Ülemäärane kokaiinitarbimine tuleneb faasilise dopamiini signalisatsiooni vähenemisest striatumis (2014)

Nat Neurosci. Autori käsikiri; saadaval PMC 2016 Jan 15is.

Avaldatud lõplikus redigeeritavas vormis:

PMCID: PMC4714770

NIHMSID: NIHMS574802

Väljaandja selle artikli lõplik redigeeritud versioon on saadaval aadressil Nat Neurosci

Vaata kommentaari “Fasilise dopamiini signaaliülekande kadumine: uus sõltuvuse marker"kohta Nat Neurosci, köide 17 lk 644.

Vaata teisi PMC artikleid tsitaat avaldatud artiklis.

Abstraktne

Narkomaania on neuropsühhiaatriline häire, mida iseloomustab suurenev uimastitarbimine. Dopamiini neurotransmissioon ventromediaalses striatumis (VMS) vahendab kuritarvitatud ravimite ägedaid tugevdavaid toimeid, kuid pikaajalise kasutamise korral arvatakse, et dorsolateraalne striatum (DLS) kontrollib ravimite otsimist. Me mõõdeti striataalse dopamiini vabanemist kokaiini manustamise režiimi ajal, mis põhjustas rottidel ravimi võtmise suurenemise. Üllatuslikult leidsime, et faasiline dopamiin langes mõlemas piirkonnas, kuna kokaiini tarbimise määr tõusis; koos dopamiini vähenemisega VMS-is korreleerus oluliselt eskalatsiooni kiirusega. Dopamiini prekursori L-DOPA manustamine annuses, mis täiendas dopamiini signaaliülekannet VMS-is, pöördus ümber, näidates seeläbi põhjuslikku seost vähenenud dopamiini ülekande ja liigse uimastitarbimise vahel. Seega annavad need andmed koos mehaanilise ja terapeutilise ülevaate ravimite ülemäärasest tarbimisest, mis ilmneb pärast pikaajalist kasutamist.

SISSEJUHATUS

Narkootikumide kuritarvitamine on tihedalt seotud dopamiini vabanemisega striatumis,. Dopamiini neurotransmissiooni muutused uimastitarbimises sõltuvad siiski kestusest ja alampiirkonnast-. Dopamiini ekstratsellulaarse kontsentratsiooni aeglane suurenemine ventromediaalses striatumis (VMS), mida stimuleerivad paljud ravimid, sealhulgas kokaiin \ t, peegeldavad ravimite tugevdavaid omadusi, kuna loomad reguleerivad nende kokaiini omastamise kiirust, et säilitada dopamiini kontsentratsiooni kõrgenenud tase. VMSis on teatatud dopamiini signaaliülekande kattuvatest oletatavatest rollidest tuuma accumbens'i tuum- ja karpide alampiirkondades, kuid rõhuasetusega kestale, mis vahendab primaarsete ravimite tasu ja südamikku, mis toimib substraadina konditsioneeritud tugevdamiseks.. Tõepoolest, mõneks sekundiks kestev faasiline dopamiini vabanemine tuuma accumbens'i südamikus on tingitud keskkonnaga seotud stiimulite esitamisest, mis on ravimiga korduvalt seotud.- on võimeline kontrollima narkootikumide otsimist ja võtmist. Selliste konditsioneeritud stiimulite kodeerimine dopamiini vabanemisega on leitud ka striatumi (dorsolateraalne striatum, DLS) sensorimotoorsetes aspektides.- striatuse alampiirkond, mis on seotud tavapärase ja kompulsiivse narkootikumide otsimise arenguga-. Seega peetakse uimastitarbimisest kaugemale ulatuva ravimi kulgemist peegeldavaks dopamiini signaaliülekande osakaalu erinevates striatsioonilistes allpiirkondades.,, rõhuasetusega üleminekule limbilisest (VMS) sensorimotori (DLS) striatumile väljakujunenud narkootikumide otsimise käitumise arendamise ajal,. Siiski ei ole teada, kas narkootikumidega seotud toimingute või stiimulite kodeerimine faasiliste dopamiini muutustega, nagu mõõdukas ravimi võtmine, suureneb.

Näriliste paradigmad, mida peetakse parimaks mudeliks üleminekust mõõduka uimastitarbimisest sõltuvusele, kasutavad ravimile pikaajalist juurdepääsu,, näiteks juurdepääsu suurendamine ühest (lühike juurdepääs, ShA) kuni kuue tunnini (pikk juurdepääs, LgA) päevas nädalate jooksul. Selline ravimi ise manustamise režiim on võimeline tekitama suurenenud ja kompulsiivne narkootikumide otsimineteiste südame-sümptomite hulgas, mis iseloomustavad inimeste sõltuvust inimestest. Siin testisime, kuidas LgA kokaiinile mõjutab fasilise dopamiini signalisatsiooni piirkondlikku dünaamikat striatumis, mida varem iseloomustati stabiilse ShA narkootikumide kasutamise ajal paremini mõista narkootikumide tarbimise eskalatsiooni aluseks olevaid neurobioloogilisi mehhanisme.

TULEMUSED

Isastel Wistari rottidel, kes olid sisenenud intravenoosse kateetriga, koolitati ise kokaiini manustama ShA iga päevaga ja pärast omandamist vahetati LgA istungid kambrites, mis olid varustatud kahe nina-klapiga sadamaga. Nina sattus aktiivse pordi sisse tekitas kokaiini (0.5 mg / kg / infusioon) infusiooni ja 20-i esitlust valgussignaali stiimulile fikseeritud intervalliga (FI) 20-i tugevdamise ajakavaga. Vastused teisel (mitteaktiivsel) nina-kaldpordil või aktiivses pordis stiimuli esitamise ajal (20-i aeg) olid programmeeritud tagajärjed. Aruandluse huvides viidatakse ninasõõrele reageerimisele aktiivses sadamas väljaspool väljalülitusperioodi (st need, mis tekitasid kokaiini infusiooni) "aktiivse nina pokes" ja inaktiivse pordi väljalülitamise aja vältel "mitteaktiivsed" nina pokes ”. Aktiivsete nina punnide arv ületas märkimisväärselt mitteaktiivseid nina pokesi (nina-kaldpordi peamine mõju: F(1, 23) = 383.226, P <0.001; Joon. 1) iga nädala jooksul (P <0.001). Pärast üleminekut ShA-lt LgA-le suurenes kokaiini tarbimine aja jooksul märkimisväärselt (nädala peamine mõju: F(3, 69) = 25.504, P <0.001; Joon. 1), mida paljud teised on pidevalt teatanud.

