 2005; Domes et al., 2007; Petrovic et al., 2008; Lee et al., 2009; Donaldson and Young, 2009; Hurlemann et al. , 2010). Sin embargo, la capacidad de la oxitocina para inducir la erección del pene en ratas macho cuando se induce en el núcleo cortical posteromedial de la amígdala se descubrió recientemente (Melis et al., 2009b). Esta respuesta ocurrió concomitantemente con un aumento en la concentración extracelular de dopamina en el dializado obtenido de la cáscara del núcleo accumbens, como se encontró después de la inyección de oxitocina en el subículo ventral (Melis et al., 2009b). El mecanismo por el cual la oxitocina inyectada en el núcleo cortical posteromedial de la amígdala induce la erección del pene es desconocido en este momento. Los datos disponibles muestran que tanto la erección del pene como el aumento de la concentración extracelular de dopamina en el dializado obtenido del núcleo accumbens están mediados por la activación de los receptores oxitocinérgicos, ya que ambas respuestas fueron eliminadas por el antagonista del receptor de la oxitocina d (CH2) 5Tyr ( Me) 2-Orn8-vasotocina inyectada en el núcleo de la amígdala unos minutos antes de la oxitocina (Melis et al., 2009b).

Cualquiera que sea el mecanismo que activa la oxitocina en el núcleo cortical posteromedial de la amígdala, la respuesta sexual inducida por el péptido se suprime por el bloqueo de todos los receptores dopaminérgicos con cis-flupentixol inyectado en la cáscara del núcleo accumbens y por el bloqueo de los receptores de NMDA con ( +) MK-801 inyectado en el área tegmental ventral, pero no en el núcleo accumbens, como se encontró para la erección del pene inducida por oxitocina inyectada en el subículo ventral (Melis et al., 2009b). Esto sugiere que la oxitocina inyectada en el núcleo posteromedial de la amígdala activa la neurotransmisión del ácido glutámico en el área ventral tegmental. Esto provoca a su vez la activación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, lo que lleva a la erección del pene. En vista de los estudios que muestran vías neuronales que interconectan este núcleo de la amígdala con el subículo ventral (Canteras et al., 1995; French y Totterdell, 2003), plantean la posibilidad de que pueda existir una interacción entre estas dos áreas del cerebro, aunque sea directa. Se han descrito rutas desde la amígdala hacia el núcleo accumbens o hacia el área tegmental ventral (Kelley y Domesick, 1982; Witter, 2006).

2.5. La medula espinal

La médula espinal es otra área del sistema nervioso central que contiene fibras y receptores oxitocinérgicos (Freund-Mercier et al., 1987; Uhl-Bronner et al., 2005), en la que la oxitocina induce la erección del pene (Tang et al., 1998 ; Veronneau-Longueville y otros, 1999; Giuliano y Rampin, 2000; Giuliano y otros, 2001). Como se recordó anteriormente, estas fibras oxitocinérgicas se originan en el núcleo paraventricular del hipotálamo y contribuyen a vías descendentes que controlan las neuronas espinales autónomas que median la erección del pene. De hecho, estas fibras hacen contactos sinápticos en las columnas de células simpáticas y parasimpáticas preganglionares del asta dorsal en el tracto toraco-lumbar y lumbo-sacro con neuronas espinales que inervan los cuerpos cavernosos del pene (Marson y McKenna, 1996; Giuliano y Rampin, 2000; Giuliano y otros. , 2001). Estos contactos sinápticos se demostraron mediante el etiquetado de las neuronas espinales que se originan en el pene y llegan a la médula espinal con trazadores retrógrados específicos inyectados en cuerpos cavernosos, combinados con estudios de inmuno-fluorescencia doble y microscopía láser confocal (Tang y otros, 1998; Veronneau-Longueville et al., 1999). En línea con estos estudios, en ratas macho anestesiadas la inyección intratecal de dosis acumulativas de oxitocina en la lumbo-sacra, pero no a nivel toraco-lumbar, provocó un aumento de la presión intracavernosa de una manera dependiente de la dosis. Estos efectos fueron abolidos por el bloqueo del receptor oxitocinérgico con d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocina y por la sección de los nervios pélvicos (Giuliano y Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Estos resultados demuestran que la oxitocina, que actúa en la médula espinal lumbo-sacra, aumenta la presión intracavernosa, y sugiere que la oxitocina, liberada durante la activación fisiológica del núcleo paraventricular, es un potente activador de las neuronas pro eréctiles espinales que se proyectan hacia el cuerpo cavernoso. Curiosamente, estas neuronas espinales proeréctiles sobre las cuales actúa la oxitocina para ejercer su efecto proeréctil, también reciben contactos sinápticos de las neuronas serotoninérgicas que se originan en el núcleo paragigantocelularis de la formación reticular de la oblea del bulbo (Marson y McKenna, 1992; Tang et al. ., 1998). La destrucción de estas neuronas serotoninérgicas facilita la eyaculación y los reflejos del pene en ratas macho (Marson y McKenna, 1992; Yells et al., 1992). Dado que los medicamentos que estimulan los receptores 5HT2C facilitan la erección del pene cuando se administran de forma intracerebroventricular, pero no en el núcleo paraventricular, y los medicamentos que bloquean los receptores 5HT2C reducen también los efectos de las partes de las partes de las partes de los animales. ver Stancampiano et al., 5 y sus referencias), también se ha sugerido que la oxitocina facilita la acción de los receptores proerécticos 2HT1994C a nivel de la médula espinal lumbo-sacra (Stancampiano et al., 5). Alternativamente, la oxitocina podría influir en la actividad de las neuronas serotoninérgicas espinales descendentes actuando directamente en el núcleo paragigantocelular, donde se originan estas neuronas (ver Stancampiano et al., 1994).

3. Interacciones entre la oxitocina, la dopamina y el ácido glutámico en el sistema nervioso central y la erección del pene

Como se recuerda en la Sección 1, todas las neuronas oxitocinérgicas presentes en el sistema nervioso central se originan en el núcleo paraventricular y las estructuras circundantes. La actividad de estas neuronas está bajo el control de diferentes neurotransmisores y / o neuropéptidos. Entre los más estudiados a nivel paraventricular se encuentran la dopamina, el ácido glutámico, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), el óxido nítrico, los endocannabinoides, los péptidos opioides, los péptidos liberadores de la hormona del crecimiento, los péptidos relacionados con el VGF y la oxitocina. La dopamina, el ácido glutámico, los péptidos liberadores de la hormona del crecimiento, los péptidos derivados de VGF y la oxitocina son estimulantes, por ejemplo, estos compuestos y sus agonistas facilitan la erección del pene cuando se inyectan en el núcleo paraventricular, mientras que el GABA, los péptidos opioides y los endocannabinoides son inhibidores, por ejemplo, estos compuestos o sus agonistas inhiben la erección del pene (ver Meisel y Sachs, 1994; Witt e Insel, 1994; Argiolas y Melis, 1995, 2004, 2005; Giuliano y Rampin, 2000, 2004; McKenna, 2000; Andersson, 2001; Hull et al., XUMX.

Varias líneas de evidencia experimental sugieren que estas neuronas oxitocinérgicas y los neurotransmisores y neuropéptidos anteriores están involucrados en el control de la función eréctil y el comportamiento sexual en diferentes contextos fisiológicos. Además, la oxitocina liberada en áreas cerebrales extra hipotalámicas, como el área tegmental ventral, el hipocampo y sus regiones, la amígdala y la médula espinal puede influir en la actividad de aquellas neuronas en las que las sinapsis oxitocinérgicas inciden. En este momento, las únicas neuronas importantes para la erección del pene en las que inciden las sinapsis oxitocinérgicas, identificadas con certeza, son los cuerpos celulares de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas del área tegmental ventral caudal que se proyectan a la cáscara del núcleo accumbens (Melis et al., 2007) ; Succu et al., 2008), y las neuronas espinales pro eréctiles que se proyectan desde el tracto lumbo-sacro hacia los cuerpos cavernosos (ver Giuliano y Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001) (ver también Secciones 2.2 y 2.5) . De hecho, aunque también se han identificado sinapsis y receptores oxitocinérgicos en el subículo ventral, la amígdala y la médula espinal, áreas que son todas importantes para la erección del pene (ver arriba), en estas áreas el tipo de neurotransmisor / s presente en las neuronas qué terminaciones nerviosas oxitocinérgicas inciden, aún se desconocen.

Esta sección de la revisión resume brevemente la literatura reciente sobre los mecanismos subyacentes al efecto proeréctil de la oxitocina inyectada en el área tegmental ventral caudal, el subículo ventral del hipocampo y en la médula espinal. Se presta especial atención a la interacción del péptido con la dopamina y el ácido glutámico en estas áreas y sobre el papel que puede desempeñar esta interacción en el control central de la función eréctil. En primer lugar, se proporciona un breve resumen de los efectos de la dopamina y el ácido glutámico en las neuronas oxitocinérgicas en el núcleo paraventricular, que también desempeñan un papel clave en la función eréctil, a fin de que el lector se dé cuenta del estado inicial de la investigación en este campo. estos estudios ya se han revisado exhaustivamente (ver Argiolas y Melis, 1995, 2004, 2005; Melis y Argiolas, 2003). También en este caso, se presta especial atención a los resultados más recientes, que sugieren un papel importante tanto para el enlace dopamina-oxitocina como para el enlace ácido glutámico-oxitocina no solo en el rendimiento sexual (erección del pene y cópula), sino también en la sexualidad. La excitación y la motivación sexual.

3.1. Interacción dopamina-oxitocina en el núcleo paraventricular.

La capacidad de los agonistas de la dopamina para inducir la erección del pene mediante la activación de las neuronas oxitocinérgicas centrales se sugirió inmediatamente después del descubrimiento de que la apomorfina induce la erección del pene cuando se inyecta en el núcleo paraventricular (Melis et al., 1987) cuando el antagonista del receptor de la oxitocina d (CH2) 5Tyr (Me) 2-OrnXNXX-vasotocin inyecta intracerebroventricularly capaz de reducir casi por completo la erección del pene inducida no solo por la oxitocina administrada icv, sino también por la apomorfina, administrada por vía subcutánea (Argiolas et al., 8b). Estos resultados fueron seguidos por los de otros estudios que mostraron resultados similares cuando d (CH1987) 2Tyr (Me) 5-Orn2-vasotocin recibió icv y se administró apomorfina directamente en el núcleo paraventricular (Melis et al., 8b), lindica que los agonistas de la dopamina inducen la erección del pene mediante la activación de las neuronas oxitocinérgicas paraventriculares que se proyectan a áreas cerebrales extra hipotalámicas y en particular a la médula espinal (Ver Argiolas y Melis, 1995, 2004, 2005). En línea con esta hipótesis, en ratas anestesiadas, se ha encontrado recientemente que el bloqueo de los receptores oxitocinérgicos lumbo-sacros por un antagonista del receptor de la oxitocina no peptídico es capaz de abolir los aumentos inducidos por apomorfina en la presión intracavernosa inducida por la apomorfina agonista de dopamina, proporcionando evidencia de Vía oxitocinérgica paraventriculoespinal involucrada en la erección del pene (Baskerville et al., 2009).

Estudios dirigidos a la la identificación del receptor de dopamina responsable de la inducción de la erección del pene, reveló que también en el núcleo paraventricular los agonistas del receptor de dopamina inducen la erección del pene actuando sobre los receptores de dopamina de la familia D2, como se encontró con los agonistas del receptor de dopamina administrados sistémicamente (véase Melis y otros, 1987; Eaton y otros, 1991; Melis y Argiolas, 1995a). En consecuencia, se encontró que la apomorfina, un potente agonista del receptor D1 / D2 mixto, y la quinpirol, un potente agonista del receptor D2 selectivo, pero no SKF 38393, un agonista selectivo del receptor D1, inyectado en este núcleo hipotálamico, puede inducir la penetración de la sonda en un hipotálamo central. , y la respuesta sexual inducida por estos agonistas del receptor D2 fue abolida por los antagonistas del receptor D2, como el haloperidol y la l-sulpirida, pero no por SCH 23390, un antagonista selectivo del receptor D1 (Melis et al., 1987). La capacidad de la apomorfina para inducir la erección del pene cuando se inyecta en el núcleo paraventricular también fue confirmada por estudios de telemetría que muestran que el agonista de la dopamina administrado en el núcleo paraventricular puede aumentar la presión intracavernosa en ratas macho despiertas sin modificar la presión arterial sistémica (Chen et al. , 1999; Giuliano y Allard, 2001), tal como se encuentra después de la inyección sistémica (Bernabè et al., 1999). Estos estudios tambien confirmó un papel principal de los receptores D2, ya que los agonistas de los receptores D1 generalmente no podían aumentar la presión intracavernosa cuando se inyectaban en el núcleo paraventricular (Chen et al., 1999).

Varias líneas de evidencia experimental estaban disponibles, lo que sugiere que los receptores paraventriculares D2, cuya estimulación induce la erección del pene, se encuentran en los cuerpos celulares de las neuronas oxitocinérgicas. Primero, el núcleo paraventricular contiene terminales nerviosas dopaminérgicas que pertenecen a las llamadas neuronas dopaminérgicas incertohipotalámicas. Los cuerpos celulares de estas neuronas están situados en el grupo A13 y A14. de Dahlstrom y Fuxe (1964), arborizan extensamente e inervan varias estructuras hipotalámicas, incluidas neuronas oxitocinérgicas paraventriculares que se proyectan a la neurohipófisis y / o a áreas cerebrales extrahipotalámicas (Buijs et al., 1984; Lindvall et al., 1984).

