Hüvitise ja vastumeelsuse bioloogilised substraadid: tuuma accumbens'i aktiivsuse hüpotees (2009)

KOMMENTAARID: Dopamiini ja tuuma kogunemise üksikasjalik ülevaade tasu ja vastumeelsuse osas.

TÄISUURING

William A. Carlezon, Jr.¹ ja Mark J. Thomas²

Autor info ► Autoriõiguse ja litsentsi teave ►

Väljaandja selle artikli lõplik redigeeritud versioon on saadaval aadressil Neurofarmakoloogia

Vaata teisi PMC artikleid tsitaat avaldatud artiklis.

Abstraktne

Nukleum accumbens (NAc) on mesokortikolimbilise süsteemi kriitiline element, ajuahel, mis on seotud tasu ja motivatsiooniga. See baasjuure struktuur võtab vastu dopamiini (DA) sisendi ventralisest tegmentaala (VTA) ja glutamaadi (GLU) sisendist piirkondadest, sealhulgas prefrontaalsest ajukoorest (PFC), amygdala (AMG) ja hipokampusest (HIP). Sellega integreeritakse see limbiliste ja kortikaalsete piirkondade sisendid, ühendades motivatsiooni tegevusega. Riigikontrollil on väljakujunenud roll kuritarvitatavate ravimite ja looduslike hüvede, nagu toit ja seksuaalkäitumine, rahuldava mõju vahendamisel. Siiski on farmakoloogiliste, molekulaarsete ja elektrofüsioloogiliste tõendite kogumine tekitanud võimaluse, et tal on oluline (ja mõnikord ka alateadlik) roll vastumeelsete riikide vahendamisel. Siin vaadeldakse tõendeid selle kohta, et rahuldust andvad ja aversiivsed olekud on kodeeritud NAc keskmise spiny GABAergiliste neuronite aktiivsuses, mis moodustavad enamiku selle piirkonna neuronitest. Kuigi see tööpoliitiline hüpotees on küll lihtne, on seda võimalik kasutada olemasolevate ja uute tehnoloogiate, sealhulgas elektrofüsioloogia, geenitehnoloogia ja funktsionaalse aju pildistamise kombinatsioonide abil. Moodiaolude põhilisest neurobioloogiast sügavam arusaamine hõlbustab hästi talutavate ravimite väljatöötamist, mis ravivad ja ennetavad sõltuvust ja teisi seisundeid (nt meeleoluhäireid), mis on seotud aju motivatsioonisüsteemide reguleerimisega.

Meeleoluliste riikide bioloogilist alust, nagu tasu ja vastumeelsus, ei mõisteta. Nende riikide klassikalised preparaadid on seotud mesokortikolimbilise süsteemiga, mis sisaldab aju piirkondi, sealhulgas NAc, VTA ja PFC, tasu eest (Bozarth ja Wise, 1981; Goeders ja Smith, 1983; Wise ja Rompré, 1989). Teised aju piirkonnad, sealhulgas amygdala, periaquaductal hall ja locus coeruleus, on sageli seotud vastumeelsusega (Aghajanian, 1978; Phillips ja LePaine, 1980; Bozarth ja Wise, 1983). Kuid arusaam, et teatud aju piirkonnad vahendavad tasu või vastumeelsust kitsalt ja jäigalt, on muutumas arhailiseks. Üha keerukamate tööriistade ja meetodite väljatöötamine on võimaldanud uusi lähenemisviise, mis annavad tõendeid mõju kohta, mida varem oleks olnud raske tuvastada (kui mitte võimatu). Nagu üks näide meie enda tööst, oleme leidnud, et NAc-s esile kerkinud silmapaistev neuroadaptatsioon narkootikumide kuritarvitamisega (transkriptsioonifaktori CREB aktiveerimine) aitab kaasa näriliste depressiivsetele ja aversiivsetele seisunditele (ülevaatamiseks vaata Carlezon et al., 2005). Teised tööd näitavad, et dopamiinergiliste neuronite aktiivsuse muutused VTA-s, mis annavad sisendit NAc-le, mis on integreeritud glutamatergiliste sisenditega sellistes valdkondades nagu PFC, AMG ja HIP, võivad samuti kodeerida nii rahuldust andvaid kui ka aversiivseid olekuid (Liu et al., 2008).

Käesolevas ülevaates keskendume NAc rollile lihtsa tasu ja vastumeelsuse tingimustes. NAc aktiivsuse roll keerulisemates riikides, nagu narkootikumide iha ja narkootikumide otsimine, ei kuulu selle läbivaatamise ulatusse, kuna need riigid sõltuvad kogemustest sõltuvatest neuroadaptatsioonidest ja ei hõlma kergesti rahuldavate ja vastumeelsete riikide põhikontseptsioonide kaardistamist. Parem arusaam tasu ja vastumeelsuse neurobioloogiast on kriitilise tähtsusega keeruliste häirete, näiteks sõltuvuse ravis. See küsimus on eriti oluline, sest selles valdkonnas kasutatakse ära aastakümnete kestnud uuringuid kuritarvituste uimastite kohta, et liikuda sõltuvushäirete ravi ratsionaalse kujundamise suunas. Uute ravimite nõue ületab pelgalt narkootikumide iha, narkootikumide otsimise või muude sõltuvust tekitavate käitumiste vähendamise. Selleks, et olla efektiivne terapeutiline ravim, peab sõltuv aju taluma ravimit, või vastavus (mida mõnikord nimetatakse kinni pidamiseks) on halb. On juba näiteid ravimitest (nt naltreksoonist), mis loomade andmete põhjal ilmnevad erakordselt suurel määral alkoholi ja opiaatide tarbimise vähendamiseks, välja arvatud see, et sõltlased teatavad sageli aversiivsetest mõjudest ja lõpetavad ravi (Weiss et al., 2004). Meetodid, mille abil ennustatakse kasulikke või aversiivseid vastuseid normaalsetes ja sõltuvates ajus, kiirendaksid narkootikumide avastamise, ravimite väljatöötamise ja sõltuvuse taastumise tempot. Siin vaadeldakse lihtsate tööhüpoteeside tõendeid, et rahuldust andvad ja vastumeelsed olekud on kodeeritud NAc keskmise spin-GABAergiliste neuronite aktiivsuse poolt.

II. Riigikontroll

NAc sisaldab striatumi vatsakomponente. On laialdaselt tunnustatud, et NAc, südamiku ja kest on kaks peamist funktsionaalset komponenti, mida iseloomustavad diferentseeritud sisendid ja väljundid (vt. Zahm, 1999; Kelley, 2004; Surmeier et al., 2007). Hiljutised ravimvormid jagavad need kaks komponenti veelgi täiendavateks alampiirkondadeks (sealhulgas NAc kesta koonus ja vahepealne ala) (Todtenkopf ja Stellar, 2000). Sarnaselt dorsaalse striatumiga moodustavad GABA-d sisaldavad keskmised närvirakkud (MSN) enamiku NAc rakkudest (~ 90 – 95%), ülejäänud rakud on kolinergilised ja GABAergilised interneuronid (Meredith, 1999). Striatuse piirkonnad sisaldavad nende MSN-de alamgruppe: nn “otsese” ja “kaudse” rajaGerfen et al., 1990; Surmeier et al., 2007). Otsetee MSN-id ekspresseerivad peamiselt dopamiini D1-tüüpi retseptoreid ja endogeenset opioidpeptiidi dünorfiini ning projitseerivad otseselt tagasi keskjoonesse (materia nigra / VTA). Seevastu kaudse raja MSN-d ekspresseerivad peamiselt dopamiini D2-tüüpi retseptoreid ja endogeenset opioidpeptiidi enkefaliini ning projitseerivad kaudselt keskjoonesse piirkondade, sealhulgas ventraalse pallaadiumi ja subtalaamse tuuma kaudu. Traditsioonilised preparaadid kinnitavad, et dopamiini toime D1-tüüpi retseptoritele, mis on seotud G-valgu G-ga_s (stimuleeriv) ja seostub adenülaattsüklaasi aktiveerimisega, kipuvad erutama otseliini MSN-e (Albin et al., 1989; Surmeier et al., 2007). Nende rakkude suurenenud aktiivsus peaks eeldatavasti suurendama GABAergilist ja dünorfiini (endogeenset ligandit κ-opioidiretseptorite puhul), mis sisestatakse mesolimbilisse süsteemi, ja negatiivset tagasisidet keskmise aju dopamiini rakkudele. Seevastu dopamiini toime D2-tüüpi retseptoritele, mis on ühendatud G-ga_i (inhibeeriv) ja seostub adenülaattsüklaasi inhibeerimisega, kipuvad inhibeerima kaudse raja MSN-e (Albin et al., 1989; Surmeier et al., 2007). Nende rakkude inhibeerimine peaks eeldatavasti vähendama GABAergilist ja enkefaliini (endogeenset ligandi δ-opioidiretseptorite juures), mis sisestatakse ventraalsesse pallidumi, piirkonda, mis tavaliselt pärsib subalamüürseid rakke, mis aktiveerivad talamuse inhibeerivaid sisendeid. Mitme sünaptilise seose kaudu aktiveerib kaudse kaudse tee inhibeerimine NAc tasemel (vt. Kelley, 2004).

Nagu neuronid kogu ajus, ekspresseerivad MSN-d samuti glutamaadi suhtes tundlikke AMPA ja NMDA retseptoreid. Need retseptorid võimaldavad glutamaadi sisendit aju piirkondadest, nagu AMG, HIP ja PFC sügavad (infralimbilised) kihid (O'Donnell ja Grace, 1995; Kelley et al., 2004; Grace et al., 2007) NAc MSN-ide aktiveerimiseks. Dopamiini ja glutamaadi sisendid võivad üksteist mõjutada: näiteks D1-tüüpi retseptorite stimuleerimine võib vallandada glutamaadi (AMPA ja NMDA) retseptori subühikute fosforüülimise, reguleerides seeläbi nende pinnaekspressiooni ja subühikute kompositsiooni (Snyder et al., 2000; Chao et al., 2002; Mangiavacchi et al., 2004; Chartoff jt, 2006; Hallett et al., 2006; Sun jt, 2008). Seega on NAc seotud ergutite glutamaadi sisendite, mõnikord erutavate dopamiini (D1-sarnaste) sisendite ja mõnikord inhibeerivate dopamiini (D2-sarnaste) sisendite integreerimisega. Arvestades, et VTA-l on kalduvus olla ühtlane - aktiveerimine - nii tasuvale (nt morfiinile, vt DiChiara ja Imperato, 1988; Leone et al., 1991; Johnson ja North, 1992) ja aversive (Dunn, 1988; Herman et al., 1988; Kalivas ja Duffy, 1989; McFarland jt, 2004) stiimulid, NAc võime integreerida neid ergastavaid ja inhibeerivaid signaale allavoolu mesolimbilistest dopamiini neuronitest on tõenäoliselt võtmeroll valentsuse ja reguleeriva meeleolu kinnitamisel.

III. Riigikontrolli roll tasuvates riikides

On hästi aktsepteeritud, et riigikontrollil on tasustamisel võtmeroll. Teooriad selle rollist motivatsioonis on olnud meie arusaamises sõltuvusest (näiteks Bozarth ja Wise, 1987; Rompré ja Wise, 1989). On olemas 3i peamised tõendid, mis mõjutavad NAc-d tasu eest, mis hõlmab farmakoloogilisi, molekulaarseid ja elektrofüsioloogilisi lähenemisviise.

