Kommentaarid: See on mõeldud üldsusele, kuid see võib olla natuke tehniline. Sellegipoolest on see üks parimaid ja kõige täiuslikumaid artikleid, mis on kirjutatud sõltuvuse kohta.
Eric J. Nestler ja Robert C. Malenka
Veebruar 09, 2004
Narkootikumide kuritarvitamine põhjustab aju tasustamisskeemides pikaajalisi muutusi. Teadmised nende kohanduste rakulistest ja molekulaarsetest üksikasjadest võivad põhjustada uusi ravimeetodeid sõltuvust põhjustavate kompulsiivsete käitumiste jaoks.
Valged jooned peeglil. Nõel ja lusikas. Paljude kasutajate jaoks võib uimasti või sellega seotud tarvikute nägemine tekitada ootusärevust. Siis tuleb koos fikseerimisega tõeline kiirustamine: soojus, selgus, visioon, kergendus, tunne olla universumi keskmes. Lühikese aja jooksul tundub kõik õige. Kuid midagi juhtub pärast korduvat kokkupuudet narkootikumidega - olgu see siis heroiin või kokaiin, viski või kiirus.
Kord eufooria tekitanud summa ei toimi nii hästi ja kasutajad vajavad lasku või nurrumist, et end normaalsena tunda. ilma selleta muutuvad nad depressiooniks ja sageli ka füüsiliselt haigeks. Siis hakkavad nad ravimit sunniviisiliselt kasutama. Sel hetkel on nad sõltuvuses, kaotades kontrolli kasutamise üle ja kannatavad võimsa isu järele ka siis, kui põnevus on kadunud ja harjumus hakkab kahjustama nende tervist, rahandust ja isiklikke suhteid.
Neurobioloogid on juba ammu teadnud, et kuritarvitamise põhjustatud eufooria tekib seetõttu, et kõik need kemikaalid suurendavad lõpuks aju tasustamissüsteemi aktiivsust: keeruline närvirakkude ehk neuronite ahel, mis arenes pärast söömist või seksi peame tegema, et ellu jääda ja oma geene edasi anda. Vähemalt esialgu annab selle süsteemi valamine meile hea enesetunde ja julgustab kordama mis iganes tegevus meile sellist naudingut pakkus.
Kuid uued uuringud näitavad, et krooniline uimastitarbimine kutsub esile süsteemi neuronite struktuuri ja funktsiooni muutusi, mis kestavad nädalaid, kuid või aastaid pärast viimast parandust. Need kohandused summutavad perversselt krooniliselt kuritarvitatud aine meeldivaid mõjusid, kuid suurendavad samas ka isu, mis haarab sõltlast hävitavasse spiraali, mille hulka kuuluvad eskaleeruv kasutamine ning suurenenud sademed tööl ja kodus. Nende närvimuutuste parem mõistmine peaks aitama pakkuda paremaid sekkumisi sõltuvusse, et harjumust moodustavate ravimite ohvriks langenud inimesed saaksid oma aju ja elu tagasi nõuda.
Ravimid surevad
Arusaam, et mitmesugused kuritarvitamised viivad lõpuks sõltuvusse ühise tee kaudu, tulenesid peamiselt laboratoorsete loomade uuringutest, mis algasid umbes 40i aastat tagasi. Võimaluse korral annavad rotid, hiired ja mitteinimlikud primaadid ise samad ained, mida inimesed kuritarvitavad. Nendes katsetes on loomad ühendatud intravenoosse joonega. Seejärel õpetatakse neid vajutama ühte hooba, et saada ravimi infusiooni läbi IV, teise hoova, et saada suhteliselt ebahuvitav soolalahus, ja kolmandat hooba toidu pelleti saamiseks. Mõne päeva jooksul on loomad haaratud: nad on kergesti ise-administreerivad kokaiini, heroiini, amfetamiini ja paljusid teisi tavapäraseid harjumusi tekitavaid ravimeid.
Veelgi enam, lõpuks näitavad nad sõltuvuse erinevaid käitumisi. Üksikud loomad tarvitavad narkootikume tavapäraste tegevuste, näiteks söömise ja magamise arvelt - mõned isegi selleni, et surevad kurnatuse või alatoitumise tõttu. Enim sõltuvust tekitavate ainete, näiteks kokaiini puhul veedavad loomad suurema osa oma ärkvelolekuajast selle nimel, et rohkem saada, isegi kui see tähendab ühe tabamuse jaoks hoova sadu kordi vajutamist. Samamoodi nagu inimsõltlased kogevad narkootikumide atribuutika või kohtadega, kus nad on skoorinud, intensiivset isu, eelistavad ka loomad keskkonda, mida nad narkootikumidega seostavad - ala puuris, kus kangi vajutamine annab alati keemilise hüvitise .