La participación de estas neuronas dopaminérgicas a nivel paraventricular en el control de la erección del pene y la cópula está respaldada por estudios de microdiálisis que muestran que las concentraciones de dopamina extracelular y ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC), su metabolito principal, se incrementan en el dializado obtenido de el núcleo paraventricular de ratas macho sexualmente potentes que muestran erecciones sin contacto cuando se ponen en presencia de una hembra receptora cebada con progesterona o estrógeno ovariectomizado inaccesible (Melis et al., 2003).

El aumento de las concentraciones de dopamina y DOPAC fue incluso mayor cuando se permitió la copulación con la hembra receptiva (Melis et al., 2003), como se encontró en el área preóptica medial (Hull et al., 1995) y en el núcleo accumbens (Pfaus y Everitt, 1995). En segundo lugar, varios estudios muestran que la erección del pene inducida por la estimulación de los receptores D2 paraventriculares está mediada por la oxitocina liberada en estas áreas. En consecuencia, se encontró que la apomorfina administrada a dosis que inducen la erección del pene puede aumentar la concentración de oxitocina, no solo en el plasma de ratas y monos (Melis et al., 1989a; Cameron et al., 1992), sino también en el cerebro extra hipotalámico. áreas, como el hipocampo (Melis et al., 1990). En línea con estos resultados, recientemente se demostró que la apomorfina inyectada en el núcleo paraventricular a una dosis que induce la erección del pene puede aumentar también la concentración de dopamina extracelular en el núcleo accumbens, un efecto reducido por el antagonista del receptor de oxitocina d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocina inyectada en el área tegmental ventral (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a) (consulte también la Sección 4). En tercer lugar, las lesiones electrolíticas bilaterales del núcleo paraventricular, que eliminan casi completamente la oxitocina de las áreas cerebrales extra hipotalámicas (Hawthorn et al., 1985), eliminan la erección del pene inducida por apomorfina (Argiolas et al., 1987a) y los antagonistas selectivos del receptor de oxitocina administrado en los ventrículos laterales, pero no en el núcleo paraventricular, reduce la erección del pene inducida por apomorfina dependiente de la dosis con una potencia paralela a la de estos compuestos para bloquear los receptores de oxitocina (Melis et al., 1989b). Los antagonistas de los receptores de oxitocina también son extremadamente potentes para reducir la facilitación del comportamiento sexual masculino inducido no solo por la oxitocina, sino también por la apomorfina (Argiolas et al., 1988, 1989).

En cuanto al mecanismo por el cual los receptores D2 activados por la dopamina o por los agonistas del receptor de la dopamina, aumentan la actividad de las neuronas oxitocinérgicas, liberando así la oxitocina en áreas del cerebro extrahipotalámico y en la médula espinal, numerosos datos experimentales srespaldar la hipótesis de que la estimulación de los receptores D2 aumenta la concentración de iones Ca2 + intracelulares dentro de los cuerpos celulares de las neuronas oxitocinérgicas, lo que lleva a la activación de óxido nítrico-sintasa, una enzima dependiente de Ca2 + -calmodulina, que está presente en estos cuerpos celulares (Vincent y Kimura, 1992; Torres et al., 1993; Sanchez et al., 1994; Sato-Suzuki et al., 1998). El aumento de la producción de óxido nítrico provoca a su vez la activación de las neuronas oxitocinérgicas. Por consiguiente, la erección del pene inducida por apomorfina (1) se evitó mediante los bloqueadores de los canales de calcio orgánicos y la conotoxina GVIA, un bloqueador potente y selectivo de los canales Ca2 + dependientes del voltaje del tipo N (McCleskey et al., 1987) núcleo (ver Argiolas et al., 1990, y sus referencias); (2) la erección del pene inducida por apomorfina se evitó mediante inhibidores de óxido nítrico sintasa administrados en el núcleo paraventricular (Melis et al., 1994c); y (3) la apomorfina y otros agonistas del receptor D2 administrados a dosis que inducen la erección del pene aumentaron la producción de óxido nítrico en el dializado paraventricular obtenido mediante microdiálisis intra-cerebral, un aumento que se redujo por los inhibidores de la sintasa paraventricular de óxido nítrico administrados a dosis que reducen Erección del pene agonistinduced receptor de D2 (Melis et al., 1996). El mecanismo mediante el cual el óxido nítrico activa las neuronas oxitocinérgicas paraventriculares, aún se desconoce, aunque los datos disponibles sugieren que el óxido nítrico actúa como un mensajero intracelular y que la guanilato ciclasa no está involucrada. De hecho, se encontró que el análogo persistente a fosfodiesterasor activo de GMP cíclico, GMP 8-bromo-cíclico, fue incapaz de inducir la erección del pene cuando se administra en el núcleo paraventricular (Fig. 2) (ver Melis y Argiolas, 1995b y sus referencias).

La interpretación anterior a menudo se considera poco convincente, principalmente porque la estimulación de los receptores D2 de la dopamina suele estar asociada a la inhibición en lugar de a la excitación de los cuerpos celulares de las neuronas que contienen estos receptores a través de diferentes mecanismos acoplados a la proteína G (ver Sokoloff y Schwartz, 1995). Sin embargo, una posible explicación de esta discrepancia, que está en línea con una estimulación directa de las neuronas oxitocinérgicas paraventriculares por la dopamina, ha sido sugerida recientemente por el descubrimiento de una Dopamina D4 acoplada a proteína G receptor, un miembro de la familia de receptores D2 (D2, D3 y D4), cuya estimulación aumenta el flujo de Ca2 + en preparaciones celulares que contienen una versión clonada de este subtipo de receptor (Moreland et al., 2004). Más importante aún, se encontró que un agonista selectivo del receptor D4 (por ejemplo, ABT 724) (maleato de N-metil-4- (2-cianofenil) piperazinil-3metilbenzamida) fue capaz de inducir la erección del pene en ratas macho cuando se administra sistémicamente (Brioni et al., 2004). Este efecto no se encontró con el agonista selectivo del receptor D2, PNU-95666E (R-5,6-dihidro-N, N-dimetil-4Himidazo [4,5,1-i] quinolin-5-amina) (Hsieh et al., 2004), que tampoco pudo aumentar el flujo de Ca2 + en las preparaciones celulares que contienen la versión clonada del subtipo de receptor D4 (Brioni et al., 2004; Moreland et al., 2004). En línea con la hipótesis y los hallazgos anteriores, PD 168,077 (maleato de N-metil-4- (2-cianofenil) piperazinil-3metilbenzamida), PIP-3EA (en este caso). [2-a] piridina) y otros agonistas selectivos del receptor D4 (Heier et al., 2; Melis et al., 1b; Löber et al., 1,2), fueron capaces de inducir la erección del pene cuando se inyectaron sistémicamente, icv y en El núcleo paraventricular, aunque menos eficaz que la apomorfina. El efecto proeréctil de estos agonistas del receptor D4 se evitó mediante L-1997 (2006- (2009- [clorofenil] piperazin-4-yl) -metil-745,870H-pirrolo [3-B] pirhidrina trihidrocloruro), un producto interactivo antagonista (Patel et al., 4; Melis et al., 1, 1b; Löber et al., 2,3).

Finalmente, el efecto proeréctil de los agonistas del receptor D4 anteriores también se redujo mediante inhibidores de óxido nítrico-sintasa, administrados en el núcleo paraventricular y por d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocina, un antagonista selectivo del receptor oxytocin Dado icv pero no en el núcleo paraventricular. Estos resultados están en línea con la hipótesis de que los agonistas del receptor D4 también estimulan las neuronas oxitocinérgicas mediante la activación de óxido nítrico-sintasa y la liberación de oxitocina en áreas del cerebro extrahipotalámico, que a su vez facilita la erección del pene, como se muestra para la apomorfina y agonistas clásicos D2 (Melis et al. ., 2005, 2006b; Löber et al., 2009).

Los hallazgos anteriores también apoyan la hipótesis de que la dopamina induce la erección del pene al actuar sobre los receptores D4 ubicados en los cuerpos celulares de las neuronas oxitocinérgicas paraventriculares, y que causan un aumento del influjo de Ca2 + en los cuerpos celulares de las neuronas oxitocinérgicas, lo que conduce a un aumento de la producción de óxido nítrico. El óxido nítrico a su vez activa las neuronas oxitocinérgicas para liberar oxitocina en áreas cerebrales extra hipotalámicas y en la médula espinal, como ya se mencionó. A este respecto, Es de destacar que los receptores de dopamina se han identificado en los cuerpos celulares de las neuronas oxitocinérgicas en el núcleo paraventricular. Solo recientemente por estudios de doble inmunofluorescencia con anticuerpos receptores altamente selectivos D2, D3 y D4 y con anticuerpos de oxitocina. Estos estudios han mostrado la expresión de los tres subtipos de receptores D2 (D2, D3 y D4), que se coubicaron por separado en los cuerpos celulares de las neuronas oxitocinérgicas en el núcleo paraventricular (y también en el núcleo supraóptico y el área preóptica medial) (Baskerville y Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009).

Esto proporciona un fuerte apoyo neuroanatómico a la posibilidad de que los agonistas del receptor de dopamina y dopamina del tipo D2 induzcan la erección del pene mediante la activación directa de neuronas oxitocinérgicas que se proyectan a las áreas del cerebro extrahipotalámico recordadas anteriormente, por ejemplo, la médula espinal, el área tegmental ventral, el hipocampo y la amígdala. Sin embargo, estos hallazgos no proporcionan ninguna ayuda para la identificación del subtipo / s del receptor D2, cuya estimulación provoca la respuesta eréctil. Desafortunadamente, no se puede obtener ayuda ni siquiera de estudios dirigidos a identificar neuronas oxitocinérgicas activadas por agonistas del receptor de dopamina en el núcleo paraventricular. De hecho, a pesar de la actividad diferente en los diversos subtipos de receptores de dopamina, ya sean agonistas mixtos del receptor de dopamina (p. Ej., Apomorfina), o agonistas selectivos del receptor D2 (p. Ej., Quinpirol, que actúa sobre todos los subtipos de receptores D2) o agonistas selectivos del receptor D4. la activación de las neuronas oxitocinérgicas, medida por el aumento de la proteína FOS en las neuronas oxitocinérgicas parvocelulares del núcleo paraventricular (Bitner et al., 2006). Sin embargo, este hallazgo ha sido cuestionado recientemente, ya que el aumento de la proteína FOS en las neuronas oxitocinérgicas paraventriculares se encontró solo cuando la erección del pene fue inducida por el quinerolano, que actúa principalmente en los subtipos de receptores D2 y D3, pero no por el PD 168077, un agonista del receptor D4, a pesar de la capacidad de ambos compuestos para inducir la respuesta sexual (Baskerville et al., 2009).

Los experimentos adicionales con agonistas selectivos de los otros subtipos de receptores D2 (principalmente D2 y D3) son necesarios para identificar el papel exacto de cada subtipo de receptor de dopamina en el control de la función eréctil a nivel paraventricular. En este sentido, como ya se recordó anteriormente, la apomorfina, que actúa poderosamente sobre todos los subtipos de receptores de dopamina (ver Brioni et al., 2004, y sus referencias), es mucho más efectiva que los agonistas de los receptores D4 para inducir la erección del pene cuando se inyecta en el ventrículo ventricular. núcleo. Esto podría explicarse por una mayor afinidad de la apomorfina por los receptores D4 cuando se compara con la de los agonistas del receptor D4 probados, o alternativamente, los agonistas del receptor D4 pueden actuar como agonistas parciales del receptor D4, o la activación concomitante de diferentes subtipos de receptores de dopamina por apomorfina puede producen una activación más alta de las neuronas oxitocinérgicas que median la erección del pene, que la activación por los agonistas del receptor D2 del subtipo de receptor D4 solamente.

Las interacciones entre los receptores D1 y D2 de la dopamina ya se han descrito en el control del comportamiento sexual a nivel del área preóptica medial (ver Hull et al., 1989). En el caso de que se confirme la incapacidad de los agonistas selectivos del receptor D2 para inducir la erección del pene (Hsieh et al., 2004) (pero consulte Depoortère et al., 2009), por ejemplo, incluso después de la inyección de estos compuestos en el núcleo paraventricular , se debe analizar en detalle un papel importante para los receptores D3 solos o junto con el de los receptores D4 en la activación de neuronas oxitocinérgicas que median la erección del pene (consulte Baskerville et al., 2009). Desafortunadamente, los agonistas selectivos de los receptores D2 y D3 (por ejemplo, que difieren en su afinidad por estos dos subtipos de receptores para al menos cuatro / cinco órdenes de magnitud in vitro) no están disponibles en este momento. Por esta razón, la reciente sugerencia de que los receptores D3 median la erección del pene inducida por los agonistas clásicos del receptor D2, que se basa principalmente en la capacidad de los antagonistas putativos del receptor D3 caracterizados en experimentos in vitro, para reducir la erección del pene inducida por los agonistas clásicos del D2, como La apomorfina, el quinpirol y el pramipexol, que activan potentemente todos los subtipos de receptores D2 de dopamina (Collins et al., 2009), deben validarse con otros experimentos. Esta validación es necesaria también porque no se encontró ningún efecto de los agonistas del receptor D4 en la erección del pene en este estudio, en notable contraste con los resultados de los estudios citados anteriormente, que demuestran un efecto proeréctil de los agonistas del receptor D4. De hecho, incluso la capacidad de la apomorfina para inducir la erección del pene (y el bostezo) en ratones knockout del receptor D4 con una potencia idéntica a la observada en ratones knockout del receptor D4 de tipo salvaje y la capacidad de los antagonistas del receptor D3 para abolir la respuesta apomorfina en estos animales ( Collins et al., 2009) no pueden considerarse como una evidencia definitiva de una función selectiva del subtipo de receptor D3 en la erección del pene inducida por agonistas del receptor D2. Diferencias entre especies, los estudios con ablación génica del neurotransmisor / neuropéptido y / o neurotransmisor / neuropéptido receptor (neurotransmisor / neuropéptido y / o neurotransmisor / neuropéptido receptor knockout) han agregado más confusión y complicaciones en la confirmación del supuesto rol sexual de los neurotransmisores y / o neuropéptidos y sus receptores. Es decir, la ablación del gen de la oxitocina produce ratones que eliminan la oxitocina que se aparean y copulan normalmente, como si la oxitocina no fuera necesaria para el apareamiento y la cópula. Además, los ratones homocigotos con inactivación con oxitocina hembra muestran apareamiento y parto normales, aunque con un deterioro importante de la bajada de la leche (Nishimori et al., 1996; Young et al., 1996). La ablación del gen que codifica la sintasa de óxido nítrico neuronal, también produce la sintasa de óxido nítrico en ratones que se aparean y copulan normalmente (Huang et al., 1993). Sin embargo, estos hallazgos probablemente indican una característica importante de la fisiología reproductiva, es decir, la redundancia de los sistemas involucrados en su control a nivel central y periférico.

