MÄRKUSED: Uuring näitab, et seksuaalsest tegevusest võivad tuleneda neuroplastilised ja käitumuslikud muutused tasu ahelas. Nende hulka kuuluvad neuronite harude kasv ja tugevam reaktsioon ravimitele. Nagu tavaliselt, on looduslikel tugevikutel ja ravimitel ajus sarnane toime.
Kannid KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.
Biol Psychiatry. 2010 mai 1, 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dec 16.
Anatoomia ja rakubioloogia osakond, Schulichi meditsiini- ja hambaarstikool, Lääne-Ontario ülikool, London, Ontario, Kanada.
ABSTRACT
Taust: Looduslik tasu ja kuritarvitamise ravimid lähenevad mesolimbilisele süsteemile, kus kuritarvitamise ravimid tekitavad neuronaalseid muutusi. Siin testisime selle süsteemi plastilisust pärast looduslikku tasu ja sellele järgnevat mõju ravivastustele.
MEETODID: Määrati seksuaalse kogemuse mõju isastel rottidel käitumuslikule sensibiliseerimisele ja konditsioneeritud kohtade eelistustele, mis on seotud d-amfetamiini (AMPH) ja Golgi-immutatud dendriitide ja tuumaklundide (NAc) rakkude selgrootudega. Peale selle testiti nende parameetrite mõju seksuaalsest käitumisest pärinevale abstinensile.
TULEMUSED: Esiteks kutsus korduv seksuaalkäitumine esile sensibiliseeritud lokomotoorse reaktsiooni AMPH-ga võrreldes seksuaalselt naiivsete kontrollisikutega täheldati 1, 7 ja 28 päeva pärast viimast paaritumist. Teiseks moodustasid seksuaalselt kogenud loomad soodsamaid AMPH annuseid kui seksuaalselt naiivsed isased, mis näitab AMPH suuremat tasuvust. Lõpuks näitas Golgi-Coxi analüüs NAc südamikus dendriitide ja selgroogide arvu suurenemist ning seksuaalse kogemusega kest. Kaks viimast muutust sõltusid 7-10-i päevadest.
JÄRELDUSED: Seksuaalne kogemus põhjustab mesolimbilise süsteemi funktsionaalseid ja morfoloogilisi muutusi, mis sarnanevad korduvale kokkupuutele psühhostimulantidega. Veelgi enam, seksuaalsest käitumisest hoidumine pärast korduvat paaritumist oli oluline, et suurendada NAc neuronite narkootikumide ja dendriitrakkude tasu, mis viitab sellele, et seksuaalse tasu kaotamine võib samuti kaasa aidata mesolimbilise süsteemi neuroplastilisusele. Need tulemused viitavad sellele, et mõned muutused mesolimbisüsteemis on tavapärased loodusliku ja narkootikumide tasustamise puhul ning võivad mängida rolli üldises tugevdamises.
Copyright 2010 Bioloogilise Psühhiaatria Selts. Avaldaja Elsevier Inc. Kõik õigused reserveeritud.
SISSEJUHATUS
Mesolimbiline dopamiini (DA) süsteem, mis koosneb ventral tegmentaala (VTA) dopamiinergilistest neuronitest, millel on väljaulatuvad tuumakehad (NAc) ja mediaalne prefrontaalne ajukoor (mPFC), mängivad olulist rolli käitumise motiveerivates ja tasuvates aspektides, sealhulgas: agressioon (1), toitmine (2-7), joomine (8), paaritumine (9-11) ja sotsiaalsed sidemed (12-13). Kuritarvitamise ravimid lähenevad mesolimbilise DA süsteemile (14-15). Lisaks võib korduv ravimi manustamine põhjustada nende radade neuronite muutusi, mis omakorda mängivad oletatavat rolli narkootikumide retsidiivi vastuvõtlikkuse või narkootikumide kasutamisest narkomaaniale üleminekul (16-18). R käitumise mõjuepiteeritud ravimi manustamine hõlmab psühhostimulantide ja opiaatide suhtes sensibiliseeritud lokomotoorset vastust (19-21), täiustatud konditsioneeritud narkootikumide tasu (22-24) Ofja suurenenud operantide vastused eelnevate ravimite tarbimisega seotud märkide kohta (25). Veelgi enam, korduv ravimi manustamine põhjustab pikaajalist muutust dendriitide morfoloogias ja selgrootiheduses kogu mesolimbilise ringi jooksult (16, 26-31)ja indutseerib geeniekspressiooni muutusi (32-35). Lõpuks, korduv ravimi manustamine muudab sünaptilist tugevust keskmistel dopamiini neuronitel eksitatoorsetel ja inhibeerivatel sünapsidel. (36-41) ja neuronid NAc-s (42-44). Praegu on ebaselge, kas sarnased muutused mesolimbisüsteemis esinevad korduva kokkupuutega looduslike hüvedega. Selle kindlaksmääramine, kas sellised muutused kattuvad või on ainulaadsed kuritarvitamise ravimite puhul, võivad viia parema arusaamiseni rakumehhanismidest, mis on aluseks tavapärase tasu tugevdamise ja konkreetse tasu kompulsiivse otsimise vahelistele erinevustele.
