Märkused: Nora Volkow on NIDA juht. See hõlmab dopamiini (D2) retseptorite rolli ja desensibiliseerimist sõltuvuses.
Volkow võib avada vastuse Addiction Riddle'ile
Psühhiaatrilised uudised Juuni 4, 2004
Maht 39 number 11 Page 32
Jim Rosack
Sõltuvushäired võivad olla “nihkumine silmapaistvuse mõõtmises”, mille korral tavalisi stiimuleid ei peeta enam silmatorkavaks, kuid kuritarvitavate ravimite mõju aju dopamiinisüsteemile on väga silmatorkav, usub NIDA direktor.
MD Nora Volkow on ligi 25 aastat uurinud inimese aju reageerimist sõltuvust tekitavatele ainetele. Nüüd, pärast kõiki neid aastaid kestnud kliinilisi vaatlusi ja uuringuid, kasutab ta oma positsiooni riikliku uimastite kuritarvitamise instituudi (NIDA) direktorina, et leida vastus põhimõttelisele küsimusele: miks satub inimese aju sõltuvusse?
Tõepoolest, pärast veerand sajandit, mõtiskledes selle petlikult lihtsa küsimuse üle, usub Volkow, kasutades oma enda uurimistööd ja teiste sõltuvusteadlaste teadustööd, nüüd, et valdkond on vastuseni.
Tema juhendamisel otsivad NIDA rahastatud teadlased vastust kiiresti. Eelmisel kuul jagas Volkow oma mõtteid ülevoolava rahvahulgaga APA aastakoosolekul New Yorgis tuntud psühhiaatri loengu ajal.
Laiaulatuslikud uuringud on näidanud, et kõik sõltuvusravimid suurendavad dopamiini aktiivsust inimese aju limbilises süsteemis. Kuid, rõhutas Volkow, „kuigi dopamiini tõus on sõltuvuse tekitamiseks hädavajalik, ei seleta see sõltuvust tegelikult. Kui annate kellelegi narkootikumide kuritarvitamist, suureneb nende dopamiinitase. Ometi ei satu enamus sõltuvusse. ”
Viimase kümne aasta jooksul on aju-uuringud näidanud, et narkootikumidega seotud dopamiini suurenemine on vähem sõltuvuses kui nendel, kes ei ole sõltuvuses. Samas sõltuvuses haavatavates riikides põhjustab see suhteliselt väiksem dopamiini taseme tõus subjektiivselt intensiivne soov otsida kuritarvitavat ravimit ikka ja jälle.
Kas dopamiin mängib selles üleminekus rolli? " Küsis Volkow. „Mis tegelikult sunnib kuritarvitama uimastit? Mis toidab sõltlase kontrolli kaotamist? "
Pildistamine täidab mõned tühikud
Ajukuvamistehnika edusammud on võimaldanud teadlastel kasutada erinevaid biokeemilisi markereid, et vaadata dopamiinisüsteemi komponente - dopamiini transportijat ja dopamiini retseptoreid (tänaseks on tuvastatud vähemalt neli erinevat dopamiini retseptorite alamtüüpi). Lisaks saavad teadlased nüüd jälgida aju ainevahetuse muutusi aja jooksul, kasutades glükoosi biokeemilisi markereid, et näha, kuidas kuritarvitamise ravimid seda ainevahetust mõjutavad.
Need edusammud on võimaldanud meil uurida erinevaid kuritarvitamise uimasteid ja seda, millised konkreetsed mõjud ja muutused [dopamiinisüsteemis] on nendega seotud, ”selgitas Volkow. "Peame teadma, millised mõjud ja muutused on kõigil kuritarvitatavatel ravimitel ühised."
"Varakult ilmnes, et mõned kuritarvitamise ravimid mõjutasid dopamiini transporti, teised aga mitte. Seejärel keskendusid uuringud dopamiini retseptoritele ja ainevahetusele, et leida ühiseid mõjusid, selgitas Volkow. Üks tema 1980. aastate uuring näitas kokaiinist sõltuvuses olevate patsientide dopamiiniretseptori kontsentratsiooni, eriti kõhuõõnes, järjepidevat langust võrreldes kontrollisikutega. Volkow tundis huvi, et need vähenemised olid pikaajalised, ületades kokaiinist ägeda loobumise.
"2. tüüpi dopamiini retseptorite vähenemine ei ole spetsiifiline ainult kokaiinisõltuvuse suhtes," jätkas Volkow. Teised uuringud leidsid sarnaseid tulemusi alkoholist, heroiinist ja metamfetamiinist sõltuvates patsientides.
"Niisiis, mida see tähendab, see tavaline D2-retseptorite vähenemine sõltuvuses?" Küsis Volkow.
Kalkulaatori mõõtmise lähtestamine
"Alustan alati lihtsamatest vastustest ja kui need ei toimi, siis lasen oma aju keerduda," märkis Volkow rahva rõõmuks.
Ta ütles, et dopamiinisüsteem reageerib esilekerkivatele stiimulitele - midagi, mis on kas meeldiv, oluline või tähelepanu pööramine. Teised asjad võivad olla samuti olulised, nagu uudsed või ootamatud stiimulid või aversiivsed stiimulid, kui nad looduses ähvardavad.