Tal redundancia tiene ciertamente un origen evolutivo, ya que garantiza el paso de los genes a la siguiente generación para la supervivencia de la especie. Por lo tanto, el hecho de que la ablación del gen del receptor D4 no altera el efecto proeréctil de la apomorfina, sugiere que los receptores D4, como la oxitocina y el óxido nítrico, son solo algunos de los mediadores que trabajan en los sistemas que controlan la función eréctil, en lugar de sugiriendo que no hay ningún papel para estos receptores en el control de la erección del pene y el comportamiento sexual. La falla de los agonistas de D4 para inducir la erección del pene cuando se administra de forma sistémica a ratas macho de diferentes cepas se informó recientemente en otro estudio (Depoortère et al., 2009). Sin embargo, en contraste con el trabajo de Collins et al. (2009), y para que la imagen sobre el papel de los diferentes subtipos de receptores D2 en el control de la erección del pene sea aún más desconcertante, este estudio también muestra que los supuestos antagonistas selectivos del receptor D3 administrados sistémicamente no pudieron reducir la erección del pene inducida por apomorfina ratas machos de la cepa más sensible al efecto proeréctil de la apomorfina, mientras que la respuesta sexual (y el bostezo) fue antagonizada por el antagonista selectivo de D2 L-741,626 (3 - [[4- (4-clorofenil) -4-hidroxicipidina) -1-yl] metil-1H-indol), lo que lleva a los autores a sugerir que los receptores D2, en lugar de los receptores D3 y D4, son aquellos que juegan un papel importante en la erección inducida por agonistas D2 (Depoortère et al., 2009). Finalmente, la posibilidad de que el efecto excitador de los agonistas del receptor de dopamina en las neuronas oxitocinérgicas que median la erección del pene, al menos en parte, sea indirecta más que directa, por ejemplo, mediada o influenciada por cambios en la actividad de otros neurotransmisores, los neuropéptidos capaces de modular la actividad de Las neuronas oxitocinérgicas en el núcleo paraventricular no se pueden descartar por completo.

3.2. Interacción ácido glutámico-oxitocina en el núcleo paraventricular

El núcleo paraventricular del hipotálamo es muy rico en sinapsis que contienen un aminoácido excitador como neurotransmisor (por ejemplo, ácido glutámico y ácido aspártico).) (Van Den Pol, 1991). Los aminoácidos excitadores en este núcleo están involucrados en numerosas funciones, incluyendo la erección del pene y el comportamiento sexual (Roeling y otros, 1991; Melis y otros, 1994b, 2000, 2004b). Por consiguiente, el ácido N-metil-d-aspártico (NMDA), un agonista selectivo del subtipo de receptor NMDA, pero no el ácido (±) -_- amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol-4-propiónico (AMPA) , un agonista selectivo del subtipo de receptor AMPA o ácido (±) -trans (1) -amino-1,3-ciclopentano dicarboxílico (ACPD), un agonista selectivo del subtipo de receptor metabotrópico, fue capaz de inducir la erección del pene cuando se inyecta en el Núcleo paraventricular de ratas que se mueven libremente (Melis et al., 1994b). El efecto proeréctil de 948 MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience y Biobehavioral Reviews 35 (2011) 939-955 NMDA se evitó mediante (+) MK-801, un antagonista no competitivo del receptor NMDA (Woodruff et al., 1987) ), inyectado en el núcleo paraventricular (Melis et al., 1994b). En línea con estos resultados, en estudios de telemetría dirigidos a monitorear la presión intracavernosa, se encontró que el NMDA era mucho más activo que los agonistas de los otros subtipos de receptores de aminoácidos excitadores cuando se inyectaba en el núcleo paraventricular al aumentar la presión intracavernosa en ratas macho despiertas o anestesiadas (Zahran et al. al., 2000; Chen y Chang, 2003).

Como se sugirió anteriormente para la oxitocina y la dopamina, es probable que los receptores de NMDA que median la erección del pene estén localizados en los cuerpos celulares de las neuronas oxitocinérgicas, ya que las terminaciones nerviosas de los aminoácidos excitadores afectan los cuerpos de las células oxitocinérgicas en el núcleo paraventricular (Van Den Pol, 1991). En analogía a lo que se encuentra con los agonistas del receptor de dopamina, el efecto proeréctil de la NMDA está aparentemente mediado por la activación de la neurotransmisión oxitocinérgica, siendo abolida por el antagonista de la oxitocina d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin dado icv, pero no en el núcleo paraventricular (ver Argiolas y Melis, 1995, 2004, 2005 y sus referencias). Del mismo modo, la activación inducida por NMDA de la neurotransmisión oxitocinérgica también es secundaria a la activación de óxido nítrico-sintasa, ya que la erección del pene inducida por NMDA es prevenida por inhibidores de la óxido nítrico-sintasa (N-nitro-N-metil-arginina metil éster y N- metil-tio-1-citrulina administrada en el núcleo paraventricular, y NMDA inyectado en el núcleo paraventricular en dosis que inducen la erección del pene, aumenta la producción de óxido nítrico en el núcleo hipotalámico (ver Argiolas y Melis, 1995, 2004, 2005 y sus referencias). ). En cuanto a los agonistas de los receptores de dopamina, la activación inducida por NMDA de la oxidastasa nítrica también puede ser secundaria a un aumento del influjo de Ca2 + en los cuerpos celulares oxitocinérgicos a través de los receptores de NMDA acoplados al canal Ca2 +, como se muestra en varias preparaciones neuronales (para una revisión, véase Snyder, 1992; Southam y Garthwaite, 1993; Schuman y Madison, 1994 y sus referencias). El óxido nítrico a su vez activa la neurotransmisión oxitocinérgica (ver arriba). Se desconoce el origen de las proyecciones glutamatérgicas que activan las neuronas oxitocinérgicas paraventriculares que median la erección del pene, aunque algunas evidencias neuroanatómicas y electrofisiológicas sugieren que pueden originarse, al menos en parte, en el hipocampo (Saphier y Feldman, 1987; Chen et al., 1992) . Aunque es necesario seguir trabajando para caracterizar mejor el origen de las proyecciones glutamatérgicas al núcleo paraventricular, la participación del ácido glutámico en el núcleo paraventricular en el control de la erección del pene y el comportamiento sexual está claramente respaldada por los estudios de microdiálisis. En consecuencia, las concentraciones extracelulares de ácido glutámico y ácido aspártico aumentaron en el dializado obtenido del núcleo paraventricular de ratas macho que mostraban erecciones sin contacto cuando se pusieron en presencia de estrógeno inaccesible + ratas hembras receptivas cebadas con progesterona (Melis et al., 2004b), erecciones del pene que también están mediadas por la activación de la transmisión oxitocinérgica central (Melis et al., 1999a, b). Tales aumentos se encontraron incluso mayores cuando se permitió la copulación con la hembra receptiva (Melis et al., 2004a). De acuerdo con la hipótesis de que se produce un aumento de la actividad de los aminoácidos excitatorios en el núcleo paraventricular durante la erección y la cópula del pene, tanto las erecciones sin contacto como el comportamiento copulatorio (durante el cual en la cópula se producen las erecciones del pene) se reducen mediante el bloqueo de los receptores de NMDA en el núcleo paraventricular , y esta reducción es seguida por una disminución en el aumento de la producción de óxido nítrico que se produce en este núcleo hipotalámico en estos contextos fisiológicos (Melis et al., 2000). Un aumento en la concentración de ácido glutámico extracelular secundario a una disminución de la liberación de GABA de las terminaciones nerviosas GABAergic que inciden en las sinapsis aminoacídicas excitadoras yuxtapuestas a los cuerpos celulares oxitocinérgicos, también se encontró en el núcleo paraventricular después del bloqueo del cannabinoide CB1 receptores del CXXXUMX. administrados en los ventrículos laterales o directamente en el núcleo paraventricular a dosis que inducen la erección del pene (ver Succu et al., 1; Castelli et al., 141761). Tal aumento llevó a la activación de la óxido nítrico-sintasa en los cuerpos celulares de las neuronas oxitocinérgicas, aumentando la producción de óxido nítrico. El óxido nítrico a su vez activa las neuronas oxitocinérgicas que median la erección del pene como se describió anteriormente. En línea con dicho mecanismo, la erección del pene inducida por SR 141761A se redujo por el bloqueo de los receptores de NMDA y por los inhibidores de la óxido nítrico-sintasa, pero no por el bloqueo de los receptores de dopamina u oxitocina en el núcleo paraventricular, mientras que se evitó por el bloqueo de Receptores de oxitocina centrales por los antagonistas de los receptores de oxitocina administrados icv

3.3. Interacción oxitocina-dopamina en el área ventral tegmental

La oxitocina induce la erección del pene cuando se inyecta en la parte caudal del área tegmental ventral de manera dosis dependiente (Melis et al., 2007). La dosis activa más baja inyectada unilateralmente fue 20 ng, mientras que la dosis más alta probada fue 100 ng. El efecto de la oxitocina está mediado por la activación de los receptores oxitocinérgicos, ya que la respuesta sexual se suprime mediante la inyección previa del antagonista de la oxitocina d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin en el área tegmental ventral caudal. Estos receptores se localizan en los cuerpos celulares de las neuronas dopaminérgicas, que se proyectan principalmente a la capa del núcleo accumbens. En consecuencia, los estudios de doble inmunofluorescencia (1) muestran que en el área tegmental ventral caudal las fibras oxitocinérgicas están en contacto cercano con los cuerpos celulares de las neuronas dopaminérgicas, la mayoría de las cuales se marcaron positivamente para la tirosina-hidroxilasa y contienen el trazador retrógrado Fluorogold previamente inyectados en la capa del núcleo accumbens (Melis et al., 2007), y (2) la erección del pene inducida por oxitocina del área del tegmento ventral ocurre concomitantemente con un aumento en la concentración de dopamina extracelular en el dializado obtenido de la cáscara el núcleo accumbens (Melis et al., 2007). La erección del pene inducida por oxitocina también ocurre concomitantemente con un aumento en la producción de óxido nítrico en el área tegmental ventral, siendo ambas respuestas antagonizadas no solo por d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin y por el inhibidor de la síntesis de óxido nítrico S- metil-tio-l-citrulina, pero también por _-conotoxina, un bloqueador de canales Ca2 + dependiente del voltaje, y por ODQ (1H- [1,2,4] oxadiazol [4,3-a] quinoxalin-1-one), un potente inhibidor del guanilato ciclasa, todas administradas en el área tegmental ventral caudal antes de la oxitocina (Succu et al., 2008). Como muchos de los cuerpos celulares dopaminérgicos marcados con Fluorogold en contacto con las fibras oxitocinérgicas, que se encontraron positivos para la tirosina hidroxilasa en el área tegmental ventral caudal, también se marcaron positivamente para óxido nítrico-sintasa y guanilato ciclasa (Succu et al., 2008), oxitocina La erección del pene inducida puede estar mediada por el siguiente mecanismo. La activación de los receptores oxitocinérgicos en los cuerpos celulares dopaminérgicos por el péptido aumenta el flujo de Ca2 + dentro de los cuerpos celulares de las neuronas dopaminérgicas. Esto activa la óxido nítrico-sintasa, una enzima dependiente de la canmodulina Ca2 +, lo que aumenta la producción de óxido nítrico. El óxido nítrico a su vez activa la guanilato ciclasa, lo que lleva a un aumento de la concentración de GMP cíclico. Las GMP cíclicas activan las neuronas dopaminérgicas que se proyectan hacia el núcleo accumbens. El papel de la GMP cíclica en la erección del pene inducida por la oxitocina inyectada en el área tegmental ventral caudal también se apoya en la capacidad de la GMP 8-bromo-cíclica, un análogo activo resistente a la fosfodiesterasa de la GMP cíclica, para inducir la erección del pene cuando se inyecta en el área tegmental ventral caudal, y para aumentar la dopamina extracelular en el dializado desde el núcleo accumbens (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a). Esto está en desacuerdo con el mecanismo por el cual el óxido nítrico activa las neuronas oxitocinérgicas en el núcleo paraventricular, siendo 8-bromo-cíclico GMP incapaz de inducir la erección del pene cuando se inyecta en este núcleo (Melis y Argiolas, 1995b) (Fig. 2). En cuanto a las vías neuronales activadas por la dopamina en el núcleo accumbens que conducen a la erección del pene, todavía se desconocen. Sin embargo, los datos disponibles sugieren que estas vías activan la neurotransmisión de dopamina en el núcleo paraventricular del hipotálamo. En consecuencia, la erección del pene inducida por la oxitocina ocurre concomitantemente con un aumento de la dopamina extracelular no solo en el núcleo accumbens, pero también en el núcleo paraventricular, y es antagonizado por el antagonista del receptor de dopamina haloperidol inyectado en el núcleo paraventricular (Melis et al., 2007). UNATodos juntos, estos resultados apoyan la idea de que las neuronas oxitocinérgicas se originan en el núcleo paraventricular y se proyectan hacia el área tegmental ventral caudal, cuando se activan liberan oxitocina en esta área, activando así un sistema de señalización GMP NO-cíclico, que a su vez activa las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008). La dopamina liberada en el núcleo accumbens a su vez activa las vías neuronales que conducen a la activación de las neuronas dopaminérgicas in vitro hipotalámicas, que estimulan las neuronas oxitocinérgicas paraventriculares que se proyectan a la médula espinal que media la erección del pene. Al mismo tiempo, la dopamina liberada en el núcleo paraventricular también podría activar las neuronas oxitocinérgicas que se proyectan a áreas cerebrales extra hipotalámicas como el área ventral tegmental, el hipocampo, la amígdala y quizás otras áreas del cerebro.