A. Farmakoloogilised tõendid

On tõestatud, et kuritarvitamisvahendid (Di Chiara ja Imperato, 1988) ja looduslikud hüved (Fibiger et al., 1992; Pfaus, 1999; Kelley, 2004) on ühine toime dopamiini ekstratsellulaarsete kontsentratsioonide tõstmiseks NAc-s. Lisaks vähendavad NAc kahjustused stimulaatorite ja opiaatide rahuldavat mõju (Roberts et al., 1980; Kelsey et al., 1989). Farmakoloogilised uuringud rottidega (nt. Caine et al., 1999) ja ahvid (nt Caine et al., 2000) näitavad, et D2-tüüpi retseptori funktsioon mängib tasustamisel kriitilist rolli. Siiski on uuringud, mis hõlmasid uimastite otsest mikroinfusiooni sellesse valdkonda, mis on andnud kõige tugevama tõendusmaterjali selle rolli kohta tasuvates riikides. Näiteks manustavad rotid dopamiini vabastavat ainet amfetamiini otse NAc-sse (Hoebel et al., 1983), mis näitab ekstratsellulaarse dopamiini tõusu tugevdavat toimet selles piirkonnas. Rotid manustavad ka dopamiini tagasihaarde inhibiitori kokaiini NAc-sse, kuigi see toime on üllatavalt nõrk võrreldes amfetamiiniga (Carlezon et al., 1995). See tähelepanek on viinud spekulatsioonini, et kokaiini tasuv mõju on vahendatud väljaspool riiklikku bürood piirkondades, mis sisaldavad lõhna tuberkleeni (Ikemoto, 2003). Kuid rottidel on dopamiini tagasihaarde inhibiitori nomifensiin NA-sse enesekindlalt (Carlezon et al., 1995), mis viitab sellele, et kokaiini lokaalanesteetilised omadused raskendavad uuringuid, milles ravimit manustatakse otse neuronitele. Dopamiini D2-selektiivse antagonisti sulpiriidi samaaegne infusioon nõrgendab intrakraniaalset nomifensiini manustamist, näidates D2-tüüpi retseptorite võtmerolli selle ravimi NAc-siseste mikroinfusioonide kasulikus mõttes. Kui uurida koos teiste uuringute tõenditega (vt Rompré ja Wise, 1989), on need uuringud täielikult kooskõlas 1980i teooriatega, mille kohaselt dopamiini toimingud riiklikus büroos mängivad vajalikku ja piisavat rolli tasustamisel ja motivatsioonil .

Kuigi on vähe vastuolusid, et dopamiini toimingud NAc-s on tasu eest piisavad, hakkas muu töö vaidlustama mõtet, et need on vajalikud. Näiteks manustavad rottid morfiini otse NAc-sse (Vanad, 1982), eemal vallandustsoonist (VTA), kus ravim toimib rakuvälise dopamiini tõstmiseks NAc-s (Leone et al., 1991; Johnson ja North, 1992). Arvestades, et μ- ja δ-opioidiretseptorid asuvad otse NAc MSN-idel (Mansour jt, 1995) olid need andmed esimesed, mis viitasid sellele, et tasu võib käivitada sündmused, mis toimuvad paralleelselt dopamiini poolt käivitatud (või allavoolu). Rotid annavad ise ka NAc-sse fiktslidiini (PCP), kompleksset ravimit, mis on dopamiini tagasihaarde inhibiitor ja mittekonkureeriv NMDA-antagonist.Carlezon ja Wise, 1996). Kaks tõendeid näitavad, et see toime ei sõltu dopamiinist. Esiteks ei mõjuta dopamiini D2-selektiivse antagonisti sulpiriidi kaasinfusioon PCP intrakraniaalset eneseanalüüsi; ja teiseks, rotid manustavad ise teisi mittekonkureerivaid (MK-801) või konkureerivaid (CPP) NMDA antagoniste, millel puudub otsene mõju dopamiini süsteemidele otse NAc-sse (Carlezon ja Wise, 1996). Need andmed näitasid varakult tõendeid selle kohta, et NMDA retseptorite blokeerimine NAc-s on piisav tasu saamiseks ja pikemaajaliselt võib tasu olla dopamiinist sõltumatu. NMDA-retseptorite blokaad peaks eeldatavalt vähendama NAc MSN-i erutatavust, ilma et see mõjutaks AMPA-retseptorite vahendatud algväärtust tekitavat sisendit (Uchimura et al., 1989; Pennartz et al. 1990). Tähtis on see, et rottidel manustati ka PDA-de sügavates kihtides NMDA antagoniste.Carlezon ja Wise, 1996), mis suunavad otse NAc-le (vt Kelley, 2004) ja on kontseptualiseeritud kui inhibeeriva („STOP!”) motivatsioonahela osa (Childress, 2006). Üheskoos vaadeldes andsid need uuringud kaks olulist tõendusmaterjali, mis on meie praeguse tööhüpoteesi koostamisel mänginud olulist rolli: esiteks, et dopamiinist sõltuv tasu nõrgeneb D2-tüüpi retseptorite blokeerimine, mis on valdavalt pärssivad retseptorid. NAc-s kaudse raja MSN-id; ja teiseks, sündmused, mis eeldatavasti vähendavad NAc üldist ergastatavust (nt G stimuleerimine)_ikombineeritud opioidiretseptorid, ergutatud NMDA-retseptorite stimuleerimise vähenemine, vähendatud erutussisend) on piisavad tasu saamiseks. Selle tõlgenduse tulemusel töötati välja tasustamismudel, mille puhul kriitiline sündmus on MSN-de aktiveerimise vähenemine NAc-s (Carlezon ja Wise, 1996).

Teised farmakoloogilised tõendid toetavad seda teooriat ning mõjutavad kaltsiumi (Ca2 +) ja selle teise saatjafunktsiooni. Aktiveeritud NMDA retseptorid väravad Ca2 +, intratsellulaarne signaalimolekul, mis võib mõjutada membraani depolarisatsiooni, neurotransmitteri vabanemist, signaaliülekannet ja geenireguleerimist (vt Carlezon ja Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005). L-tüüpi Ca2 + antagonisti diltiaseemi mikroinjektsioon otse NAc-sse suurendab kokaiini (Chartoff jt, 2006). Mehhanismid, mille abil diltiaseemi poolt põhjustatud Ca2 + sissevoolu mõjutused ei ole teada. Üks võimalus on see, et Ca2 + sissevoolu blokeerimine pinge abil juhitavate L-tüüpi kanalite kaudu vähendab närvirakkude põletamise kiirust ventralises NAc-s (Cooper ja White, 2000). Oluline on siiski märkida, et ainult diltiaseem ei olnud rahuldav, vähemalt nendes uuringutes testitud annuste juures. See võib viidata sellele, et Ca2 + sissevoolu algtasemed L-tüüpi kanalite kaudu NAc-s on tavaliselt madalad ja neid on raske veelgi vähendada. Sellega kaasneb võimalus, et diltiaseemi mikroinjektsioon vähendab NAc-i vahendatud kokaiini aversiivseid toimeid, paljastades tasu. Näiteks on transkriptsioonifaktori cAMP vastuselemendi siduva valgu (CREB) aktiivsus NAc-s seotud aversiivsete seisunditega ja kokaiini tasu vähenemisega (Pliakas et al., 2001; Nestler ja Carlezon, 2006). CREB aktiveerimine sõltub fosforüülimisest, mis võib toimuda L-tüüpi Ca2 + kanalite aktiveerimise kaudu.Rajadhyaksha et al., 1999). Fosforüülitud CREB võib indutseerida dünorfiini, neuropeptiidi ekspressiooni, mis võib kaasa aidata aversiivsetele seisunditele κ-opioidiretseptorite aktiveerimise kaudu NAc-s (ülevaatamiseks vt Carlezon et al., 2005). NAc Ca2 + potentsiaalne roll rahuldust andvate ja vastumeelsete riikide reguleerimisel on meie töö ühine teema, mida selgitatakse üksikasjalikumalt allpool.

B. Molekulaarsed tõendid

Hiirtel, kellel puuduvad dopamiini D2-tüüpi retseptorid, on vähenenud tundlikkus kokaiini rahuldava toime suhtes (Welter jt, 2007). D2-tüüpi retseptorite ablatsioon vähendab samuti morfiini (Maldonado et al., 1997) - tõenäoliselt vähendades ravimi võimet stimuleerida dopamiini VTA mehhanismide kaudu: Leone et al., 1991; Johnson ja North, 1992) - ja külgsuunaline hüpotalamuse aju stimulatsioon (Elmer et al., 2005). Nende tulemuste üheks tõlgenduseks on see, et D2-tüüpi retseptorite kadu NAc-s vähendab dopamiini võimet pärssida kaudset rada, mis on eeldatav tasu mehhanism. Need tähelepanekud, kombineerituna tõenditega, et inimese sõltlased on vähendanud dopamiini D2-tüüpi retseptori seondumist NAc-s, viitavad sellele, et see retseptor mängib olulist rolli tasu kodeerimisel (Volkow jt, 2007).

Molekulaarbioloogia teised edusammud on võimaldanud tuvastada neuroadaptatiivseid vastuseid kuritarvitamise ravimitele ja võimet jäljendada selliseid muutusi diskreetsetes aju valdkondades, et uurida nende olulisust. Üks selline muutus on AMPA-tüüpi glutamaadi retseptorite ekspressioon, mida ekspresseeritakse kõikjal ajus ja mis koosnevad retseptori allüksuste GluR1-4 erinevatest kombinatsioonidest (Hollmann et al., 1991; Malinow ja Malenka, 2002). Kuritarvitamise ravimid võivad muuta GluR ekspressiooni NAc-s. Näiteks tõstab korduv vahelduv kokkupuude kokaiiniga GluR1i ekspressiooni NAc-s (Churchill et al., 1999). Lisaks suureneb GluR2 ekspressioon hiirte NAc-s, mis on konstrueeritud ekspresseerima ΔFosB-d, mis on neuroadaptatsioon, mis on seotud suurenenud tundlikkusega ravimite kuritarvitamise suhtes (Kelz et al., 1999). Uuringud, milles viiruse vektoreid kasutati GluR1i selektiivseks tõstmiseks NAc-s, näitavad, et see neuroadaptatsioon kipub tegema kokaiini averatiivseks paigalduskatsetes, samal ajal kui suurenenud GluR2-i suureneb kokaiini tasu (Kelz et al., 1999). Võimalikud seletused selle tulemuste kohta eeldavad tõenäoliselt Ca2 + ja selle mõju neuronaalsele aktiivsusele ja intratsellulaarsele signalisatsioonile. Suurenenud GluR1 ekspressioon soodustab GluR1-homomeersete (või GluR1-GluR3 heteromeersete) AMPAR-de moodustumist, mis on Ca2 + -märgatavad (Hollman et al., 1991; Malinow ja Malenka, 2002). Seevastu GluR2 sisaldab motiivi, mis takistab Ca2 + sissevoolu; seega soodustaks GluR2 suurenenud ekspressioon GluR2-i sisaldavate Ca2 + -võimeliste AMPAR-de moodustumist (ja teoreetiliselt vähendab Ca2 + -märgatavate AMPAR-de arvu). Seega on GluR2-i sisaldavatel AMPAR-idel füsioloogilised omadused, mis muudavad need funktsionaalselt eraldatuteks nendest, kellel puudub see alaühik, eriti seoses nende koostoimetega Ca2 + -ga (Joon. 1).

AMPA (glutamaadi) retseptorite subühiku koostise skemaatiline illustratsioon. Lihtsuse huvides on retseptorid kujutatud 2i allüksustega. GluR2 sisaldab motiivi, mis blokeerib Ca2 + fluxi retseptori kaudu ja seega heteromeerseid retseptoreid, mis sisaldavad ...