Tuginedes hüpoteesile, et stiimulid, mis ei ole ravimid, võivad põhjustada mesolimbilise süsteemi neuronite muutusi, on järeldused, et stressirohked stiimulid aktiveerivad dopamiini süsteeme (45-47) ja põhjustada psühhomotoorset stimulantide sensibiliseerimist (\ t21, 48-50) ja taandumine iseseisvate mudelite puhul (51-54). Kuid mõned uuringud on uurinud, kas loomulik tasuv käitumine võib põhjustada ka DA-süsteemi funktsionaalseid muutusi (6, 55-56). Seetõttu testiti hüpoteesi, et meessoost seksuaalne kogemus põhjustab mesolimbilise DA süsteemi neuronaalset muutust, analüüsides seksuaalse kogemuse mõju liikumis- ja sensibiliseerimisele, konditsioneeritud kohtade eelistustele ja NAc neuronite dendriidmorfoloogiale. Lisaks oletasime, et seksuaalsest käitumisest (seksuaalsest tasust) pärinev abstinensusperiood on nende muutuste alguse jaoks kriitiline, tuginedes hiljutistele tähelepanekutele, et uimastitest hoidumine on võtmeroll korduva ravimi kokkupuutega seotud närviplastilisuse arendamisel (40, 57-59).
MEETODID
Loomad
Täiskasvanud isased Sprague Dawley rotid (210-250 grammi) saadi firmast Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, USA) või Charles River Laboratories'est (Senneville, QC, Kanada) ja paigutati tunnelitorudega pleksiklaasipuuridesse. Uuringutes (eksperimendid 2 – 5) paigutati mehed samades soost paarides, välja arvatud katse 1, kus isased olid uuringu alguses üksikud. Temperatuurireguleeritud kolooniaruumi hoiti 12 / 12 h valguse pimedas tsüklis koos toidu ja veega ad libitum välja arvatud käitumiskatsete ajal. Stimulus naissoost (210 – 220 grammid) paaritumise käitumise seansside jaoks oli kahepoolselt ovariektomiseeritud ja nad said subkutaanset implantaati, mis sisaldas 5% östradioolbensoaati ja 95-i kolesterooli. Seksuaalset vastuvõtlikkust põhjustas 500μg progesterooni manustamine 0.1 ml seesamiõlis umbes 4 tundi enne testimist. Kõik protseduurid kiideti heaks Cincinnati Ülikooli ja Lääne-Ontario Ülikooli loomade hooldamise ja kasutamise komiteed ning vastavad NIH ja CCAC suunistele, mis hõlmasid selgroogseid loomi.
Ravimite ravi
D-amfetamiini (AMPH) sulfaat (Sigma, St. Louis, MO) lahustati steriilses 0.9% soolalahuses (SAL). Loomad said 0.5mL / kg kehakaalu kohta AMPH annuseid vahemikus 5.0 – 1 mg / kg kehakaalu kohta, arvutatuna vaba aluse põhjal. Kontrollloomad said SAL-i. Kõik süstid manustati subkutaanselt valguse faasi esimesel poolel (2 – 6 tundi pärast tuled) vahetult enne käitumisseadmesse asetamist.
Liikumisaktiivsuse testimine
Lokomotoorse aktiivsuse mõõtmiseks kasutati spetsiaalselt projekteeritud lokomotoorse aktiivsuse kambrit (LAC), mis olid modelleeritud Segal ja Kuczenski projekteeritud kambrite abil (60). Lokomotoorne aktiivsus mõõdeti 16 × 16 fotobeam-massiivi abil (San Diego Instruments, San Diego, CA) ja väljendati läbivooluna minutis. Ristkülik registreeriti iga kord, kui loom sisenes mõnda kambri "aktiivsesse tsooni", mis on kujutatud varjutatud aladena Joonis 1A (61).