Como se recordó anteriormente, en línea con esta hipótesis, la apomorfina inyectada en el núcleo paraventricular a una dosis que induce la erección del pene también aumenta la concentración extracelular de dopamina en el núcleo accumbens, un efecto reducido por el antagonista del receptor de oxitocina d (CH2) 5Tyr (Me ) 2-Orn8-vasotocina inyectada en el área tegmental ventral (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a). Juntas, las vías neuronales anteriores podrían constituir un circuito neuronal hipotético que involucra a la dopamina, la oxitocina y otros neurotransmisores (por ejemplo, ácido glutámico, ver más abajo) que influyen no solo en el rendimiento sexual, sino también en la motivación sexual y la recompensa sexual. (ver Sección 4).

3.4. Interacción oxitocina-ácido glutámico en el subículo ventral del hipocampo

La oxitocina induce la erección del pene cuando se inyecta en el ventrículo, pero no en el subículo dorsal, de forma dependiente de la dosis (Melis et al., 2009b). La respuesta sexual está mediada por la estimulación de los receptores de oxitocina, que se anula mediante la inyección previa de d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocina administrada en el mismo sitio de oxitocina, que se encuentra en otras áreas del cerebro (ver arriba) . En cuanto a la localización de estos receptores, los datos disponibles sugieren que están localizados en los cuerpos celulares de las neuronas ricas en óxido nítrico-sintasa.

En consecuencia, los estudios de microdiálisis muestran que la erección del pene inducida por oxitocina ocurre concomitantemente con un aumento en la producción de óxido nítrico en el subículo ventral, y este aumento se elimina no solo mediante la inyección previa del inhibidor de la óxido ninasa oxidosíntesis S-metil-tio-l-citrulina y por la hemoglobina eliminadora de óxido nítrico, pero también por d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocina, administrados en el mismo sitio de oxitocina en dosis que antagonizan la erección del pene (Melis et al., 2010). Más importante, la erección del pene inducida por oxitocina también ocurre concomitantemente con un aumento en la concentración de ácido glutámico extracelular en el subículo ventral, que solo es parcialmente antagonizado por el antagonista no competitivo del receptor NMDA (+) MK-801 administrado en el subículo ventral (Melis et al., 2010). En conjunto, estos resultados sugieren que el óxido nítrico recién formado, al actuar como un mensajero intercelular, activa la neurotransmisión del ácido glutámico que conduce a la erección del pene, posiblemente a través de proyecciones neuronales eferentes del ventral. Subículo a áreas del cerebro extra hipocampal. En línea con esta hipótesis, El NMDA inyectado en el subículo ventral induce la erección del pene de una manera dependiente de la dosis, y este efecto es completamente antagonizado por la inyección previa en el mismo sitio de (+) MK-801, pero no por S-metil-tio-l-citrulina , hemoglobina od (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin (Melis et al., 2010). En cuanto a las vías eferentes neurales que se proyectan a áreas cerebrales extrahipocampales activadas por aminoácidos excitadores (es decir, ácido glutámico) en el subículo ventral, es probable que éstas sean glutamatérgicas, al igual que la mayoría de las proyecciones eferentes del hipocampo. Por el momento, solo podría sugerirse que estas proyecciones modulan la actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, que a su vez modulan la actividad de las neuronas dopaminérgicas incerto-hipotalámicas en el núcleo paraventricular, lo que lleva a la activación de las neuronas oxitocinérgicas. Mediar la erección del pene como ya se discutió. (véase más arriba).

En consecuencia, la erección del pene inducida por el subículo ventral oxitocina ocurre concomitantemente con un aumento en la concentración de dopamina extracelular en la capa del núcleo accumbens, y este aumento, como la erección del pene, es abolido por d (CH2) 5Tyr (Me) 2- Orn8-vasotocina administrada en el subículo ventral antes de la oxitocina (Melis et al., 2009b). Además, dado que la erección del pene inducida por oxitocina del subículo ventral también se reduce con (+) MK-801 inyectado en el área tegmental ventral, pero no en el núcleo accumbens (Melis et al., 2009b) y se produce concomitantemente con un aumento de extracelular ácido glutámico en el área tegmental ventral, pero no en el núcleo accumbens, siendo ambas respuestas abolidas por d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocina, inyectadas en el subículo ventral antes de la oxitocina (ver Fig. 3), es probable que la activación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas sea secundaria a un aumento de la neurotransmisión glutamatérgica en el área ventral tegmental. Esto sugiere que existe una interacción de ácido glutámico y dopamina que controla la erección del pene en el área tegmental ventral. Se necesitan más estudios para determinar si las vías glutamérgicas eferentes pro-eréctiles desde el subículo hasta el área tegmental ventral son directas o indirectas, es decir, a través de la corteza prefrontal u otras áreas del cerebro (consulte Melis et al., 2009b y sus referencias). Dado que el núcleo paraventricular también recibe proyecciones glutamatérgicas del hipocampo (ver arriba y Saphier y Feldman, 1987), y el ácido glutámico activa las neuronas oxitocinérgicas paraventriculares, incluidas aquellas que se proyectan hacia el área tegmental ventral (ver Argiolas y Melis, 2005 y sus referencias), y la oxitocina en el área ventral tegmental induce la erección del pene y aumenta la actividad de la neurona dopaminérgica mesolímbicas (ver arriba), es tentador especular que pLas neuronas oxitocinérgicas araventriculares también pueden participar, al menos en parte, en la activación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas por oxitocina inyectada en el subículo ventral (ver Sección 4).

4. Observaciones finales

Los estudios revisados ​​anteriormente confirman y amplían los primeros resultados que muestran que en ratas macho la oxitocina desempeña un papel clave en el control central de la erección del pene a nivel del núcleo paraventricular del hipotálamo y de la médula espinal. En particular, los más reLos estudios realizados muestran que la oxitocina influye también en la erección del pene al actuar en otras áreas del cerebro, es decir, el área tegmental ventral, el subículo ventral y el núcleo cortical posteromedial de la amígdala..

A nivel paraventricular, el nuevo hallazgo más importante es tal vez el descubrimiento de la expresión de todos los receptores de dopamina de la familia D2 (D2, D3 y D4) en los cuerpos celulares de neuronas oxitocinérgicas en el núcleo paraventricular (y en el núcleo supraóptico y el área preóptica medial) (Baskerville y Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009). Esto proporciona una fuerte neuroanatómica. Apoyo a la hipótesis de que la dopamina y los agonistas de los receptores de dopamina pueden activar directamente las neuronas oxitocinérgicas involucradas en la función eréctil y proyectarse no solo a la médula espinal, sino también a áreas cerebrales extra hipotalámicas.. En este sentido, también es importante el descubrimiento de que el aumento de la presión intracavernosa inducido por los agonistas del receptor de dopamina se reduce por el bloqueo de los receptores oxitocinérgicos en la médula espinal lumbo-sacra (Baskerville et al., 2009). De hecho, aunque tal evidencia se ha obtenido en ratas macho anestesiadas, el hallazgo confirma la activación de una vía descendente oxitocinérgica paraventriculoespinal involucrada en la erección del pene inducida por agonistas del receptor de dopamina. HSin embargo, aún debe determinarse si la erección del pene inducida por la estimulación de los receptores de dopamina presentes en los cuerpos celulares oxitocinérgicos es secundaria a la activación de un subtipo específico de receptores de dopamina de la familia D2 (D2, D3 o D4) o si estos subtipos de receptores cooperan en la modulación de la respuesta eréctil, posiblemente de diferentes maneras dependiendo del contexto en el que se produce la erección del pene (ver Moreland et al., 2004; Enguehard-Gueiffier et al., 2006; Melis et al., 2006a, b; Löber et al., 2009; Collins et al., 2009; Depoortère et al., 2009; Baskerville et al., 2009).

Otro nuevo hallazgo importante es que la oxitocina induce la erección del pene cuando se inyecta no solo en el núcleo paraventricular o en el campo CA1 del hipocampo, sino también en el área ventral tegmentaria, el subículo ventral y el núcleo cortical posteromedial de la amígdala. Estas áreas del cerebro no se probaron en estudios anteriores que muestran que la oxitocina aumenta los episodios espontáneos de erección del pene en ratas macho, aunque reciben como las proyecciones oxitocinérgicas de la médula espinal lumbo-sacra del núcleo paraventricular. De hecho, se encontró que la oxitocina es capaz de aumentar los episodios espontáneos de erección del pene, que se producen en ratas macho adultas en ausencia de estímulos sexuales, como los que se originan a partir de la presencia de una rata ovariectomizada receptiva accesible (inaccesible con progesterona cebada) manipulación de los genitales, cuando se inyecta en el núcleo paraventricular y el campo CA1 del hipocampo, pero no en el subículo dorsal, el tabique lateral, el núcleo caudado, el área preóptica medial, el núcleo ventromedial y el núcleo supraóptico (Melis et al. , 1986). En todos estos estudios, la erección del pene generalmente se contaba cuando el pene emergía de la vaina del pene por un observador que no estaba al tanto de los tratamientos administrados directamente durante el experimento o más tarde al observar el experimento grabado en una cinta de video con un aparato de cámara de video. Cada episodio de erección del pene tiene una duración de 0.5-1 min y suele ir acompañado de aseo del pene y / o flexiones de cadera. Generalmente, no se realiza ningún experimento en estas ratas para determinar el efecto de la experiencia sexual, la edad o si estas ratas pueden dividirse en respondedores bajos o altos al efecto proeréctil de la oxitocina inyectada en las diferentes áreas del cerebro. Esto se aplica también a la mayoría de los estudios sobre el efecto proeréctil de otros neuropéptidos y fármacos que aumentan los episodios espontáneos de erección del pene, incluidos los agonistas de la dopamina, los aminoácidos excitadores, la ACTH-MSH, la hexarelina y los péptidos VGF. Sin embargo, el efecto proeréctil de estos compuestos se ha confirmado repetidamente mediante métodos de telemetría, que determinan la aparición de la erección del pene por el aumento de la presión intracavernosa que se produce espontáneamente o después de la administración de estos compuestos por diferentes vías, es decir, sistémicamente, intracerebroventricular o directamente en núcleos cerebrales específicos, después del implante de un microtransductor de presión directamente en los cuerpos cavernosos (véase Bernabè et al., 1999). En el área ventral tegmental, el subículo ventral y el núcleo posteromedial de la amígdala también la oxitocina induce la erección del pene actuando sobre los receptores oxitocinérgicos. Esto conduce a la activación de neuronas dopaminérgicas mesolímbicas que se originan en el área tegmental ventral y se proyectan a la cáscara del núcleo accumbens, medido por los aumentos en la concentración de dopamina extracelular en el dializado obtenido de la cáscara del núcleo accumbens y por la reducción de la respuesta eréctil inducida por el péptido inyectado en estas áreas hipotalámicas, que se encuentra después del bloqueo de los receptores dopaminérgicos en el núcleo accumbens (ver abajo). En cuanto a los mecanismos activados por la estimulación de los receptores oxitocinérgicos en estas áreas del cerebro, que conducen a la activación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas y a la erección del pene, los mejores clarificados son los que se producen en el área tegmental ventral caudal. De hecho, aquí los resultados farmacológicos e inmunofluorescentes muestran que las terminaciones nerviosas de la oxitocina afectan a los cuerpos celulares de las neuronas dopaminérgicas que se proyectan a la capa del núcleo accumbens (Melis y otros, 2007, 2009a; Succu y otros, 2008). Muchas de estas neuronas son ricas en óxido nítrico sintasa y en guanilato ciclasa. La estimulación de los receptores oxitocinérgicos en los cuerpos celulares de estas neuronas dopaminérgicas provoca la activación de la sintasa de óxido nítrico que conduce a un aumento de la producción de óxido nítrico. El óxido nítrico a su vez activa la guanilato ciclasa, lo que aumenta la concentración de GMP cíclico, lo que conduce a la activación de neuronas dopaminérgicas mesolímbicas y a la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, medido por el aumento de dopamina extracelular en el dializado del núcleo accumbens obtenido por microdiálisis intracerebral (Succu et al., 2008 ). La dopamina liberada en el núcleo accumbens a su vez activa las vías neurales que conducen a la erección del pene. Esto está respaldado por la capacidad de los antagonistas de los receptores de dopamina haloperidol y / o cis-flupentixol inyectados en el núcleo accumbens para reducir la erección del pene inducida por oxitocina del área del tegmento ventral (Succu et al., 2008). Una de las vías proeréctiles parece activar las neuronas dopaminérgicas in vitro-hipotalámicas, en particular aquellas que se proyectan a los cuerpos celulares de las neuronas oxitocinérgicas paraventriculares. De hecho, la oxitocina inyectada en el área tegmental ventral caudal aumenta la dopamina extracelular no solo en el núcleo accumbens sino también en el núcleo paraventricular, y el bloqueo de los receptores de dopamina en el núcleo paraventricular reduce significativamente la zona tegmental ventral oxitocina inducida por oxitocina (succión et al. , 2007, 2008; Melis y otros, 2007, 2009a). La existencia de estos núcleos accumbens dopamina paraventricular dopamina paraventricular oxitocina área ventral tegmental enlaces de oxitocina dopamina También se sugiere por la capacidad de una dosis proeréctil de apomorfina y del agonista del receptor D4 PD 168077 inyectado en el núcleo paraventricular para aumentar la dopamina extracelular en la cáscara del núcleo accumbens (Succu et al., 2007), respuesta esto queda abolido por d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocina administrada en el área del tegmento ventral (Melis et al., 2009a, ver también abajo). Sin embargo, es necesario seguir trabajando para identificar las vías neuronales que conectan el núcleo accumbens con el sistema dopaminérgico hiperto-hipotalámico.