Kui aine ära võetakse, lakkavad loomad peagi keemilise rahulolu nimel vaeva nägemast. Kuid naudingut ei unustata. Rott, kes on püsinud puhas - isegi kuid -, pöördub koheselt tagasi latti vajutava käitumise juurde, kui talle antakse lihtsalt kokaiini maitsta või kui ta pannakse puuri, mida ta seostab kõrge narkootikumiga. Ja teatud psühholoogilised stressid, näiteks perioodiline ootamatu jalašokk, saadavad rotid tagasi uimastite juurde. Need sama tüüpi stiimulid - kokkupuude narkootikumide väikeste annustega, ravimitega seotud vihjed või stress - põhjustavad iha ja tagasilangust inimese sõltlastel.
Seda enesehalduse seadistust ja sellega seotud tehnikaid kasutades kaardistasid teadlased aju piirkonnad, mis vahendavad sõltuvuskäitumist, ja avastasid aju preemiaringi keskse rolli. Narkootikumid juhivad seda ringi, stimuleerides selle tegevust jõu ja püsivusega, mis on suurem kui mis tahes looduslik tasu.
Autasuahela põhikomponent on mesolimbiline dopamiinisüsteem: närvirakkude komplekt, mis pärineb aju aluse lähedalt ventraalsest tegmentaalsest piirkonnast (VTA) ja saadab projektsioone aju esiosa sihtpiirkondadesse eriti frontaalse koore all olevale struktuurile, mida nimetatakse nucleus accumbensiks. Need VTA neuronid suhtlevad, saates keemilise messenger (neurotransmitteri) dopamiini nende pikkade projektsioonide terminalidest või otstest tuumaakumumiini neuronite retseptoritesse. Dopamiini rada VTA-st kuni nucleus accumbensini on sõltuvuse jaoks kriitiline: loomad, kellel on kahjustused nendes ajupiirkondades, ei tunne enam huvi kuritarvitatavate ainete vastu.
Rheostat of Reward
Preemiarajad on evolutsiooniliselt iidsed. Isegi lihtsal mullas elaval ussil Caenorhabditis elegans on algeline versioon. Nendes ussides põhjustab nelja kuni kaheksa dopamiini sisaldava peamise neuroni inaktiveerimine looma otse oma lemmiktoiduga bakterihunnikust mööda. Imetajatel on preemiaskeem keerulisem ja see on integreeritud mitme teise ajupiirkonnaga, mis aitavad värvida elamust emotsioonidega ja suunata inimese reageerimist tasulistele stiimulitele, sealhulgas toit, seks ja sotsiaalne suhtlus. Näiteks aitab mandelkeha hinnata, kas kogemus on nauditav või vastumeelne - ja kas seda tuleks korrata või vältida - ning aitab luua seoseid kogemuse ja muude vihjete vahel; hipokampus osaleb kogemuse mälestuste salvestamisel, sealhulgas kus, millal ja kellega see toimus; ja ajukoore otsmikupiirkonnad koordineerivad ja töötlevad kogu seda teavet ning määravad indiviidi lõpliku käitumise. Vahepeal toimib VTA-accumbensi teekond preemia reostaadina: see "ütleb" teistele ajukeskustele, kui tasuv tegevus on. Mida tasuvamaks peetakse tegevust, seda tõenäolisem on, et organism mäletab seda hästi ja kordab.
Ehkki enamik teadmisi aju tasulülituse kohta on saadud loomadelt, on viimase 10 aasta jooksul läbi viidud ajukuvamise uuringud näidanud, et samaväärsed teed kontrollivad inimeste looduslikke ja ravimipreemiaid. Funktsionaalse magnetresonantstomograafia (fMRI) või positronemissioontomograafia (PET) skaneerimise abil (meetodid, mis mõõdavad neuronite aktiivsusega seotud verevoolu muutusi), on teadlased jälginud, kuidas kokaiinisõltlastel tekkiv tuum süttib, kui neile pakutakse nurrumist. Kui samadele sõltlastele näidatakse videot, kus keegi kasutab kokaiini, või fotot valgetest joontest peeglil, reageerivad accumbens sarnaselt amygdala ja mõne ajukoorega. Ja samad piirkonnad reageerivad kompulsiivsetele mänguritele, kellele näidatakse mänguautomaatide pilte, mis viitab sellele, et VTA-accumbensi rajal on sarnaselt uimastisõltuvustel ka kriitiline roll.