Seksuaalse käitumise katsetamine
Kõigis katsetes jagati seksuaalselt naissoost isased rotid juhuslikult rühmadesse, mis said kas seksuaalse kogemuse või olid naiivsed. Kogemuste jaoks viidi kõik paaritused läbi pimedas faasis esimesel poolel (3 – 8 tundi pärast tulede väljalülitamist) pimedas punases valguses. Seksuaalselt naiivseid loomi töödeldi ja hoiti samades ruumides kui seksuaalselt kogenud mehi, mistõttu nad olid kogenud loomadega sarnaste häirete, keskkonna uudsuse ja kaugete naiste lõhnade suhtes. Kõigi katsete jaoks sobitati seksuaalselt kogenud meeste rühmad seksuaalse kogemuse jaoks (mis põhineb ejakulatsioonide arvul ja ejakulatsiooni ja intremissiooni aeglustusel viimase paaritumise ajal).
eksperiment 1
Katsed 1 ja 2 kasutasid vahelduva paaritumise ja keskkonna mõju testimiseks erinevaid paradigme. Katses 1 said seksuaalselt kogenud rühmade loomad 5i vahelduvaid paaritamisperioode, mis olid vahedega 3 – 4 päevad, mille jooksul nad paaritusid oma kodus puurides vastuvõtlike naistega 3i kopulatsiooni seerias (sh ejakulatsioon) või 60-minutis, olenevalt sellest, kumb on varasem. Loomi, kes olid lõpetanud rohkem kui viis kumulatiivset kopulatsioonirühma, peeti seksuaalseks. Seksuaalselt naiivsed loomad ei saanud naispartnereid. Üks nädal pärast viimast paaritumist, jagati seksuaalselt kogenud ja varem elus loomad rühmadesse, mis said AMPH-d (0.5 mg / kg) või SAL-i kokku nelja rühma jaoks (Naivi Amfetamiin: NA; Kogenud amfetamiin: EA; Naivi saliin: NS; Kogenud soolalahus: ES; n = 6 iga).
eksperiment 2
See katse erines katsetest 1 kolmel viisil: 1. Loomad, kes on paaritunud ühe ejakulatsiooniga järjestikuste päevade jooksul; 2. Loomad, kes on paaritatud samas puuris, kus nad said AMPH-d (LAC-des); 3. AMPH järgne lokomotoorne aktiivsus analüüsiti seksuaalse kogemuse järgselt kolmel erineval ajal. Seksuaalselt kogenud loomad said 7i järjestikuseid päevaseid paaritusi LAC-des ja lokomotoorne aktiivsus registreeriti 15i minuti jooksul LAC-de paigutamise ja naissoost sissetoomise vahel. Seksuaalselt naiivsed loomad paigutati LAC-idesse seitsmele järjestikusele istumisele ilma paaritamiseta. Lõplikule paaritumisele järgneval päeval (katse päeval 8) paigutati loomad LAC-idesse vahetult pärast AMPH (0.5 mg / kg) või SAL (Naïve Amphetamine: NA; kogenud amfetamiini: EA; Naïve Saline: NS; ja kogenud saliin: ES; n = 8 – 9) ja liikumisaktiivsus registreeriti. Loomi testiti LAC-des veel üks nädal pärast viimast paaritumist (päev 14). Loomad, kes said päeval 8 saanud AMPH, said SAL-i päeval 14 ja loomad, kes said SAL-i päeval 8, said AMPH päeval 14. Pooled eelnenud ja kogenud loomadest surmati üks päev hiljem RNA ekstraheerimiseks (andmed ei sisaldu käesolevas aruandes). Üks kuu pärast viimast paaritumist (35), ülejäänud pooled loomadest (Naiv, n = 8; kogenud, n = 9) said AMPH ja lokomotoorse aktiivsuse.
Andmete analüüs
Liikumisaktiivsus
Andmed koguti 3-minutilistesse anumatesse 90 minutit pärast AMPH või SAL süstimist. Tulemused on näidatud kui keskmine ± SEM iga rühma kohta ja neid analüüsitakse kahesuunalise ANOVA abil (katse 1, katse 2 päeva 8 – 14: tegurid: seksuaalne kogemus, ravimiravi) või ühesuunaline ANOVA (katse 2 päev 35 ja aktiivsus enne paaritumist, tegur: seksuaalne kogemus). Post-hoc Võrdluseks kasutati Fisheri LSD teste, mille olulisus oli seatud p-väärtusele <0.05.
Tingimusliku koha eelistus (CPP) testimine
Aparatuur
CPP viidi läbi kolmekambrilises seadmes (Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA), mis koosnes kahest suuremast välimisest kambrist (28 × 22 × 21cm), mis olid eristatavad visuaalsete ja puutetundlike märkidega, eraldatuna väikese keskosaga. sektsioon (13 × 12 × 21cm). Seade oli varustatud fototaladega, mis võimaldavad liikumisaktiivsuse jälgimist ja mõõtmist automatiseerida.