Need varased uuringud hõlmasid konditsioneerimise uuringuid, mis nõuavad tavaliselt korduvat kokkupuudet narkootikumide kuritarvitamisega ja eeldatavasti sisaldavad tasu ja vastumeelsuse tsükleid (tagasivõtmine). Hiljutised uuringud uurisid, kuidas korduvad ravimi ekspositsiooni käigus saadud GluR ekspressiooni modelleerimine mõjutavad intrakraniaalset enesetimuleerimist (ICSS), mis on operatiivne ülesanne, mille puhul kontrollitakse (aju stimulatsiooni tasu) täpselt (Tark, 1996). GluR1i suurenenud ekspressioon NAc-kestas suurendab ICSS-i künniseid, samal ajal kui suurenenud GluR2 vähendab neid (Todtenkopf et al., 2006). GluR2i toime ICSS-ile on kvalitatiivselt sarnane kuritarvitamist põhjustavate ravimitega (Tark, 1996), mis viitab sellele, et see peegeldab stimulatsiooni tasuvust mõjutavat mõju. Seevastu GluR1i toime on kvalitatiivselt sarnane prodepressiivsete ravimeetodite, sealhulgas ravimite ärajätmise (Markou et al., 1992) ja κ-opioidiretseptori agonistide (Pfeiffer et al., 1986; Wadenberg, 2003; Todtenkopf et al., 2004; Carlezon et al., 2006), mis viitab sellele, et see peegeldab stimuleerimise soodsa mõju vähenemist. Need leiud näitavad, et GluR1i ja GluR2i kõrgendatud ekspressioonil NAc kestas on motiveeritud käitumisele oluliselt erinevad tagajärjed. Lisaks kinnitavad nad varasemaid tähelepanekuid, et kõrgendatud GluR1i ja GluR2i ekspressioonil NAc kestas on kokaiini koha konditsioneerimise uuringutes vastupidine mõju (Kelz et al., 1999) ja laiendada nende mõjude üldistatavust käitumisele, mida ei põhjusta kuritarvitamise ravimid. Kõige tähtsam on see, et nad annavad rohkem tõendeid Ca2 + fluxi kaasamiseks NAc-sse vähendatud tasu või kõrgendatud vastumeelsuse tõttu. Kuna Ca2 + mängib rolli nii neuronaalses depolarisatsioonis kui ka geenireguleerimises, võivad GluR ekspressiooni ja AMPAR subühiku koostise muutused NAc kesta tõenäoliselt käivitada füsioloogilisi ja molekulaarseid vastuseid, mis eeldatavasti mõjutavad motivatsiooni muutmist. Jällegi kirjeldatakse allpool üksikasjalikult mehhanisme, mille abil Ca2 + signaaliülekanne võivad vallandada aversiivsetes oludes kaasatud geene.

C. Elektrofüsioloogilised tõendid

Mitmed elektrofüsioloogilise uurimise read toetavad ideed, et NAc tulekahju vähenemine võib olla seotud tasuga. Esiteks toovad tasustavad stiimulid kaasa NAc inhibeerimise in vivo. Teiseks, neurobioloogilised manipulatsioonid, mis soodustavad spetsiifiliselt NAc põletamise inhibeerimist, suurendavad stiimulite rahuldavat mõju. Kolmandaks võib NAc GABAergic MSN-i inhibeerimine pärssida allavoolu struktuure, nagu ventraalne pallidum, stimuleerivate hedooniliste omadustega seotud signaalide saamiseks. Kõiki neid uurimissuundi käsitletakse järjest. Kõige olulisem uurimistöö hõlmab uuringuid NAc ühekordse aktiivsuse kohta näriliste paradigmades, kus pakutakse mitmesuguseid ravimite ja mitte-ravimite hüvesid. Nende uuringute järjekindel leidmine on see, et kõige sagedamini täheldatud põletusmodulatsiooni muster on mööduv inhibeerimine. Seda on täheldatud paljude erinevate tasuvust soodustavate stiimulite, sealhulgas kokaiini, manustamise ajal.Rahvad ja lääne, 1996), heroiin (Chang et al., 1997) etanool (Janak jt, 1999), sahharoos (Nicola et al., 2004), toit (Carelli jt, 2000) ja mediaalse eesmise bundle elektrilise stimulatsiooni (Cheer et al., 2005). Kuigi see ei ole nii tavaline, nagu iseenesest manustamise paradigmana, on pärssiv mõju ka ärkvel ja käitub loomadel, kus tasu antakse ilma operandi vastuse nõudeta (Roitman et al., 2005; Wheeler et al., 2008). Need uuringud näitavad, et mööduvad inhibitsioonid ei pea olema otseselt seotud mootori väljundiga, kuid võivad olla otsesemalt seotud rahuldava või motiveeriva olekuga. Nagu kõikjal, nagu NAc inhibeerimise-tasu suhe tundub olevat, on siiski vastunäidiseid. Näiteks, Taha ja väljad (2005) leidis, et nendest NAc neuronitest, mis näitasid, et sahharoosilahuse ja joogi diskrimineerimise ülesande puhul on maitseomadused kodeerinud, ületasid ergastused inhibitsioone ja selliste neuronite koguarv oli väike (~ 10% kõigist registreeritud neuronitest). See lahknevus tavapärase NAc aktiivsusmustri põhjal toob esile vajaduse tehnikate järele, et tuvastada salvestatud rakkude ühenduvus ja biokeemiline koostis. in vivo. Kuna need meetodid muutuvad kättesaadavaks, tuvastatakse tõenäoliselt NAc neuronite unikaalsed funktsionaalsed alamklassid ja saab konstrueerida üksikasjalikuma NAc funktsiooni mudeli.

Kuidas genereeritakse NAc süütamise lühiajalisi tasusid? Kuna teadaolevalt soodustavad stimuleerivad ekstratselluarsed dopamiinid mööduvat tõusu, on üks lihtne hüpotees, et dopamiin võib olla vastutav. Tegelikult järeldused vitro ja in vivo uuringud, mis kasutavad iontoforeetilist kasutamist ja teisi meetodeid, näitavad, et dopamiin on võimeline inhibeerima NAc põletamist (vaadatud Nicola et al., 2000, 2004). Hiljutised uuringud, mis uurivad samaaegseid dopamiini elektrokeemilisi ja ühekordseid reaktsioone (millest enamik on inhibeerimised) ICSS paradigmas näitavad, et need parameetrid näitavad NAc kesta kõrget vastavust (Cheer et al., 2007). Teisest küljest on nüüd selge, et dopamiin võib avaldada loomade käitumisel märgatavat ergutavat toimet ja inhibeerivat toimet (Nicola et al., 2000, 2004). Lisaks blokeerib VTA dopamiini vabanemise segamiseks NAc-s nii cue-indutseeritud ergastused kui ka inhibeerimised, kuid see ei mõjuta ise tasustamisega seotud inhibitsioone (Yun jt, 2004a). Nende leidude kombinatsioon viitab sellele, et kuigi dopamiin võib aidata kaasa NAc tulekahju tasustamisele, peab olema ka teisi tegureid, mis võivad seda ka juhtida. Kuigi teiste potentsiaalsete toetajate uurimine on olnud palju väiksem, on täiendavate kandidaatide hulgas atsetüülkoliini vabanemine ja μ-opioidiretseptorite aktiveerimine NAc-s, millest mõlemad on näidanud, et need toimuvad rahuldustingimustes (Trujillo et al., 1988; West et al., 1989; Mark et al., 1992; Imperato et al., 1992; Guix jt, 1992; Bodnak jt, 1995; Kelley et al., 1996) ja mõlemal on võime inhibeerida NAc põletamist (McCarthy jt, 1977; Hakan jt, 1989; de Rover jt, 2002).

Veel üks uuem elektrofüsioloogiliste tõendite rida, mis toetavad inhibeerimise / tasu hüpoteesi, tuleneb eksperimentidest, kus on kasutatud molekulaargeneetilisi lähenemisviise NAc neuronite ergastavate omaduste manipuleerimiseks. Siiani on kõige selgem näide mCREB (domineeriv negatiivne CREB), CREB aktiivsuse repressori, viiruse poolt vahendatud üleekspressioonist NAc-s. Hiljuti näidati, et see ravi põhjustab NAc MSN-de sisemise erutatavuse vähenemist, mida näitab asjaolu, et NAc-s registreeritud neuronitel oli vastusena teatud depolariseerivale voolu süstile vähem naelu.Dong et al., 2006). Nagu eespool märgitud, ei ole NAc mCREB üleekspressioon seotud ainult kokaiini soodsamate mõjuga (Carlezon et al., 1998), kuid ka depressiivsete käitumismõjude vähenemisega sunniviisilise ujumise \ tPliakas et al., 2001) ja õpitud abitu paradigma (Newton jt, 2002). Nende leidude kombinatsioon on kooskõlas ideega, et tingimused, mis hõlbustavad üleminekut madalamatele põlemiskiirustele NAc neuronites, soodustavad ka tasustamisprotsesse ja / või tõstavad meeleolu.

Teisest küljest, Cdk5 geeni deletsioon spetsiifiliselt NAc tuuma piirkonnas andis parema kokaiini tasu fenotüübi (Benavides jt, 2007). See fenotüüp korreleerus suurendama ergastatavus NAc MSN-is. See on vastuolus mCREB-efektiga, mis oli kõige tugevam, kui CREB-funktsiooni inhibeeriti kesta piirkonnas, mitte südamikus (Carlezon et al., 1998). Koos teiste tõenditega rõhutavad need uuringud, kui oluline on eristada NAc aktiivsuse pärssimist koorepiirkonnas, mis näib olevat seotud tasuga, võrreldes tuuma piirkonnaga, kus see ei pruugi olla.

Lõpuks toetab NAc inhibeerimise hüpoteesi hüpoteesi seost neuronaalse aktiivsuse vahel NAc sihtstruktuuris ja tasus. Arvestades, et NAc MSN-ideks on GABAergilised projektsioon-neuronid, peaks nende rakkude põletamise inhibeerimine pärssima sihtpiirkondi. Nagu ülalpool mainitud, on üks struktuur, mis saab tiheda projektsiooni NAc kestast, ventraalne pallidum. Elegantsed elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et kõrgenenud aktiivsus vatsakeste palavikurakkudes võivad kodeerida stiimuli hedoonilist mõju (Tindell et al., 2004, 2006). Näiteks sahharoosihüvitisele reageerinud neuronite (30 – 40% kogu registreeritud ühikute vahel) seas sai sahharoosipreemia saamine jõulise ja mööduva tule suurenemise, mis püsis kogu koolituse vältel (Tindell et al., 2004). Järgmises uuringus kasutasid uurijad nutikat protseduuri maitse stimulaatori hedoonilise väärtuse manipuleerimiseks, et hinnata, kas pallidaalsete neuronite aktiivsus jälgib seda muutust (Tindell et al., 2006). Kuigi hüpertoonilised soolalahused on tavaliselt aversiivsed maitsetugevdajad, suureneb soolasiseseid inimesi või katseloomi nende maitseomadused. Mõlema positiivse hedoonilise vastuse käitumismõõde (st näo maitse reaktsioonivõime) ja pallidaalse neuroni põletamise suurenemine toimus vastusena hüpertoonilise soolalahuse stiimulile naatriumisisaldusega loomadel, kuid mitte loomadel, keda hoiti normaalsel dieedil. Seega tundub, et pallaatide neuronite suurenenud põletamine, NAc efferentide allavoolu sihtmärgid, kodeerib tasu põhielemendi. Loomulikult on võimalik, et teised palliidse neuronite sisendid võivad kaasa aidata nendele tasustamisega seotud põletusmudelitele. Kuid hiljutised uuringud on näidanud tugevat seost mu-opioidiretseptori aktiveerimise (tegur, mis teadaolevalt inhibeerib MSNi põletamist) võime vahel NAc kesta diskreetsetes piirkondades, et juhtida käitumusliku reaktsiooni suurenemist hedoonilisele stiimulile ja selle võimet aktiveerivad c-fos ventral pallidumi eraldi piirkondades (Smith jt, 2007). See ilmselt tihe seos NAc ja pallidaalsete "hedooniliste leviala" vahel on huvitav uus nähtus, mis on alles hakanud uurima.

IV. Riigikontrolli roll aversiivsetes riikides

Asjaolu, et NAc mängib ka vastumeelsust, on mõnikord alahinnatud. NAc-manipuleerimiste järgse vastumeelsuse demonstreerimiseks on kasutatud farmakoloogilisi ravimeid. Lisaks on molekulaarsed lähenemised näidanud, et kuritarvitamise ja stressi põhjustavate ravimite kokkupuude põhjustab tavalisi neuroadaptions, mis võivad vallandada depressiivset haigust iseloomustavaid märke (sealhulgas anhedoonia, düsfooria).Nestler ja Carlezon, 2006), mis on sageli sõltuvusega kaasnev ja hõlmab reguleerimata motivatsiooni.