Dopamiin, palun
Kuidas on võimalik, et mitmesugused sõltuvust tekitavad ained - millel puuduvad ühised struktuursed tunnused ja millel on kehale erinev mõju - kutsuvad kõik aju tasustamisskeemis esile sarnaseid reaktsioone? Kuidas saavad kokaiin, stimulant, mis paneb südame rassima, ja heroiin, valu leevendav rahusti, võivad mõnes mõttes olla nii vastandlikud ja samas sarnased preemiasüsteemi sihtimisel? Vastus on see, et kõik kuritarvitatavad ravimid põhjustavad lisaks muudele mõjudele ka tuumades dopamiini ja mõnikord ka dopamiini jäljendavaid signaale.
Kui VTA närvirakk on põnevil, saadab see elektrilise teate, mis kihutab mööda aksonit - signaali kandev "maanteel", mis ulatub accumbens tuuma. Signaal põhjustab dopamiini vabanemist aksoni otsast väikesesse ruumi - sünaptilisse lõhesse -, mis eraldab aksoniterminali tuumakujulises neuronis. Sealt haakub dopamiin oma retseptorile akumensu neuronil ja edastab selle signaali rakku. Signaali hilisemaks väljalülitamiseks eemaldab VTA neuron dopamiini sünaptilisest lõhest ja pakendab selle uuesti vastavalt vajadusele uuesti kasutamiseks.
Kokaiin ja teised stimulaatorid blokeerivad ajutiselt transportervalgu, mis tagastab neurotransmitteri VTA neuroniterminalidele, jättes seeläbi üle dopamiini liigse tuuma accumbensile.
Heroiin ja muud opiaadid seonduvad seevastu VTA neuronitega, mis tavaliselt sulgevad dopamiini tootvad VTA neuronid. Opiaatid vabastavad selle rakuklambri, vabastades seeläbi dopamiini sekreteerivad rakud täiendava dopamiini valamiseks accumbens'i tuumasse. Opiaatid võivad tekitada ka tugeva „tasu“ sõnumi, toimides otse tuumale.
Kuid ravimid annavad rohkem kui dopamiini lööki, mis tekitab eufooriat ja vahendab algset tasu ja tugevdamist. Aja jooksul ja korduval kokkupuutel käivitavad nad tasuliste skeemide järkjärgulised kohandused, mis tekitavad sõltuvust.
Addiction on sündinud
Sõltuvuse varajast staadiumi iseloomustavad tolerantsus ja sõltuvus. Pärast uimastitarbimist vajab sõltlane rohkem ainet, et saada sama mõju meeleolule või keskendumisele jne. See tolerantsus põhjustab seejärel uimastitarbimise suurenemist, mis tekitab sõltuvust - vajadus, mis avaldub valulike emotsionaalsete ja mõnikord ka füüsiliste reaktsioonidena, kui juurdepääs ravimile on piiratud. Nii sallivus kui ka sõltuvus tekivad seetõttu, et sagedane uimastitarbimine võib irooniliselt pärssida aju tasuliste ahelate osa.
Selle julma allasurumise keskmes on molekul, mida tuntakse kui CREB-d (cAMP-vastuse elementi siduv valk). CREB on transkriptsioonifaktor, valk, mis reguleerib geenide ekspressiooni või aktiivsust ja seega närvirakkude üldist käitumist. Kui manustatakse kuritarvitavaid ravimeid, tõuseb dopamiini kontsentratsioon tuumas accumbensis, põhjustades dopamiinile reageerivaid rakke, et suurendada väikese signaalimolekuli, tsüklilise AMP (cAMP) tootmist, mis omakorda aktiveerib CREB. Pärast CREB sisselülitamist seob see teatud geenide komplekti, mis käivitab nende geenide kodeerivate valkude tootmise.
Krooniline uimastitarbimine põhjustab CREB pidevat aktiveerimist, mis suurendab selle sihtmärk-geenide ekspressiooni, millest mõned kodeerivad valke, mis seejärel summutavad tasu ahelat. Näiteks kontrollib CREB dünorfiini, mis on oopiumi sarnaste efektidega loodusliku molekuli, tootmist.