Konditsioneerimine ja katsetamine
CPP konditsioneerimine ja testimine viidi läbi valguse perioodi esimesel poolel. Iga looma esialgse eelistuse määramiseks viidi läbi eellane. Mõlemas kambris kulutatud aegade vahel ei täheldatud olulisi erinevusi. Järgmisel päeval piirdusid isased rotid AMPH-paari kambrisse või SAL-paariga kambrisse 30-minutiks. Rotid said järgmisel päeval vastupidise raviga tasakaalustatud viisil. Viimasel päeval viidi läbi preest, mis oli protestiliselt identne eelestiga.
eksperiment 3
Seksuaalselt kogenud rühmade loomad said 5i järjestikuseid paaritamisperioode testipuurides. Päev 1 määrati esimesele paaritumispäevale. Kontroll-isased jäid seksuaalselt naiivseks, kuid paigutati 1i järjestikuste päevade jooksul iga päev 5-tunnis puhta katse puuri. Loomad jagati rühmadesse, mis said erinevaid AMPH annuseid (mg / kg; sc) (Naivi: N0.5, N1.0, N2.5 või N5.0, n = 7 – 8, iga kogemus: E0, E0.5, E1.0, E2.5 või E5.0, n = 6, n = 9 –14 iga). Test tehti 15-i päeval, kliinilised uuringud päeval 16 ja 17 ning posttest 10 päeval. See ajakava lubas enne konditsioneerimist XNUMXi päevi seksuaalsest käitumisest.
eksperiment 4
Seksuaalselt kogenud mehed said seksuaalse kogemuse 5i järjestikuste paaripäevade jooksul, mis on identsed katsetega 3. Eksperimendi 4 põhiline erinevus oli see, et CPP testimine toimus, kui loomad said seksuaalset kogemust, seega ei olnud seksuaalsest käitumisest loobumise perioodi. Selle asemel algasid konditsioneerimise katsed esimese 3i paaritumisperioodi järel. Loomad jagati rühmadesse, mis said erinevaid AMPH annuseid (mg / kg; sc) (Naivi: N0.5, N1.0, N2.5 või N5.0, n = 6 – 8, iga kogemus: E0, E0.5, E1.0, E2.5 või E5.0, n = 7, n = 11 –XNUMX iga).
Andmete analüüs
CPP skoor arvutati igale imalile kui aeg, mis veedeti (sekundis) paaris kambris järeltesti ajal, millest on lahutatud eeltest. Rühma keskmised arvutati ja võrreldi SAL-ga ravitud rühmaga (E0) paarimata t-testide abil. Kõigi katsete jaoks määrati olulisus p-väärtuseks <0.05.
Golgi eksperiment
eksperiment 5
Seksuaalselt kogenud rühmades olevad mehed paigutati 60i järjestikuste päevade jooksul katsekehasse koos vastuvõtva naissoost ja neil lubati paarida kuni ühe ejakulatsiooni või 7i minuti, olenevalt sellest, kumb esmalt toimus. Kontroll-isased jäid seksuaalselt naiivseks, kuid võeti nende kodus olevast puurist ja paigutati iga päev seitsme järjestikuse päeva jooksul puhtasse katsealusse 30 minutit. Kogutud või varem mittesoodud loomade rühmad surmati kas ühel päeval (N1; n = 5; E1; n = 7) või 7 päeva (N7, E7; n = 5 iga) pärast viimast paaritumist või kokkupuutumist testpuudega. Seksuaalselt kogenud rühmad ei erinenud kogemustest.
Kudede töötlemine
Ühel päeval või nädalal pärast viimast paaritumist või katsekehaga kokkupuutele anti loomadele naatriumpentobarbitaali (ip) üleannustamine ja perfundeeriti 500 ml soolalahusega. Aju töödeldi Golgi-Coxi värvimiseks Pugh ja Rossi meetodil (62). Lisateavet vt 1i lisamine.
Andmete analüüs
Kaamera Lucida joonised olid tehtud 5 – 7 neuronitest iga looma kaudses NAc südamikus ja kestas. Valiti välja rakud, mille jaoks kogu või enamik dendriitrakidest olid nähtavad ja naaberrakkudest kergesti eristatavad. Dendriitrakud määrati tsentrifugaaljärjestusega (63) ja arvutatud loomade keskmine. Dendriitrakud määrati kahe teise järjestuse dendriitide 40 μm pikkuse raku kohta (4-7 rakud looma kohta). Rühma vahendeid võrreldi kahesuunalise ANOVA (tegurid: soo kogemus ja abstinensi periood) ja Fisheri LSD testide abil post hoc analüüsi.