Joonis 1 

Narkootikumide võtmine nädalate jooksul

Dopamiini ülekande pikaajalise dünaamika hindamiseks viidi läbi pikisuunalised neurokeemilised salvestused VMS-i tuumaklundi südamikus ja DLS-is krooniliselt implanteeritud mikrosensorites. kasutades kiiret skaneerivat tsüklilist voltammeetriat (vt Täiendav joonis 1 elektroodide paigutamise histoloogiliseks kontrollimiseks). LgA esimesel nädalal täheldati aktiivsete reaktsioonide järel VMS-i rakuvälise dopamiini kontsentratsiooni mööduvat suurenemist (P <0.001; Joonis 2a). See aktiveerimismall vähenes LgA ajal, kui dopamiini vabanemine kolmandal nädalal oli oluliselt väiksem kui esimesel (P <0.001) ja teine ​​(P = 0.030) nädalat (nädala peamine mõju: F(2,72) = 10.230, P <0.001; Joonis 2b). Fasiline dopamiini vabanemine DLS-is ilmnes teisel nädalal (P = 0.006; Joonis 2c), kuid ei olnud LgA kolmandal nädalal (nädala peamine mõju: F(2,51) = 3.474, P = 0.039; aktiivne poks × nädala interaktsioon: F(2,51) = 4.021, P = 0.024; Joonis 2c, d). Need andmed näitavad, et faasilised dopamiini signaalid VMS-is ja DLS-is ilmnevad järjestikuliselt ravimi erinevatel etappidel, mis on sarnased ShA-raviskeemi puhul kirjeldatud andmetega.. Kuid see signalisatsioon vähenes mõlemas piirkonnas LgA jooksul, mille jooksul on teada, et intravenoosselt manustatud kokaiini farmakokineetika ei muutu,.

Joonis 2 

Dopamiini signaalimine VMS-is ja DLS-is nädalate jooksul

Dopamiini signalisatsiooni kadumise ja ravimi tarbimise suurenemise vahelise suhte testimiseks kasutasime LgA raviskeemi ajal individuaalseid erinevusi ravimi eneseanalüüsi suurenemise suhtes, eraldades loomad kaheks rühmaks sõltuvalt sellest, kas neil esines märkimisväärne suurenemine lineaarse narkootikumide tarbimise vähenemine üle LgA seansside või mitte (3a, b). Loomade eraldamise kontrollimine näitas, et mittekasvanud loomadel ei täheldatud kolme nädala jooksul LgA-st aktiivse ninahoogude olulist suurenemist (nädala peamine toime: F(2,18) = 0.633, P = 0.542; Joonis 3bvasakul), samas kui suurenenud rotid suurendasid oluliselt oma tarbimist (nädala peamine toime: F(2,26) = 14.826, P <0.001; Joonis 3b, õigus; tarbimise × nädalase interaktsiooni: F(2,44) = 4.674, P = 0.014) kolmanda LgA nädala jooksul aktiivsemate ninatõugude tegemine kui mitte-laienenud loomadel (t(22) = 2.307, P = 0.031; Joonis 3b). Eriti suurenenud loomadel oli suurenenud motivatsioon saada kokaiini, nagu on näidatud progressiivse suhtega ülesannetes (P = 0.028; Täiendav joonis 2). Kasvanud rottidel vähenes VMS-is dopamiini vabanemine märkimisväärselt (nädala peamine toime: F(2,51) = 15.507, P <0.001; Joonis 3c, parem ja Täiendav joonis 3a). Siiski, VMS-i dopamiini vabanemine oli stabiliseerumata rottidel, mis ei ole suurenenud (peamine nädala F(2,18) = 0.057, P = 0.945; Joonis 3c, vasakule ja Täiendav joonis 4a) andis kolmandal nädalal oluliselt suurenenud faasilise dopamiini võrreldes suurenenud rottidega (sissevõtmise peamine mõju: \ t F(1,69) = 6.444, P = 0. 013; Joonis 3d, vasakule; tarbimise × nädalase interaktsiooni: F(1,70) = 4.303, P = 0.042). See erinevus dopamiini vabanemise vahel eskaleeritud ja mittearenenud rottide vahel oli ilmne kogu kuue tunni jooksul, mil ta manustas ise (t(43) = 2.599, P = 0.013). Oluline on see, et see erinevus ei tulene dopamiini funktsiooni üldisest vähenemisest suurenenud loomadel, kuna dopamiini vabanemine mitte-kontingentsete, eksperimenteerijate poolt indutseeritud kokaiini infusioonidega ei erinenud suurenenud ja suurenenud loomade vahel (P = 0. 605; Täiendav joonis 5a).

Joonis 3 

Individuaalsed erinevused narkootikumide võtmise käitumises ja striatu dopamiini signalisatsioonis

Erinevalt püsiva faasilise dopamiini vabanemisest mitte-eskalatiivsete rottide VMSis teatasime eelnevalt, et dopamiini vabanemine loomadel, keda oli läbinud kolm nädalat piiratud kokaiini (ShA), oli ainult üks tund päevas, vähenenud.. Seetõttu tegime täiendavad analüüsid nende ShA rottide kohta saadud andmete kohta, et võimaldada üksikasjalikult kirjeldada dopamiini funktsiooni ja ravimi tarbimise vahelist seost loomade vahel, kes olid läbinud ShA või LgA kokaiini eneseanalüüsi. Kuigi ShA ajal ei esinenud loomade keskmise ravimi tarbimise olulist suurenemist, esines individuaalsed erinevused loomade alamhulgaga (6 16), millel esines märkimisväärne ravimi tarbimise suurenemine kolme nädala jooksul ShA-kokaiini enese manustamisel. Huvitav on see, et VMS-i faasiline dopamiin ShA kokaiini kolmanda nädala jooksul iseseisvalt loomade rühmas, kellel püsis ravimi stabiilne tarbimine (st ei esinenud märkimisväärset suurenemist), ei erinenud oluliselt kolmanda nädala jooksul esinenud loomadest. LgA (P = 0.741; Täiendav joonis 5b). ShA loomadel, kes suurendasid ravimi tarbimist, esinesid madalamad ravimite tarbimise määrad (32.7 ± 3.9 versus 43.9 ± 3.1 infusioon esimesel tunnil, P = 0.017) ja vähem nõrgestatud dopamiini vabanemine (P = 0.049; Täiendav joonis 5b) kui loomad, kes suurendasid LgA tingimustes tarbimist. Sellegipoolest oli VMS-i dopamiini vähenemise suundumus mitte-eskalatiivsete vastastega (P = 0.094) vähene ja ei olnud märkimisväärset koostoimet dopamiini vabanemise suhtes aja jooksul ShA ja LgA suurenevate rottide vahel. F(1,57) = 0.111 P = 0.740; Täiendav joonis 5b). Arvestades neid individuaalseid erinevusi, teostasime kõigi ShA ja LgA rottide regressioonianalüüsi, et testida otsest seost dopamiini taseme ja eskalatsiooni astme vahel ning leiti märkimisväärne negatiivne korrelatsioon (ShA ja LgA rottid ühendati; r = −0.628 , P = 0.005) suurima eskalatsiooniga loomadel, kellel oli madalaim dopamiini vabanemine nädalas 3 \ tJoonis 3e, vasakul). Seetõttu oli dopamiini signaaliülekande nõrgenemine VMS-is prognoositav ravimite eneseanalüüsi LgA ja ShA ravimi-juurdepääsu režiimide suurenemise suhtes. Need andmed näitavad, et dopamiini vabanemisega seotud muutumatu aspekt on see, kas loomad suurenevad või mitte, mitte iseseisev manustamisrežiim, mida nad on mõjutanud Rep. Samuti leiame, et kõigil rottidel on eskalatsioon kokaiini motivatsiooni suurenemise oluline prognoosija (P = 0.037, Täiendav joonis 6a), kuid LgA / ShA raviskeemi ei ole, nagu seda hinnatakse progressiivse \ tP = 0.340, Täiendav joonis 6b).

