Sõltuvus: õppimise ja mälu haigus (2005)

Sõltuvus negatiivsetest tagajärgedest on narkomaania määratletud kui kompulsiivne uimastitarbimine. Sõltuvuses elavate inimeste eesmärgid vähenevad narkootikumide saamisel, kasutamisel ja taastumisel, hoolimata elu rollide ebaõnnestumisest, meditsiinilisest haigusest, vangistusriskist ja muudest probleemidest. Sõltuvuse oluline omadus on selle kangekaelne püsivus (1, 2). Kuigi mõned inimesed võivad iseseisvalt peatada tubaka, alkoholi või ebaseaduslike narkootikumide kompulsiivse kasutamise suure hulga isikute jaoks, kes on haavatavad nii geneetiliste kui ka nongeneetiliste tegurite tõttu (3-5)sõltuvus tõestab, et see on ümberlükkav, krooniline ja ägenev seisund (2). Keskne probleem sõltuvuse ravis on see, et isegi pärast pikaajalist ravimivaba perioodi, mis on hästi möödunud pärast viimast äratõukereaktsiooni, on ravimi kasutamisega kaasnevate vihjete poolt sageli põhjustatud retsidiivi oht väga suur (6, 7). Kui see nii ei ole, võib ravi seisneda lihtsalt sõltuvuses olevate inimeste lukustamises kaitsekeskkonnas, kuni võõrutussümptomid olid nende taga mugavad, väljastades ainuüksi hoiatuse tulevase käitumise kohta ja sellega koos.

Mäluhäireid peetakse sageli mälukaotust mõjutavateks tingimusteks, kuid mis siis, kui aju mäletab liiga palju või liiga tugevalt patoloogilisi ühendusi? Viimase kümne aasta jooksul on edusammud dopamiini rolli mõistmisel tasustamisega seotud õppes (8) on teinud kaalukaid juhtumeid sõltuvuse „patoloogilise õppimise” mudelile, mis on kooskõlas pikaajaliste tähelepanekutega sõltlaste käitumise kohta (6). See töö koos dopamiini tegevuse hiljutiste arvutusanalüüsidega (9, 10), on välja pakkunud mehhanismid, mille abil võivad ravimid ja ravimiga seotud stiimulid oma motivatsioonivõimu saavutada. Samal ajal on rakulised ja molekulaarsed uuringud avastanud sarnasusi sõltuvust tekitavate ravimite ja normaalsete õppevormide vahel. (11-14)hoiatusega, et meie praegused teadmised mälu kodeerimisest (15) ja kuidas see püsib (15, 16) ei ole imetajate mälusüsteemi jaoks kaugeltki täielik. Siin ma väidan, et sõltuvus kujutab endast õppimise ja mälu neuronaalsete mehhanismide patoloogilist usurpatsiooni, mis tavapärastes oludes on mõeldud selleks, et kujundada ellujäämise käitumist, mis on seotud hüvede ja nende ennustamisega. (11, 17–20).

Auhindade täitmisega seotud närvisüsteemide kaaperdamine

Isikute ja liikide ellujäämine nõuab organismidelt vajalike ressursside (nt toit ja peavari) leidmist ja hankimist ning paaritumisvõimalusi vaatamata kuludele ja riskidele. Sellised ellujäämisega seotud looduslikud eesmärgid toimivad „hüvedena“, st nende poole püüeldakse eeldades, et nende tarbimine (või lõpuleviimine) annab soovitud tulemusi (st „muudab asjad paremaks“). Tasuvate eesmärkidega käitumine püsib tugevalt järelduseni ja aja jooksul suureneb (st see tugevdab positiivselt) (21). Sisemised motiveerivad seisundid, nagu nälg, janu ja seksuaalne erutus, suurendavad eesmärgiga seotud vihjeid ja eesmärkobjekte ise ning suurendavad ka tarbimise rõõmu (nt näljane toit maitseb paremini) (22). Välised vihjed, mis on seotud hüvedega (stiimulid), nagu toidu nägemine või lõhn või estrous naise lõhn, võivad algatada või tugevdada motiveerivaid seisundeid, suurendades tõenäosust, et keerulised ja tihti keerulised käitumisjärjestused, nagu toitmine või jahindus edukas lõpptulemus isegi takistuste ees. Soovitud hüvede saamises osalevad käitumuslikud järjestused (nt jahipidamises või söötmises osalevad järjestused) muutuvad ülearuseks. Selle tulemusena saab keerulisi tegevusjärjestusi läbi viia sujuvalt ja tõhusalt, kuna sportlane õpib rutiinse punkti, et nad on automaatsed, kuid siiski piisavalt paindlikud, et reageerida paljudele ettenägematutele olukordadele. Selliseid eelisjõulisi, automatiseeritud käitumuslikke repertuaare saab aktiveerida ka tasu ennustavate märkide abil (19, 23).