TULEMUSED
eksperiment 1
Eksperimendi 1 eesmärk oli kindlaks teha, kas seksuaalne kogemus mõjutab liikumisvastast reaktsiooni AMPH-le isastel rottidel. 90-minuti jooksul mõõdeti liikumisaktiivsust seksuaalselt kogenud ja varem ravimata rottidel pärast ravi 0.5 mg / kg AMPH või SAL-ga. Eksperimendi 1 tulemused on illustreeritud Joonis 1. Mõlemad seksielamused (F1,22= 15.88; p = 0.0006) ja ravimiravi (F1,22= 45.00; p <0.0001) avaldas märkimisväärset mõju liikumisaktiivsusele ning täheldati kahepoolset koostoimet seksuaalse kogemuse ja uimastiravi vahel (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Konkreetselt näitasid nii naiivsed kui ka kogenud loomad märkimisväärselt suurenenud liikumisvastast reaktsiooni AMPH-le võrreldes sobivate SAL kontrollidega. Veelgi enam, seksuaalselt kogenud rottidel esines AMPH suhtes suurenenud lokomotoorne vastus võrreldes varem ravimata loomadega. Seksuaalselt kogenud ja varem ravimata rotid ei erinenud vastusena SAL-le.
AMPH-le lokomotoorse vastuse analüüs 30-minutite ja 3-minutite väiksemate ajavahemike järel on illustreeritud Joonis 1, paneelid CF. Seksuaalselt kogenud meestel esines suurenenud lokomotoorne vastus AMPH-le võrreldes varem ravimata rottidega kogu 90-minutilise testperioodi vältel. Veelgi enam, seksuaalselt kogenud rottidel ilmnes suurenenud lokomotoorne vastus AMPH-le, võrreldes nende SAL kontrollidega kogu 90-minutilise testperioodi vältel, samas kui varem ravitud loomadel oli viimase 30-minutilise intervalliga ainult märkimisväärselt suurem liikumisvastus.Joonis 1; p-väärtused on loetletud joonisel.
eksperiment 2
Katse 2 eesmärk oli testida, kas seksuaalne kogemus põhjustab liikumisele sensibiliseerimist loomadel, kes paarituvad järjestikuste päevade jooksul ja samas keskkonnas, kus nad puutuvad kokku AMPH-ga. Sugu-paaristatud keskkonnaga kokkupuutumine suurendas liikumisaktiivsust 15i minuti jooksul enne iga paaritumist (Joonis S1 lisas 1), mis illustreerib haritud seost seksuaalse käitumise ja keskkonna vahel. Lisaks uuris eksperiment 2 seksuaalselt kogenud isastel rottidel AMPH suhtes lokomotoorse sensibiliseerimise ajalist mudelit. Pärast viimast paaritumisperioodi mõõdeti ühe päeva (8-päev), ühe nädala (14-päev) ja ühe kuu (päev 35) lokomotoorse reaktsiooni AMPH või SAL suhtes. Nagu ka katses 1, näitasid seksuaalselt kogenud rottidel suuremat liikumisvastast reaktsiooni AMPH suhtes kui varem ravimata loomadel. Lisaks ilmnes see mõju kõigil kolmel katsepäeval. Joonis 2 illustreerib liikumisaktiivsust testide viimase 60-minuti jooksul, mille jooksul täheldati kõige tugevamaid erinevusi, ja andmed esimese 30-minuti kohta on näidatud Joonis S2 (1 täiendus). Naiivsed ja kogenud loomad ei erinenud vastusena SAL-le ühelgi katsepäeval ja AMPH-d saanud rottidel oli võrreldes SAL-kontrollidega suurem liikumisaktiivsus (Joonis 2; p-väärtused on loetletud joonisel.
eksperiment 3
Eksperiment 3 uuris seksuaalse kogemuse mõju konditsioneeritud AMPH tasule. AMPH CPP testiti seksuaalselt naiivsetel ja kogenud meestel 10 päeva pärast viimast paaritumist. Seksuaalselt kogenud loomadel on kõrgendatud konditsioneeritud AMPH tasu. Spetsiaalselt eelistasid seksuaalselt kogenud isased tugevalt AMPH-paariga kambrit, kasutades väiksemaid 0.5i ja 1.0 mg / kg annuseid, kuid mitte suuremaid annuseid 2.5 või 5.0 mg / kg. Seevastu seksuaalselt naiivsed isased eelistasid ainult AMPH-paaristatud kambrit ainult suurematel annustel 2.5 ja 5.0 mg / kg, mitte väiksemaid annuseid (Joonis 3A; p-väärtused on loetletud joonisel.
eksperiment 4
Eksperiment 3 näitas, et seksuaalne kogemus, millele järgnes abstinensusperiood, põhjustas kõrgendatud konditsioneeritud AMPH tasu. Katse 4 uuris, kas seksuaalse kogemuse mõju konditsioneeritud AMPH tasule sõltus sellest hoidumise perioodist. Tulemused näitasid, et seksuaalselt kogenud loomadel ei olnud AMPH suurenenud konditsioneeritud tasu väärtust. Seksuaalselt kogenud ja varem ravimata loomad eelistasid tugevalt AMPH-paariga kambrit koos suuremate 2.5i ja 5.0 mg / kg annustega. Siiski ei ilmnenud 0.5i ja 1.0i annuse väiksema annuse juures CPP-skoori suurenemist nii seksuaalselt kogenud kui ka varem ravimata meestel. 0.5 mg / kg madalaim annus põhjustas isegi vastumeelsuse, kuid see saavutas tähtsuse ainult seksuaalselt kogenud loomadel AMPH-paariga kambris (Joonis 3B; p-väärtused on loetletud joonisel.