El mecanismo por el cual la oxitocina induce la erección del pene y activa las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas cuando se inyecta en el subículo ventral o en el núcleo posteromedial de la amígdala solo se comprende parcialmente en este momento. También en estas áreas, la oxitocina activa sus propios receptores que conducen a la activación de óxido nítrico-sintasa, lo que aumenta la producción de óxido nítrico. El óxido nítrico a su vez activa proyecciones eferentes desconocidas, que aparentemente aumentan la neurotransmisión glutamatérgica en el área ventral tegmental. El ácido glutámico luego estimula las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas que conducen a la erección del pene. Esta hipótesis se apoya principalmente en la capacidad de la oxitocina inyectada en el subículo ventral para aumentar el ácido glutámico extracelular en el área tegmental ventral (Fig. 3), y del antagonista no competitivo del receptor de NMDA (+) MK-801 inyectado en el área tegmental ventral, pero no en el núcleo accumbens, para reducir la erección del pene inducida por oxitocina inyectada en el subículo ventral o en el núcleo posteromedial de la amígdala (Melis et al., 2009b). En este momento, hay más detalles disponibles para la erección del pene inducida por oxitocina del subículo ventral. En este caso, la erección del pene inducida por oxitocina parece ser secundaria a la activación de los receptores oxitocinérgicos ubicados en los cuerpos celulares de las neuronas que contienen óxido nítrico sintasa. Esto provoca un aumento en la producción de óxido nítrico, que activa la neurotransmisión glutamatérgica al actuar como un mensajero intercelular con un mecanismo similar al descrito para la potenciación a largo plazo (ver Snyder, 1992; Southam y Garthwaite, 1993; Schuman y Madison, 2004) . De acuerdo con esta hipótesis, la erección del pene inducida por oxitocina ocurre concomitantemente con un aumento del ácido glutámico extracelular en el dializado del subículo ventral, y la estimulación de los receptores de aminoácidos excitadores en el subículo ventral por NMDA, induce la erección del pene. El ácido glutámico a su vez activa proyecciones neural eferentes, que conducen a la activación de neuronas dopaminérgicas mesolímbicas en el área tegmental ventral, como se informó anteriormente. Si estos mecanismos son operativos también en el núcleo posteromedial de la amígdala se desconoce en la actualidad. Además, se necesitan más estudios para demostrar que las terminaciones nerviosas y receptores oxitocinérgicos (1) en el subículo ventral y en el núcleo posteromedial de la amígdala están localizados en cuerpos celulares de neuronas que contienen óxido nítrico-sintasa (2) si estas neuronas eventualmente bajo el control de las sinapsis de aminoácidos excitativos (glutamatérgicos) y (3) para identificar el sistema de señalización activado por el óxido nítrico. En este sentido, cabe destacar que la capacidad de la oxitocina para aumentar la actividad del óxido nítrico-sintasa en los cuerpos celulares de las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral caudal y de las neuronas aún desconocidas en el subículo ventral y el núcleo posteromedial de la amígdala, recuerda la capacidad de la oxitocina para activar la óxido nítrico-sintasa en los cuerpos celulares de las neuronas oxitocinérgicas en el núcleo paraventricular (Melis et al., 1997). Sin embargo, mientras que en el área tegmental ventral el aumento de la producción de óxido nítrico en los cuerpos celulares de las neuronas dopaminérgicas conduce a la activación de estas neuronas al activar la guanilato ciclasa y al aumentar la GMP cíclica, esto no ocurre en el núcleo paraventricular. Por consiguiente, las GMP de 8-bromo-cíclicas inyectadas en el núcleo paraventricular no inducen la erección del pene, mientras que lo hacen cuando se inyectan en el área ventral tegmental. Otra vía de señalización diferente del sistema nítrico oxigenado GMP está entonces involucrada a nivel paraventricular en la activación de neuronas oxitocinérgicas que median la erección del pene por óxido nítrico endógeno y / o exógeno (Melis y Argiolas, 1995b; Melis et al., 1997) (Fig. . 1). Por otro lado, el GMP cíclico en el área tegmental ventral parece jugar también un papel clave en la activación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas y en el aumento de dopamina extracelular que se produce en el dializado obtenido de la cáscara del núcleo accumbens de ratas macho seleccionado para mostrar o no mostrar erecciones del pene sin contacto cuando se pone en presencia de una rata hembra receptora ovariectomizada inaccesible (tratada con estrógeno + progesterona). En estas condiciones experimentales, en ratas macho que muestran erecciones del pene sin contacto, se encuentra un aumento en la concentración extracelular de dopamina como se esperaba, y este aumento se incrementa aún más, aunque solo de manera moderada, por los inhibidores de la fosfodiesterasa administrados en el área ventral tegmental ventral (Sanna et al. al., 2009).

La capacidad de la oxitocina inyectada en el área tegmental ventral, en el subículo ventral y en el núcleo cortical posteromedial de la amígdala, junto con la de los agonistas de la dopamina inyectados en el núcleo paraventricular, para inducir la erección del pene y activar neuronas dopaminérgicas dopaminérgicas merece algún comentario . Primero, mecanismos similares a los recordados anteriormente pueden estar operativos cuando la erección del pene se produce en contextos fisiológicos, como durante la cópula (cuando se producen erecciones del pene en la cópula) o durante las erecciones del pene sin contacto. Estas erecciones son erecciones del pene mediadas por feromonas que no se distinguen de las inducidas por las drogas u oxitocina, que se producen cuando se ponen ratas macho sexualmente potentes en presencia de una rata hembra receptiva inaccesible (estrógeno ovariectomizado + progesterona cebada) y se consideran un índice de sexualidad. activación (Sachs, 1997, 2007). De hecho, aunque estos resultados no demuestran que la oxitocina en estas áreas desempeñe un papel en la erección del pene en contextos fisiológicos o después de la administración del fármaco, agregan más fuerza a los hallazgos iniciales, lo que sugiere que estas áreas cerebrales pertenecen a aquellas en las que la oxitocina administrada actúa centralmente no solo los episodios de erección espontánea del pene observados después de los fármacos proeréctiles, sino también para mejorar el comportamiento sexual masculino (y femenino) (ver Argiolas y Melis, 2004 y sus referencias). En consecuencia, la concentración de oxitocina aumenta en el hipocampo de ratas macho tratadas con una dosis proeréctil de apomorfina, un agonista clásico de la dopamina (Melis et al., NUMX) yd (CH1990) 2Tyr (Me) -Orn5-vasotocin, que bloquea la oxitocina receptores, es extremadamente eficaz no solo para alterar el comportamiento copulatorio (Argiolas et al., 8a), sino también el efecto facilitador de la apomorfina sobre el comportamiento copulatorio masculino (Argiolas et al., 1987b) en ratas macho sexualmente potentes, durante las cuales se encuentra en la cúpula ocurrir. d (CH1987) 2Tyr (Me) -Orn5-vasotocina también es extremadamente potente para reducir las erecciones sin contacto en ratas macho sexualmente potentes, cuando se administra en cantidades de nanogramos en los ventrículos laterales, pero no en el PVN (Melis et al., 8a).

En segundo lugar, las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas desempeñan un papel clave en las propiedades motivadoras y gratificantes de los estímulos naturales de refuerzo, como los alimentos, el agua y la actividad sexual (Fibiger y Phillips, 1988; Wise and Rompre, 1989; Everitt, 1990). En particular, se piensa que la dopamina liberada de estas neuronas media la transposición de los aspectos motivacionales de los estímulos naturales a conductas dirigidas a un objetivo, por ejemplo, en el caso de la actividad sexual, la búsqueda de una pareja sexual y de la relación sexual para alcanzar la recompensa y la satisfacción. (Goto y Gracia, 2005). En consecuencia, la concentración de dopamina extracelular aumenta en el dializado desde el núcleo accumbens de ratas macho sexualmente potentes durante la exposición a un estrógeno ovariectomizado inaccesible + progenona receptora cebada hembra, y tal aumento fue aún mayor cuando se permitió que la rata macho copulara con la hembra receptiva (Pfaus y Everitt, 1995).

En tercer lugar, los resultados actuales apoyan la hipótesis de que un circuito neural conecta el núcleo paraventricular con el área tegmental ventral directa o indirectamente (a través del subículo ventral y / o el núcleo cortical posteromedial de la amígdala) y el núcleo accumbens, y desde aquí a través de datos desconocidos. las vías de regreso al núcleo paraventricular para controlar la actividad de las neuronas oxitocinérgicas que se proyectan a la médula espinal que media la erección del pene y de las neuronas oxitocinérgicas que se proyectan hacia el área ventral tegmentaria, el subículo ventral y el núcleo cortical posteromedial del amígdala, modulando de esta manera el Actividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (Fig. 4). Este complejo circuito neuronal puede jugar un papel en la integración de las actividades neuronales involucradas en el control de los aspectos consumatorios (eréctil-eyaculatorio) y anticipatorios (motivacionales y gratificantes) de la conducta sexual masculina en contextos fisiológicos. De hecho, la dopamina extracelular aumenta en el núcleo accumbens (Pfaus y Everitt, 1995) y en el núcleo paraventricular de ratas macho sexualmente potentes durante la exposición a una rata hembra receptiva inaccesible, cuando se producen erecciones sin contacto, y aún más cuando se permite la copulación, por ejemplo, cuando en la cópula se producen erecciones del pene (Melis et al., 2003). Por lo tanto, aunque se necesitan más estudios para aclarar el papel de la oxitocina endógena en el área tegmental ventral, el subículo ventral y la amígdala durante las erecciones sin contacto y el comportamiento sexual, puede ser razonable suponer que este circuito neural hipotético, al tiempo que contribuye a la Los aspectos consumatorios del comportamiento sexual, al mismo tiempo, también pueden activar el sistema dopaminérgico mesolímbico que proporciona un sustrato neuronal para explicar las propiedades gratificantes de la actividad sexual (Everitt, 1990; Pfaus y Everitt, 1995). En este sentido, cabe destacar que el sistema dopaminérgico mesolímbico activado por la oxitocina inyectada en el área tegmental ventral es el mismo que se activa por drogas de abuso como opiáceos, cannabinoides, anfetaminas, cocaína y alcohol (Tanda et al., 1997), y que se encontró que la oxitocina es capaz de reducir la tolerancia y la dependencia de la cocaína, la morfina, el alcohol y los cannabinoides (Kovacs et al., 1998; Cui et al., 2001). En conclusión, parece que la oxitocina liberada no solo en el área tegmental ventral, sino también en el subículo ventral y el núcleo cortical posteromedial de la amígdala, puede activar neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, que pueden estar involucradas en los efectos apetitosos y gratificantes de la actividad sexual. . La activación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas puede ser directa, a través de receptores oxitocinérgicos en los cuerpos celulares de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, o indirecta a través de la activación de la neurotransmisión del ácido glutámico en el área ventral tegmental.

La dopamina liberada en el núcleo accumbens. La cáscara modula a su vez la actividad de las neuronas dopaminérgicas incerto-hipotalámicas en el núcleo paraventricular que causan la erección del pene (a través de la activación de neuronas oxitocinérgicas que se proyectan a la médula espinal), o la motivación sexual y la recompensa (a través de la activación del oxitocinérgico Las neuronas se proyectan hacia el área ventral tegmental, el subículo ventral o el núcleo cortical posteromedial de la amígdala. Dado que la dopamina también se libera en la cáscara del núcleo accumbens y en el núcleo paraventricular cuando se produce la erección del pene en contextos fisiológicos (por ejemplo, erecciones sin contacto y copulación) (Succu et al., 2007; Melis et al., 2003, 2007), es Es probable que las neuronas oxitocinérgicas centrales participen en los circuitos neuronales que median una interacción entre el sistema dopaminérgico mesolímbico y el inerto-hipotalámico. Estos circuitos neuronales pueden desempeñar un papel no solo en la fase consumatoria del comportamiento sexual (por ejemplo, la erección del pene y la cópula), sino también en la motivación sexual, la excitación sexual y la recompensa sexual.