Vastupidiselt VMS-ile ei erinenud DLS-i vastus-tingimuslik dopamiini vabanemine LgA suurenenud ja mitte-suurenenud loomade vahel (sissevõtmise peamine toime: F(1,48) = 0.472, P = 0. 496; Joonis 3d, parem ja Täiendavad joonised. 3b ja 4b), samuti ei esinenud olulist seost eskalatsiooni kalde ja dopamiini vabanemise vahel loomadel, kes läbisid ShA või LgA kokaiini iseseisva manustamise (r = −0.112, P = 0.649; Joonis 3e, parem). Seega, samas kui VMS-i dopamiin korreleerus ravimi võtmise eskaleerumisega, ei täheldatud sarnast korrelatsiooni DLS-is, aju piirkonnas, mis on laialdaselt seotud ravimite pikendatud manustamisega,,,.

Arvestades seda provokatiivset seost neurokeemia ja käitumise vahel, oletasime, et faasilise dopamiini signalisatsiooni langus oli põhjuslik põhjus narkootikumide võtmise eskaleerimisel, mis sarnaneb dopamiiniretseptori antagonistide poolt toodetud ravimite suurenemisega-ja nii taastaks see eskalatsiooni muutumise (Joonis 4a). Seetõttu me ravime laienenud loomi (P = 0.024; Joonis 4b) L-DOPA-ga enne istungi algust suureneb faasiline dopamiini vabanemine. L-DOPA annusest sõltuv (0, 10, 30 ja 90 mg / kg, intravenoosne) vähendas kokaiini tarbimist (L-DOPA peamine toime: F(3,53) = 5.053, P = 0.004; Joonis 4b), kusjuures 30 mg / kg taastab tarbimise eelnevalt suurenenud tasemele. Oluline on, et L-DOPA 30 mg / kg annus oli piisav, et taastada täielikult fasiline dopamiini signaalimine VMS-is (vt. Täiendav joonis 7 salvestuskohtade jaoks) narkootikumide võtmise ajal (F(2,8) = 6.316, P = 0.023; Joonis 4c), täheldati ka efekti, mis toimus kogu kuue tunni jooksul, kui \ tF(2,8) = 7.610, P = 0.0141). Seega ennustas VMS-i faasilise dopamiini vabanemise kogus ravimi tarbimise kogust kokaiini eneseanalüüsi ajal (r = −0.525, P = 0.046; Joonis 4d). L-DOPA käitumuslikku toimet ei saa seletada farmakoloogilise ravivastuse muutustega kokaiiniga, kuna L-DOPA ravi ei muutnud VMS-i dopamiini aeglast kontsentratsiooni muutumist pärast ravimi infusiooni ja tegelikult ei erinenud see eelnevalt. eskalatsioon, eskalatsioon ja suurenenud L-DOPA-ga töödeldud \ tF(2,8) = 0.020, P = 0.980; Täiendav joonis 8). Lisaks täheldati L-DOPA toimet ravimi tarbimisele ka siis, kui L-DOPA-d infundeeriti lokaalselt VMS-i (vt. Täiendav joonis 9 infusioonikohtade jaoks) enne seansi (t(7) = 6.517, P <0.001; Joonis 4e). Kokkuvõttes näitab see uuringute komplekt, et enne ravimi kättesaadavust manustatud L-DOPA üksikannus on efektiivne dopamiini signaaliülekande taastamiseks ja kokaiinitarbimise normaliseerimiseks eelnevalt suurenenud olekusse.

Joonis 4 

L-DOPA vähendab suurenenud ravimi tarbimist, lisades VMS dopamiini vabanemise

Järgnevalt kontrollisime, kas L-DOPA kasutamine oleks efektiivne ravimite tarbimise vähendamisel pikemaajalistes annustamisskeemides, mis on kliiniliseks rakenduseks asjakohasemad. Esiteks viidi läbi katsed, mis viisid korduva L-DOPA infusiooni järjestikuse päeva jooksul eskalatsiooni esilekutsumise ajal. Loomi koolitati pidevalt iseenesest kokaiini manustamiseks ja seejärel lülitati nad LgA-le või jäid ShA-le, mille jooksul nad süstiti enne iga istungit kaks nädalat L-DOPA-d (30 mg / kg, intravenoosselt) või soolalahust.Joonis 5a). L-DOPA mõjutas oluliselt ravimi tarbimist raviskeemi järgi (ravi peamine mõju: F(1,53) = 9.297, P = 0.004; raviskeemi peamine mõju: F(1,53) = 5.968, P = 0.018; Joonis 5a) vähenenud kokaiini tarbimine LgA loomadel (\ tP = 0.004), kuid mitte ShA loomi (P = 0.170; Joonis 5a) ja mõjutamata inaktiivseid nina pokes (LgA, P = 0.202; Sha, P = 0.101; andmeid pole näidatud). Seetõttu oli L-DOPA ravi efektiivne ravimite tarbimise tõkestamisel LgA ajal. Kuid ravi lõpetamisel ei talunud see toime (P = 0.789; Joonis 5a). Teiseks, me andsime korduvalt L-DOPA-d järjestikustel päevadel loomadele, kellel esines suurenenud ravimi tarbimine. Loomi koolitati pidevalt ise kokaiini manustamiseks ja seejärel lülitati nad LgA-le või jäid ShA-le kolm nädalat. Neid loomi töödeldi enne kolmanda nädala iseseisvat manustamist L-DOPA või soolalahusega.Joonis 5b). LgA-ga koolitatud loomadel täheldati esimese kahe nädala jooksul kokaiinitarbimise olulist suurenemist võrreldes ShA-ga koolitatud loomadega (raviskeemi peamine toime: F(1,51) = 15.706, P <0.001; andmeid ei näidata). L-DOPA-ravi põhjustas raviskeemi spetsiifilist toimet (ravi peamine toime: F(1,51) = 5.303, P = 0.025; raviskeemi peamine mõju: F(1,51) = 11.884, P = 0.001; Joonis 5b), kokaiini tarbimise vähenemine LgA loomadel (\ tP = 0.048), kuid mitte ShA loomi (P = 0.210; Joonis 5b) tegemata aktiivset reageerimist (LgA, P = 0.641; Sha, P = 0.664). Oluline on see, et L-DOPA diferentsiaalne efekt aktiivsele ninale oli tugevam, kui loomad rühmitati suurenenud ja mitteväljendatuks, ShA ja LgA asemel (suurenenud loomad). P = 0.005; suurenenud loomad, P = 0.421; Joonis 5c), mis näitab, et L-DOPA vähendas eelistatavalt kokaiini tarbimist ravimi tarbimist mõjutades Rep- koostoime, mis tekkis päeva jooksul (ravimi võtmine × ravi (1-päev)): F(1,51) = 0.562, P = 0.457; kuid sissevõtu × ravi (päev 5) koostoime: F(1,51) = 4.091, P = 0.048). Oluline on see, et need erinevused suurenenud ja suurenenud alarühmade vahel, samuti ägeda ja krooniliselt manustatava L-DOPA de-laienev toime on täheldatud ka kõigil kuuel tunnil manustamisel (Täiendav joonis 10). Need tulemused näitavad koos, et faasiline dopamiini vabanemine väheneb loomadel, kes suurendavad nende kokaiini tarbimist ja taastavad selle korduva dopamiini prekursori (L-DOPA) manustamisega, takistavad ja muudavad seda eskalatsiooni, tõestades, et dopamiini vähenemine põhjustab ravimi enesesüstimise suurenemist.