Sõltuvust tekitavad ravimid tekitavad käitumismudeleid, mis meenutavad looduslikest hüvedest tingitud käitumismudeleid, kuigi narkootikumidega seotud käitumismustrid eristuvad nende võimest asendada peaaegu kõik teised eesmärgid. Nagu looduslikud hüved, otsitakse narkootikume positiivsete tulemuste (vaatamata kahjulikule reaalsusele) ootuses, kuid kui inimesed langevad sügavamale sõltuvusele, võtab narkootikumide otsimine sellist jõudu, et see võib motiveerida vanemaid laste eiramiseks, varem seaduskuulekad üksikisikud kuritegude sooritamiseks ja üksikisikud, kellel on valusad alkoholi- või tubakaga seotud haigused, et juua ja suitsetada (24). Korduvate ravimite võtmisega kaasnevad sõltuvust tekitavad homöostaatilised kohandused, mis võivad alkoholi ja opioidide puhul põhjustada uimastite äravõtmisega kaasnevaid ärritavaid sündroomi. Tagasivõtmist, eriti afektiivset komponenti, võib pidada motiveerivaks olekuks (25) ja seega saab neid analoogiliselt nälga või janu. Kuigi võõrutusnähtude vältimine või lõpetamine suurendab ravimite hankimise stiimulit (26)sõltuvus ja tagasivõtmine ei selgita sõltuvust (7, 19). Loomkatsetes on narkootikumide iseseisva manustamise taastamine pärast ravimi katkestamist tugevamalt motiveeritud ravimi uuesti eksponeerimisega kui eemaldamisega (27). Tõenäoliselt ei saa sõltuvus ja tagasivõtmine seletada retsidiivide riski iseloomulikku püsivust pikka aega pärast detoksikatsiooni (6, 7, 19).

Pärast detoksikatsiooni esineb retsidiveerumist sageli vihjeid, nagu inimesed, kohad, varustus või eelnevad uimastitarbimisega seotud kehalised tunded (6, 7) ja ka stress (28). Stressi- ja stresshormoonidel nagu kortisoolil on füsioloogiline mõju tasustamisviisidele, kuid on huvitav märkida, et stress jagab sõltuvust tekitavate ravimitega võimet käivitada dopamiini vabanemist (28) ja suurendada dipamiini neuronite erutavate sünapside tugevust ventral tegmentaalses piirkonnas (29). Cues aktiveerivad narkootikumide soovi (11, 30), narkootikumide otsimine (19, 31)ja narkootikumide tarbimine. Narkootikumidega seotud vihjete abil aktiveeritud narkootikumide otsimise / toitmise repertuaarid peavad olema piisavalt paindlikud, et nad reaalses maailmas edukalt toimiksid, kuid samal ajal peavad nad olema tõhusalt üle õppinud ja automaatne. (19, 23, 31). Tõepoolest on hüpoteesil, et automatiseeritud ravimite otsimise aktiveerumine sõltub olulisest rollist retsidiivis (18, 19, 23).

Subjektiivne narkootikumide iha on narkootikumide tahtlik teadvustamine; subjektiivseid nõudmisi võib käsitleda või kogeda ainult siis, kui ravimid ei ole kergesti kättesaadavad või kui sõltuv inimene teeb jõupingutusi kasutamise piiramiseks. (19, 23, 31). On lahtine küsimus, kas narkootikumide otsimisel ja narkootikumide tarvitamisel on kesksel põhjusel subjektiivne narkootikumide iha, mitte stimuleeriv, suures osas automaatne protsess. (32). Tõepoolest, üksikisikud võivad otsida ja ise ravida ravimeid isegi siis, kui nad teadlikult lahendavad seda kunagi.

Laboratoorsetes tingimustes on ravimite manustamine (33, 34) ja ravimitega seotud vihjeid (35-37) on näidatud, et nad toodavad ravimeid ja füsioloogilisi reaktsioone, nagu sümpaatilise närvisüsteemi aktiveerimine. Kuigi täielik konsensus on veel ilmnenud, on funktsionaalsed neuropiltimise uuringud üldjuhul teatanud aktivatsioonidest vastusena ravimi märkidele amygdala, eesmise cingulaadi, orbitaalse prefrontaalse ja dorsolateraalse prefrontaalse koore ja tuuma accumbens'i suhtes.

Dopamiini hüpotees

Suur töö, kaasa arvatud farmakoloogilised, kahjustused, transgeensed ja mikrodialüüsiuuringud, on näidanud, et sõltuvust tekitavate ravimite tasuv omadused sõltuvad nende võimest suurendada dopamiini kesknärvisümptomaatilise piirkonna neuronite sünapsis tuumaklundis. (38-40), mis hõivab ventraalse striatumi, eriti tuumaklundi piirkonnas (41). Ventral tegmental area dopamiini prognoosid teiste eesnäärme piirkondade suhtes, nagu prefrontaalne ajukoor ja amygdala, mängivad samuti olulist rolli narkootikumide võtmise käitumise kujundamisel (42).

Sõltuvust tekitavad ravimid esindavad erinevaid keemilisi perekondi, stimuleerivad või blokeerivad erinevaid algseid molekulaarseid sihtmärke ning neil on palju mittesõltuvaid tegevusi väljaspool ventral tegmental area / nucleus accumbens'i ringkonda, kuid erinevate mehhanismide kaudu (nt vt viiteid 43, 44), nad kõik lõpuks suurendavad sünaptilist dopamiini tuuma accumbensis. Vaatamata oma kesksele rollile ei ole dopamiin kogu lugu kõikidest sõltuvust tekitavatest ravimitest, eriti opioididest. Lisaks dopamiini vabanemisele võivad opioidid toimida otseselt tuuma accumbensis, et saada tasu, ja norepinefriin võib mängida rolli ka opioidide tasuvates mõjudes (45).

Hiljutine töö käitumuslike, füsioloogiliste, arvutuslike ja molekulaarsete tasemete puhul on hakanud selgitama mehhanisme, mille abil dopamiini toime tuumaklundis, prefrontaalses ajukoores ja teistes eesmise struktuurides võib tõsta narkootikumide võtmise stiimuleid selleni, et ravimite võtmise kontroll on kadunud. Selle uuringu läbivaatamisel on kaks olulist hoiatust, et alati on petlik laiendada tavapärastest laborloomadest saadud õppida keerulistele inimolukordadele, nagu sõltuvus, ning et ükski sõltuvusloomade mudel ei reprodutseeri täielikult inimese sündroomi. See tähendab, et viimastel aastatel on narkomaania patogeneesi uurimisel tehtud olulisi edusamme.