 

Higo. 4. Fisiología eréctil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Representación esquemática de un circuito neural hipotético que involucra a la oxitocina que influye en la motivación sexual, la recompensa y el rendimiento sexual, como lo sugieren los resultados de este capítulo y los informes anteriores. Las neuronas oxitocinérgicas que se originan en el núcleo paraventricular y se proyectan a la médula espinal cuando se activan, por ejemplo, por la dopamina y el ácido glutámico (pero también por otros neurotransmisores y / o neuropéptidos) facilitan la erección del pene y el desempeño sexual al activar las neuronas oxitocinérgicas que se proyectan a la médula espinal. La dopamina y el ácido glutámico (pero también los neurotransmisores y los neuropéptidos) en el núcleo paraventricular también activan las neuronas oxitocinérgicas que se proyectan hacia el área tegmental ventral, activando así las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas que se proyectan hacia el núcleo accumbens, modulando la motivación sexual y la recompensa. La dopamina liberada en el núcleo accumbens (NA) activa a su vez vías neuronales desconocidas, que aumentan la actividad de las neuronas dopaminérgicas incerto-hipotalámicas (que se originan en los grupos A13-A14 de Dahlstrom y Fuxe) impingingamongothers en oxytocinergic neuronas, que se proyectan a La médula espinal, que conduce a la erección del pene. Este circuito también puede activarse con oxitocina inyectada no solo en el área tegmental ventral caudal, sino también en el subículo ventral y en la amígdala, que también recibe una inervación oxitocinérgica del núcleo paraventricular, posiblemente a través del flujo glutamatérgico directo o indirecto al ventral área tegmental, que conduce a la modulación de la motivación sexual y la erección del pene. Finalmente, los circuitos anteriores también pueden activarse por estímulos sexuales y feromonas, ya que la dopamina extracelular y el ácido glutámico aumentan en el núcleo paraventricular (y en el área preóptica medial) durante las erecciones y la copulación sin contacto mediadas por feromonas (para las referencias apropiadas, consulte la Lista de referencias).

 

Agradecimientos Este trabajo fue parcialmente apoyado por una subvención del Ministerio de la Universidad de Italia y de Investigación a AA y MRM