A. Farmakoloogilised tõendid

Mõned varasemad tõendid selle kohta, et NAc mängib rolli vastumeelsetes seisundites, tulenesid uuringutest, mis hõlmasid opioidiretseptori antagoniste. Laia spektriga opioidiretseptori antagonisti (metüülnaloksooni) mikroinjektsioonid opiaadist sõltuvate rottide NAc-sse luuakse konditsioneeritud koha aversioonid (Stinus jt, 1990). Opiaadist sõltuvatel rottidel võib sadestunud äratõukereaktsioon NAc-s indutseerida vahetu varajase geeni ja transkriptsioonifaktori.Gracy jt, 2001; Chartoff jt, 2006), mis viitab MSN-de aktiveerimisele. Selektiivsed κ-opioidagonistid, mis jäljendavad endogeense κ-opioidligandi dünorfiini toimet, toodavad samuti aversiivseid olekuid. Κ-opioidi agonisti mikrosüsted NAc-sse põhjustavad konditsioneeritud kohtade aversioone (Bals-Kubik et al., 1993) ja tõstetakse ICSSi künniseid (Chen et al., 2008). Inhibeeriv (G_i-Kopeeritud) κ-opioidiretseptorid paiknevad VTA dopamiini sisendite terminalides NAc-le (Svingos et al., 1999), kus nad reguleerivad kohalikku dopamiini vabanemist. Seetõttu on nad sageli μ- ja δ-opioidiretseptorite suhtes (Mansour jt, 1995) ja stimulatsioon tekitab nende othr-retseptorite agonistide vastandlikke mõjusid käitumiskatsetes. Tõepoolest, dopamiini ekstratsellulaarsed kontsentratsioonid vähenevad NAc-s süsteemsete \ tDiChiara ja Imperato, 1988; Carlezon et al., 2006) või κ-opioidagonisti kohalikud mikroinfusioonid (Donzati et al., 1992; Spanagel et al., 1992). Keskmise aju dopamiinisüsteemide funktsiooni vähenemine on seostatud depressiivsete seisunditega, sealhulgas anhedooniaga närilistel (Tark, 1982) ja düsfooria inimestel (\ tMizrahi et al., 2007). Seega näib, et üks tee vastupanuvõimaluseks on vähenenud dopamiini sisend NAc-le, mis vähendaks inhibeerivate dopamiini D2-tüüpi retseptorite stimuleerimist, mis tunduvad kriitilised tasu eest (Carlezon ja Wise, 1996).

Teised uuringud kinnitavad dopamiini D2-tüüpi retseptorite olulist rolli aversiivsete vastuste mahasurumisel. Dopamiini D2-i sarnase antagonisti mikrosüsted opiaadist sõltuvate rottide NAc-s põhjustavad somaatilise opiaadi ärajätmise märke (Harris ja Aston-Jones, 1994). Kuigi selles uuringus ei mõõdetud motiveerivaid toimeid, põhjustavad opiaadi väljavoolu sadestavad ravimeetodid sageli tugevat seisundit kui need, mis põhjustavad somaatilisi võõrutussümptomeid (Gracy jt, 2001; Chartoff jt, 2006). Huvitav on aga see, et dopamiini D1-tüüpi agonisti sisestamine NAc-sse põhjustavad ka opiaatidest sõltuvate rottide somaatilisi võõrutusnähte. Andmed näitavad, et teine tee vastupanuks on ergastavate dopamiini D1-tüüpi retseptorite stimuleerimine opiaadisõltuvuse põhjustatud rottidel NAc-s. Võib-olla ei ole üllatav, et üks D1-tüüpi retseptori stimuleerimise tagajärg opiaadist sõltuvatel rottidel on GluR1i fosforüülimine (Chartoff jt, 2006), mis tooks kaasa AMPA retseptorite suurenenud pinnaekspressiooni otseliini MSN-idel.

B. Molekulaarsed tõendid

Kokkupuude kuritarvitatavate ravimitega (Turgeon jt, 1997) ja stress (Pliakas et al., 2001) aktiveeritakse transkriptsioonifaktor CREB NAc-s. Viiruse vektori poolt indutseeritud CREB funktsiooni tõus NAc-s vähendab uimastite rahuldavat mõju (Carlezon et al., 1998) ja hüpotalamuse aju stimuleerimine (Parsegian et al., 2006), mis näitab anhedooniale sarnast toimet. Samuti teeb see väikesed doosid kokaiini aversiivseks (düsfooria eeldatav märk) ja suurendab liikumatusega käitumist sunniviisilise ujumise testis (käitumusliku meeleheite eeldatav märk) (Pliakas et al., 2001). Paljud neist mõjudest võivad olla tingitud dünorfiini funktsiooni CREB-reguleeritud \ tCarlezon et al., 1998). Tõepoolest, κ-opioidiretseptor-selektiivsetel agonistidel on kvalitatiivselt sarnased toimed, mis on tekkinud kõrgendatud CREB funktsiooni poolt NAc-s, tekitades anhedoonia ja düsfooria tunnuseid tasu mudelites ja suurenenud liikumatus sunnitud ujuvuskatses (Bals-Kubik et al., 1993; Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Mague et al., 2003; Carlezon et al., 2006). Seevastu κ-selektiivsed antagonistid toodavad antidepressantide sarnast fenotüüpi, mis sarnaneb loomadele, kellel on NAc-s häiritud CREB funktsioon.Pliakas et al., 2001; Newton jt, 2002; Mague et al., 2003). Need leiud viitavad sellele, et üks või enam CREB-i poolt põhjustatud narkootikumide või stressist tingitud aktiveerimise bioloogiliselt oluline tagajärg on suurenenud dünorfiini transkriptsioon, mis käivitab depressiooni peamised tunnused. Dorforfiini mõju vahendatakse tõenäoliselt κ-opioidiretseptorite stimuleerimise kaudu, mis inhibeerivad neurotransmitteri vabanemist mesolimbilistest dopamiini neuronitest, vähendades seeläbi VTA neuronite aktiivsust, nagu eespool selgitatud. See vastupanuvõimalus näib olevat vähenenud dopamiini sisend NAc-le, mis tooks kaasa inhibeerivate dopamiini D2-tüüpi retseptorite stimuleerimise vähenemise, mis tunduvad kriitilised tasu eest (Carlezon ja Wise, 1996). Nagu allpool selgitatud, on ka tõendeid, et CREB kõrgenenud väljendus NAc-s suurendab otseselt MSN-i erutatavust (Dong et al., 2006) lisaks D2-regluueeritud inhibeerimise kadumisele, tekitades võimaluse, et mitmekordsed toimed aitavad kaasa vastumeelsetele vastustele.

Korduv kokkupuude narkootikumide kuritarvitamisega võib tõsta GluR1i väljendust NAc-s (Churchill et al., 1999). Viirusvektoriga indutseeritud kõrgenenud GluR1i tõus NAc-s suurendab narkootikumide vastumeelsust kliimaseadmete uuringutes, „ebatüüpilist” ravimitundlikkuse tüüpi (st suurenenud tundlikkus pigem kokaiini mittehuvitavatele aspektidele). See ravi suurendab ka ICSSi künniseid (Todtenkopf et al., 2006), mis viitab anhedooniale sarnastele ja düsfooriale sarnanevatele toimetele. Huvitav on see, et need motivatsiooniefektid on praktiliselt identsed nendega, mis on põhjustatud kõrgendatud CREB funktsioonist NAc-s. Need sarnasused suurendavad võimalust, et mõlemad mõjud on osa samast suuremast protsessist. Ühes võimalikus stsenaariumis võib ravimi ekspositsioon põhjustada muutusi GluR1i ekspressioonis NAc-s, mis tooks kaasa Ca2 + -kasutatavate AMPA-retseptorite pinnaekspressiooni kohaliku suurenemise, mis suurendaks Ca2 + sissevoolu ja aktiveeriks CREB-i, mis põhjustaks naatriumi muutusi. kanali väljendus, mis mõjutab MSN-ide baasjoont ja stimuleeritavat ärritust NAc-s (Carlezon ja Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005; Dong et al., 2006). Alternatiivselt võivad CREB-funktsiooni varased muutused eelistada GluR1-i ekspressiooni muutusi. Neid suhteid uuritakse praegu intensiivselt mitmetes NIDA rahastatud laborites, sealhulgas meie endi poolt.

C. Elektrofüsioloogilised tõendid

Kuigi on olnud vähe elektrofüsioloogilist uurimist selle hüpoteesi kohta, et NAc neuronite laialt levinud ergastamine kodeerib teavet aversiivsete stiimulite kohta, peegeldavad olemasolevad andmed sisuliselt neid, mis soodustavad stiimuleid. Esiteks näitavad kaks hiljutist aversiivset maitset stimuleerivat uuringut, et kolm korda rohkem NAc neuroneid reageerivad stimuleerivatele stiimulitele inhibeerimistena (Roitman et al., 2005; Wheeler et al., 2008). Huvitaval kombel leiavad need samad uuringud, et sahharoosile või sahhariinitasule reageerivad üksused näitavad täpselt vastupidist profiili: kolm korda rohkem rakke, kus põletamine väheneb rohkem kui suurenenud. Lisaks sellele, kui algselt tasuv sahhariini stiimul tehti aversiivseks, ühendades selle kokaiiniga iseseisvalt, oli ülekaalus ergutusele nihkunud stimulile reageerinud NAc üksuste domineeriv põletusmuster (Wheeler et al., 2008). Seega ei tõenda see mitte ainult seda, et NAc võib kodeerida tulistamisel aversiivseid olekuid, vaid et üksikud NAc neuronid saavad jälgida stimulaatori hedoonilist valentsust, muutes nende põlemiskiiruse vastust sellele.

Teiseks võivad NAc neuronite erutatavust suurendavad sünaptiliste ja sisemembraani omaduste molekulaarsed geneetilised manipulatsioonid nihutada stiimulite käitumuslikku vastust rahuldust andvaks. Näiteks põhjustab CREB viiruse poolt vahendatud üleekspressioon NAc-s neuronite ergastatavuse suurenemise MSN-ides, nagu näitab naastude arvu suurenemine vastuseks antud depolariseeriva voolu impulsile (Dong et al. 2006). Neis tingimustes, kus on suurenenud NAc erutus, on loomadel konditsioneeritud koht vastumeelsus kokaiinile, mitte kohapealse eelistuse reaktsioonile, mida kontrollivad loomad näitavad sama \ tPliakas et al., 2001). Lisaks on neil sunniviisilise ujumiskatse ajal suurenenud depressiivne käitumine (Pliakas et al., 2001) ja õppinud abitus paradigma (Newton jt, 2002). Teine molekulaarne manipulatsioon, mis tekitab sarnase käitumusliku fenotüübi, on AMPAR alaühiku GluR1 üleekspressioon NAc-s (Kelz et al., 1999; Todtenkopf et al., 2006). Kuigi seda ei ole veel elektrofüsioloogilise uuringuga kinnitatud, põhjustab see GluR1i üleekspressioon tõenäoliselt sünaptilise ergastatavuse paranemise NAc MSN-des. See ei pruugi ilmneda ainult täiendavate AMPAR-ide sisestamise teel membraanile üldiselt, kuid GluR1i arvukus võib potentsiaalselt viia GluR1-i homomeersete retseptorite moodustumiseni, millel on teadaolevalt suurem ühekanaliline juhtivus (Swanson jt, 1997) ja seega veelgi suurema erutatavuse saavutamisele.

Kolmandaks, kui NAc süütamine on aversiivsete tingimuste ajal kõrgenenud, tuleb allavoolu sihtmärgid nende tingimuste korral ka MSN-idelt GABA vabanemise kaudu maha suruda. Ventral pallideüksuse salvestused näitavad väga madalat põlemiskiirust pärast suukaudset hüpertoonilise soolalahuse infusiooni - maitset stimuleerivat vahendit, mis normaalsetes füsioloogilistes tingimustes on aversiivne (Tindell, 2006). Kuigi kindlate järelduste tegemiseks on vaja rohkem tööd erinevate mooduste aversiivsete stiimulitega, on praegused andmed kooskõlas võimalusega, et NAc neuronite suurenenud põletamine aversiivsetes tingimustes võib vähendada ebameeldiva olemuse kodeerimise protsessi osana palaviku neuroni põletamist. stiimul.