Dopamiini toime: preemia ennustamisvea hüpotees

Dopamiini projektsioonid ventralisest tegmentaalsest piirkonnast tuuma accumbens'ini on aju tasustamise skeemi põhikomponent. See skeem pakub ühisraha erinevate auhindade hindamiseks (21, 46). Ventral tegmental area / nucleus accumbens'i ahelas on dopamiin vajalik selleks, et looduslikud stiimulid, nagu toit ja paaritumisvõimalused, oleksid rahuldavad; samamoodi on sõltuvust tekitavate ravimite puhul vaja dopamiini saada tasu (22, 39, 40, 47). Kõige ilmsem erinevus looduslike eesmärkobjektide, näiteks toidu ja sõltuvust tekitavate ravimite vahel on see, et viimastel ei ole oma olemuslikku võimet teenida bioloogilist vajadust. Kuid kuna nii sõltuvust tekitavad ravimid kui ka looduslikud hüved vabastavad dopamiini tuuma accumbensis ja teistes eesnäärme struktuurides, matkivad sõltuvust tekitavad ravimid looduslike hüvede mõju ja võivad seega kujundada käitumist (9, 22, 23). Tõepoolest, on oletatud, et sõltuvust tekitavatel ravimitel on konkurentsieelis enamiku looduslike stiimulite suhtes, kuna need võivad põhjustada palju suuremat dopamiini vabanemise taset ja pikemat stimuleerimist.

Millist teavet kodeerib dopamiini vabastamine? Dopamiini funktsiooni varajane vaade oli see, et see toimis hedoonilise signaalina (signalisatsiooni rõõm), kuid seda seisukohta on kahtluse alla seadnud farmakoloogiline blokaad, kahjustus. (48)ja geneetilised uuringud (49) kus loomad eelistasid dopamiini ammendumisest hoolimata jätkuvalt eeliseid ("meeldivad") nagu sahharoos. Pealegi on nikotiini tegevus selles osas alati mõistatuseks jäänud, sest nikotiin tekitab suurt sõltuvust ja põhjustab dopamiini vabanemist, kuid tekitab vähe eufooriat.

Selle asemel, et tegutseda hedoonilise signaalina, näib dopamiin soodustavat tasust sõltuvat õppimist, sidudes eesmärgi soovi ja tegutsemise hedoonilisi omadusi, kujundades sellega hilisema tasustamisega seotud käitumise (48). Oluliste katsete seerias, mis hõlmasid hoiatusmehvide, Schultzi ja kolleegide salvestusi (8, 50–52) uuriti asjaolusid, mille korral keskmised aju dopamiini neuronid tulevad seoses tuluga. Need katsed andsid olulist üldist teavet dopamiini sisendite kohta, kuid mitte dopamiini erinevatest toimetest tuumaklundidele, seljastriatumile, amygdale ja prefrontaalsele ajukoorele. Schultz et al. tegi dopamiini neuronite salvestusi, samal ajal kui ahvid eeldasid või tarbisid magusat mahla, mis on rahuldav stiimul. Ahvid olid koolitatud ootama mahla pärast kindlaksmääratud aega pärast visuaalset või kuuldavat kihti. Ilmnes, et dopamiini neuronite põletamine muutus, kuna ahvid õppisid asjaolusid, mille korral hüved tekkisid. Ärkvel olevates ahvides on dopamiini neuronitel suhteliselt ühtlane põletamise basaal (toonik); Selle basaalmustri peal paiknevad lühikesed piigi aktiivsuse purunemised, mille ajastust määrab looma eelnev kogemus hüvedega. Täpsemalt, ootamatu tasu (mahla kohaletoimetamine) põhjustab põletamise mööduvat suurenemist, kuid kui ahv saab teada, et teatud signaalid (toon või valgus) ennustavad seda tasu, muutub selle faasilise aktiivsuse ajastus. Dopamiini neuronitel ei esine mahla kohaletoimetamise järel enam faasilist lõhkemist, kuid nad reageerivad ennustuslikule stiimulile seda varem. Kui esitatakse stiimul, mis tavaliselt on seotud tasuga, kuid tasu ei peeta kinni, on dopamiini neuronite toonilisel põletamisel paus siis, kui tasu oleks oodata. Seevastu, kui tasu saabub ootamatult või ületab ootusi, täheldatakse põletamise faasilist lõhkemist. On oletatud, et need faasilised purunemised ja pausid kodeerivad ennustusvea signaali. Tooniline aktiivsus ei tähenda mingit kõrvalekaldumist ootustest, kuid faasilised purunemised annavad positiivse tasu ennustusvea (oodatust parem), tuginedes tasu üleandmise summeeritud ajaloos ja peatab signaali negatiivsest prognoosivigast (oodatust halvem) (9, 53). Ehkki need on kooskõlas paljude muude tähelepanekutega, ei ole nende nõudlike katsete tulemusi teistes laborites täielikult korratud ega tehtud ka ravimite tasustamise eesmärgil; seega jääb nende kohaldamine sõltuvusainete suhtes heuristlikuks. Oluline on märkida, et see töö ennustaks ravimitele täiendavat eelist looduslike hüvede ees. Otsese farmakoloogilise toime tõttu ei lagune nende võime tarbimisel dopamiinitaset tõsta. Seega saaks aju korduvalt signaali, et ravimid on oodatust paremad.