Joonis 5 

L-DOPA takistab ja pöörab ümber ravimi tarbimise suurenemise

ARUTLUS

Käesolevas uuringus uurisime faasilist dopamiini vabanemist VMS-i ja DLS-i ajal narkootikumide tarbimise eskalatsiooni ajal, mis kujutab endast narkomaania sõltuvuse peamist diagnostilist kriteeriumi,. Meie tulemused näitavad, et eskalatsioon on seotud vähenenud dopamiini signaaliülekandega nii VMS-i kui ka DLS-i puhul, kusjuures dopamiini langus VMS-is korreleerus oluliselt eskalatsiooni kiirusega. See efekt näib olevat selektiivne faasilise dopamiini suhtes, kuna võrreldaval määral ei täheldatud praeguses uuringus toonilises dopamiinis, eelmises töös, kus kasutati sama režiimi rottidel. või nendega seotud eneseanalüüsi paradigmad ahvilistes,. Ravimi ärajätmise ajal on teatatud mitmest faasilise dopamiini funktsiooni vähenemisest (testitud 18i tunni ja seitsme päeva vahel pärast viimast eneseanalüüsi), mis on seotud vähenenud tundlikkusega kokaiiniga-. Kuigi me täheldasime samalaadset dopamiini vastuse vähenemist kokaiinile ShA ja LgA rottide vahel (Täiendav joonis 5a) ei tundunud see mõju eskalatsiooni suhtes asjakohane, kuna neurokemiline reaktsioon mitte-tingimuslikule kokaiinile ei erinenud suurenenud rottidel ja neil, kes seda ei teinud (ei ole sissevõtu × raviskeemi koostoimet: F(1,34) = 1.964 P = 0.170; Täiendav joonis 5a). Samamoodi ei erinenud toonilise dopamiini kontsentratsiooni maksimaalsed muutused kuni 90 sekundit pärast kontinendilist kokaiini, eeldatavasti kokaiini farmakoloogiliste toimete tõttu, samade loomade eeljava ja suurenenud seisundi vahel.Täiendav joonis 8). Seega oli meie täheldatud ainus dopamiini ülekande aspekt, mis ennustas ravimite tarbimise suurenemist, faasiline vastus, mis tekkis vahetult pärast aktiivset ninaõõtsumist, mis on konditsioneeritud reaktsioon peamiselt ravimiga seotud märkidele.,,. See neurokeemiline vastus vähenes nende ravimite tarbimist suurendavate loomade puhul, mis meenutab normaalset õppeprotsessi, kus tasuvusega seotud stiimulist tingitud dopamiini vabanemine VMS-is väheneb, kuna see stiimul muutub ajutiselt ennustatavaks,. Dopamiini vabanemise nõrgenemine iseseisva manustamise ajal toimub aga palju hiljem õppeprotsessis, kui oleks oodatud ettenägematute õpingute puhul, ammu pärast kindlaksmääratud ravimi võtmist. Veelgi enam, loomadel, kes ei suurenda ravimi tarbimist, ei toimu faasilise dopamiini vabanemise nõrgenemine, kuigi neil loomadel on asümptootiline diskrimineeriv instrumentaalne käitumine.

Nimiväärtuses näivad meie tähelepanekud dopamiini vabanemise vähenemise kohta uimastitarbimise edenedes olevat vastuolus mitmete kaasaegsete sõltuvuse teooriatega. Uimastitest tingitud stimuleeriva sensibiliseerimise protsessidele keskenduvad teooriad postuleerivad VMS-i dopamiinisüsteemi suurenevat reaktiivsust korduval kokkupuutel ravimitega, mis vahendavad tundlikku reaktsiooni ravimi ja ravimi ekspositsiooni suhtes- nähtus, mis on eriti tugev pärast LgA-d. Aberrantse õppe ja harjumuste tekkimise rolli kontseptsioonid narkomaania puhul viitavad sellele, et DLS-i dopamiini signalisatsioon eeldab üha enam kontrolli narkootikumide otsimise üle.,,. Veelgi enam, olulised sõltuvuse arvutamise mudelid viitavad spetsiifiliselt suurenenud dopamiini signaaliülekannetele ravimitega seotud vihjetele, mis on sõltuvuse liikumapanev jõud.,. Vastupidi, meie leiud näivad olevat enam kooskõlas Dackise ja Goldi poolt välja pakutud sõltuvuse dopamiini ammendumise hüpoteesigaja sellega seotud vastase-protsessi teooriad mis rõhutavad narkootikumide kuritarvitamist soodustavate protsesside mahasurumist. Selline pärssimine on oletatavasti põhjustanud ravimi mürgistamise eelistatud taseme säilitamiseks ravimi kasutamise kompenseeriva iseregulatsiooni.. Konkreetselt kompenseerivad inimesed ja loomad kokaiini vähendatud ühikdoose suurema reageerimisega,. Seda protsessi reguleerib dopamiini edastamine VMS-is ja sellest tulenevalt põhjustab dopamiini ülekande vähenemine (nt dopamiini retseptori antagonismi abil) ravimi tarbimise kiiruse suurenemist.,. Seetõttu võib LgA ajal täheldatud dopamiini signaali vähendamine stimuleerida ravimi tarbimise kompenseerivat ülesreguleerimist, et saavutada eelistatav joobeseisund. Selle hüpoteesi toetuseks oli dopamiini vähenemine VMSis kõige suurem loomadel, kellel esines suurem ravimite tarbimise suurenemine.

Seega põhjendasime, et dopamiini ülekande taastamine nõrgendab eskalatsiooni. Tõepoolest, L-DOPA manustamine oli efektiivne nii ravimite tarbimise eskalatsiooni vältimisel kui ka tagasilöögil. Eriti ei talunud L-DOPA mõju ravimi kasutamisele pärast ravi lõpetamist, mis viitab sellele, et see ei takistanud aluseks olevat neuroadaptatsiooni. Seetõttu näitavad meie andmed, et eskalatsiooni vahendab protsess, mis ilmneb faasilise dopamiini vähenemisega ravimi võtmise ajal. Need tulemused annavad mehhaanilise informatsiooni L-DOPA kasutamiseks psühhostimulantide kuritarvitamise kliinilises ravis, mis on olnud mõningate paljude hiljutiste kliiniliste uuringute puhul mõningaid paljutõotavaid, kuid üldiselt segane.. Täpsemalt, kuna L-DOPA vähendas suurenenud uimastitarbimist ilma abstinensust tekitamata, soovitame, et see sobiks paremini kahjude vähendamise lähenemisviisidele ja eelkõige võimaldaks sõltlastel taastada ravimi kasutamise kontrolli tase teatud käitumisravi programmides. Kokkuvõttes näitavad meie leiud faasilise dopamiini vabanemise vähenemist, mis toimub pikaajalise uimastitarbimise ajal, mis vahendab üleminekut puhke- ja kontrollimatule uimastitarbimisele.

