J Neurosci. 2014 Aug 20; 34 (34):11461-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1611-14.2014.
Kassid HM1, Thibault M2, Pfau M1, Heller E1, Eagle A2, Gajewski P2, Bagot R1, Colangelo C3, Abbott T3, Rudenko G4, Neve R5, Nestler EJ1, Robison AJ6.
Abstraktne
Uimastite geeniekspressiooni stabiilseid muutusi on uuritud sõltuvuses olevate riikide vahendajatena. Eriti huvipakkuv on transkriptsioonifaktor AFosB, kärbitud ja stabiilne FosB geeniprodukt, mille ekspressioon tuuma accumbensis (NAc), mis on võtmetähtsusega tasu piirkond, on indutseeritud kroonilise ekspositsiooniga peaaegu kõikidele kuritarvitamise ravimitele ja reguleerib nende psühhomotoorseid ja rahuldavaid efekte.
Fosforüülimine Ser (27) juures aitab kaasa ΔFosB stabiilsusele ja akumulatsioonile pärast korduvat kokkupuudet ravimitega ja oHiljutine töö näitab, et proteiinkinaas CaMKIIα fosforüleerib AFosB Ser-is (27) ja reguleerib selle stabiilsust in vivo.
Siin identifitseerime ΔFosB-l kaks täiendavat saiti, mis fosforüülitakse in vitro CaMKIIα poolt, Thr (149) ja Thr (180), ja näidata nende regulatsiooni in vivo kroonilise kokaiini poolt. Näitame, et Thr (149) (T149D) fosfomimeetiline mutatsioon suurendab oluliselt AP-1 transkriptsiooni aktiivsust, samas kui alaniinmutatsioon ei mõjuta transkriptsiooni aktiivsust võrreldes metsiktüübiga (WT) ΔFosB.
Kasutades in vivo viiruse vahendatud geeniülekannet ΔFosB-T149D või ΔFosB-T149A in hiire NAc, määrasime, et ΔFosB-T149D NAc-s põhjustab suurema lokomotoorse aktiivsuse vastuseks kokaiini algsele madalale annusele kui WT ΔFosB, üleekspressiooni ajal ΔFosB-T149A ei põhjusta psühhomotoorset sensibiliseerimist kroonilise madala doosiga kokaiiniga, mida täheldatakse pärast WT ΔFosB üleekspressiooni, ja kaotab sensibiliseerimise, mida täheldati kontroll-loomadel kõrgema kokaiini annusega.
Näitame veel, et Thr (149) mutatsioon ei mõjuta hiire NAc-s üleekspresseeritud ΔFosB stabiilsust, mis viitab sellele, et nende mutatsioonide käitumuslikke toimeid mõjutavad nende muudetud transkriptsioonilised omadused.
Copyright © 2014 autorid 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.
MÄRKSÕNAD:
CaMKII; accumbens; kokaiin; fosforüülimine; transkriptsioon; δFosB
;