Berridge ja Robinson (48) näitas, et sahharoosi meeldivate (hedooniliste) omaduste jaoks pole dopamiini vaja, mis nende uurimisel meeldis jätkuvalt dopamiini ammendunud rottidele. Selle asemel on nad teinud ettepaneku, et dopamiini ülekandmine tuumas koguneb vahendama „ergutava silmapaistvuse” määramist preemiatele ja tasustamisega seotud vihjetele, nii et need vihjed võivad seejärel käivitada eesmärgi „soovimise” seisundi, mis erineb „meeldimisest”. Nende arvates võib loom dopamiini leviku puudumisel siiski midagi „meeldida”, kuid loom ei saa seda teavet kasutada selle saamiseks vajaliku käitumise motiveerimiseks. Üldiselt võib järeldada, et dopamiini vabanemine ei ole objekti hedooniliste omaduste sisemine esitus; Schultzi jt katsed. pakuvad selle asemel, et dopamiin toimiks prognoosivea signaalina, mis kujundab käitumist, et kõige tõhusamalt kasu saada.

See dopamiini funktsiooni vaade on kooskõlas tugevdusõppe arvutusmudelitega (9, 53, 54). Tugevdamise õppemudelid põhinevad hüpoteesil, et organismi eesmärk on õppida tegutsema nii, et maksimeerida tulevikus kasu. Kui selliseid mudeleid rakendatakse varem kirjeldatud füsioloogilistele andmetele, võib dopamiini neuronite pausid ja faasilise lisamise kontseptualiseerida kui preemia ennustamise vigade sisemist kujutist, mille abil ahv ("agent") kavandatud või tegelikku tegevust "kritiseerib" tugevdussignaalid (st hüved, mis osutuvad paremaks, halvemaks või nagu ennustatud). Dopamiini vabanemine võib seega kujundada stiimuli-preemia õppimist ennustuse parandamiseks, samal ajal kui see kujundab ka stiimuli-tegevuse õppimist, st käitumuslikku vastust preemiaga seotud stiimulitele (8, 9). Arvestades tõenäosust, et sõltuvust tekitavad ravimid ületavad looduslike stiimulite suurenenud sünaptiliste dopamiinitasemete usaldusväärsuses, koguses ja püsivuses, oleks nende hüpoteeside prognoositud tagajärg ravimite edastamist ennustavate märkide motivatsioonilise tähtsuse põhjalik õppimine. Samal ajal jääb palju ebaselgeks. Näiteks Schultzi ja kolleegide poolt uuritud ahvides kasutasid prognoosivigade signaalina lühikesed purunemised ja pausid dopamiini neuronite põletamisel. Siiski võivad sellised ravimid nagu amfetamiin toimida mitu tundi ja seega häiriksid kõik normaalsed dopamiini vabanemise mustrid, nii toonilised kui ka faasilised, et saada äärmiselt ebanormaalne dopamiini signaal. Uimastitega seotud dopamiini kineetika mõju palgaga seotud käitumisele on alles uuritud (55).

Roll eesrindlikule Cortexile

Normaalsetes tingimustes väärtustavad organismid palju eesmärke, mistõttu on vaja valida nende hulgast. Sõltuvuse oluline aspekt on eesmärgi valiku patoloogiline kitsenemine narkootikumidega seotud. Eesmärkide esitamine, nende väärtuse määramine ja sellest tuleneva hindamise alusel toimuvate tegevuste valik sõltub prefrontaalsest ajukoorest (56-59). Eesmärgile orienteeritud käitumise edukas lõpuleviimine, olenemata sellest, kas toit (või tänapäeval, shopping) toiduks või heroiini toitmiseks, nõuab keerulist ja laiendatud toimingute järjestust, mida tuleb hoolimata takistustest ja häiretest hoolimata säilitada. Arvatakse, et kognitiivne kontroll, mis võimaldab sihipärast käitumist edukalt lõpule viia, sõltub eesmärgi esinduste aktiivsest hooldusest prefrontaalses ajukoores (56, 59). Lisaks on hüpoteesitud, et võime ajakohastada teavet prefrontaalses ajukoores selliselt, et saab valida uusi eesmärke ja välditaks sihikindluse, faasilise dopamiini vabastamisega (8, 60).

Kui faasiline dopamiini vabanemine annab prefrontaalses ajukoores värava signaali, tooksid sõltuvust põhjustavad ravimid välja tugeva, kuid väga moonutatud signaali, mis katkestab normaalse dopamiiniga seotud õppimise prefrontaalses ajukoores, samuti tuumasõlmedes ja dorsaalses striatumis (9, 19). Lisaks sõltuvuses olevale isikule on korduvale, ülemäärasele dopamiinergilisele pommitamisele suunatud närvi kohandused (61) võib vähendada vastuseid looduslikele hüvedele või hüvedele, mis tekitavad nõrgemat dopamiini stimulatsiooni, võrreldes ravimitega, mis otseselt põhjustavad dopamiini vabanemist; see tähendab, et looduslikud stiimulid ei pruugi sõltuvuses oleva isiku avada hüpoteesitud prefrontaalset väravamehhanismi ja seetõttu ei mõjuta see sihtmärkide valikut. Sellise stsenaariumi tulemus oleks maailma erapoolik esitus, mis on tugevalt ülekaaluline uimastitega seotud vihjete suhtes ja eemal muudest valikutest, aidates seega kaasa narkomaaniale iseloomuliku kontrolli kaotamisele. Huvitav on märkida, et esialgsed neuropiltimise uuringud teatasid sõltuvuses olevate subjektide cinguleeritud ajukoore ja orbitaalse prefrontaalse koore ebanormaalsetest aktivatsioonimustritest. (62-64).