Meetodid

Loomad

Täiskasvanud isased Wistari rottid Charles Riverist (Hollister, CA, USA), mis kaalusid 300g ja 400g vahel, paigutati individuaalselt ja neid hoiti 12-h valguses / 12-h pimedas tsüklis (tuled 0700-is), kontrollitud temperatuuri ja niiskusega koos toiduga ja saadaval olev vesi. Kõiki loomi kasutasid Washingtoni ülikooli institutsionaalne loomade hooldamise ja kasutamise komitee ning kirurgilised protseduurid viidi läbi aseptilistes tingimustes. Voltameetriaeksperimentide jaoks läbisid 50 loomad operatsiooni, mille jooksul 29 säilitas katetrite läbilaskvuse kogu katse vältel, omas vähemalt ühte funktsionaalset ja histoloogiliselt kontrollitud elektroodi ning läbis käitumuslikud kriteeriumid (vt allpool). Farmakoloogilise eksperimendi jaoks 28 rottidel, keda läbiti kateetri implanteerimine, säilitati intravenoosne kateetri avatus ja neid kasutati uuringus. Loomad tasakaalustati eksperimentaalseteks rühmadeks, lähtudes nende iseseisvast manustamiskiirusest ShA-eelsel eksperimentaalsel koolitusel. Proovide suurused on sarnased eelmistes väljaannetes esitatud andmetega.

Stereotaxic operatsioon

Rotid anesteseeriti isofluraaniga, paigutati stereotaksilisse raami, manustati koos mittesteroidse põletikuvastase karprofeeniga (5 mg / kg, subkutaanselt) ja asetati isotermilisele padjale kehatemperatuuri säilitamiseks. Peanahk eemaldati alkoholiga ja betadiiniga, seda ujutati lidokaiini (0.5 mg / kg) ja bupivakaiini (0.5 mg / kg) seguga ning lõigati krani paljastamiseks. Kraanasse puuriti augud ja Dura materjali eemaldamiseks eemaldati dura mater (1.2-mm eesmine, 3.1-mm külgmine ja 4.8-mm ventral Bregma külge)) ja VMS-i tuuma (1.3-mm eesmine, 1.3-mm külgsuunaline ja 7.2-mm ventraalne Bregma südamik). Üks süsinikkiust mikroelektrood on valmistatud ettevõttes paigutati VMS-i ja teise DLS-i ning Ag / AgCl-i võrdluselektrood implanteeriti eellase eraldi osa. Erinevates loomade kogumites implanteeriti kahepoolselt implantaadiga võrdse pikkusega "mannekeeni" kanüülidega juhitavad kanüülid (26 gabariit; Plastics One, Roanoke, VA, USA), et sihtida VMSi. Elektroodid ja juhtkanüül kinnitati kranioplastilise tsemendiga, mis oli ankurdatud kolju külge kruvidega. Pärast operatsiooni manustati rottidele koos pikaajalise toimega mittesteroidse põletikuvastase karprofeeniga (5 mg / kg subkutaanselt) ja asetati isotermilisele padjale kehatemperatuuri säilitamiseks kuni ambulatoorseni. Kõik loomad implanteeriti intravenoosse kateetriga eraldi operatsiooni ajal üks nädal hiljem.

Intravenoossete kateetrite siirdamine

Rotid tuimastati isofluraaniga, manustati koos mittesteroidse põletikuvastase karprofeeniga (5 mg / kg subkutaanselt) ja pandi kehatemperatuuri hoidmiseks isotermilisele padjale. Kateetrid valmistati silastist torudest, mille välisläbimõõt oli 0.6 mm ja kinnitati ühes otsas (veeni sisestamise distaalsele küljele; Plastics One, VA, USA) ühendamiseks infusioonipumbaga. Kateetrid suruti subkutaanselt läbi sisselõike tagaküljel õlgade vahel keha ette ja ankurdati parempoolsesse kaenaveeni, abiga ränikummist helmest kateetri proksimaalse otsa lähedal. Kateetri optimaalset asendit kontrolliti, tõmmates sinna verd alarõhuga. Seejärel kinnitati rumm ümbritseva koe külge õmmeldud teflonvõrgu tükiga ja sisselõiked suleti, jättes rummu roti seljast välja ulatuma. Seejärel loputati kateetrit hepariini lahusega (80 U / ml soolalahuses) ja täideti polüvinüülpürolidooni (PVP) ja hepariini (1000 U / ml) viskoosse lahusega. Kateetri rumm kaeti lühikese, kokkusurutud polüetüleenist toru tükiga ja PVP lahus jäi kateetrisse läbitavuse tagamiseks. Pärast operatsiooni lasti rottidel taastuda vähemalt viis päeva.

Kokaiini iseseisev manustamine

Self-manustamise seansid viidi läbi 0900 ja 1700 hr vahel. Rotid õppisid kokaiini (Sigma, St. Louis, MO, USA) iseseisvalt manustama modulaarses operatsioonikambris (Med Associates, VT, USA), mis oli varustatud kahe nina-klapiga reageerimisseadmega (pordi integreeritud kiikvalgustitega), mis asuvad külgnevatel paneelidel ühe ja sama seina, majavalgustuse ja kõlaritega, et pakkuda puhta tooni ja valge müra stiimuleid. Operantkamber hoiti heli summutatud väliskambris. Rottidel (3 – 4 kuud vanad) koolitati kokaiini saamiseks pärast operatiivset reageerimist FI20-i tugevdamise ajakavale. Nina poking aktiivses pordis (loomade tasakaalustatud pool) põhjustas kokaiini kohese intravenoosse infusiooni (0.5 mg / kg umbes kümne sekundi jooksul), mis oli seotud audiovisuaalse stiimuli 20-teise esitlusega (nina valguse valgus). poke port ja toon, konditsioneeritud stiimul, CS). CS-esitusviisi ajal määrati 20-sekundiline aeg, mille jooksul nina poking ei põhjustanud täiendavat ravimi infusiooni ega muid programmeeritud tagajärgi. Narkootikumide kättesaadavust istungjärgu ajal tähistas valge müra ja majavalgustuse valgustus. Vastuse spetsiifilisuse kontrollimiseks jälgiti teise (mitteaktiivse) sadama nina-pokingit, kuid seda ei tugevdatud. Pärast eeltreeninguid, mis hõlmasid viie või enama aktiivse vastuse kriteeriumi uuringus osalemiseks kahe järjestikuse istungi kohta, anti rottidele päevane juurdepääs kokaiinile ühe tunni jooksul päevas (lühike ligipääs; ShA) üks nädal ja seejärel kuus kuud. tundi päevas (pikk juurdepääs; LgA) kolm nädalat (viis päeva nädalas). Seansid, mis saavutasid kriteeriumi, varieerusid loomade vahel kahe kuni viie seansi vahel. Varem teatatud kontrollrühma käitumuslikud tulemused kasutati algväärtuseks, et võrrelda LgA kokaiiniga iseseisvalt manustatavate rottide käitumuslikke andmeid rottidele, kes olid koolitatud ShA-režiimi alusel võrdsel arvul päevi.