"Nii et dopamiin tõesti ütleb:" Vaadake, pöörake sellele tähelepanu - see on oluline, "ütles Volkow. "Dopamiin annab märku silmatorkavast."
Kuid jätkas ta, et dopamiin püsib sünapsis tavaliselt vaid lühikese aja - vähem kui 50 mikrosekundit -, enne kui dopamiini transportija taaskasutab. Nii et normaalsetes oludes peaksid dopamiiniretseptorid olema rikkalikud ja tundlikud, kui nad kavatsevad pöörata tähelepanu lühikesele dopamiinipurskele, mis on mõeldud sõnumi "Pange tähele!" Kandmiseks.
D2 retseptorite vähenemisega, mis on seotud sõltuvusega, on indiviidil vähenenud tundlikkus esilekutsuvate stiimulite suhtes, mis toimivad käitumise loomulike tugevdajatena.
"Enamik kuritarvitamise narkootikume blokeerib siiski," ütles Volkow, "blokeerides dopamiini transportija aju tasuahelates, võimaldades neurotransmitteril püsida sünapsis võrdleva igaviku vältel. Selle tulemuseks on suur ja kestev tasu, kuigi isikul on retseptorite arv vähenenud.
"Aja jooksul saavad sõltlased teada, et looduslikud stiimulid pole enam silmatorkavad," rõhutas Volkow. "Kuid kuritarvitamise ravim on."
Niisiis küsis ta: "Kuidas me saame teada, mis on kana ja milline muna?" Kas kuritarvitamise jätkamine narkootikumide kasutamisel põhjustab D2 retseptorite vähenemist või sünnipäraselt väiksem retseptorite arv põhjustab sõltuvust?
Teadusuuringud tegelevad nüüd selle küsimusega, Volkow kinnitas. Ja tundub, et viimane võib olla vastus. Mittetunnustatud isikutel, kes ei ole eksponeeritud narkootikumidega, on D2-retseptori kontsentratsioonide ulatus väga erinev. Mõnedel normaalsetel kontrollrühmadel on D2i tase nii madal kui mõnedel kokaiinist sõltuvatel isikutel.
Ühes uuringus, Volkow ütles, teadlased andsid veenisiseselt metüülfenidaadi mitte-sõltuvusse sattunud inimestele ja palusid neil hinnata, kuidas ravim neid tundma pani.
"Need, kellel oli kõrge D2-retseptorite tase, ütlesid, et see on kohutav, ja need, kellel on madalam D2-retseptorite tase, ütlevad tõenäolisemalt, et see paneb neid ennast hästi tundma," teatas Volkow.
"Nüüd," jätkas ta, "ei tähenda see tingimata, et madala D2-retseptorite tasemega isikud on sõltuvuse suhtes haavatavad. Kuid see võib tähendada, et inimestel, kellel on kõrge D2-retseptorite tase, reageeritakse kuritarvitatavate ravimite dopamiini suurele suurenemisele liiga intensiivselt. Kogemus on oma olemuselt vastumeelne, kaitstes potentsiaalselt sõltuvuse eest. "
Teoreetiliselt pakkus ta välja, et kui sõltuvusravi uurijad leiaksid viisi ajus D2 retseptorite suurenemise põhjustamiseks, "võiksite need isikud muuta madalama D2 tasemega ja tekitada vastumeelset käitumist vastusena kuritarvitamisele.
Volkowi ühe järeldoktorantuuri hiljutised leiud näitasid, et hiirtel on võimalik ajusse viia adenoviirus koos D2-retseptori tootmise geeniga, põhjustades D2-retseptori kontsentratsiooni suurenemist. Vastuseks vähendavad hiired vastavalt enda kontrollitud alkoholi tarbimist. Teised teadlased kordasid leiud hiljuti ka kokaiiniga.
"Kuid," hoiatas Volkow, "vajate mitte ainult madalat D2-retseptorite taset." Glükoosi metabolismi pildiuuringud on näidanud, et ainevahetus väheneb oluliselt sõltuvuses olevate kokaiini, alkoholi, metamfetamiini ja marihuaana orbitaalses otsmikukoores (OFC) ja cingulate gyrus'is (CG) võrreldes kontrollisikutega. Ta lisas, et see ainevahetuse langus on tihedalt seotud D2-retseptorite taseme langusega.
Volkow postuleeris, et OFC ja CG düsfunktsioonid põhjustavad üksikisikute võimatust enam hinnata ravimi olulisust - nad tarvitavad narkootilisi aineid sunniviisiliselt, kuid see ei paku neile rõõmu ja enamasti on sellel negatiivsed tagajärjed. ” Siiski ei saa nad selle ravimi kasutamist lõpetada.
Teised uuringud näitavad, et inhibeeriv kontroll; tasu, motivatsioon ja sõit; ja teadlikkuse ja mälu ahelad on kõik ebanormaalsed sõltuvushäiretega inimestel, märkis ta. Sellest tulenevalt nõuab sõltuvuse ravi integreeritud süsteemipõhist lähenemist.
"Keegi ei vali sõltuvusse sattumist," lõpetas Volkow. "Nad lihtsalt ei suuda tunnetuslikult valida, kas nad ei ole sõltuvuses."
;