V. Mudeli katsetamine

Eespool kirjeldatud tõendusmaterjalide põhjal on meie tööhüpotees, et premeerivad stiimulid vähendavad NAc MSN-i aktiivsust, samas kui aversiivsed ravimeetodid suurendavad nende neuronite aktiivsust. Selle mudeli kohaselt (Joon. 2), Inhibeerivad NAc neuronid toonidega seotud protsesse. Normaalsetes tingimustes tasakaalustavad glutamaadi toimeid AMPA ja NMDA retseptorite või D1-i sarnaste retseptorite dopamiini toimeid mõjutavad ergastavad dopamiini toimed D2-tüüpi retseptorite poolt. Ravimeetodid, mis eeldatavasti vähendavad aktiivsust NAc-s, sealhulgas kokaiinis (Peoples et al., 2007), morfiin (Olds et al., 1982), NMDA antagonistid (Carlezon et al., 1996), L-tüüpi Ca2 + antagonistid (Chartoff jt, 2006), maitsev toit (Wheeler et al., 2008) ja domineeriva negatiivse CREB (Dong et al., 2006) - on tasulised tagajärjed, kuna need vähendavad NAc pärssivat mõju allavoolu tasustamisviisidele. Seevastu ravi, mis aktiveerib NAc glutamatergiliste sisendite võimendamise teel (nt GluR1i kõrgendatud ekspressioon; Todtenkopf et al., 2006), muutes ioonkanali funktsiooni (nt CREB kõrgendatud väljendus: Dong et al., 2006), vähendades D2-tüüpi rakkudele (nt κ-opioidiretseptori agonistidele) pärssivaid dopamiini sisendeid või blokeerivaid μ- või δ-opioidiretseptoreid (Lääne ja tark, 1988; Weiss, 2004) tajutakse aversiivsetena, sest nad suurendavad NAc pärssivat mõju allavoolu tasustamisradadele. Huvitav on see, et sellised stiimulid nagu kuritarvitamise ravimid võivad esile kutsuda homeostaatilisi (või allostatilisi) neuroadapatsioone, mis püsivad väljaspool ravi ja põhjustavad meeleolu algtaseme muutusi. Sellised nihked võivad olla kasulikud sõltuvuse ja psühhiaatriliste haiguste kaasnevate haiguste selgitamisel (Kessler jt, 1997): korduv kokkupuude ravimitega, mis vähendavad NAc neuronite aktiivsust, võivad tekitada kompenseerivaid neuroadaptatsioone, mis muudavad süsteemi erutumise ajal erutatavamaks (mis põhjustab anhedoonia või düsfooriaga iseloomulikke seisundeid), samas kui korduv kokkupuude stiimulitega (nt stress), mis aktiveerib NAc võib tekitada kompenseerivaid neuroadaptatsioone, mis muudavad süsteemi vastuvõtlikumaks kuritarvitatavate ravimite pärssivale toimele, suurendades nende kaebusi. See tööhüpotees on testitav paljude üha keerukamate lähenemisviiside abil.

Skeem, mis kujutab lihtsat tööhüpoteesi selle kohta, kuidas tuumad accumbens (NAc) võivad reguleerida rahuldust andvaid ja aversiivseid olusid. (a) NAc neuronid inhibeerivad toonidega seotud protsesse. Normaalsetes tingimustes on kortikaalne tasakaal ...

A. Hüpoteesi testimine elektrofüsioloogiaga

Üks hoiatus inhibeerimise / tasu hüpoteesi suhtes on see, et laialt levinud ja pikaajaline NAc põletamise pärssimine, nagu inaktiveerimise või kahjustuse uuringutes, ei näi andvat rahuldavat mõju (nt Yun et al., 2004b). See tekitab võimaluse, et tasu ei kodeeri iseenesest NAc pärssimine, vaid pigem üleminekuid tavapärastest basaalsetest põlemiskiirustest kuni madalamateni, mis tekivad siis, kui tasuvad stiimulid. Pikaajaline inhibeerimine võib degradeerida dünaamilist informatsiooni, mis on tavaliselt kodeeritud NAc põletamise mööduvates depressioonides.

Selle hüpoteesi prognooside elektrofüsioloogilised uuringud jagunevad kahte põhikategooriasse. Esimene kategooria hõlmab looma käitumusliku oleku manipuleerimist, et tekitada püsivaid muutusi vastupanuvõimetes rahuldavate stiimulite suhtes, millele järgneb selle muutunud tasustamisoleku elektrofüsioloogiliste korrelatsioonide testimine. Näiteks iseloomustab psühhostimulantide kroonilise ekspositsiooni varajast väljalangemise seisundit anhedonia ja vastupanuvõime loomulike rahuldavate stiimulite suhtes. Milline oleks inhibeerimise / tasu hüpoteesi prognoos NAc neuronite elektrofüsioloogilise seisundi kohta selle oleku jooksul? Peamiseks prognoosiks on see, et NAc neuronitel esineb aktiivsuse pärssimise vähenemine, mis tavaliselt tekib paljastava stiimuliga (nt sahharoos). Meie teadmiste kohaselt pole seda veel uuritud. Sellise inhibeerimise vähenemise võimalikud mehhanismid, kui need esinevad, võivad hõlmata neuronite erutuvuse üldist suurenemist, mis on põhjustatud sisemise erutatavuse muutuste kombinatsioonist (nt suurenenud Na + või Ca2 + voolud, vähenenud K + voolud) või sünaptiline ülekanne (nt glutamatergilise või glutamaatriumi vähenemine). GABAergilise ülekande suurenemine). Teisest küljest näitavad kättesaadavad andmed NAc MSN-i ergastatavuse kohta varase psühhostimulandi katkestamise ajal, et see on selle faasi jooksul tegelikult vähenenud (Zhang et al., 1998; Hu jt, 2004; Dong et al., 2006; Kourrich et al., 2007). Nagu eespool mainitud, on võimalik, et pikaajaline erutusvõime depressioon võib halvendada möödasõidu põletamise inhibeerimises sisalduvat tasust sõltuvat informatsiooni, luues ehk "põranda" efekti ja vähendades nende inhibitsioonide ulatust. Seda võimalust tuleb veel katsetada.

Arvestades ilmset seost NAc ja ventraalse pallaadiumi vahel tasu kodeerimisel (vt ülalpool), me ennustaksime, et mis tahes ergastatavuse muutused, mis on põhjustatud looma tasustamisoleku püsivast moduleerimisest, võivad olla eriti nähtavad striatopallide / D2 neuronites. Kuigi nende neuronite üksikasjalike füsioloogiliste omaduste uurimine on minevikus olnud raske, on BAC-transgeensete hiirte liini hiljutine areng, mis ekspresseerib nendes neuronites GFP-d (Gong et al., 2003; Lobo et al., 2006) on võimaldanud neid visualiseerida vitro viilpreparaadid, mis hõlbustavad oluliselt D2-rakkude füsioloogilist iseloomustamist.

Teine elektrofüsioloogiliste testide kategooria hõlmab geenitehnoloogia kasutamist (vt allpool), et muuta rakulise masina põhikomponentide funktsionaalset ekspressiooni erutus- või ergastatavuse moduleerimiseks NAc neuronites. Teoreetiliselt võib see võimaldada NAc neuronite tasu või vastumeelsusega seotud inhibeerimiste või ergastuste moduleerimist. Seda silmas pidades on ehk kõige kasulikumad sihtmolekulid pigem need, mis osalevad neuronite ergastatavuse aktiivsusest sõltuvas moduleerimises kui baaskütuse kiiruse säilitamises. Need eesmärgid annaksid tõenäoliselt parema võimaluse stimuleerida stiimulite reaktiivsust kui üldisemad sihtmärgid (nt Na + kanali allüksused), võimaldades seeläbi inhibeerimise / tasu hüpoteesi hindamist. Näiteks saab aktiivsete neuronite põletamise sagedust reguleerida erinevate ioonjuhtidega, mis tekitavad spike-hüperpolarisatsioone (AHP-d). Sihtides NAc neuroneid geneetilise (või isegi farmakoloogilise) manipuleerimisega, mis on suunatud kanalitele, mis toodavad AHP-sid, võib olla võimalik vähendada nendes neuronites aversiooniga seotud eksitatoorsete reaktsioonide ulatust ja seega kontrollida, kas see füsioloogiline muutus korreleerub vähenenud käitumusliku käitumisega vastumeelsuse näitajad.

B. Hüpoteesi testimine käitumusliku farmakoloogiaga

Üks kõige ilmsemaid farmakoloogilisi teste määraks kindlaks, kas rotid manustavad dopamiini D2-tüüpi agoniste otse NAc-sse. Huvitav on see, et eelmine töö näitab, et kuigi rottidel on D1-sarnaste ja D2-tüüpi agonistide kombinatsioonid NAc-sse, siis nad ei manusta iseenesest ükskõik millist ravimikomponenti, vähemalt testitud doosides (Ikemoto et al., 1997). Kuigi pinnal näib see leides olevat meie tööhüpoteesi kehtetuks tunnistanud, viitavad elektrofüsioloogilised tõendid sellele, et D1i ja D2 retseptorite koosaktiveerimine NAc neuronitel võib teatud tingimustel põhjustada nende membraani erutusvõime vähenemist, mis ei ole vastuseks ühelegi teisele. agonist üksi (O'Donnell ja Grace, 1996). Lisaks on vaja rohkem tööd GABA agonistide NAc-siseste mikroinfusioonide käitumuslike mõjude uurimiseks; ajalooliselt on seda tööd takistanud bensodiasepiinide halb lahustuvus, mis on teadaolevalt sõltuvust tekitavad (Griffiths ja Ator, 1980) hoolimata nende kalduvusest vähendada dopamiini funktsiooni \ tPuit, 1982; Finlay et al., 1992: Murai et al., 1994) - ja suhteliselt väike arv teadlasi, kes kasutavad aju mikroinjektsiooniprotseduure koos tasu mudelitega. Teised meie hüpoteesi testimise viisid on uurida manipulatsioonide mõju D2 retseptorit sisaldavatest MSN-idest allavoolu asuvates aju piirkondades. Jällegi näitavad varased tõendid, et tasu on kodeeritud ventral pallidumi aktiveerimisega, mis on eeldatav tagajärg kaudse raja MSN-i inhibeerimisele (Tindell et al., 2006).

C. Hüpoteesi testimine geenitehnoloogiaga

Oluliseks vahendiks meie hüpoteeside testimisel on selliste geenitehnoloogiate väljatöötamine, mis võimaldavad indutseeritavate või tingimuslike mutatsioonide suunamist konkreetsetele aju piirkondadele. GluRA (GluR1 alternatiivne nomenklatuur) konstitutiivse deletsiooniga hiired näitavad palju muutusi tundlikkuse suhtes kuritarvitamise ravimite suhtes (Vekovischeva et al., 2001; Dong et al., 2004; Mead et al., 2005, 2007), millest mõned on kooskõlas meie tööhüpoteesiga ja mõned neist ei ole. GluR1i kadumine varases arengujärgus võib dramaatiliselt muuta tundlikkust paljude stiimulite, sealhulgas kuritarvitamise ravimite suhtes. Lisaks sellele puuduvad nendes GluR1-mutant-hiirtes valk kogu ajus, samas kui siin vaadeldav uuring keskendub mehhanismidele, mis esinevad NAc-s. Need punktid on eriti olulised, kuna eeldatakse, et GluR1i kadumine teistes aju piirkondades avaldab drastilist ja mõnikord väga erinevat mõju uimastite kuritarvitamisega seotud käitumisele. Nagu ainult üks näide, oleme näidanud, et GluR1-i funktsiooni moduleerimine VTA-s avaldab ravivastustele vastupidist mõju võrreldes GluR1i modulatsiooniga NAbc-s (Carlezon et al., 1997; Kelz et al., 1999). GluR1-puudulikkusega hiirte tulemused ei ole vastuolus NAc ja VTA kombineeritud tulemustega: konstitutiivsed GluR1i mutantsed hiired on tundlikumad morfiini stimuleeriva toime suhtes (mõju, mida võib seletada GluR1i kadumisega NAc-s) , kuid nad ei arenda progresseeruvat morfiinile reageerimist (mõju, mida võib seletada GluR1i kadumisega VTA-s) testimine toimub tingimustel, mis soodustavad sensibiliseerimist ja hõlmavad täiendavaid aju piirkondi. Sellest tulenevalt peab olema ettevaatlik ruumiliste ja ajaliste tõlgenduste määramisel konstitutiivsete knockout hiirte andmetele: kirjandus on muutumas täis valke, millel on dramaatiliselt erinevad (ja mõnikord vastupidised) mõju käitumisele sõltuvalt uuritavatest aju piirkondadest (vt. Carlezon et al., 2005).