eksperiment 5
Eksperimendi 5 eesmärk oli uurida morfoloogilisi muutusi mesolimbisüsteemis, eriti NAc-s, seksuaalse kogemuse järgi. Morfoloogilised muutused ilmnesid ühe nädala jooksul (Joonis 4H, J ja L; p-väärtused on toodud joonisel, kuid mitte ühel päeval (Joonis 4G, I ja K) pärast viimast paaritumist. Eelkõige tuvastati NAc südamikus ja kestas dendriitide arvu märkimisväärne suurenemine (mis viitab suurenenud dendriitide hargnemisele).Joonis 4H ja J). Lisaks suurenes dendriitide selgroogide arv oluliselt nii kooriku- kui ka tuumapiirkondades, üks nädal, kuid mitte üks päev pärast seksuaalset kogemust (Joonis 4L).
ARUTLUS
See uuring näitab, et seksuaalne käitumine ja seksuaalkäitumise järgne kogemusjärgne abstinensus põhjustavad isasrottide mesolimbilise süsteemi funktsionaalseid ja morfoloogilisi muutusi. Funktsionaalsed muutused ilmnesid sensibiliseeritud lokomotoorse reaktsiooni vormis ja täiustatud konditsioneeritud tasu AMPH-ga seksuaalse kogemuse järel.
Sensibiliseeritud lokomotoorset vastust täheldati juba 1i päeval ja hoiti kuni 28 päeva pärast viimast paaritumist.. Seevastu paranenud konditsioneeritud AMPH tasu oli ilmne alles pärast seksuaalsest käitumisest tulenevat abstinensusaega. 7i päeva, kuid mitte 1-päeva, täheldati pärast viimast paaritumist seksuaalselt kogenud loomadel morfoloogilisi muutusi nii NAc tuum- kui ka koorealade allpiirkondades. Need andmed näitavad koos, et seksuaalne kogemus põhjustab mesolimbilise süsteemi plastilisust ja et paaritusest hoidumise periood on mõnede, kuid mitte kõigi mesolimbiliste süsteemide muutuste arendamisel kriitiline.
On hästi teada, et loomulik tasuv käitumine ja narkootikumide kuritarvitamine toimivad samasuguste närvirakkude kaudu (64). Tõepoolest on tõestatud, et kuritarvitamise ravimid mõjutavad rahuldava käitumise väljendust (65-67), sealhulgas meessoost rottide seksuaalkäitumine (\ t67-70). Korduva ravimi manustamise põhjustatud seksuaalse käitumise ja motivatsiooni muutused sõltuvad ravimi äravõtmisest või abstinensi perioodist, samuti keskkonnast, milles ravim esitati. Käesolev uuring näitas, et kokkupuude seksuaalse käitumisega muudab narkootikumide vastu reageerimise tundlikuks. Tehti kindlaks, et seksuaalselt kogenud isastel rottidel on tundlikkus AMPH lokomotoorse toime suhtes ning et see nähtus on pikaajaline ja sõltumatu paaritumisajast. Veelgi enam, sensibiliseeritud lokomotoorne vastus oli sõltumatu paaritumise ajast või paarituskeskkonnast ja seda täheldati kas järjestikuste või vahelduvate paaritamisetappide järel, mis toimusid samas või erinevas keskkonnas kui ravimi ekspositsioon. Shamstrite uuringud näitasid, et seksuaalselt kogenud naissoost hamstritel esineb kiirem AMPH-indutseeritud lokomotoorse reaktsiooni algus võrreldes seksuaalselt naiivsete kontrollidega (71). Kuid närilistel on psühhostimulantidele seksuaalne dimorfne vastus (72-73). Seega laiendavad praegused uuringud naissoost hamstrite tulemusi ja näitavad isastel rottidel, psühhostimulantide paranenud lokomotoorse vastuse kiire algus ja pikk kestus seksuaalse käitumise järel.