Referencias

Andersson, KE, 2001. Farmacología de la erección del pene. Pharmacol. Reverendo 53, 417-450. Argiolas, A., 1994. El óxido nítrico es un mediador central de la erección del pene. Neurofarmacología 33, 1339-1344. Argiolas, A., 1999. Neuropéptidos y comportamiento sexual. Neurosci. Biobehav. Reverendo 23, 1127-1142. Argiolas, A., Gessa, GL, 1991. Funciones centrales de la oxitocina. Neurosci. Biobehav. Reverendo 15, 217-231. Argiolas, A., Melis, MR, 1995. Neuromodulación de la erección del pene: una visión general del papel de los neurotransmisores y neuropéptidos. Prog. Neurobiol. 47, 235-255. Argiolas, A., Melis, MR, 2004. El papel de la oxitocina y el núcleo paraventricular en el comportamiento sexual de los mamíferos masculinos. Fisiol. Behav. 83, 309-317. Argiolas, A., Melis, MR, 2005. Control central de la erección del pene: papel del núcleo paraventricular del hipotálamo. Prog. Neurobiol. 76, 1-21. Argiolas, A., Collu, M., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1988. El antagonista de la oxitocina d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocina antagoniza el comportamiento copulador masculino en ratas. E. J. Pharmacol. 149, 389-392. Argiolas, A., Collu, M., D'Aquila, P., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1989. La estimulación con apomorfina del comportamiento copulador masculino se evita con el antagonista de oxitocina d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocina en ratas. Pharmacol. Biochem. Behav. 33, 81-83. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1985. La oxitocina intraventricular induce el bostezo y la erección del pene en ratas. E. J. Pharmacol. 117, 395-396. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1986. Oxitocina: un inductor extremadamente potente de la erección del pene y el bostezo en ratas macho. E. J. Pharmacol. 130, 265-272. Argiolas, A., Melis, MR, Mauri, A., Gessa, GL, 1987a. La lesión del núcleo paraventricular previene el bostezo y la erección del pene inducidos por la apomorfina y la oxitocina, pero no por la ACTH en ratas. Brain Res. 421, 349-352. Argiolas, A., Melis, MR, Vargiu, L., Mauri, A., Gessa, GL, 1987b. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocina, un potente antagonista de la oxitocina, antagoniza la erección del pene y el bostezo inducido por la oxitocina y la apomorfina, pero no por la ACTH 1-24. E. J. Pharmacol. 134, 221-224. Argiolas, A., Melis, MR, Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. _-La conotoxina previene la erección del pene inducida por la apomorfina y la oxitocina y el bostezo en ratas macho. Pharmacol. Biochem. Behav. 37, 253-257. Arletti, R., Bertolini, A., 1985. La oxitocina estimula el comportamiento de lordosis en ratas hembras. Neuropéptidos 6, 247-255. Arletti, R., Bazzani, C., Castelli, M., Bertolini, A., 1985. La oxitocina mejora el rendimiento copulatorio masculino en ratas. Horm. Behav. 19, 14-20. Arletti, R., Benelli, A., Bertolini, A., 1990. El comportamiento sexual de las ratas macho envejecidas es estimulado por la oxitocina. E. J. Pharmacol. 179, 377-382. Arletti, R., Calzà, L., Giardino, L., Benelli, A., Cavazzutti, E., Bertolini, A., 1997. La impotencia sexual se asocia con una producción reducida de oxitocina y un aumento de la producción de péptidos opioides en el núcleo paraventricular del hipotálamo. Neurosci. Letón. 233, 65-68. Bancila, M., Giuliano, F., Rampin, O., Mailly, P., Brisorgueil, MJ, Clas, A., Verge, D., 2002. Evidencia de una proyección directa desde el núcleo paraventricular del hipotálamo a las supuestas neuronas serotoninérgicas del núcleo paragigantocelularis involucradas en el control de la erección en ratas. E. J. Neurosci. 16, 1240-1249. Burnett, AL, Lowenstein, CJ, Bredt, DS, Chang, TSK, Snyder, SH, 1992. El óxido nítrico: un mediador fisiológico de la erección del pene. Ciencia 257, 401-403. Baskerville, TA, Douglas, AJ, 2008. Interacción entre la dopamina y la oxitocina en el control del comportamiento sexual. Prog. Brain Res. 170, 277-289. Baskerville, TA, Allard, J., Wayman, C., Douglas, AJ, 2009. Interacción dopamina-oxitocina en la erección del pene. E. J. Neurosci. 30, 2151-2164. Benelli, A., Bertolini, A., Poggioli, R., Cavazzutti, E., Calzà, L., Giardino, L., Arletti, R., 1995. El óxido nítrico está involucrado en el comportamiento sexual masculino de las ratas. E. J. Pharmacol. 294, 505-510. Bernabè, J., Rampin, O., Sachs, BD, Giuliano, F., 1999. Presión intracavernosa durante la erección en ratas: un enfoque integrador basado en el registro telemétrico. Am. J. Fisiol. 276, R441-R449. Bitner, RS, Nikkel, AL, Otte, S., Martino, B., Barlow, EH, Bhatia, P., Stewart, AO, Brioni, JD, Decker, MW, Moreland, RB, 2006. Señalización del receptor D4 de dopamina en el núcleo hipotalámico paraventricular de rata: evidencia de acoplamiento natural que involucra la inducción inmediata de genes y la fosforilación de la proteína quinasa activada por mitógenos Neurofarmacología 50, 521-531. Brioni, JD, Moreland, RB, Cowart, M., Hsieh, GC, Stewart, AO, Hedlund, P., Donnelly-Roberts, DL, Nakane, M., Lynch 3rd., J., Kolasa, T., Polakowski , JS, Osinski, MA, Marsh, K., Andersson, KE, Sullivan, JP, 2004. La activación de los receptores D4 de dopamina por ABT-724 induce la erección del pene en ratas. Proc Natl Acad. Ciencia Estados Unidos 101, 6758-6763. Buijs, RM, 1978. Vasopresina intra y extra hipotalámica y vías de oxitocina en ratas. Cell Tissue Res. 192, 423-435. Buijs, RM, Geffard, M., Pool, CW, Hoorneman, EMD, 1984. La inervación dopaminérgica del núcleo supraóptico y paraventricular. Un estudio microscópico de luz y electrones. Brain Res. 323, 65-72. Caldwell, JD, Prange, AJ, Pedersen, CA, 1986. La oxitocina facilita la receptividad sexual de ratas hembra tratadas con estrógeno. Neuropéptidos 7, 175-189. Cameron, JL, Pomerantz, SM, Layden, LM, Amico, JA, 1992. Estimulación dopaminérgica de las concentraciones de oxitocina en el plasma de monos machos y hembras por la apomorfina y un agonista del receptor D2. J. Clin. Endocrinol Metab. 75, 855-860. Canteras, NS, Simerly, RB, Swanson, LW, 1995. Organización de proyecciones desde el núcleo medial de la amígdala: un estudio PHAL en la rata. J. Comp. Neurol. 360, 213-245. Carmichael, MS, Humbert, R., Dixen, J., Palmisano, G., Greeleaf, W., Davidson, JM, 1987. La oxitocina plasmática aumenta en la respuesta sexual humana. J. Clin. Endocrinol Metab. 64, 27-31. Carter, CS, 1992. Oxitocina y comportamiento sexual. Neurosci. Biobehav. Reverendo 16, 131-144. Carter, CS, Lederhendler, II, Kirkpatrick, B., 1997. La neurobiología interactiva de la afiliación, Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York, vol. 807. La Academia de Ciencias de Nueva York, Nueva York. Castelli, MP, Piras, AP, Melis, T., Succu, S., Sanna, F., Melis, MR, Collu, S., Ennas, MG, Díaz, G., Mackie, K., Argiolas, A. , 2007. Receptores cannabinoides CB1 en el núcleo paraventricular y control central de la erección del pene: inmunocitoquímica, autorradiografía y estudios de comportamiento. Neurociencia 147, 197-206. Chen, KK, Chang, LS, 2003. Efecto de los agonistas del receptor de aminoácidos excitadores en la erección del pene después de la administración en el núcleo paraventricular del hipotálamo en ratas. J. Urol. 62, 575-580. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, Chen, MT, Chang, SHH, 1992. Elicitación de la erección del pene después de la activación de la formación del hipocampo en la rata. Neurosci. Letón. 141, 218-222. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, 1999. Neurotransmisión dopaminérgica en el núcleo paraventricular del hipotálamo en la regulación central de la erección del pene en la rata. J. Urol. 162, 237-242. Collins, GT, Truccone, A., Haji-Abdi, F., Newman, AH, Grundt, P., Rice, KC, Husbands, SM, Codiciosos, BM, Enguehard-Gueiffer, C., Gueiffer, A., Chen , J., Wang, S., Katz, JL, Grandy, DK, Sunahara, RK, Woods, JH, 2009. Los efectos proerécticos de los agonistas de tipo D2 de la dopamina están mediados por el receptor D3 en ratas y ratones. J. Pharmacol. Exp. El r. 329, 210-217. Coolen, LM, Allard, J., Truitt, WA, McKenna, KE, 2004. Regulación central de la eyaculación. Fisiol. Behav. 83, 203-215. Cui, SS, Bowen, RC, Gu, GB, Hannesson, BK, Yu, PH, Zhang, X., 2001. Prevención del síndrome de abstinencia de cannabinoides por litio: afectación de la activación neuronal oxitocinérgica. J. Neurosci. 21, 9867-9876. Dahlstrom, A., Fuxe, K., 1964. Evidencia de la existencia de neuronas que contienen monoaminas en el sistema nervioso central. I. Demostración de monoaminas en los cuerpos celulares de las neuronas del tronco cerebral. Acta Physiol. Scand. 62 (supl. 232), 1-54. Depoortère, R., Bardin, L., Rodrigues, M., Abrial, E., Aliaga, M., Newman-Tancredi, A., 2009. Erección del pene y bostezo inducido por agopistas del receptor tipo D2 de la dopamina en ratas: influencia de la tensión y contribución de D2 de la dopamina, pero no de los receptores D3 y D4. Behav. Pharmacol. 20, 303-311. Cúpulas, G., Heinrichs, M., Buchel, C., Braus, DF, Herpertz, SC, 2007. La oxitocina atenúa las respuestas de la amígdala a las caras emocionales independientemente de la valencia. Biol.. Psiquiatría 62, 11871190. Domínguez, J., Riolo, JV, Xu, Z., Hull, ME, 2001. Regulación por la amígdala medial de la cópula y liberación de dopamina preóptica medial. J. Neurosci. 21, 349-355. Donaldson, ZR, Young, LJ, 2009. La oxitocina, la vasopresina y la neurogenética de la socialidad. Ciencia 322, 900-904. Eaton, RG, Markowski, VF, Lumley, LA, Thompson, JT, Moses, J., Hull, EM, 1991. Los receptores D2 en el núcleo paraventricular regulan las respuestas genitales y la cópula en ratas macho. Pharmacol. Biochem. Behav. 39, 177-181. Ebner, K., Bosch, DO, Krömer, SA, Singewald, N., Neumann, ID, 2005. La liberación de oxitocina en la amígdala central de rata modula el comportamiento de afrontamiento del estrés y la liberación de aminoácidos excitadores. Neuropsicofarmacología 30, 223-230. Enguehard-Gueiffier, C., Hübner, H., El Hakmaoui, A., Allouchi, H., Gmeiner, P., Argiolas, A., Melis, MR, Gueiffier, A., 2006. 2 - [(4-Phenylpiperazin-1-il) methyl] imidazo (di) azines como ligandos D4 selectivos. Inducción de la erección del pene por 2- [4- (2-metoxifenil) piperazin-1-ilmetil] imidazo [1,2-a] piridina (PIP3EA), un potente y selectivo agonista D4. J. Med Chem. 49, 3938-3947. Everitt, BJ, 1990. Motivación sexual: un análisis neural y conductual de los mecanismos que subyacen en las respuestas de apetito y copulación de ratas macho. Neurosci. Biobehav. Reverendo 14, 217-232. Fibiger, HC, Phillips, AG, 1988. Sistema dopaminérgico mesocorticolímbico y recompensa. Ana. N. Y. Acad. Ciencia 5, 206-215. Francés, SJ, Totterdell, S., 2003. Las neuronas de proyección de núcleo accumbens individuales reciben amígdala basolateral y aferentes subiculares ventrales en ratas. Neurociencia 119, 19-31. 954 MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 35 (2011) 939-955 Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1981. Efectos excitantes de las inyecciones intraventriculares de oxitocina en el reflejo de eyección de la leche en ratas. Neurosci. Letón. 23, 193-198. Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1984. Evidencia electrofisiológica para el control facilitador de las neuronas de oxitocina por la oxitocina durante la succión en ratas. J. Fisiol. (Lond.) 352, 447-466. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, 1995. Autorreceptores somatodendríticos sobre neuronas de oxitocina. En: Ivell, R., Russel, JA (Eds.), Oxitocina, enfoques celulares y moleculares en medicina e investigación. Adv. Exp. Med Biol., 365. Plenum Press, Nueva York y Londres, pp. 185-194. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, Palacios, JM, Pazos, JM, Richard, PH, Porte, A., 1987. Características farmacológicas y distribución anatómica de los sitios de unión a la oxitocina 3H en el cerebro de rata Wistar estudiados mediante autorradiografía. Neurociencia 20, 599-614. Giuliano, F., Rampin, O., 2000. Control central de la erección del pene. Neurosci. Biobehav. Reverendo 24, 517-533. Giuliano, F., Allard, J., 2001. La dopamina y la función sexual. Int. J. Impotencia res. 13 (supl. 3), 18-28. Giuliano, F., Rampin, O., 2004. Control neuronal de la erección. Fisiol. Behav. 83, 189-201. Giuliano, F., Bernabè, J., McKenna, KE, Longueville, F., Rampin, O., 2001. Efecto proeréctil espinal de la oxitocina en ratas anestesiadas. Soy J. Fisiol. Regul Integ. Comp. Fisiol. 280, R1870-R1877. Goto, Y., Grace, AA, 2005. Modulación dopaminérgica de la unidad límbica y cortical del núcleo accumbens en el comportamiento dirigido hacia el objetivo. Nat. Neurosci. 8, 805-812. Hawthorn, J., Ang, VT, Jenkins, JS, 1985. Efectos de las lesiones en los núcleos hipotálamo paraventricular, supraóptico y supraiasmático sobre la vasopresina y la oxitocina en el cerebro de rata y la médula espinal. Brain Res. 346, 51-57. Heier, RF, Dolak, LA, Duncan, JN, Hyslop, DK, Lipton, MF, Martin, LJ, Mauragis, MA, Piercey, MF, Nichols, NF, Schreur, PJ, Smith, MW, Moon, MW, 1997. Síntesis y actividades biológicas de (R) -5,6-dihidro-N, N-dimetil-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-5-amina) y sus metabolitos. J. Med Chem. 40, 639-646. Hsieh, GC, Hollingsworth, PR, Martino, B., Chang, R., Terranova, MA, O'Neill, AB, Lynch, JJ, Moreland, RB, Donnelly-Roberts, DL, Kolasa, T., Mikusa, JP , McVey, JM, Marsh, KC, Sullivan, JP, Brioni, JD, 2004. Mecanismos centrales que regulan la erección del pene en ratas conscientes: los sistemas dopaminérgicos relacionados con el efecto proeréctil de la apomorfina. J. Pharmacol. Exp. El r. 308, 330-338. Huang, PL, Dawson, TM, Bredt, DS, Snyder, SH, Fishman, MC, 1993. Interrupción dirigida del gen neuronal de óxido nítrico sintasa. Celda 75, 1273-1286. Huber, D., Veinante, P., Stoop, R., 2005. La vasopresina y la oxitocina excitan distintas poblaciones neuronales en la amígdala central. Ciencia 308, 245-248. Casco, EM, Warner, RK, Bazzett, TJ, Eaton, RC, Thompson, JT, 1989. La relación D2 / D1 en el área preóptica medial afecta la copulación de ratas macho. J. Pharmacol. Exp. El r. 251, 422-427. Hull, EM, Du, J., Lorrain, DS, Matuszewich, L., 1995. Dopamina extracelular en el área preóptica medial: implicaciones para la motivación sexual y el control hormonal de la cópula. J. Neurosci. 15, 7465-7471. Casco, EM, Meisel, RL, Sachs, BD, 2002. Comportamiento sexual masculino. En: Pfaff, DW, Arnold, AP, Etgen, AM, Fahrbach, SE, Rubin, RT (Eds.), Hormonas, Cerebro y Comportamiento. Academic Press, Nueva York, pp. 3-137. Hurlemann, R., Patin, A., Onur, OA, Cohen, MX, Baumgartner, T., Metzler, S., Dziobek, I., Gallinat, J., Wagner, M., Maier, W., Kendrick, KM, 2010. La oxitocina mejora el aprendizaje social y la empatía emocional dependientes de la amígdala en humanos. J. Neurosci. 30, 4999-5007. Ivell, R., Russel, JA, 1995. Oxitocina: enfoques celulares y moleculares en medicina e investigación. Avances en Medicina Experimental y Biología, vol. 395. Plenum Press, Nueva York. Kelley, AE, Domesick, VB, 1982. La distribución de la proyección desde la formación del hipocampo al núcleo accumbens en la rata: un estudio anterógrado y retrógrado de peroxidasa de rábano picante. Neurociencia 7, 2321-2335. Kimura, Y., Naitou, Y., Wanibuchi, F., Yamaguchi, T., 2008. La activación del receptor 5-HT (2C) es un mecanismo común en los efectos proeréctiles de la apomorfina, la oxitocina y el melanotan-II en ratas. E. J. Pharmacol. 589, 157-162. Kondo, Y., Sachs, BD, Sakuma, Y., 1998. Importancia de la amígdala medial en la erección del pene de rata evocada por estímulos remotos de hembras de celo. Behav. Brain Res. 91, 215-222. Kovacs, GL, Sarnyai, Z., Szabo, G., 1998. Oxitocina y adicción: una revisión. Psiconeuroendocrinología 23, 945-962. Lee, HJ, Macbeth, AH, Pagani, JH, Scott Young 3rd, W., 2009. Oxitocina: la gran facilitadora de la vida. Prog. Neurobiol. 88, 127-151. Lindvall, O., Bjorklund, A., Skagerberg, G., 1984. Demostración electroquímica selectiva de sistemas terminales de dopamina en di- y telencéfalo de rata: nueva evidencia de inervación dopaminérgica de núcleos neurosecretores hipotalámicos. Brain Res. 306, 19-30. Liu, YC, Salamone, JD, Sachs, BD, 1997. Respuesta sexual deteriorada después de lesiones del núcleo paraventricular del hipotálamo en ratas macho. Behav. Neurosci. 111, 1361-1367. Löber, S., Tschammer, N., Hübner, H., Melis, MR, Argiolas, A., Gmeiner, P., 2009. El marco azuleno como nuevo bioisostato: diseño de los ligandos del receptor D4 de dopamina potentes que inducen la erección del pene. Chem. Med Chem. 4, 325-328. McCleskey, EW, Fox, AP, Feldman, DH, Cruz, LJ, Olivera, BM, Tsien, RW, Yoshikami, D., 1987. _-Conotoxina: bloqueo directo y persistente de tipos específicos de canales de calcio en las neuronas pero no en los músculos. Prot. Nat. Acad. Ciencia Estados Unidos 84, 4327-4331. McKenna, KE, 2000. Algunas propuestas sobre la organización del control del sistema nervioso central de la erección del pene. Neurosci. Biobehav. Reverendo 24, 535-540. Marson, L., McKenna, KE, 1992. Un papel para 5-hydroxytryptamine en la inhibición descendente de los reflejos sexuales espinales. Exp. Brain Res. 88, 313-318. Marson, L., McKenna, KE, 1996. Grupos celulares del SNC involucrados en el control de los músculos isquiocavernosos y bulbospongosos: un estudio de rastreo transneuronal que utiliza el virus de la pseudorabia. J. Comp. Neurol. 