CREB-i domineeriva-negatiivse vormi indutseeritava ekspressiooniga hiirte esialgsed uuringud - manipuleerimine, mis vähendab NAc MSN-i erutatavust - on ülitundlikud kokaiini rahuldava toime suhtes, olles samas tundlikud κ-opioidagonisti aversiivsete mõjude suhtes (DiNieri jt, 2006). Kuigi need leiud on kooskõlas meie tööhüpoteesiga, võivad edasised uuringud (nt elektrofüsioloogia) aidata nende toimete füsioloogilist alust iseloomustada. Sõltumata sellest, kas suurenenud võime ruumiliselt ja ajaliselt kontrollida geenide ekspressiooni, mis reguleerib NAc MSN-i erutatavust, võimaldab meie tööhüpoteesi järk-järgult keerukamaid teste.

D. Hüpoteesi testimine aju pildistamisega

Funktsionaalsel aju pildistamisel on potentsiaal revolutsiooniliselt muuta meie arusaam loomade mudelites ja lõppkokkuvõttes ka inimeste rahuldust andvate meeleolude bioloogilisest alusest. Esialgsed andmed kujutiste uuringutest, mis sisaldavad ahviliste hoiatamist, annavad varakult tõendeid eespool kirjeldatud hüpoteesi toetuseks. Κ-opioidagonisti U69,593 suurte annuste intravenoosne manustamine, mis kuulub ravimite klassi, mis teadaolevalt põhjustab loomadele vastumeelsust (Bals-Kubik et al., 1993; Carlezon et al., 2006) ja düsfooria inimestel (\ tPfeiffer et al., 1986; Wadenberg, 2003) —Kasutab veresuhkru tasemest sõltuvaid (BOLD) funktsionaalseid MRI vastuseid NAc-s (Joon. 3: MJ Kaufmanilt, B. deB. Fredrick, SS Negus, avaldamata tähelepanekud; kasutatakse loaga). Sel määral, et BOLD signaali vastused peegeldavad sünaptilist aktiivsust, on U69,593i poolt NAc-s indutseeritud positiivne BOLD-vastus kooskõlas MSN-i suurenenud aktiivsusega, võib-olla tingitud dopamiinisisalduse vähenemisest (DiChiara ja Imperato, 1988; Carlezon et al., 2006). Seevastu positiivne BOLD-signaali vastus puudub nähtavalt NAc-s pärast ravi fentanüüli ekvipotentsete annustega, mis on väga sõltuvust tekitav μ-opioidagonist. Kuigi need fentanüüli andmed ei näita NAc inhibeerimist iseenesest, ei ole BOLD-i aktiivsuse puudumine selles piirkonnas meie tööhüpoteesiga vastuolus. On selge, et nende BOLD-signaalide muutuste iseloomustamiseks on vaja täiendavaid farmakoloogilisi ja elektrofüsioloogilisi uuringuid. Kõrgemate magnetvälja tugevuse süsteemide väljatöötamine on hakanud võimaldama tipptasemel funktsionaalset kujutamist ja spektroskoopiat rottidel ja hiirtel, mis avab ukse BOLD-signaalide ja nende aluseks oleva ajufunktsiooni üksikasjalikumaks mõistmiseks.

Μ-opioidi agonisti fentanüüli ja κ-opioidagonisti U69,593 intravenoosse infusiooni korral tekivad häired isaste cynomolgus-ahvidel (N = 3) kattuvad, kuid anatoomiliselt selektiivsed vere hapniku tasemest sõltuvad funktsionaalsed MRI (BOLD fMRI) vastused. ...

VI. Järeldused

Me pakume välja lihtsa meeleolu mudeli, milles tasu on kodeeritud NAc MSN-i vähendatud aktiivsuse poolt, samas kui vastumeelsust kodeerib nende samade rakkude suurenenud aktiivsus. Meie mudelit toetab kirjanduses juba olemas olev tõendusmaterjal, kuigi vaja on rangemaid teste. Samuti on see kooskõlas kliiniliste uuringutega, mis näitavad, et narkootikumide narkomaanidel on vähenenud pärssivate dopamiini D2-tüüpi retseptorite arv, mis võib vähendada tundlikkust looduslike hüvede suhtes ja süvendada sõltuvustsüklit (Volkow jt, 2007). Molekulaar- ja aju kujutamise tehnikate jätkuv arendamine on sellise teaduskeskkonna loomine, mis soodustab uuringute kavandamist, millel on õigus seda mudelit kinnitada või ümber lükata. Sõltumata sellest, et nende meeleolude seisundite parem mõistmine on püsivalt oluline ja asjakohane, eriti kuna aastakümnete jooksul kogutud teadmisi kasutatakse uuenduslike lähenemisviiside väljatöötamiseks, mida võib kasutada sõltuvuse ja muude seisundite raviks ja ennetamiseks (nt meeleoluhäired) ), mis on seotud motivatsiooni reguleerimisega.

Tunnustused

Riikliku narkootikumide kuritarvitamise instituudi (NIDA) rahastab DA012736i (WAC-le) ja DA019666ile (MJT-le) ja McKnight-Land Grant'i professorile (MJT-le). Täname MJ Kaufmani, B. deB. Fredrick ja SS Negus lubasid viidata avaldamata andmetele, mis pärinevad ahvidel tehtud aju kujutamise uuringutest.

Allmärkused

Kirjastaja vastutusest loobumine: See on PDF-fail, mis on avaldamata avaldatud käsikirjast. Teenusena meie klientidele pakume seda käsikirja varajast versiooni. Käsikiri läbib kopeerimise, trükkimise ja selle tulemuste läbivaatamise enne selle lõplikku avaldamist. Pange tähele, et tootmisprotsessi käigus võidakse avastada vigu, mis võivad mõjutada sisu ja kõik ajakirja suhtes kehtivad õiguslikud lahtiütlused.