Praegustest uuringutest on ebaselge, millised seksuaalkäitumise elemendid aitavad kaasa AMPH liikuvustundlikkuse suurendamisele ja kui sotsiaalsed suhted on piisavad. Eksperimendi 2 loomad, kes ei suutnud saavutada seksuaalse kogemuse kriteeriumi (kuvatud kinnitused ja intromiessioonid, kuid ei ühildunud 5i ejakulatsioonidega paaritumise ajal), ei näidanud tundlikku vastust (Joonis S3 lisas 1). Seetõttu viidi läbi täiendav katse, mille käigus isased puututi kokku vastuvõtliku naisega ilma füüsilise interaktsioonita või kuvatud kinnituste ja intromioonidega, millest kumbki ei andnud AMPH-le tundlikke liikumisvastuseid (Joonis S4 lisas 1). Seega ei näi sotsiaalne koostoime kaasa seksuaalse kogemuse mõjule AMPH sensibiliseerimisel, vaid pigem kopulatsioon, sealhulgas ejakulatsioon, on selliseks plastilisuse vormiks hädavajalik.
Lisaks sensibiliseeritud käitumuslikule reaktsioonile suurendab seksuaalne kogemus AMPH konditsioneeritud tasu väärtust, kuid ainult pärast seksuaalse tasu eest hoidumist.. Eelmine töö CPP-ga on näidanud, et korduv kokkupuude psühhostimulantide või opiaatidega suurendab ravimi poolt põhjustatud tasuvust kooskõlas ravimi poolt esilekutsutud lokomotoorse sensibiliseerimisega (22-24). Kokaiini (5 mg / kg), d-amfetamiini (10 mg / kg) või morfiini (0.5 mg / kg) 5-päevade korduv manustamine tekitab kokaiini rahuldavat toimet, kui testitakse 3i päeva pärast ravimi eeltöötluse lõpetamist. . Sensibiliseeritud toime ilmnes, jälgides konditsioneeritud eelistust vähem konditsioneeritud uuringutega (3-lt 2-ile) ja madalamate ravimiannustega võrreldes SAL-i eelnevalt ravitud kontroll-loomadega. Korduvast kokaiinist tingitud sensibiliseeritud konditsioneeritud tasu leiti pärast kokaiini lõplikku eeltöötlemist 7-päeva, kuid mitte 14-päeva.23). Samasugune uuring, milles kasutati morfiini 5-päeva (5.0 mg / kg), näitas, et konditsioneeritud 3i, 10-i või 21-i päeva pärast ravimi eeltöötlemist alustas ravi morfiini suhtes soodsat vastusreaktsiooni. See suurenenud vastus puudus 1-päeval pärast morfiini eeltöötlemist (24). Ssellised leiud viitavad sellele, et vähemalt 3-i päevad on vaja ravimi ärajätmiseks nii psühhostimulantide kui ka opiaadi suhtes tundliku või risttundliku konditsioneeritud tasu eest.s. Sex-kogemus, nagu korduv ravimi manustamine, võib tekitada sarnaseid neuroadaptatsioone mesolimbilisse süsteemi, mis vastutab selle sensitiivse ravivastuse eest pärast tasu eemaldamist. Praegu on ebaselge, kas tasu abstinensus on seotud stressiga ja seega toimib psühholoogilise stressina, mis aitab kaasa täheldatud muutustele.
On selge, et loodusliku ja narkootikumide tasustamise mõju on omavahel seotud. Tasu risttundlikkus viitab sellele, et nii seksuaalse käitumise kui ka ravimite pikaajalisi mõjusid vahendavad tavalised raku- või molekulaarmehhanismid. Seetõttu on oletatav, et seksuaalkäitumise põhjustatud muutused reguleerivad seksuaalse käitumise tugevdavaid komponente ja võivad seega olla kriitilised üldiselt positiivse rahuldava käitumise tugevdamiseks. HSellest hoolimata võib seksuaalsest tasustamisest tulenev hilisem hoidumine põhjustada suurenenud tasu otsimise seisundit või haavatavust sõltuvust tekitavate ainete mõju suhtes, mis on sarnane abstinensuse mõjuga, „narkootikumide iha inkubatsioon” (25, 33, 74). Üldiselt ei põhjusta meessoost näriliste seksuaalkäitumine kompulsiivset suguotsingut, mida näidatakse kopulatsiooni-halva enesetunde assotsiatiivsete konditsioneerimiskatsete abil (75), kuigi abstinensuse mõju ei ole testitud.
Dendriitide morfoloogiat on põhjalikult uuritud õppimise ja mälu valdkondades.76-77) ja sõltuvus (59, 78-79) ja mida teadaolevalt mõjutavad keskkonnaalased \ t80) ja hormonaalsed tegurid (81-82). Kuna sünaptilised sisendid on valdavalt dendriitidel või dendriitidel, on need kõige tõenäolisemaks kogemuseks indutseeritud neuroplastilisuse sihtmärgiks (26, 83). On leitud, et pärilike hormoonide loomulikud kõikumised või manustamine põhjustavad dendriitide muutusi mõne tunni jooksul (84-87). ka süsteemi häired, selline stress (88) või krooniline kokaiin (79) põhjustada 24i tunni jooksul tuvastatavaid dendriitilisi muutusi.