Pärast kolme Sha või LgA nädalat FI20i kokaiini manustamist läbis rottide alamhulk progressiivse suhte testimist. Need istungid olid identsed FI20i seanssidega, välja arvatud see, et loomadel oli vaja teha järjest suuremat arvu operandi vastuseid kokaiini järjestikuste infusioonide ajal. Operandi nõue iga katse puhul (T) oli 1.4i ümardatud täisarv(T - 1) käigukangid, alustades 1-i hoova vajutamisest (st 1, 1, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 40, 56, 79, 111, 155, 217, 304, 426, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX . See töönõue muutub nii kõrgeks, et loomad lõpetavad reageerimise ja jõuavad “murdepunktini”. Murdepunkt määratleti operatiivselt kui kolmekümne minuti jooksul teenitud infusioonide koguarv, mille jooksul ei saadud infusioone.

L-DOPA / Benserasiidi manustamine

L-DOPA (L-3,4-dihüdroksüfenüülalaniin) manustati kombinatsioonis perifeerselt toimiva DOPA dekarboksülaasi inhibiitoriga Benserazide, et vähendada L-DOPA perifeerset lagunemist (mõlemad Sigma, St. Louis, MO, USA). Mõlemad ravimid lahustati soolalahuses ja infundeeriti intravenoosselt 1 ml / kg kehamassi kohta. L-DOPA-d manustati 30 minutit enne seansi algust 0, 10, 30 või 90 mg / kg juures, samas kui Benserazide manustati järjepidevalt 2 mg / kg kohta, sõltumata manustatud L-DOPA annusest. Esimeses uuringute kogumis (annuse vastus) raviti rotte L-DOPA-ga ühel päeval (Joon. 4). Ükski kasutatud L-DOPA doosidest ei inhibeerinud üldist toimet ega põhjustanud düskineesia. Korduva L-DOPA manustamise potentsiaalselt segavate efektide vältimiseks treeniti rotte ilma L-DOPA-ravita pärast "L-DOPA seansse". Teises uuringute komplektis raviti loomi enne iga manustamisperioodi kuni kahe nädala jooksul neid L-DOPA-d.Joon. 5). Kolmandas uuringute kogumis rottidel, kellel esines LgA ajal suurenenud kokaiini eneseanalüüs, olid L-DOPA kahepoolse infusiooni (25-50 µg lahustunud 0.5 µl ACSF-i igasse poolkerasse) mõju, 0.25 µl / min; Sigma, St. Uuriti Louis, MO, USA) ja ACSF-i uimastivastase käitumise VMS-i. Infusiooni päevadel asendati mannekeeniga kanüül 33-mõõtmega infusioonikanüüliga, mis tõusis 1.0 mm kaugusele juhtkanüülist väljapoole. Infusioonid anti kümme minutit enne istungi algust. Pärast infusiooni jäeti kanüülid enne eemaldamist paika kaks minutit, et võimaldada ravimi difusiooni.

Voltammeetrilised mõõtmised ja analüüs

Kiire skaneeriva tsüklilise voltameetriaga dopamiini tuvastamiseks eksperimentaalsete seansside ajal (kahe seansi jooksul tehtud salvestused) ühendati krooniliselt implanteeritud süsinikkiust mikrosensorid peaga monteeritud voltametrilise võimendiga, mis oli ühendatud arvutipõhise andmehõive ja analüüsi süsteemiga (National Instruments, TX, USA) läbi elektrilise pöörde (Med Associates, VT, USA), mis oli paigaldatud katsekambri kohal. 100 Hz proovivõtukiiruse saavutamiseks korrati iga 10 ms-ga voltametrilisi skaneeringuid. Iga voltammeetrilise skaneerimise ajal tõsteti süsinikkiustelektroodi potentsiaali lineaarselt -0.4 V-lt Ag / AgCl-le + 1.3 V-le (anoodne pühkimine) ja tagasi (katoodne pühkimine) 400 V / s juures (8.5-ms kogu skaneerimisaeg) ) ja hoitakse skaneeringute vahel −0.4 V vahel. Kui elektroodi pinnal esineb dopamiini, oksüdeeritakse see anoodse pühkimise ajal, moodustades dopamiin-o-kinooni (piigi reaktsioon detekteeritakse ligikaudu + 0.7 V juures), mis redutseeritakse uuesti dopamiiniks katoodse pühkimise ajal (piigi reaktsioon tuvastati umbes -0.3 V). Järgnev elektronide voog mõõdetakse vooluna ja on otseselt proportsionaalne elektrolüüsi läbivate molekulide arvuga. Voltammeetrilised andmed filtreeriti ribalaiusega, mis filtreeriti 0.025 - 2,000 Hz. Iga skaneerimise käigus saadud taustal lahutatud, aja-lahutatud vool andis analüüdi keemilise allkirja, mis võimaldab dopamiini eraldumist teistest ainetest. Dopamiin eraldati voltametrilisest signaalist kemomeetrilise analüüsi abil, kasutades standardset koolituskomplekti põhineb elektriliselt stimuleeritud dopamiini vabanemisel, mida tuvastab krooniliselt implanteeritud elektroodid. Dopamiini kontsentratsioon hinnati elektroodide keskmise implantatsioonijärgse tundlikkuse alusel. Enne keskmise kontsentratsiooni analüüsimist tasandati kõik andmed 5-punktiga katse keskmises. Dopamiini kontsentratsioon keskmistati seitsme sekundi jooksul (täheldatud faasilise signaali ligikaudne kestus) pärast operandi reaktsiooni (post-vastus) või CS mittekontrollitavat esitlust ning seda võrreldi keskmise kontsentratsiooniga kahe sekundi jooksul enne operanti. ravivastus (baasjoon). CS esitati mitte-tingimuslikult iga teise ja kolmanda nädala jooksul toimunud salvestusseansi ajal (kaks korda iga seansi kohta iga 20 sekundi kohta), kuid mitte esimese nädala jooksul, et vältida sekkumist ravimi manustamise ja ravimi vahelise assotsiatiivse konditsioneerimisega perioodi jooksul kus see ühendus oli arvatavasti ikka veel arenemas.