viited

Albin RL, Young AB, Penney JB. Basaalsete ganglionihäirete funktsionaalne anatoomia. Trends Neurosci. 1989;12: 366-75. [PubMed]
Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Neuroanatoomilised saidid, mis vahendavad opioidide motiveerivat mõju, mis on kaardistatud konditsioneeritud kohtade eelistuste paradigmaga rottidel. J Pharmacol Exp Ther. 1993;264: 489-95. [PubMed]
Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, DiLeone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 moduleerib kokaiini tasu, motivatsiooni ja striatu neuroni ergastatavust. J Neurosci. 2007;27: 12967-12976. [PubMed]
Bodnar RJ, klaas MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Üldised, mu ja kappa opioidantagonistid tuuma accumbensis muudavad toidu tarbimist puudust, glükoprivistlikke ja maitsvaid tingimusi. Brain Res. 1995;700: 205-212. [PubMed]
Bozarth MA, Wise R. Morfiini intrakraniaalne eneseanalüüs ventral tegmentaalsesse piirkonda rottidel. Life Sci. 1981;28: 551-5. [PubMed]
Bozarth MA, Wise RA. Opiaadi tugevdamise närvisubstraadid. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1983;7: 569-75. [PubMed]
Caine SB, Negus SS, Mello NK. Dopamiini D (1-sarnased) ja D (2-sarnased) agonistide mõju kokaiini enesele manustamisele reesusahvidel: kokaiini annuse ja toime funktsioonide kiire hindamine. Psychopharmacol. 2000;148: 41-51. [PubMed]
Caine SB, Negus SS, Mello NK, Bergman J. Dopamiini D (1-sarnased) ja D (2-sarnased) agonistide mõju kokaiini ise manustavatele rottidele. J Pharmacol Exp Ther. 1999;291: 353-60. [PubMed]
Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Tõendid selle kohta, et tuumaakumuleeruvad neuraalsed ahelad kodeerivad kokaiini võrreldes „loomuliku“ (vee ja toidu) tasuga. J Neurosci. 2000;20: 4255-4266. [PubMed]
Carlezon WA, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, Rothman RB, Ma Z, Lee DY, Cohen BM. Kappa-opioidiretseptori agonisti salvinoriini A depressiivsed toimed käitumisele ja neurokeemiale rottidel. J Pharmacol Exp Ther. 2006;316: 440-7. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, Nestler EJ. Sensibiliseerimine viiruse poolt vahendatud geeniülekande poolt indutseeritud morfiini suhtes. Teadus. 1997;277: 812-4. [PubMed]
Carlezon WA, Devine DP, tark RA. Nomifensiini elupaiga moodustavad toimed tuumaklundides. Psychopharmacol. 1995;122: 194-7. [PubMed]
Carlezon WA, Duman RS, Nestler EJ. CREBi paljud näod. Trends Neurosci. 2005;28: 436-45. [PubMed]
Carlezon WA, Nestler EJ. GluR1i kõrgenenud tase aju keskel: kuritarvitamise ravimite sensibiliseerimise vallandaja? Trends Neurosci. 2002;25: 610-5. [PubMed]
Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ. Kokaiini tasu reguleerimine CREB poolt. Teadus. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N, Duman RS, Neve RL, Nestler EJ. Kokaiini tasu reguleerimine CREB poolt. Teadus. 1998;282: 2272-2275. [PubMed]
Carlezon WA, Wise RA. Fentsüklidiini ja sellega seotud ravimite premeerimine tuumasõlmedes ja eesmise ajukoores. J Neurosci. 1996;16: 3112-22. [PubMed]
Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Neuronaalsed reaktsioonid prefrontaalses ajukoores ja tuumaklundides heroiini enesesüsteemis vabalt liikuvatel rottidel. Brain Res. 1997;754: 12-20. [PubMed]
Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME. D1i dopamiini retseptori stimuleerimine suurendab GluR1i pinnaekspressiooni tuuma accumbens neuronites. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
Chartoff EH, Mague SD, Barhight MF, Smith AM, Carlezon WA., Dopamiini D1 retseptori stimulatsiooni käitumuslikud ja molekulaarsed mõjud naloksooni sadestunud morfiini eemaldamisel. J Neurosci. 2006;26: 6450-7. [PubMed]
Chartoff EH, Pliakas AM, Carlezon WA., Jr L-tüüpi kaltsiumikanali antagonisti diltiaseemi mikroinjektsioon vatsakehasse accumbens shell hõlbustab kokaiinist tingitud konditsioneeritud kohtade eelistusi. Biol Psychiatry. 2006;59: 1236-9. [PubMed]
Chen MC, Parsegian A, Carlezon WA, Jr Kappa-opioidi agonisti U50,488 mesokortikolimbiliste mikroinjektsioonide mõju intrakraniaalsele isereguleerimisele rottidel. Soc Neurosci Abstr. 2008;34 ajakirjanduses.
Childress AR. Mida saab inimese aju kujutamine meile teada haavatavusest sõltuvusele ja retsidiivile? In: Miller WR, Carroll KM, toimetajad. Aine kuritarvitamise ümbermõtestamine: mida teadus näitab ja mida me peaksime selle suhtes tegema. New York: Guilford; 2006. lk. 46 – 60.
Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Korduv kokaiin muudab glutamaadi retseptori alamühiku tasemeid rottide tuumaklundis ja ventralises tegmentaalses piirkonnas, mis tekitavad käitumuslikku sensibiliseerimist. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
Cooper DC, valge FJ. L-tüüpi kaltsiumikanalid moduleerivad in vivo glutamaadi poolt juhitavat lõhkemisaktiivsust tuumasõlmedes. Brain Res. 2000;880: 212-8. [PubMed]
de Rover M, Lodder JC, Kits KS, Schoffelmeer AN, Brussaard AB. Tuuma accumbens'i kolinergiline moduleerimine keskmise nüri neuronid. Eur J Neurosci. 2002;16: 2279-2290. [PubMed]
Di Chiara G, Imperato A. Inimestega kuritarvitatud ravimid suurendavad eelistatavalt sünaptilisi dopamiini kontsentratsioone vabalt liikuvate rottide mesolimbisüsteemis. Proc Natl Acad Sci USA A. 1988;85: 5274-8. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
DiNieri JA, Carle T, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr CREB aktiivsuse indutseeritav katkestus tuumaklundides muudab tundlikkust rahuldavate ja prodepressiivsete ravimite suhtes. Soc Neurosci Abstr. 2006;32
Dong Y, Saal D, Thomas M, Faust R, Bonci A, Robinson T, Malenka RC. Kokaiini poolt indutseeritud sünaptilise tugevuse võimendamine dopamiini neuronites: käitumuslik korrelatsioon on GluRA (- / -) hiirtel. Proc Natl Acad Sci USA A. 2004;101: 14282-14287. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, Malenka RC. CREB moduleerib tuuma accumbens neuronite erutatavust. Nat Neurosci. 2006;9: 475-7. [PubMed]
Donzanti BA, Althaus JS, Payson MM, Von Voigtlander PF. Kappa agonisti poolt põhjustatud dopamiini vabanemise vähenemine: toimekoht ja tolerantsus. Res Commun Chem. Pathol Pharmacol. 1992;78: 193-210. [PubMed]
Dunn AJ. Aju dopamiinergiliste süsteemide stressiga seotud aktivatsioon. Ann NY ACAD Sci. 1988;537: 188-205. [PubMed]
Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Aju stimuleerimine ja morfiini tasu puudulikkus dopamiini D2 retseptori puudulikkusega hiirtel. Psychopharmacol. 2005;182: 33-44. [PubMed]
Fibiger HC, Nomikos GG, Pfaus JG, Damsma G. Seksuaalne käitumine, söömine ja mesolimbiline dopamiin. Clin Neuropharmacol 15 Suppl. 1992;1: 566A – 567A. [PubMed]
Finlay JM, Damsma G, Fibiger HC. Bensodiasepiini poolt indutseeritud dopamiini ekstratsellulaarsete kontsentratsioonide vähenemine tuumas accumbensis pärast akuutset ja korduvat manustamist. Psychopharmacol. 1992;106: 202-8. [PubMed]
Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, Ehrman R, Kampman K, O'Brien CP, Detre JA, Childress AR. Limbiline aktiveerimine sigarettide suitsetamisteguritele sõltumatult nikotiini eemaldamisest: perfusiooni fMRI uuring. Neuropsychopharmacol. 2007;32: 2301-9. [PubMed]
Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 ja D2 dopamiiniretseptori poolt reguleeritud striatonigraalse ja striatopallidaalse neuroni geeniekspressioon. Teadus. 1990;250: 1429-32. [PubMed]
Goeders NE, Smith JE. Kortikaalne dopamiinergiline kaasamine kokaiini tugevdamisse. Teadus. 1983;221: 773-5. [PubMed]
Gong S, Zheng C, Doughty ML, Losos K, Didkovsky N, Schambra UB, Nowak NJ, Joyner A, Leblanc G, Hatten ME, Heintz N. Bakteriaalsete kromosoomide põhjal põhinev kesknärvisüsteemi geeniekspressiooni atlas. Loodus. 2003;425: 917-925. [PubMed]
Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Dopamiinergiliste neuronite põletamise reguleerimine ja eesmärgipärase käitumise kontroll. Trends Neurosci. 2007;30: 220-7. [PubMed]
Gracy KN, Dankiewicz LA, Koob GF. Opiaadi ärajätmise indutseeritud fos-immunoreaktiivsus rottidel pikendatud amygdala puhul on paralleelne konditsioneeritud koha vastumeelsuse arenguga. Neuropsychopharmacol. 2001;24: 152-60. [PubMed]
Griffiths RR, Ator NA. Bensodiasepiini manustamine loomadel ja inimestel: põhjalik kirjanduse ülevaade. NIDA Res Monogr. 1980;33: 22-36. [PubMed]
Guix T, Hurd YL, Ungerstedt U. Amfetamiin suurendab dopamiini ja atsetüülkoliini ekstratsellulaarseid kontsentratsioone vabalt liikuvate rottide dorsolateraalses striatumis ja tuumasõlmedes. Neurosci Lett. 1992;138: 137-140. [PubMed]
Hakan RL, Henriksen SJ. Opiaatide mõju tuumakleebistele neuronaalne elektrofüsioloogia: dopamiini ja mitte-dopamiini mehhanismid. J Neurosci. 1989;9: 3538-3546. [PubMed]
Hallett PJ, Spoelgen R, Hyman BT, Standaert DG, Dunah AW. Dopamiini D1-i aktivatsioon võimendab striatsiini NMDA-retseptoreid türosiini fosforüülimisest sõltuva alaühiku inimkaubanduse abil. J Neurosci. 2006;26: 4690-700. [PubMed]
Harris GC, Aston-Jones G. D2i dopamiiniretseptorite kaasamine opiaadi ärajäämise sündroomi tuumaklundidesse. Loodus. 1994;371: 155-7. [PubMed]
Herman JP, Rivet JM, Abrous N, Le Moal M. Intratserebraalsed dopamiinergilised siirdamised ei aktiveerita elektriliste jalatsite stressi abil, mis aktiveerivad in situ mesokortikolimbilisi neuroneid. Neurosci Lett. 1988;90: 83-8. [PubMed]
Hoebel BG, Monaco AP, Hernandez L, Aulisi EF, Stanley BG, Lenard L. Amfetamiini isesüstimine otse aju. Psychopharmacol. 1983;81: 158-63. [PubMed]
Hollmann M, Hartley M, Heinemann S. KA-AMPA-gaasitud glutamaadi retseptori kanalite Ca2 + läbilaskvus sõltub allüksuse koostisest. Teadus. 1991;252: 851-3. [PubMed]
Hu XT, Basu S, valge FJ. Korduv kokaiini manustamine pärsib HVA-Ca2 + potentsiaali ja suurendab K + -kanalite aktiivsust roti tuuma accumbens neuronites. J Neurofüsiol. 2004;92: 1597-1607. [PubMed]
Ikemoto I. Lõhna tuberkuloosi kaasamine kokaiini tasu: intrakraniaalsed iseseisvuse uuringud. J Neurosci. 2003;23: 9305-9311. [PubMed]
Ikemoto S, Glazier BS, Murphy JM, McBride WJ. Dopamiini D1i ja D2-i retseptorite roll tuuma accumbensis tasu eest vahendamisel. J Neurosci. 1997;17: 8580-7. [PubMed]
Imperato A, Obinu MC, Demontis MV, Gessa GL. Kokaiin vabastab limbilise atsetüülkoliini D1 retseptorite endogeense dopamiini toime kaudu. Eur J Pharmacol. 1992;229: 265-267. [PubMed]
Janak PH, Chang JY, Woodward DJ. Neuronaalse naastu aktiivsus tuumade akumuleerumisel käitub rottidel etanooli enda manustamise ajal. Brain Res. 1999;817: 172-184. [PubMed]
Johnson SW, Põhja-RA. Opioidid ergutavad dopamiini neuroneid kohalike interneuronide hüperpolarisatsiooniga. J Neurosci. 1992;12: 483-8. [PubMed]
Kalivas PW, Duffy P. Päevase kokaiini sarnased toimed ja stress mesokortikolimbilise dopamiini neurotransmissioonile rottidel. Biol Psychiatry. 1989;25: 913-28. [PubMed]
Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. Uuritakse tuumakultuuridesse infundeeritud opiaadiantagonistide toimet söötmisele ja sahharoosi joomisele rottidel. J Pharmacol Exp Ther. 1996;278: 1499-1507. [PubMed]
Kelley AE. Söögiisundi motivatsiooni ventralne kontroll: roll neelatavas käitumises ja tasustamisega seotud õppes. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 765-76. [PubMed]
Kelsey JE, Carlezon WA, Falls WA. Rottide tuumakahjustused vähendavad opiaadi tasu, kuid ei muuda kontekstispetsiifilist opiaadi taluvust. Behav Neurosci. 1989;103: 1327-34. [PubMed]
Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ . Transkriptsioonifaktori deltaFosB ekspressioon ajus kontrollib kokaiini tundlikkust. Loodus. 1999;401: 272-6. [PubMed]
Kessler RC, Zhao S, Blazer DG, Swartz M. Väiksema depressiooni ja raske depressiooni levimus, korrelatsioon ja käik riiklikus haigestumuse uuringus. J Affect Disord. 1997;45: 19-30. [PubMed]
Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Kokaiini kogemus kontrollib kahesuunalist sünaptilist plastiilsust tuuma accumbensis. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
Leone P, Pocock D, tark RA. Morfiin-dopamiini koostoime: ventral tegmental morfiin suurendab dopamiini vabanemist. Pharmacol Biochem Behav. 1991;39: 469-72. [PubMed]