Siinkohal ei täheldatud 24i tunni jooksul keskmiste närvirakkude dendriitide morfoloogia muutumist nii NAc tuumas kui ka kestas ning selle asemel pidi seksuaalse kogemuse järgselt hoiduma abstinensusest. Seksuaalse kogemuse ja sellest tuleneva abstinensi tekitatud struktuurilised muutused sarnanevad korduvatele psühhostimulantidele avalduvatele nähtustele (16-17, 26, 30). Seevastu DA-de ammendumine NAc-s põhjustab dendriitide arvu vähenemist ja kesta keerukust (18, 89). Seega võivad seksuaalse kogemuse põhjustatud muutused olla sõltuvad NA-s endogeensest DA-tegevusest. Kuid paaritumist põhjustatud morfoloogilised muutused ilmnesid ainult 7 päeva pärast viimast paaritumist ja langesid kokku seksuaalselt kogenud loomade kõrgendatud konditsioneeritud AMPH tasuga. Need andmed viitavad sellele, et dendriitide arboriseerumise ja selgroo suurenemine ei ole vajalik lühiajalise lokomotoorse sensibiliseerimise avaldamiseks AMPH, yet võib mängida rolli ülitundlikkuse säilitamisel ja pikaajalisel ekspressioonil. Varasemad uimastite manustamise uuringud on samuti täheldanud pikaajalise sensibiliseerimise ja morfoloogiliste muutuste vahelist seost NAc-s (89-94). Jääb ebaselgeks, milline on morfoloogiliste muutuste funktsionaalne tähtsus, kuid see võib mängida rolli pikaajalises muutuses funktsioonis ja geeniekspressioonis.
Kokkuvõttes näitavad siin esitatud andmed, et seksuaalne käitumine - loomulik tasuv stiimul - võib esile kutsuda mesolimbilise süsteemi pikaajalisi neuroadaptatsioone. Meie järeldused näitavad, et käitumuslik plastilisus, eriti sensitiseeritud lokomotoorne reaktsioon, on seksuaalse kogemuse vahetu ja pikaajaline tulemus. Peale selle võib abstinensuse periood lubada neuroadaptatsioone, mis on kriitilised NAc täheldatud morfoloogiliste muutuste ja sellele järgnenud täiustatud konditsioneeritud ravimite tasu suhtes. See käitumuslik ja närviline plastilisus järgib sarnast, kuid mitte identset profiili, mida on näha ravimitundlikel loomadel. Need andmed on eriti huvipakkuvad, sest näitame, et loomuliku tasu eest hoidumine põhjustab haavatava riigi ravimi manustamise. Mõistmise, kuidas nii looduslikud käitumised kui ka kuritarvitamise ravimid aktiveerivad need süsteemid, mis põhjustavad neuroadaptatsioone, võivad anda meile parema arusaamise tugevnemisest ja tasust üldiselt ning anda täiendava ülevaate narkomaania mehhanismidest.
Tunnustused
Dr Richtand on saanud rahalist toetust NIH-lt ja Veterinaarküsimuste osakonnast Medical Research Service. Dr Richtand teatab, et ta on olnud Forest Pharmaceuticals'i, Bristol-Meyers Squibb'i ja Gerson Lehrman Groupi nõustaja; Bristol Meyeri Squibb ja Schering-Plough Corporation kõneleja büroos; Grand Rounds Presentations: Lõuna-Dakota Ülikooli Sanfordi meditsiinikool ja Scius, LLC; on saanud toetust: Janssen Pharmaceutics Research Foundation ja Astra Zeneca Pharmaceuticals (ainult uuringuravim). Kõik teised autorid ei esita biomeditsiinilisi finantshuve ega võimalikke huvide konflikte, välja arvatud järgmised toetused selle uuringu toetamiseks: riiklikud tervishoiuinstituutid (R01 DA014591), Kanada tervishoiuuuringute instituudid (RN 014705) ja rahvateaduste ja inseneriuuringute nõukogu (NSERC) Discovery Grant (341710) Dr. Lique Coolenile ja PGS-M stipendium NSERC-lt (360696) Kyle Pitchersile. Täname pr Maureen 1 Fitzgeraldi abi eest Golgi töötlemise eest ja dr Christine Tenk abi saamiseks täiendav katse 1.
Allmärkused
Kirjastaja vastutusest loobumine: See on PDF-fail, mis on avaldamata avaldatud käsikirjast. Teenusena meie klientidele pakume seda käsikirja varajast versiooni. Käsikiri läbib kopeerimise, trükkimise ja selle tulemuste läbivaatamise enne selle lõplikku avaldamist. Pange tähele, et tootmisprotsessi käigus võidakse avastada vigu, mis võivad mõjutada sisu ja kõik ajakirja suhtes kehtivad õiguslikud lahtiütlused.
Tehtud tööd