Dünorfiini sünteesib alamhulk neuroneid accumbens tuumas, mis lingivad tagasi ja pärsivad VTA neuroneid. Dünorfiini indutseerimine CREB poolt pärsib seeläbi aju tasulülituse, indutseerides tolerantsuse, muutes sama vana ravimiannuse vähem tasuvaks. Dünorfiini suurenemine aitab kaasa ka sõltuvusele, kuna selle preemiaraja pärssimine jätab indiviidi ravimi puudumisel masendusse ega suuda varem nauditavatest tegevustest rõõmu tunda.
Kuid CREB on ainult killuke loost. See transkriptsioonifaktor lülitatakse välja mõne päeva jooksul pärast uimastitarbimise lõpetamist. Seega ei saa CREB arvestada pikemaajalise haardega, mis väärkoheldud ainetel ajus on - aju muutuste tõttu, mis põhjustavad sõltlastel mõne aasta või aastakümnete pikkuse karskuse tõttu tagasi aine. Sellist tagasilangust põhjustab suures osas sensibiliseerimine - nähtus, mille tõttu ravimi toime suureneb.
Kuigi see võib tunduda vastunäidustusena, võib sama ravim põhjustada nii tolerantsust kui ka sensibiliseerimist.
Varsti pärast tabamust on CREB aktiivsus kõrge ja tolerantseeskirjad: kasutajal on vaja mitu päeva ravimit suurendada, et hülgata tasu ahel. Aga kui sõltlane loobub, väheneb CREB tegevus. Sel hetkel tekib sallivus ja sensibiliseerimine, käivitades intensiivse iha, mis on narkomaania kompulsiivse käitumise aluseks. Ainuüksi maitse või mälu võib sõltlast tagasi tõmmata. See järeleandmatu igatsus püsib ka pärast pikka erapooletust. Sensibiliseerimise juurte mõistmiseks peame otsima molekulaarseid muutusi, mis kestavad kauem kui paar päeva. Üks kandidaat on teine transkriptsioonifaktor: delta FosB.
Tee taandumisele
Delta FosB tundub sõltuvuses olevat väga erinev, kui CREB. Hiirte ja rottidega läbiviidud uuringud näitavad, et vastusena kroonilisele narkootikumide kuritarvitamisele tõusevad delta FosB kontsentratsioonid järk-järgult ja järk-järgult tuuma accumbensis ja teistes aju piirkondades. Pealegi, kuna valk on erakordselt stabiilne, jääb see närvirakkudes aktiivseks nädalat kuni kuud pärast ravimi manustamist, mis on püsivus, mis võimaldaks tal säilitada muutused geeniekspressioonis kaua pärast ravimi võtmise lõpetamist.
Uuringud mutantsetest hiirtest, mis toodavad liigses koguses delta FosB tuumas accumbensis, näitavad, et selle molekuli pikaajaline induktsioon põhjustab loomade ülitundlikkust ravimite suhtes. Nendel hiirtel oli pärast ravimite tühistamist ja hiljem kättesaadavaks tegemist väga suur tõenäosus retsidiivide tekkeks - järeldus viitab sellele, et delta FosB kontsentratsioonid võivad aidata kaasa tundlikkuse pikaajalisele suurenemisele inimeste tasustamisrajades. Huvitaval kombel toodetakse delta FosB-d ka hiirte tuumades vastuseks korduvatele mitteravimite hüvedele, nagu näiteks liigne rataste liikumine ja suhkru tarbimine. Seega võib sellel olla üldisem roll sundkäitumise kujunemisel paljude tasuvate stiimulite suhtes.
Hiljutised tõendid viitavad mehhanismile, kuidas sensibiliseerimine võiks püsida ka pärast delta FosB kontsentratsiooni normaliseerumist. Krooniline kokkupuude kokaiiniga ja teiste kuritarvitavate ravimitega kutsub teadaolevalt esile tuuma accumbens'i neuronite signaali vastuvõtvad oksad võrsuma täiendavaid pungi, mida nimetatakse dendriitseteks okasteks, mis tugevdavad rakkude sidemeid teiste neuronitega. Närilistel võib see võrsumine jätkuda mõni kuu pärast ravimi võtmise lõpetamist. See avastus viitab sellele, et delta FosB võib vastutada lisatud okaste eest.