Statistiline analüüs

Statistilise võimsuse suurendamiseks arvutati individuaalsed elektrokeemilised signaalid iseseisva seansi ja seejärel loomade ja nädalate keskmisena. Signaale võrreldi, kasutades tegureid mitmemõõtmeliste ANOVA-dega vastuse, aju piirkonna, kokaiini tarbimise ja nädalaga. Elektrokeemiliste andmetega võrreldes võrreldi käitumisandmeid ka nädalateks. L-DOPA katsete puhul analüüsiti vastavate ravimite ravi käitumisandmeid (keskmised päevadel, kui neid manustati järjestikustel päevadel), ilma ravita, L-DOPA annust või vehiiklit, kasutades mitmemõõtmelisi ANOVA-sid koos ravimiravi, koolitusrežiimi, kokaiini tarbimisega, ja nädala tegurid. Oluliste peamiste mõjude või koostoimete korral viidi läbi post-hoc analüüsid ja P väärtused korrigeeriti vastavalt Holm-Bonferroni korrektsioonimeetodile mitme testimise jaoks. Krundid tehti Prismiga (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA). Statistilised analüüsid viidi läbi SPSS, versioon 17.0 (Chicago, IL, USA) ja Prism abil. Andmed sobivad parameetrilise statistilise analüüsi jaoks. Andmete kogumist ja analüüsi ei teostatud katsete tingimustes pimedaks.

Salvestuskohtade histoloogiline kontroll

Pärast katse lõpetamist anesteseeriti loomad ketamiini (100 mg / kg) ja ksülasiini (20 mg / kg) intraperitoneaalse süstimisega. Elektrode implantaatidega loomadel tähistati registreerimiskohad elektrolüütilise kahjustusega (300 V) enne transkardiaalset perfusiooni soolalahusega, millele järgnes 4% -paraformaldehüüd. Ajusid eemaldati ja post-fikseeriti paraformaldehüüdis 24 tundi ja seejärel külmutati kiiresti isopentaanivannis, viilutati krüostaadile (50-um koronaalsed lõigud, -20 ° C) ja värviti kresüülvioletiga, et aidata visualiseerida anatoomilised struktuurid ja elektroodist põhjustatud kahjustused või infusioonikohad.

 

Lisamaterjal

1

Vajuta siia.(1.2M, jpg)

8

Vajuta siia.(320K, jpg)

9

Vajuta siia.(1.2M, jpg)

10

Vajuta siia.(841K, jpg)

11

Vajuta siia.(1.4M, pdf)

2

Vajuta siia.(135K, jpg)

3

Vajuta siia.(1.8M, jpg)

4

Vajuta siia.(1.9M, jpg)

5

Vajuta siia.(582K, jpg)

6

Vajuta siia.(275K, jpg)

7

Vajuta siia.(1.2M, jpg)

Tunnustused

Täname Scott Ng-Evansit, Christina Akers Sanfordi, Chad Zietzi, Nicole Murray ja Daniel Hadidi tehnilist tuge ning Monica Arnoldit ja Jeremy Clarkit kasuliku tagasiside eest. Seda tööd toetasid Saksa Teadusfond (Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG) Grant WI 3643 / 1-1 (IW), auhinnad alkoholi ja narkootikumide instituudist (PEMP) ja Washingtoni Ülikooli provintsist (PEMP) ning riiklikest instituutidest stipendiumid T32-DA027858 (LMB), F32-DA033004 (PAG), P01-DA015916 (PEMP), R21-DA021793 (PEMP) ja R01-DA027858 (PEMP).

Allmärkused

Autorite sissemaksed

IW ja PEMP kavandasid uuringuid, IW, LMB ja PAG teostasid uuringuid ning IW analüüsis andmeid; IW ja PEMP kirjutasid paberi.

 

Autor info

Autorid ei kuulu huvide konflikti.

 