Kuigi toniseerivate ja faasiliste dopamiinisignaalide mõjudest on vaja palju neurobioloogilist uurimist, on sõltuvust tekitavate ravimite häirimise viisid ja selle häire funktsionaalsed tagajärjed, praegune arusaam dopamiini rollist nii stiimul-tasu õppimisel kui ka stiimulil - tegevuste õppimisel on narkomaania arengule mitmeid olulisi tagajärgi. Viited, mis ennustavad ravimi kättesaadavust, võtaksid tohutult stimuleerivalt, dopamiini toimingute kaudu tuumadesse accumbensis ja prefrontaalses ajukoores, ning narkootikumide otsimise repertuaare tugevdaks tugevalt dopamiini toimingud prefrontaalses ajukoores ja seljastriatumis (9, 18, 19, 23, 65).

Ravimiga seotud märkide spetsiifilisuse mõjud

Stiimulipreemia ja stiimul-tegevuse õppimine seovad spetsiifilisi vihjeid, mis toimuvad konkreetsetes kontekstides, eriliste mõjudega, nagu preemia "soovimine", preemia saamiseks tegutsemine ja tasu tarbimine. (Konteksti oluline aspekt on see, kas vihje toimetatakse preemiale enam-vähem lähedale [66]; näiteks on uimastitega seotud kii laboratooriumis erinev toimimisviis kui sama kii tänaval.) Cue tähtsuse õppimine ja selle teabe ühendamine sobiva vastusega eeldab konkreetsete infomustrite säilitamist ajus. See salvestatud teave peab andma sisulisi tulemusi tasustamisega seotud stiimulite, selle hindamise ja tegevuste järjestuste kohta, nii et kiip võib käivitada tõhusa ja tõhusa käitumisreaktsiooni (19). Sama peab kehtima ka ohtlike märkide kohta.

Kui dopamiini toime prognoosimise-vea hüpotees on õige, on aju jaoks vajalik fasiline dopamiin värvide ennustava tähtsuse uuendamiseks. Kui dopamiini värava hüpotees prefrontaalsest ajukoorest on õige, on eesmärgi valiku uuendamiseks vajalik faasiline dopamiin. Mõlemal juhul annab dopamiin üldist teavet organismi motiveeriva seisundi kohta; dopamiini neuronid ei täpsusta üksikasjalikku teavet tasustamisega seotud arusaamade, plaanide või tegevuste kohta. Dopamiinisüsteemi arhitektuur - suhteliselt väike arv keskjoones paiknevaid rakukehasid, mis võivad tulekahju kollektiivselt tulistada ja kogu eesnäärme ulatuses laiaulatuslikult välja töötada, koos üksikute neuronitega, mis innerveerivad mitut sihtmärki, ei soodusta täpsete andmete säilitamist (67). Selle asemel on see „pihustisarnane“ arhitektuur ideaalne vastuse koordineerimiseks silmapaistvatele stiimulitele paljudes ajuahelates, mis toetavad sensoorse teabe või toimimisjärjestuste täpset esitamist. Täpne teave stiimuli ja selle ennustuste kohta (nt et teatud allee, teatud rituaal või kindel lõhn - kuid mitte lähedalt seotud lõhn - ennustab narkootikumide kohaletoimetamist) sõltub sensoorsetest ja mälusüsteemidest, mis salvestavad kogemuse üksikasjad suure truudusega. Spetsiifiline teave vihjete kohta, nende olulisuse hindamine ja õpitud motoorsed reaktsioonid sõltuvad vooluringidest, mis toetavad täpset punktist punkti neurotransmissiooni ja kasutavad ergastavaid neurotransmittereid, näiteks glutamaati. Seega on see assotsiatiivne vastasmõju glutamaadi ja dopamiini neuronite vahel sellistes funktsionaalselt mitmekesistes struktuurides nagu tuum accumbens, prefrontaalne ajukoor, amygdala ja seljaaju striatum (68, 69) mis ühendab spetsiifilisi sensoorset informatsiooni või konkreetseid tegevusjärjestusi, mis sisaldavad teavet organismi motiveeriva seisundi ja vihjeid stimuleeriva tähtsuse kohta keskkonnas. Funktsionaalsed nõuded palgaga seotud stiimulite ja tegevusvastuste kohta üksikasjaliku teabe salvestamiseks on tõenäoliselt sarnased teiste assotsiatiivse pikaajalise mälu vormidega, millest tuleneb otseselt hüpotees, et sõltuvus kujutab endast tasustamisega seotud mälusüsteemide patoloogilist kaaperdamist (11, 19).