Kõrge spekulatiivne ekstrapoleerimine nendest tulemustest tõstab esile võimaluse, et delta FosB aktiivsuse poolt tekitatud täiendavad ühendused võimendavad sidemeid sisaldavate rakkude vahelist signaalimist aastaid ja et selline kõrgendatud signaalimine võib põhjustada aju ülereageerumist ravimitega seotud märkide suhtes. Dendriitilised muutused võivad lõppkokkuvõttes olla peamine kohanemine, mis võtab arvesse sõltuvust.
Õppimise sõltuvus
Siiani oleme keskendunud ravimite põhjustatud muutustele, mis on seotud dopamiiniga aju tasustamissüsteemis. Tuletame siiski meelde, et teised ajupiirkonnad - nimelt amigdala, hipokampus ja frontaalne ajukoor - on seotud sõltuvusega ning suhtlevad edasi-tagasi VTA ja nucleus accumbensiga. Kõik need piirkonnad räägivad preemia rajaga, vabastades neurotransmitteri glutamaadi. Kui kuritarvitamise ravimid suurendavad dopamiini vabanemist VTA-st accumbens'i tuuma, muudavad nad ka VTA ja accumbens'i reageerimisvõimet glutamaadile päevadeks.
Loomkatsed näitavad, et muutused tundlikkuses glutamaadile tasustamisrežiimis suurendavad nii dopamiini vabanemist VTA-st kui ka reaktsiooni dopamiini suhtes tuuma accumbensis, soodustades seeläbi CREB ja delta FosB aktiivsust ja nende molekulide õnnetu toimeid.
Lisaks tundub, et see muutunud glutamaadi tundlikkus tugevdab neuronaalseid radu, mis seovad narkootikumide võtmise kogemuste mälestusi suure tasuga, andes seeläbi soovi otsida ravimit.
Mehhanismi, mille abil ravimid muudavad preemiaraja neuronites tundlikkust glutamaadi suhtes, pole veel kindlalt teada, kuid tööhüpoteesi saab sõnastada selle põhjal, kuidas glutamaat mõjutab hipokampuse neurone. Seal võivad teatud tüüpi lühiajalised stiimulid raku reaktsiooni glutamaadile mitme tunni jooksul tugevdada. Pikaajaliseks potentseerimiseks nimetatud nähtus aitab mälestustel tekkida ja see näib olevat vahendatud teatud glutamaati siduvate retseptorvalkude süstimisega rakusisestest kauplustest, kus need pole funktsionaalsed, närvirakkude membraanile, kus nad saavad reageerida glutamaadile vabastati sünapsi. Narkootikumide kuritarvitamine mõjutab glutamaadi retseptorite sulgemist palgateel. Mõned leiud viitavad sellele, et need võivad mõjutada ka teatud glutamaadi retseptorite sünteesi.
Kokkuvõttes edendavad kõik ravimeid põhjustatud muutused tasu ahelas, mida me arutlesime, lõpuks sallivust, sõltuvust, iha, retsidiivi ja keerukaid käitumisi, mis kaasnevad sõltuvusega.
Paljud detailid jäävad saladuslikuks, kuid võime mõned asjad kindlalt öelda. Pikaajalisel uimastitarbimisel ja vahetult pärast selle kasutamise lõpetamist domineerivad muutused tsüklilise AMP kontsentratsioonides ja CREB aktiivsus preemiaraja neuronites. Need muutused põhjustavad tolerantsust ja sõltuvust, vähendades tundlikkust ravimi suhtes ja muutes sõltlaseks masenduse ja motivatsiooni. Pikema erapooletuse korral domineerivad muutused delta FosB aktiivsuses ja glutamaadi signaalimine. Need tegevused näivad olevat need, mis tõmbavad sõltlast enamatele - suurendades tundlikkust uimasti mõju suhtes, kui seda pärast aegumist uuesti kasutatakse, ja tekitades võimsaid vastuseid mälestustele möödunud kõrgpunktidest ja vihjetele, mis neid mälestusi pähe toovad.
CREB, delta FosB ja glutamaadi signaaliülekande muudatused on sõltuvuse keskmes, kuid kindlasti pole see kogu lugu. Teadusuuringute edenedes avastavad neuroteadlased kindlasti tasu ahelas ja sellega seotud aju valdkondades muid olulisi molekulaarseid ja rakulisi kohandusi, mis valgustavad sõltuvuse tõelist olemust.