374, 161-179. Meisel, RL, Sachs, BD, 1994. La fisiología del comportamiento sexual masculino. En: Knobil, E., Neil, J. (Eds.), The Physiology of Reproduction, vol. 2, segunda edición. Raven Press, Nueva York, pp. 3-96. Melin, P., Kihlstrom, JE, 1963. Influencia de la oxitocina en el comportamiento sexual en conejos machos. Endocrinología 73, 433-435. Melis, MR, Argiolas, A., 1995a. La dopamina y el comportamiento sexual. Neurosci. Biobehav. Reverendo 19, 19-38. Melis, MR, Argiolas, A., 1995b. Los donantes de óxido nítrico inducen la erección del pene y el bostezo cuando se inyectan en el sistema nervioso central de ratas macho. E. J. Pharmacol. 294, 1-9. Melis, MR, Argiolas, A., 2003. Neurotransmisión oxitocinérgica central: un objetivo farmacológico para la terapia de la disfunción eréctil psicógena. Curr. Objetivos de drogas 4, 55-66. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1986. Erupción inducida por oxitocina y erección del pene: sitio de acción en el cerebro. Brain Res. 398, 259-265. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1987. Erección del pene y bostezo inducido por apomorfina: sitio de acción en el cerebro. Brain Res. 415, 98-104. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989a. La apomorfina aumenta los niveles plasmáticos de oxitocina en ratas. Neurosci. Letón. 98, 351-355. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989b. Evidencia de que la apomorfina induce la erección del pene y el bostezo al liberar oxitocina en el sistema nervioso central. E. J. Phamacol. 164, 565-570. Melis, MR, Argiolas, A., Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. Efecto de la apomorfina sobre las concentraciones de oxitocina en diferentes áreas del cerebro y plasma de ratas macho. E. J. Pharmacol. 182, 101-107. Melis, MR, Mauri, A., Argiolas, A., 1994a. Erección del pene inducida por apomorfina y oxitocina y bostezo en ratas macho intactas y castradas: efecto de los esteroides sexuales. Neuroendocrinología 59, 349-354. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994b. La erección del pene y el bostezo inducidos por inyecciones de NMDA paraventricular están mediadas por la oxitocina. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 203-207. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994c. Prevención mediante el éster metílico de NG-nitro-l-arginina de la erección del pene inducida por apomorfina y oxitocina y el bostezo: sitio de acción en el cerebro. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 799-804. Melis, MR, Succu, S., Argiolas, A., 1996. Los agonistas de la dopamina aumentan la producción de óxido nítrico en el núcleo paraventricular del hipotálamo: correlación con la erección del pene y el bostezo. E. J. Neurosci. 8, 2056-2063. Melis, MR, Succu, S., Iannucci, U., Argiolas, A., 1997. La oxitocina aumenta la producción de óxido nítrico en el núcleo paraventricular del hipotálamo: correlación con la erección del pene y el bostezo. Reg. Péptidos 69, 105-112. Melis, MR, Succu, S., Mauri, A., Argiolas, A., 1998. La producción de óxido nítrico aumenta en el núcleo paraventricular del hipotálamo de ratas macho durante las erecciones del pene sin contacto y la cópula. E. J. Neurosci. 10, 1968-1974. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 1999a. El antagonista de oxitocina d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin reduce las erecciones del pene sin contacto en ratas macho. Neurosci. Letón. 265, 171-174. Melis, MR, Succu, S., Spano, MS, Argiolas, A., 1999b. La morfina inyectada en el núcleo paraventricular del hipotálamo previene las erecciones sin contacto y deteriora la cópula: la participación del óxido nítrico. E. J. Neurosci. 11, 1857-1864. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 2000. Efecto de los antagonistas de los receptores de aminoácidos, dopamina y oxitocina en las erecciones del pene sin contacto y la producción de óxido nítrico paraventricular en ratas macho. Behav. Neurosci. 114, 849-857. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2003. La dopamina extracelular aumenta en el núcleo paraventricular de ratas macho durante la actividad sexual. E. J. Neurosci. 17, 1266-1272. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2004a. Antagonismo de cannabinoides CB1receptores en el núcleo paraventricular de ratas macho induce la erección del pene. Neurosci. Letón. 359, 17-20. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2004b. Los aminoácidos excitatorios extracelulares aumentan en el núcleo paraventricular de ratas macho durante la actividad sexual: función principal de los receptores de NDA en la función eréctil. E. J. Neurosci. 19, 2569-2575. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2005. PD-168,077, un agonista selectivo del receptor D4 de la dopamina, induce la erección del pene cuando se inyecta en el núcleo paraventricular de ratas macho. Neurosci. Letón. 379, 59-62. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Succu, S., Castelli, MP, Argiolas, A., 2006a. Erección del pene inducida por SR 141716A en ratas macho: afectación de ácido glutámico paraventricular y óxido nítrico. Neurofarmacología 50, 219-228. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Mascia, MS, Melis, T., Enguehard-Gueiffier, C., Hubner, H., Gmenier, P., Gueiffier, A., Argiolas, A., 2006b. PIP3EA y PD168077, dos agonistas selectivos del receptor D4 de dopamina, inducen la erección del pene en ratas macho: sitio y mecanismo de acción en el cerebro. E. J. Neurosci. 24, 2021-2030. Melis, MR, Melis, T., Cocco, C., Succu, S., Sanna, F., Pillolla, G., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2007. La oxitocina inyectada en el área tegmental ventral induce la erección del pene y aumenta la dopamina extracelular en el núcleo accumbens MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience and Biobehavioral Reviews 35 (2011) 939-955 955 y el núcleo paraventricular del hipotálamo de ratas macho. E. J. Neurosci. 26, 1026-1035. Melis, MR, Sanna, F., Succu, S., Zarone, P., Boi, A., Argiolas, A., 2009a. El papel de la oxitocina en las fases de anticipación y consumo del comportamiento sexual de ratas macho. En: Jastrow, H., Feuerbach, D. (Eds.), Manual de Investigación de Oxitocina: Síntesis, Almacenamiento y Liberación, Acciones y Formas de Medicamentos. Nova Publishers Inc, Nueva York, EE. UU., Pp. 109-125. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Boi, A., Argiolas, A., 2009b. La oxitocina inyectada en el subículo ventral o el núcleo cortical posteromedial de la amígdala induce la erección del pene y aumenta la dopamina extracelular en el núcleo accumbens de ratas macho. E. J. Neurosci. 30, 1349-1357. Melis, MR, Succu, S., Cocco, C., Caboni, E., Sanna, F., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2010. La oxitocina induce la erección del pene cuando se inyecta en el subículo ventral: función del óxido nítrico y el ácido glutámico. Neurofarmacología 58, 1153-1160. Moreland, RB, Nakane, M., Donnelly-Roberts, DL, Miller, LN, Chang, R., Uchic, ME, Terranova, MA, Gubbins, EJ, Helfrich, RJ, Namovic, MT, El-Kouhen, OF, Maestros, JN, Brioni, JD, 2004. Farmacología comparativa de líneas celulares estables del receptor tipo dopamina D (2) humana acopladas al flujo de calcio a través de Galpha (qo5). Biochem. Pharmacol. 68, 761-772. Moos, F., Freund-Mercier, MJ, Guerne, Y., Guerne, JM, Stoeckel, ME, Richard, P., 1984. Liberación de oxitocina y vasopresina por núcleos magnocelulares in vitro: efecto facilitador específico de la oxitocina en su propia liberación. J. Endocrinol 102, 63-72. Murphy, MR, Seckl, JR, Burton, S., Checkley, SA, Lightman, SL, 1987. Cambios en la secreción de oxitocina y vasopresina durante la actividad sexual en los hombres. J. Clin. Endocrinol Metab. 65, 738-741. Nishimori, K., Young, LJ, Guo, Q., Wang, Z., Insel, TR, Matzuk, MM, 1996. La oxitocina es necesaria para la lactancia pero no es esencial para el parto o el comportamiento reproductivo. Proc Natl Acad. Ciencia Estados Unidos 93, 11699-11704. Patel, S., Freedman, S., Chapman, KL, Emms, F., Fletcher, AE, Knowles, M., Marwood, R., Mccallister, G., Myers, J., Curtis, J., Kulagowski, JJ, Leeson, PD, Ridgill, M., Graham, M., Matheson, S., Rathbone, D., Watt, AP, Bristow, LJ, Rupniak, NM, Baskin, E., Lynch, JJ, Ragan, CI , 1997. Perfil biológico de L 745,870, un antagonista selectivo con alta afinidad por el receptor D4 de dopamina. J. Pharmacol. Exp. El r. 283, 636-647. Pedersen, CA, Caldwell, JD, Jirikowski, GF, Insel, TR, 1992. Oxitocina en conductas maternas, sexuales y sociales, Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York, vol. 652. La Academia de Ciencias de Nueva York, Nueva York. Petrovic, P., Kalisch, R., Singer, T., Dolan, RJ, 2008. La oxitocina atenúa las evaluaciones afectivas de las caras condicionadas y la actividad de la amígdala. J. Neurosci. 28, 6607-6615. Pfaus, JG, Everitt, BJ, 1995. La psicofarmacología del comportamiento sexual. En: Knobil, FE, Kupfer, DJ (Eds.), Psicofarmacología: la cuarta generación del progreso. Raven Press, Nueva York, pp. 742-758. Rajfer, J., Aronson, WJ, Bush, PA, Dorey, FJ, Ignarro, LJ, 1992. El óxido nítrico como mediador de la relajación del cuerpo cavernoso en respuesta a la neurotransmisión no adrenérgica, no colinérgica. N. Engl. J. Med 326, 90-94. Roeling, TAP, Van Erp, AMM, Meelis, W., Kruk, MR, Veening, JG, 1991. Efectos del comportamiento de NMDA inyectados en el núcleo paraventricular hipotalámico de la rata. Brain Res. 550, 220-224. Sachs, BD, 1997. Erección evocada en ratas macho por el olor en el aire de hembras de celo. Fisiol. Behav. 62, 921-924. Sachs, BD, 2000. Enfoques contextuales de la fisiología y clasificación de la función eréctil, la disfunción eréctil y la excitación sexual. Neurosci. Biobehav. Reverendo 24, 541-560. Sachs, BD, 2007. Una definición contextual de la excitación sexual masculina. Horm. Behav. 51, 569-578. Sánchez, F., Alonso, JR, Arévalo, R., Blanco, E., Aijon, J., Vázquez, R., 1994. Coexistencia de NADPH-diaforasa con vasopresina y oxitocina en los núcleos neurosecretores magnocelulares hipotalámicos de la rata. Cell Tissue Res. 276, 31-34. Sanna, F., Succu, S., Boi, A., Melis, MR, Argiolas, A., 2009. Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 facilitan las erecciones sin contacto en ratas macho: sitio de acción en el cerebro y mecanismo de acción. J. Sexo. Med 6, 2680-2689. Saphier, D., Feldman, S., 1987. Efectos de los estímulos septales y del hipocampo en las neuronas del núcleo paraventricular. Neurociencia 20, 749-755. Sato-Suzuki, I., Kita, I., Oguri, M., Arita, H., 1998. Respuestas estereotipadas de bostezo inducidas por la estimulación eléctrica y química del núcleo paraventricular de la rata. J. Neurofisiol. 80, 2765-2775. Schuman, EM, Madison, DV, 1994. Óxido nítrico y función sináptica. Ana. Reverendo Neurosci. 17, 153-183. Snyder, SH, 1992. Óxido nítrico: ¿primero en una nueva clase de neurotransmisores? Ciencia 254, 494-496. Sofroniew, MV, 1983. Vasopresina y oxitocina en el cerebro de los mamíferos y la médula espinal. Tendencias Neurosci. 6, 467-472. Sokoloff, P., Schwartz, JC, 1995. Nuevos receptores de dopamina media década después. Trends Pharmacol. Ciencia 16, 270-275. Southam, E., Garthwaite, J., 1993. La vía de señalización GMP de óxido nítrico-cíclico en el cerebro de rata. Neurofarmacología 32, 1267-1277. Stancampiano, R., Melis, MR, Argiolas, A., 1994. Erección del pene y bostezo inducido por agonistas de 5-HT1c en ratas macho: relación con la transmisión dopaminérgica y oxitocinérgica. E. J. Pharmacol. 261, 149-155. Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Argiolas, A., Melis, MR, 2006. El antagonista del receptor cannabinoide CB1 SR 141716A induce la erección del pene al aumentar el ácido glutámico extracelular en el núcleo paraventricular de ratas macho. Behav. Brain Res. 169, 274-281. Succu, S., Sanna, F., Melis, T., Boi, A., Argiolas, A., Melis, MR, 2007. La estimulación de los receptores de dopamina en el núcleo paraventricular del hipotálamo de ratas macho induce la erección del pene y aumenta la dopamina extracelular en el núcleo accumbens: participación de la oxitocina central. Neurofarmacología 52, 1034-1043. Succu, S., Sanna, F., Cocco, C., Melis, T., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., Melis, MR, 2008. La oxitocina induce la erección del pene cuando se inyecta en el área tegmental ventral de ratas macho: papel del óxido nítrico y GMP cíclico. E. J. Neurosci. 28, 813-821. Tanda, G., Pontieri, FE, Di Chiara, G., 1997. Activación de cannabinoides y heroína de la transmisión de dopamina mesolímbica por un mecanismo común de receptor de opioides mu1. Ciencia 276, 2048-2050. Tang, Y., Rampin, O., Calas, A., Facchinetti, P., Giuliano, F., 1998. Inervación oxitocinérgica y serotoninérgica de núcleos lumbosacros identificados que controlan la erección del pene en ratas macho. Neurociencia 82, 241-254. Theodosis, DT, 1985. Sinapsis de los terminales inmunoreactivos a la oxitocina en las neuronas de la oxitocina en los núcleos supraópticos. Naturaleza (Londres) 313, 682-684. Tindall, JS, 1974. Estímulos que provocan la liberación de oxitocina. En: Geiger, SR, Knobil, E., Sawyer, WH, Greef, R., Astwood, EB (Eds.), Manual de Fisiología. Secta. 7, Endocrinología, vol. IV. Sociedad Americana de Fisiología, Washington DC, pp. 257-267. Torres, G., Lee, S., Rivier, C., 1993. Ontogenia de la rata sintasa hipotalámica de rata y colocalización con neuropéptidos. Mol. Cell. Neurosci. 4, 155-163. Uhl-Bronner, S., Waltisperger, E., Martinez-Lorenzana, G., Condes, LM, Freund-Mercier, MJ, 2005. Expresión sexualmente dimorfa de los sitios de unión a la oxitocina en el cerebro anterior y la médula espinal de la rata. Neurociencia 135, 147-154. Vaccari, C., Lolait, SJ, Ostrowski, NL, 1998. Distribución comparativa de vasopresina V1b y de los receptores de oxitocina, los ácidos ribonucleicos mensajeros en el cerebro. Endocrinología 139, 5015-5033. Van Den Pol, A., 1991. Inmunorreactividad de glutamato y aspartato en axones presinápticos hipotalámicos. J. Neurosci. 11, 2087-2101. Veronneau-Longueville, F., Rampin, O., Freund-Mercier, MJ, Tang, Y., Calas, A., Marson, L., McKenna, KE, Stoeckel, ME, Benoit, G., Giuliano, F. , 1999. Inervación oxitocinérgica de los núcleos autonómicos que controlan la erección del pene en la rata. Neurociencia 93, 1437-1447. Vincent, SR, Kimura, H., 1992. Mapeo histoquímico de la óxido nítrico sintasa en el cerebro de rata. Neurociencia 46, 755-784. Wagner, CK, Clemens, LG, 1993. Vía que contiene neurofisina desde el núcleo paraventricular del hipotálamo hasta un núcleo motor sexualmente dimórfico en la médula espinal lumbar. J. Comp. Neurol. 336, 106-116. Winslow, JT, Insel, TR, 1991. El estado social en pares de monos ardilla macho determina la respuesta de comportamiento a la administración central de oxitocina. J. Neurosci. 11, 2032-2038. Wise, RA, Rompre, P.-P., 1989. Dopamina cerebral y recompensa. Ana. Reverendo Psychol. 40, 191-225. Witt, DM, Insel, TR, 1994. El comportamiento sexual masculino activa la proteína c-fos en neuronas de oxitocina en el núcleo paraventricular del hipotálamo. J. Neuroendocrinol. 6, 13-18. Witter, MP, 2006. Conexiones del subículo de la rata: topografía en relación con la organización columnar y laminar. Behav Brain Res. 174, 251-264. Woodruff, GN, Foster, AC, Gill, R., Kemp, JA, Wong, EH, Iversen, LL, 1987. La interacción entre MK-801 y los receptores para N-metil-d-aspartato: consecuencias funcionales. Neurofarmacología 26, 903-909. Yamashita, H., Shigeru, O., Inenaga, K., Kasai, M., Uesugi, S., Kannan, H., Kaneko, T., 1987. La oxitocina excita predominantemente neuronas putativas de oxitocina en el núcleo supraóptico de rata in vitro. Brain Res. 416, 364-368. Gritos, DP, Hendricks, SE, Prendergast, MA, 1992. Lesiones del núcleo paragigantocelular: efectos sobre el comportamiento de apareamiento en ratas macho. Brain Res. 596, 73-79. Young, WS, Shepard, E., Amico, J., Hennighausen, L., LaMarca, ME, McKinney, C., Ginns, EI, 1996. La deficiencia en la oxitocina de ratón previene la expulsión de la leche, pero no la fertilidad o el parto. J. Neuroendocrinol. 8, 847-854. Zahran, AR, Vachon, P., Courtois, F., Transportista, S., 2000. Incrementos en la presión del pene intracavernoso después de las inyecciones de agonistas del receptor de aminoácidos excitadores en el núcleo paraventricular hipotalámico de ratas anestesiadas. J. Urol.