Robinson ja Berridge (30, 70) alternatiivse vaate - sõltuvuse stimuleeriva sensibiliseerimise hüpotees. Sellest vaatepunktist põhjustab ravimi igapäevane manustamine tolerantsust mõne ravimi toime suhtes, kuid teiste inimeste järkjärgulist suurendamist või sensibiliseerimist (71). Näiteks tekitab rottidel kokaiini või amfetamiini igapäevane süstimine liikumisaktiivsuse järkjärgulist suurenemist. Sensibiliseerimine on meeldiv sõltuvusmudel, sest sensibiliseerimine on pikaajaline protsess ja mõningaid sensibiliseerimise vorme saab väljendada kontekstist sõltuval viisil (72). Nii näiteks, kui rotid saavad igapäevase amfetamiini süstimise katsepuuri, mitte oma kodupuuridesse, ilmnevad nad uuesti sellesse katsepuuri paigutades sensibiliseeritud liikumisharjumused. Stiimulite sensibiliseerimise teooria väidab, et nii nagu liikumisharjumusi saab sensibiliseerida, sensibiliseerib korduv ravimite manustamine närvisüsteemi, mis omistab ergutava tähelepanu (vastupidi hedoonilisele väärtusele või “meeldimisele”) narkootikumidele ja ravimitega seotud vihjetele. See stimuleeriv silmapaistvus tooks kaasa rohke "ihaluse", mida saaks aktiveerida ravimitega seotud vihjete abil (30, 70). Peamiselt on stimuleeriva sensibiliseerimise vaade kooskõlas seisukohaga, et dopamiin toimib tasu ennustamisvea signaalina (9). Samuti tundub vastuoluline, et narkootikumidega seotud vihjeid soodustatakse sõltuvuses olevate isikute seas. Veelgi enam, ei ole eriarvamusel, et nende märkide võime aktiveerida narkootikumide soovimist või narkootikumide otsimist sõltub assotsieeruvatest õppemehhanismidest. Erimeelsus seisneb selles, kas sensibiliseerimise närvimehhanism, nagu seda praegu loomsetest mudelitest arusaadavalt, mängib inimeste sõltuvuses vajalikku rolli. Loomkatsetes alustatakse tundliku lokomotoorse käitumise teket kõhupiirkonnas ja seejärel ekspresseeritakse tuumasõlmedes. (73, 74), tõenäoliselt dopamiini vastuste suurendamise kaudu. Arvestades ventral tegmentaala väljaulatuvate osade suhtelist homogeensust tuuma accumbens'iga või prefrontaalsele ajukoorele ja nende projektsioonide võimet suhelda paljude neuronitega, on raske selgitada, kuidas sellist suurenenud (sensibiliseeritud) dopamiini reageeringut saaks kinnitada spetsiifiliste ravimite suhtes. seotud vihjeid ilma assotsieeruva mälu mehhanismideta. Hoolimata endiselt segasest eksperimentaalsest kirjandusest leidsid hiljutised tõendid geenipuudulikkusega hiirte uuringust, kellel puudusid funktsionaalsed AMPA glutamaadi retseptorid, kokaiini poolt põhjustatud lokomotoorse sensibiliseerimise (mis oli säilinud hiirtel) ja assotsiatiivse õppe vahel; see tähendab, et hiired ei näidanud enam kokaiiniga eelnevalt seotud konteksti paigutades konditsioneeritud lokomotoorse reaktsiooni ega näidanud konditsioneeritud kohtade eelistust (75). Vähemalt need katsed rõhutavad assotsiatiivsete õppemehhanismide kriitilist rolli kodeerimisel konkreetse narkootikumide vihjeid ja nende märkide ühendamist konkreetse vastuste (19, 23). Isegi kui inimestel tuleks tõendada sensibiliseerimist (mis ei ole veenvalt tehtud), on ebaselge, milline oleks tema roll dopamiinist sõltuvate õppemehhanismide tugevdamisel, suurendades dopamiini vabanemist konkreetsetes kontekstides. Lõppkokkuvõttes on need õppemehhanismid vastutavad väga spetsiifiliste, tugevalt ülehinnatud narkootikumide märkide kodeerimise eest ning nende ühendamiseks spetsiifiliste narkootikumide otsimise käitumise ja emotsionaalsete reaktsioonidega.

Lõpuks nõuab sõltuvuse selgitus selle püsivuse teooriat. Jääb palju küsimusi mehhanismide kohta, mille abil pikaajalised mälestused püsivad aastaid või isegi elu jooksul (15, 16, 76). Sellest vaatenurgast võivad tundlikud dopamiiniravimid narkootikumide ja narkootikumide märguannete puhul kaasa tuua uimastitega seotud assotsiatiivsete mälestuste tugevama konsolideerimise, kuid sõltuvuse püsimine näib põhinevat sünapsi ja ahelate ümberkujundamisel, mis on arvatavasti iseloomulikud pikaajaline assotsieeriv mälu (15, 16).

Sõltuvuse ja pikaajalise mälu raku- ja molekulaarmehhanismid

Nagu eelnenud arutlusest järeldub, peavad kandidaatmolekulaarsed ja rakulised sõltuvusmehhanismid käitumis- ja süsteemitasandil lõppkokkuvõttes selgitama 1) kuidas dopamiini vabanemise korduvad episoodid kinnistavad narkootikumide tarvitamise sunniviisiliseks kasutamiseks, 2) kuidas uimastitest taastumise oht vaba riik võib püsida aastaid ja 3) kuidas narkootikumidega seotud näpunäited käitumist kontrollivad. Rakusisesed signaalimehhanismid, mis tekitavad sünaptilist plastilisust, on sõltuvuse jaoks atraktiivsed kandidaatmehhanismid, kuna need võivad muundada ravimite poolt indutseeritud signaale, näiteks dopamiini vabanemist, neuronaalse funktsiooni pikaajaliseks muutuseks ja lõpuks neuronaalsete ahelate ümberkujundamiseks. Sünaptiline plastilisus on keeruline, kuid selle saab heuristiliselt jagada mehhanismideks, mis muudavad olemasolevate ühenduste tugevust või “kaalu”, ja nendeks, mis võivad viia sünapsi moodustumiseni või dendriitide või aksonite struktuuri elimineerimiseni ja ümberkujundamiseni. (15).