Liu ZH, Shin R, Ikemoto S. Mediaalse A10i dopamiini neuronite kahesugune roll afektiivses kodeerimises. Neuropsychopharmacol. 2008 ajakirjanduses. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Lobo MK, Karsten SL, Grey M, Geschwind DH, Yang XW. FACS-massiivi striatsioonide neuronite alatüüpide profileerimine alaealiste ja täiskasvanud hiirte ajus. Nat Neurosci. 2006;9: 443-452. [PubMed]
Mague SD, Pliakas AM, Todtenkopf MS, Tomasiewicz HC, Zhang Y, Stevens WC, Jones RM, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Kappa-opioidiretseptorite antagonistide antidepressantide sarnane toime sund ujumiskatsel rottidel. J Pharmacol Exp Ther. 2003;305: 323-30. [PubMed]
Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Opiaatide tasustava toime puudumine hiirtel, kellel puuduvad dopamiini D2 retseptorid. Loodus. 1997;388: 586-9. [PubMed]
Malinow R, Malenka RC. AMPA retseptori inimkaubandus ja sünaptiline plastilisus. Annu Rev Neurosci. 2002;25: 103-26. [PubMed]
Mangiavacchi S, Wolf ME. D1i dopamiini retseptori stimuleerimine suurendab AMPA retseptori sisestamise kiirust kultiveeritud tuuma accumbens neuronite pinnale proteiinikinaasist A sõltuva raja kaudu. J Neurochem. 2004;88: 1261-1271. [PubMed]
Mansour A, Watson SJ, Akil H. Opioidiretseptorid: minevik, olevik ja tulevik. Trends Neurosci. 1995;18: 69-70. [PubMed]
Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Söötmise ja joomise mõju atsetüülkoliini vabanemisele vabalt käituvate rottide tuumas accumbensis, striatumis ja hipokampuses. J Neurochem. 1992;58: 2269-2274. [PubMed]
Mead AN, Brown G, Le Merrer J, Stephens DN. Glutamatergiliste AMPA-retseptori alamühikuid kodeerivate gria1 või gria2 geenide deletsiooni mõju hiirte kohapealsetele eelistustele. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2005;179: 164-171. [PubMed]
Mead AN, Zamanillo D, Becker N, Stephens DN. AMPA-retseptori GluR1 subühikud osalevad kokaiinipaaride juhiste käitumise kontrollis. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 343-353. [PubMed]
McCarthy PS, Walker RJ, Woodruff GN. Enkefaliinide depressiivsed toimed tuumakudede neuronitel [menetlus] J Physiol. 1977;267: 40P – 41P. [PubMed]
McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Kokaiini otsiva käitumise taastamise aluseks olevad limbilised ja mootori lülitused. J Neurosci. 2004;24: 1551-60. [PubMed]
Meredith GE. Sünaptiline raamistik keemiliseks signalisatsiooniks tuumasõlmedes. Ann NY ACAD Sci. 1999;877: 140-56. [PubMed]
Mizrahi R, Rusjan P, Agid O, Graff A, Mamo DC, Zipursky RB, Kapur S. Antipsühhootikumidega seotud ebasoodne subjektiivne kogemus ja selle seos striatsiini ja ekstrastraalse D2 retseptoritega: PET-uuring skisofreeniaga. Am J Psychiatry. 2007;164: 630-637. [PubMed]
Murai T, Koshikawa N, Kanayama T, Takada K, Tomiyama K, Kobayashi M. Vastandina midasolaami ja beeta-karboliin-3-karboksülaat-etüülestri toimele dopamiini vabanemisele roti tuumaklundidest, mõõdetuna in vivo mikrodialüüsiga. Eur J Pharmacol. 1994;261: 65-71. [PubMed]
Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Mesolimbiline dopamiini tasu ahel depressioonis. Biol Psychiatry. 2006;59: 1151-9. [PubMed]
Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, Chen J, Neve R, Nestler EJ, Duman RS. CAMP-vastuse elementi siduva valgu või dünorfiini inhibeerimine tuuma accumbensis tekitab antidepressandi sarnase efekti. J Neurosci. 2002;22: 10883-90. [PubMed]
Nicola SM, Yun IA, Wakabayashi KT, väljad HL. Tuuma accumbensi neuronite põletamine diskrimineeriva stimuleeriva ülesande tarbimise faasis sõltub eelnevast tasu ennustavatest märkidest. J Neurofüsiol. 2004;91: 1866-1882. [PubMed]
O'Donnell P, Grace AA. In vitro registreeritakse dopamiinergiline erutusvõime vähenemine tuumaklundide neuronites. Neuropsychopharmacol. 1996;15: 87-97. [PubMed]
O'Donnell P, Grace AA. Sünkaptilised interaktsioonid ergastavate afferentide ja tuumade akumuleeruvate neuronite vahel: prefrontaalse koore sisendi hippokampuse gateerimine. J Neurosci. 1995;15: 3622-39. [PubMed]
Vana ME. Morfiini tugevdav toime tuumaklundis. Brain Res. 1982;237: 429-40. [PubMed]
Parsegia A, Todtenkopf MS, Neve RL, Carlezon WA., Jr Viiruse vektori poolt indutseeritud CREB ekspressiooni tõus tuuma accumbensis tekitab rottide intrakraniaalses enesestimuleerimise (ICSS) testis anhedooniat. Soc Neurosci Abstr. 2006;33 ajakirjanduses.
Pennartz CM, Boeijinga PH, Lopes da Silva FH. Lokaalselt tekitatud potentsiaal roti tuuma accumbens'i viiludes: NMDA ja mitte-NMDA retseptori vahendatud komponendid ja moduleerimine GABA poolt. Brain Res. 1990;529: 30-41. [PubMed]
Peoples LL, West MO. Üksikute neuronite põletamine roti tuumas accumbensis korreleerus intravenoosse kokaiini iseseisva manustamise ajaga. J Neurosci. 1996;16: 3459-3473. [PubMed]
Peoples LL, Kravitz AV, Guillem K. Rohelise hüpoaktiivsuse roll kokaiini sõltuvuses. ScientificWorldJournal. 2007;7: 22-45. [PubMed]
Pfaus JG. Seksuaalse käitumise neurobioloogia. Curr Opin Neurobiol. 1999;9: 751-8. [PubMed]
Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Kappa opiaadiretseptorite vahendatud psühhotomimees. Teadus. 1986;233: 774-6. [PubMed]
Phillips AG, LePiane G. Rottide konditsioneeritud maitse vastumeelsuse katkestamine amygdale stimuleerimise teel: konditsioneeriv toime, mitte amneesia. J Comp Physiol Psychol. 1980;94: 664-74. [PubMed]
Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Muutunud reageering kokaiinile ja suurenenud liikumatus sunniviisilise ujumise testis, mis on seotud kõrgendatud cAMP vastuse elementi siduva valgu ekspressiooniga tuuma accumbensis. J Neurosci. 2001;21: 7397-403. [PubMed]
Rajadhyaksha A, Barczak A, Macías W, Leveque JC, Lewis SE, Konradi C. L-tüüpi Ca (2 +) kanalid on olulised glutamaadi poolt vahendatud CREB fosforüülimise ja c-fos geeniekspressiooni jaoks striataalsetes neuronites. J Neurosci. 1999;19: 6348-59. [PubMed]
Roberts DC, Koob GF, Klonoff P, Fibiger HC. Kokaiini enda manustamise katkestamine ja taastumine pärast tuuma accumbens'i 6-hüdroksüdopamiini kahjustusi. Pharmacol Biochem Behav. 1980;12: 781-7. [PubMed]
Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nucleus accumbens'e neuronid on sisuliselt häälestatud, et saada rahuldust pakkuvate ja aversiivsete maitseärrituste jaoks, kodeerida nende ennustajaid ja on seotud mootori väljundiga. Neuron. 2005;45: 587-97. [PubMed]
Smith KS, Berridge KC. Opioidide limbiline ahel tasu saamiseks: tuumakumba ja ventraalse palliidi hedooniliste leviala interaktsioon. J Neurosci. 2007;27: 1594-1605. [PubMed]
Snyder GL, Allen PB, Fienberg AA, Valle CG, Huganir RL, Nairn AC, Greengard P. Reguleerimine GluR1 AMPA retseptori fosforüülimise kohta dopamiini ja psühhostimulantide poolt in vivo. J Neurosci. 2000;20: 4480-8. [PubMed]
Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Tooniliselt aktiivsete endogeensete opioidisüsteemide vastandumine moduleerib mesolimbilist dopamiinergilist rada. Proc Natl Acad Sci USA A. 1992;89: 2046-50. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens ja amygdala on võimalikud substraadid opiaadi äratõukereaktsiooni ärahoidmiseks. Neuroteadus. 1990;37: 767-73. [PubMed]
Sun X, Milovanovic M, Zhao Y, Wolf ME. Akuutne ja krooniline dopamiiniretseptori stimuleerimine moduleerib AMPA retseptorite kauplemist tuuma accumbens neuronites, mis on kultiveeritud prefrontaalsete ajukoorete neuronitega. J Neurosci. 2008;28: 4216-30. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Surmeier DJ, Ding J, päev M, Wang Z, Shen W. D1 ja D2 dopamiiniretseptori struktuursete glutamatergiliste signaalide moduleerimine striaalsetes keskmistes närvirakkudes. Trends Neurosci. 2007;30: 228-35. [PubMed]
Svingos AL, Colago EE, Pickel VM. Rakulised kohad kappa-opioidiretseptorite dünorfiini aktiveerimiseks roti tuumas accumbens koorikus. J Neurosci. 1999;19: 1804-13. [PubMed]
Swanson GT, Kamboj SK, Cull-Candy SG. Rekombinantsete AMPA retseptorite ühekanalilised omadused sõltuvad RNA redigeerimisest, splaissingu variatsioonist ja subühiku koostisest. J Neurosci. 1997;17: 58-69. [PubMed]
Taha SA, väljad HL. Maitse- ja isuäratav käitumine kodeerides tuuma accumbens'i eri neuronite populatsioone. J Neurosci. 2005;25: 1193-1202. [PubMed]
Tindell AJ, Berridge KC, Aldridge JW. Pavlovia märkide ja tasu Ventral pallidiline esindus: populatsiooni ja kiiruse koodid. J Neurosci. 2004;24: 1058-69. [PubMed]
Tindell AJ, Smith KS, Peciña S, Berridge KC, Aldridge JW. Ventral pallidum tulistuskoodid hedooniline tasu: kui halb maitse on hea. J Neurofüsiol. 2006;96: 2399-409. [PubMed]
Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr. Kappa-opioidiretseptori ligandide mõju intrakraniaalsele enesestimuleerimisele rottidel. Psychopharmacol. 2004;172: 463-70. [PubMed]
Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA, Jr Brain tasu, mida reguleerivad AMPA retseptori allüksused tuuma accumbens shellis. J Neurosci. 2006;26: 11665-9. [PubMed]
Todtenkopf MS, Stellar JR. Türosiinhüdroksülaasi immunoreaktiivse inervatsiooni hindamine korduval kokaiiniga ravitud rottidel tuuma accumbens-koore viies alampiirkonnas. Synapse. 2000;38: 261-70. [PubMed]
Trujillo KA, Belluzzi JD, Stein L. Opiaadi antagonistid ja enesestimuleerimine: ekstinktsioonisarnased reaktsioonimudelid viitavad selektiivsele tasu puudujäägile. Brain Res. 1989;492: 15-28. [PubMed]
Turgeon SM, Pollack AE, Fink JS. Amfetamiini sensibiliseerimisel kaasneb tõhustatud CREB fosforüülimine ja c-Fos ja FRA ekspressiooni muutused striatumis. Brain Res. 1997;749: 120-6. [PubMed]
Uchimura N, Higashi H, Nishi S. Membraani tuuma accumbens'i membraanide omadused ja sünaptilised vastused in vitro. J Neurofüsiol. 1989;61: 769-779. [PubMed]
Vekovischeva OY, Zamanillo D, Echenko O, Seppälä T, Uus-Oukari M, Honkanen A, Seeburg PH, Sprengel R, Korpi ER. Morfiini poolt indutseeritud sõltuvus ja sensibiliseerimine on muutunud AMPA-tüüpi glutamaadi retseptor-A subühikute puudulikkusega hiirtel. J Neurosci. 2001;21: 4451-9. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamiin narkootikumide kuritarvitamisel ja sõltuvuses: pildiuuringute tulemused ja ravi tagajärjed. Arch Neurol. 2007;64: 1575-9. [PubMed]
Wadenberg ML. Ülevaade spiradoliini omadustest: tugev ja selektiivne kappa-opioidiretseptori agonist. CNS Drug Rev. 2003;9: 187-98. [PubMed]
Weiss RD. Farmakoteraapia järgimine alkoholi- ja opioidisõltuvusega patsientidel. Sõltuvus. 2004;99: 1382-92. [PubMed]
Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E. Dopamiini D2 retseptorite puudumine pärsib kokaiini poolt aktiveeritud aju ahelate pärssivat kontrolli. Proc Natl Acad Sci USA A. 2007;104: 6840-5. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
West TE, tark RA. Naltreksooni mõju tuumakinnisustele, külgsuunalistele hüpotalamuse ja ventral tegmentaalsetele isereguleerimiskiiruse funktsioonidele. Brain Res. 1988;462: 126-33. [PubMed]
Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Negatiivse mõju käitumuslikud ja elektrofüsioloogilised näitajad ennustavad kokaiini enese manustamist. Neuron. 2008;57: 774-85. [PubMed]
Tark RA. Sõltuvust tekitavad ravimid ja aju stimuleerimine. Annu Rev Neurosci. 1996;19: 319-40. [PubMed]
Tark RA. Neuroleptikumid ja operantide käitumine: anhedoonia hüpotees. Behav Brain Sci. 1982;5: 39-87.
Wise RA, Bozarth MA. Psühhomotoorne stimulantideooria sõltuvuse kohta. Psychol Rev. 1987;94: 469-92. [PubMed]
Wise RA, Rompré PP. Aju dopamiin ja tasu. Annu Rev Psychol. 1989;40: 191-225. [PubMed]
Puit PL. GABAergiliste ravimite toime dopamiini metabolismile roti nigrostriaalsel teel. J Pharmacol Exp Ther. 1982;222: 674-9. [PubMed]
Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM. Ventraalne tegmentaala on vajalik, et käitumuslikud ja tuumad akumuleeriksid neuronite põletamise vastused stimuleerivatele märkidele. J Neurosci. 2004a;24: 2923-2933. [PubMed]
Yun IA, Nicola SM, väljad HL. Dopamiini ja glutamaadi retseptori antagonisti süstimise vastandlikud toimed tuuma accumbensis viitavad neuraalsele mehhanismile, mis on tingitud löögist tingitud eesmärgipõhisest käitumisest. Eur J Neurosci. 2004b;20: 249-263. [PubMed]
Zahm DS. Tuuma accumbens'i tuum- ja kesta alamterritooriumide funktsionaalsed-anatoomilised tagajärjed. Ann NY ACAD Sci. 1999;877: 113-28. [PubMed]
Zhang XF, Hu XT, Valge FJ. Kogu rakkude plastilisus kokaiini ärajätmisel: naatriumvoolude vähenemine tuumaklundi neuronites. J Neurosci. 1998;18: 488-498. [PubMed]