Ühine ravi?
Lisaks narkomaania bioloogilise aluse mõistmise parandamisele pakub nende molekulaarsete muutuste avastamine uudseid eesmärke selle häire biokeemiliseks raviks. Ja vajadus värskete ravimeetodite järele on tohutu. Lisaks sõltuvuse ilmsele füüsilisele ja psühholoogilisele kahjustusele on see haigus meditsiiniliste haiguste peamine põhjus. Alkohoolikud on altid maksatsirroosile, suitsetajad on vastuvõtlikud kopsuvähile ja heroiinisõltlased levitavad nõelu jagades HIV-i. USA-s on sõltuvuse tervisele ja tootlikkusele tekitatud kahju hinnanguliselt üle 300 miljardi dollari aastas, mis teeb sellest ühiskonna ühe tõsisema probleemi. Kui sõltuvuse määratlust laiendatakse, et see hõlmaks ka teisi sundpatoloogilise käitumise vorme, näiteks ülesöömist ja hasartmänge, on kulud palju suuremad. Teraapiad, mis suudaksid parandada kõrvalekalduvaid, sõltuvust tekitavaid reaktsioone stiimulite premeerimisele - olgu see siis kokaiin või juustukook või põnevus blackjackil võita - tooksid ühiskonnale tohutut kasu.
Tänapäeva ravi ei suuda enamikku sõltlastest ravida. Mõned ravimid takistavad ravimi jõudmist sihtmärgini. Need meetmed jätavad kasutajatele ajusõltuvuse ja uimastihimu. Muud meditsiinilised sekkumised jäljendavad ravimi toimet ja summutavad seeläbi iha piisavalt kaua, et sõltlane saaks harjumuse lüüa. Need keemilised asendajad võivad aga lihtsalt asendada ühe harjumuse teisega. Ja kuigi mittemeditsiiniline, taastusravi - näiteks populaarsed 12-astmelised programmid - aitavad paljudel inimestel oma sõltuvustega maadelda, kukuvad osalejad siiski kiiresti alla.
Sõltuvalt sõltuvuse bioloogiast, võivad teadlased ühel päeval välja töötada ravimid, mis aitavad võidelda väärkohtlemise narkootikumide pikaajalise mõjuga või kompenseerida seda aju tasulistele piirkondadele. Spetsiifiliselt glutamaadi või dopamiiniga seonduvad retseptorid tuumas accumbensis või kemikaalid, mis takistavad CREB-l või delta FosB-l selles piirkonnas oma sihtgeenidele mõjuda, võivad potentsiaalselt leevendada narkomaani sõltlast.
Lisaks peame õppima ära tundma neid inimesi, kes sõltuvad kõige rohkem. Kuigi psühholoogilised, sotsiaalsed ja keskkonnaalased tegurid on kindlasti olulised, näitavad tundlikud pered uuringud, et inimestel on 50i protsent narkomaania riskist geneetiline. Konkreetsed kaasatud geenid ei ole veel kindlaks tehtud, kuid kui tundlikud isikud võiksid varakult ära tunda, võib sekkumine olla suunatud sellele haavatavale elanikkonnale.
Kuna sõltuvuses toimivad emotsionaalsed ja sotsiaalsed tegurid, ei saa me eeldada, et ravimid ravivad sõltuvussündroomi täielikult. Kuid võime loota, et tulevased ravimeetodid summutavad intensiivseid bioloogilisi jõude - sõltuvust, isusid -, mis põhjustavad sõltuvust ja muudavad seeläbi psühhosotsiaalsed sekkumised tõhusamaks sõltlase keha ja vaimu ülesehitamisel.
ERIC J. NESTLER ja ROBERT C. MALENKA uurivad narkomaania molekulaarset alust. Texase Ülikooli Dallas'i lääneosakonna psühhiaatriaosakonna professor ja esimees Nestler valiti 1998i meditsiiniinstituuti. Psühhiaatria- ja käitumisteaduste professor Stanstovi Ülikooli meditsiinikoolis osales Malenka sinna pärast seda, kui ta oli Kalifornias Ülikooli narkomaania keskuse direktor San Franciscos. Steven E. Hymani, nüüd Harvardi ülikoolis, kirjutas Nestler ja Malenka õpiku „Neurofarmakoloogia molekulaarne alus” (McGraw-Hill, 2001).
;