Nagu on kirjeldatud, viitavad ravimi märkide spetsiifilisus ja nende seos spetsiifiliste käitumuslike järjestustega, et vähemalt mõned sõltuvuse aluseks olevad mehhanismid peavad olema assotsieeruvad ja sünapsispetsiifilised. Parima iseloomuga kandidaatmehhanismid sünaptilise tugevuse muutmiseks, mis on nii assotsiatsioonilised kui ka sünapsispetsiifilised, on pikaajaline võimendamine ja pikaajaline depressioon. Need mehhanismid on oletatavasti mänginud kriitilist rolli paljudes kogemustest sõltuva plastilisuse vormides, sealhulgas mitmesugustes õppimis- ja mäluvormides (77, 78). Sellised sünaptilise plastilisuse mehhanismid võivad viia neuroloogiliste lülituste ümberkorraldamiseni, muutes geeni ja valgu ekspressiooni neuronites, mis saavad pikemaajalise võimenduse või pikaajalise depressiooni tagajärjel suurenenud või vähenenud signaale. Pikaajaline potentseerimine ja pikaajaline depressioon on seega muutunud olulisteks kandidaatmehhanismideks narkootikumide poolt põhjustatud närvikontrolli funktsiooni muutuste korral, mis võivad tekkida sõltuvuses (11). Praegu on häid tõendeid selle kohta, et mõlemad mehhanismid esinevad tuumaklundides ja muudes mesolimbiliste dopamiini neuronite sihtmärkides ravimi manustamise tagajärjel, ning kasvavad tõendid viitavad sellele, et neil võib olla oluline roll sõltuvuse arengus. Nende järelduste üksikasjalik arutelu ületab selle ülevaatuse ulatuse (ülevaadete jaoks vt viiteid 11, 79–81). Pikaajalise potentseerimise ja pikaajalise depressiooni aluseks olevad molekulaarmehhanismid hõlmavad võtmeproteiinide fosforüülimise oleku reguleerimist, glutamaadi retseptorite kättesaadavuse muutusi sünapsis ja geeniekspressiooni reguleerimist (78, 82).

Küsimus, kuidas mälestused püsivad (15, 16, 76) on väga oluline sõltuvuse seisukohalt ja ei ole veel rahuldavalt vastatud, kuid püsivus on lõpuks arvatavasti seotud sünapside ja ahelate füüsilise ümberkorraldamisega. Provokatiivsed varased tulemused on näidanud, et amfetamiin ja kokaiin võivad tuua kaasa dendriitide morfoloogilisi muutusi tuuma accumbensis ja prefrontaalses ajukoores (83, 84).

Oluline kandidaatmehhanism dendriitide, aksonite ja sünapside füüsiliseks remodelleerimiseks on ravimi poolt indutseeritud muutus geeniekspressioonis või valgu translatsioonis. Ajalõppude äärmuslikes tingimustes võib kahe tüüpi geenireguleerimine kaasa aidata pikaajalisele mälule, kaasa arvatud hüpoteesilised patoloogilised mäluprotsessid, mis sõltuvad sõltuvusest: 1) geeni või valgu ekspressiooni pikaajaline või alla-reguleerimine ja 2 ) lühike geeniekspressiooni (või valgu translatsiooni) lõhkemine, mis viib sünapsi füüsilise ümberkujundamiseni (st morfoloogilised muutused, mis viivad muutusteni sünaptilises tugevuses, uute sünapsi genereerimisel või olemasolevate sünapside kärpimisel) ja seega ümberkorraldamisega; ahelad. Mõlemat tüüpi geeniekspressiooni muutusi on täheldatud vastuseks dopamiini stimulatsioonile ja sõltuvust tekitavatele ravimitele, nagu kokaiin (85, 86).

Pikim eluiga molekulaarne muutus, mis praegu teadaolevalt esineb vastusena narkootikumide (ja teiste stiimulite) tekkele tuuma accumbensis ja dorsaalses striatumis, on transkriptsioonifaktori ΔFosB stabiilsete, posttranslatsiooniliselt modifitseeritud vormide ülesreguleerimine (85). Ajalise spektri teises otsas on suur hulk geene, mis tõenäoliselt sõltuvad Dopamiini D aktivatsioonist, mööduv (minuti kuni tunni) ekspressioon.₁ retseptorid ja transkriptsioonifaktor CREB, tsükliline AMP-vastuse elemendi siduv valk (86). CREB aktiveerivad mitmed proteiinkinaasid, sealhulgas tsükliline AMP-st sõltuv proteiinkinaas ja mitu Ca-d²⁺- sõltuvad proteiinkinaasid nagu kaltsiumi / kalmoduliinist sõltuv valgu kinaasi tüüp IV (87, 88). Kuna CREB võib reageerida nii tsüklilisele AMP-le kui ka Ca-le²⁺ ja võivad seetõttu toimida juhuslikkuse detektorina, selle aktiveerimist on peetud kandidaatiks osalemiseks pikaajalises võimendamises ja assotsieeruvas mälus. Tegelikult toetab suur hulk uuringuid nii selgrootutel kui ka hiirtel CREB-i olulist rolli pikaajalises mälus (ülevaadete jaoks vt viiteid 87 ja 88).

Arvestades sõltuvuse teooriat kui pikaajalise mälu patoloogilist usurpatsiooni, arvestades CREBi üha enam väljakujunenud rolli pikaajalise mälu mitmes vormis (87, 88)ning arvestades kokaiini ja amfetamiini võimet aktiveerida CREB (88-90)on olnud suur huvi CREB-i võimaliku rolli vastu tasustamisega seotud mälestuste konsolideerimisel (11, 19). Puuduvad otsesed tõendid sellise rolli kohta. Kuid kokaiini ja dopamiini D amfetamiini stimuleerimist seostavad suhteliselt tugevad tõendid₁ retseptor-CREB rada tolerantsusele ja sõltuvusele. Parimalt uuritud CREB-reguleeritud sihtgeen, mis võib olla seotud tolerantsuse ja sõltuvusega, on prodünorfiini geen (91-93), mis kodeerib endogeensed opioiddünorfiini peptiidid, mis on kappa opioidiretseptori agonistid. Kokaiin või amfetamiin põhjustab D-dopamiini stimuleerimist₁ närvirakkude ja dorsaalse striatumi neuronite retseptorid, mis omakorda viivad CREB fosforüülimise ja prodünorfiini geeni ekspressiooni aktiveerumiseni (93). Saadud dünorfiini peptiidid transporditakse striataalsete neuronite korduvatesse tagatiste aksonitesse, millest nad pärsivad dopamiini vabanemist aju dopamiini neuronite terminalidest, vähendades seeläbi dopamiinisüsteemide reageerimisvõimet. (91, 94), D₁ dünaamilise retseptori vahendatud suurenemist dünamorfiinis võib seega tõlgendada kui homöostaatilist kohanemist sihtmärk-neuronite ülemäärase dopamiini stimuleerimisega tuuma accumbensis ja dorsaalses striatumis, mis toob tagasi dopamiini edasise vabastamise. (91). Kooskõlas selle ideega suurendab CREB üleekspressioon viiruse vektori poolt vahendatud tuumaklundides prodünorfiini geeni ekspressiooni ja vähendab kokaiini rahuldavat toimet (95). Kokaiini tasuv mõju võib selles mudelis taastada kappa retseptori antagonisti manustamisega (95).

Homeostaatilised kohandused, nagu dünamiinide indutseerimine, mis vähendab dopamiinisüsteemide reageerimisvõimet, tunduvad mängivat rolli sõltuvuses ja eemaldamises. (26, 96). Arvestades sõltuvuse piiratud rolli sõltuvuse patogeneesis (6, 11, 19, 27, 40)muudes uuringutes on keskendutud potentsiaalsetele molekulaarsetele mehhanismidele, mis võivad aidata kaasa narkootikumide tasu suurendamisele (ülevaadete kohta vt viiteid) 12, 13). Praeguseks on kõige paremini uuritud kandidaat transkriptsioonifaktor ΔFosB. AFosB pikaajaline üleekspressioon indutseeritavas transgeenses hiiremudelis suurendas kokaiini rahuldavat toimet ning CREB üleekspressioonil ja ΔFosB lühiajalisel ekspressioonil oli vastupidine mõju ravimi tasu vähenemisele (97). Lisaks saadi ΔFosB pikaajaline ekspressioon võrreldes geeniekspressiooni selgelt erineva profiiliga hiire ajus, võrreldes CREB või ΔFosB lühiajalise ekspressiooniga. (97). Nende leidude mõju on see, et vähemalt mõned CREB-ga allavoolu ekspresseeritud geenid, nagu dünorfiin-geen (93), osalevad sallivuses ja sõltuvuses ning et ΔFosB-st allavoolu ekspresseeritud geenid võivad olla kandidaadid, et suurendada vastuseid hüvedele ja premeerida nendega seotud vihjeid. Analüüs on keeruline olemasolevate eksperimentaalsete tehnoloogiatega, sest kõik mehhanismid CREB-i kunstlikult üleekspresseerimiseks ületavad märgatavalt CREB fosforüülimise ja defosforüülimise normaalset aega (minutit) normaalsetes tingimustes. Seega ei tohiks olemasolevate tõendite alusel CREB rolli auhinnaga seotud assotsiatiivsete mälude konsolideerimisel ära visata. Uued jõupingutused sõltuvuse sõltuvate loomade mudelite väljatöötamiseks (98, 99) võib osutuda äärmiselt kasulikuks, et seostada ravimiga indutseeritavat geeniekspressiooni sünaptilise plastilisusega, sünaptilise remodelleerumisega ja asjakohaste käitumistega.

Järeldused

Abstraktne  |  Auhindade täitmisega seotud närvisüsteemide kaaperdamine  |  Ravimiga seotud märkide spetsiifilisuse mõjud  |  Sõltuvuse ja pikaajalise mälu raku- ja molekulaarmehhanismid  |  Järeldused  |  Tehtud tööd

Dopamiini hüpotees narkootikumide kohta sai raha vähem kui kaks aastakümmet tagasi (38-40). Tol ajal mõisteti dopamiini suures osas hedooniliseks signaaliks ja sõltuvust mõisteti suures osas hedoonilises mõttes, sõltuvust ja tagasivõtmist peeti kompulsiivse narkootikumide võtmise peamisteks teguriteks. Hiljutised jõupingutused erinevatel analüüsitasanditel on andnud palju rikkaliku ja palju keerulisema pildi dopamiini tegevusest ja sellest, kuidas see võib tekitada sõltuvust, kuid uus teave ja uued teoreetilised konstruktsioonid on tõstatanud nii palju küsimusi, nagu nad on vastanud. Selles ülevaates väitsin ma, et see, mida me teame sõltuvusest siiani, on kõige paremini haaratud seisukohast, et see kujutab endast tasulise õppe ja mälu mehhanismide patoloogilist usurpatsiooni. Siiski peaks olema selge, et puuduvad paljud puzzle osad, sealhulgas mõned üsna suured, nagu täpselt, kuidas erinevad ravimid häirivad toonilist ja faasilist dopamiini signaaliülekannet erinevates ahelates, selle häire funktsionaalsed tagajärjed ja rakulised ja molekulaarsed mehhanismid, mille abil sõltuvust tekitavad ravimid muundavad sünapse ja ahelaid. Sellest hoolimata on põhi- ja kliinilised neuroteadused tekitanud palju täpsema ja jõulisema pildi sõltuvusest, kui meil oli paar aastat tagasi.

Saadud august 19, 2004; 15, 2004; 3, 2004. Harvardi meditsiinikooli Neurobioloogia osakonnast, Boston; Harvardi Ülikooli provintsi büroo. Aadresside ja kordustrükkide saatmise taotlused Dr Hymanile, Massachusettsi saali provintsi büroole, Harvardi ülikoolile, Cambridge'is, MA 02138; [meiliga kaitstud] (e-post).

Tehtud tööd

Abstraktne  |  Auhindade täitmisega seotud närvisüsteemide kaaperdamine  |  Ravimiga seotud märkide spetsiifilisuse mõjud  |  Sõltuvuse ja pikaajalise mälu raku- ja molekulaarmehhanismid  |  Järeldused  |  Tehtud tööd