viited

1. Everitt BJ, Robbins TW. Narkomaania tugevdamise närvisüsteemid: tegudest kuni harjumuseni sundini. Looduse neuroteadus. 2005: 8: 1481 – 1489. [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Preemiasüsteem ja sõltuvus: mida dopamiin teeb ja mida ei tee. Praegune arvamus farmakoloogias. 2007; 7: 69–76. [PubMed]
3. Di Chiara G. Nucleus accumbens shell ja dopamiini tuum: diferentseeritud roll käitumises ja sõltuvuses. Käitumuslikud ajuuuringud. 2002: 137: 75 – 114. [PubMed]
4. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Seondunud dopamiini vabanemine tuuma accumbensi südamikus ja kestas kokaiini vihjete ja kokaiini otsiva käitumise korral rottidel. J Neurosci. 2000: 20: 7489 – 7495. [PubMed]
5. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dopamiini vabanemine dorsaalses striatumis kokaiini otsiva käitumise ajal ravimiga seotud kihi kontrolli all. Neuroteaduse ajakiri: Neuroteaduste Liidu ametlik ajakiri. 2002: 22: 6247 – 6253. [PubMed]
6. Di Chiara G, Imperato A. Inimestega kuritarvitatud ravimid suurendavad eelistatavalt sünaptilisi dopamiini kontsentratsioone vabalt liikuvate rottide mesolimbisüsteemis. Ameerika Ühendriikide Riikliku Teaduste Akadeemia toimingud. 1988: 85: 5274 – 5278. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
7. Wise RA, Bozarth MA. Psühhomotoorne stimulantideooria sõltuvuse kohta. Psühholoogiline ülevaade. 1987: 94: 469 – 492. [PubMed]
8. Wise RA et al. Tuumade akumuleerumine dopamiini kontsentratsioonis intravenoosse kokaiini enese manustamise ajal rottidel. Psühhofarmakoloogia. 1995: 120: 10 – 20. [PubMed]
9. Phillips PEM, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM. Dopamiini teine ​​vabanemine soodustab kokaiini otsimist. Loodus. 2003: 422: 614 – 618. [PubMed]
10. Stuber GD, Roitman MF, Phillips PEM, Carelli RM, Wightman RM. Kiire dopamiini signaaliülekanne tuumasõlmedes kontingendi ja mittesõltuva kokaiini manustamise ajal. Neuropsühharmakoloogia. 2005: 30: 853 – 863. [PubMed]
11. Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Kokaiini enda manustamise väljasuremine toob esile funktsionaalselt ja ajaliselt eristuvad dopamiinergilised signaalid tuuma accumbensis. Neuron. 2005: 46: 661 – 669. [PubMed]
12. Owesson-White CA jt. Kokaiini otsiva käitumise neuroloogiline kodeerimine langeb kokku faasilise dopamiini vabanemisega accumbens'i südamikus ja kestas. Eur J Neurosci. 2009: 30: 1117 – 1127. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
13. Willuhn I, Burgeno LM, Everitt BJ, Phillips PEM. Faasilise dopamiini signalisatsiooni hierarhiline värbamine striatumis kokaiini kasutamise progresseerumise ajal. Ameerika Ühendriikide Riikliku Teaduste Akadeemia toimingud. 2012: 109: 20703 – 20708. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
14. Valge NM. Sõltuvust tekitavad ravimid tugevdajatena: mitmed osalised toimingud mälusüsteemides. Sõltuvus. 1996: 91: 921 – 949. arutelu 951 – 965. [PubMed]
15. Robbins TW, Everitt BJ. Narkomaania: halvad harjumused lisanduvad. Loodus. 1999: 398: 567 – 570. [PubMed]
16. Berke JD, Hyman SE. Sõltuvus, dopamiin ja mälu molekulaarsed mehhanismid. Neuron. 2000: 25: 515 – 532. [PubMed]
17. Kalivas PW, Volkow ND. Sõltuvuse neuraalne alus: motivatsiooni ja valiku patoloogia. Ameerika psühhiaatriaajakiri. 2005: 162: 1403 – 1413. [PubMed]
18. Porrino LJ, Smithi HR, Nader MA, Beveridge TJ. Kokaiini mõju: sihtmärgi muutumine sõltuvuse ajal. Neuropsühhofarmakoloogia ja bioloogilise psühhiaatria edusammud. 2007; 31: 1593–1600. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
19. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Tõendid sõltuvuse sarnase käitumise kohta rottidel. Teadus. 2004: 305: 1014 – 1017. [PubMed]
20. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Ravimite otsimine muutub pikaajaline kokaiini enda manustamise järel kompulsiivseks. Teadus. 2004: 305: 1017 – 1019. [PubMed]
21. Ahmed SH, Koob GF. Üleminek mõõduka kuni ülemäärase narkootikumide tarbimisest: muutus hedoonilises kontrollpunktis. Teadus. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
22. Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ. Narkootikumide tarbimine on piisav, kuid konditsioneeritud kokaiinitootmise tekkimiseks pärast pikendatud iseseisvat manustamist ei ole see vajalik. Neuropsühharmakoloogia. 2012: 37: 1612 – 1619. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
23. DSM-IV-TR. Vaimsete häirete diagnostiline ja statistiline käsiraamat. Kd. IV. Ameerika psühhiaatriaühing; 2000.
24. Zernig G et al. Uimastitarbimise suurenemise selgitamine aine sõltuvuses: mudelid ja asjakohased loomkatsed. Farmakoloogia. 2007: 80: 65 – 119. [PubMed]
25. Clark JJ et al. Kroonilised mikrosensorid pikisuunaliseks dopamiini tuvastamiseks loomade käitumisel. Loodusmeetodid. 2010: 7: 126 – 129. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
26. Pan HT, Menacherry S, Justice JB, Jr Kokaiini farmakokineetika erinevused naiivsetes ja kokaiini kogenud rottides. Ajakiri neurokeemia. 1991: 56: 1299 – 1306. [PubMed]
27. Ahmed SH, Lin D, Koob GF, Parsons LH. Kokaiini iseseisva manustamise suurenemine ei sõltu muutunud kokaiinist põhjustatud tuumade dumbamiini tasemest. Ajakiri neurokeemia. 2003: 86: 102 – 113. [PubMed]
28. De Wit H, tark RA. Kokaiini tugevdamise blokaad rottidel, kellel on dopamiiniretseptori blokaator pimosiid, kuid mitte noradrenergiliste blokaatoritega fentoolamiin või fenoksübensamiin. Kanada psühholoogia ajakiri. 1977: 31: 195 – 203. [PubMed]
29. Ettenberg A, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Heroiini ja kokaiini intravenoosne manustamine rottidel: vahendamine eraldi neuraalsete süsteemidega. Psühhofarmakoloogia. 1982: 78: 204 – 209. [PubMed]
30. Robledo P, Maldonado-Lopez R, Koob GF. Dopamiiniretseptorite roll tuumade akumuleerumisel kokaiini tasuvates omadustes. New Yorgi Teaduste Akadeemia Annals. 1992: 654: 509 – 512. [PubMed]
31. Wightman RM jt. Dopamiini ülevoolu ja roti striatumi omastamise reaalajas iseloomustamine. Neuroteadus. 1988: 25: 513 – 523. [PubMed]
32. Bradberry CW. Akuutne ja krooniline dopamiini dünaamika kokaiinitarbimise mitteloomse primaadi mudelis. J Neurosci. 2000: 20: 7109 – 7115. [PubMed]
33. Kirkland Henry P, Davis M, Howell LL. Kokaiini eneseanalüüsi mõju piiratud ja laiendatud ligipääsutingimustes in vitro striaalsele dopamiini neurokeemiale ja akustilisele üllatusele reesusahvidel. Psühhofarmakoloogia. 2009: 205: 237 – 247. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
34. Mateo Y, Lack CM, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. Vähenenud dopamiini terminaalne funktsioon ja ebakindlus kokaiini suhtes pärast kokaiini omastamist ja puudust. Neuropsühharmakoloogia. 2005: 30: 1455 – 1463. [PubMed]
35. Ferris MJ et al. Kokaiini manustamine põhjustab farmakodünaamilist tolerantsust: diferentsiaalne mõju dopamiini transporteri blokeerijate, vabastajate ja metüülfenidaadi tugevusele. Neuropsühharmakoloogia. 2012: 37: 1708 – 1716. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
36. Calipari ES jt. Metüülfenidaat ja kokaiini iseseisev manustamine annavad selgeid dopamiiniterminali muutusi. Sõltuvusbioloogia. 2012 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
37. Calipari ES, Ferris MJ, Zimmer BA, Roberts DC, Jones SR. Kokaiini tarbimise ajaline muster määrab Dopamiini transporteris kokaiiniefektide tundlikkuse ja tundlikkuse. Neuropsühharmakoloogia. 2013; 38 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
38. Schultz W, Dayan P, Montague PR. Ennustuse ja tasu närvi substraat. Teadus. 1997: 275: 1593 – 1599. [PubMed]
39. Clark JJ, Collins AL, Sanford CA, Phillips PEM. Laiendatud väljaõppega väheneb Pavlovia stiimulite dopamiini kodeerimine. J Neurosci. 2013: 33: 3526 – 3532. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
40. Robinson TE, Berridge KC. Narkootikumide iha alus: sõltuvuse stimuleeriv-sensibiliseeriv teooria. Ajuuuringud. Ajuuuringute ülevaated. 1993: 18: 247 – 291. [PubMed]
41. Ferrario CR et al. Neuraalne ja käitumuslik plastiilsus, mis on seotud üleminekuga kontrollitud ja suurenenud kokaiini tarbimisest. Bioloogiline psühhiaatria. 2005: 58: 751 – 759. [PubMed]
42. Redish AD. Sõltuvus nagu arvutusprotsess on läinud viltu. Teadus. 2004: 306: 1944 – 1947. [PubMed]
43. Keramati M, Gutkin B. Ebavõrdne otsuste hierarhia narkomaanidel, kes tekivad narkootikumide kaaperdatud dopamiini spiraalsest ahelast. PloS üks. 2013: 8: e61489. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
44. Dackis CA, kuldne MS. Uued mõisted kokaiini sõltuvuses: dopamiini ammendumise hüpotees. Neuroteadus ja bioloogiline käitumine. 1985: 9: 469 – 477. [PubMed]
45. Lynch WJ et al. Kokaiinitarbimise regulatsiooni uurimine inimese kokaiinikasutajates: randomiseeritud uuring. Psühhofarmakoloogia. 2006: 185: 306 – 314. [PubMed]
46. Pickens R, Thompson T. Kokaiiniga tugevdatud käitumine rottidel: tugevdamise suuruse ja fikseeritud suhe suuruse mõju. Farmakoloogia ja eksperimentaalse ravimi ajakiri. 1968: 161: 122 – 129. [PubMed]
47. Mariani JJ, Levin FR. Kokaiinisõltuvuse psühhostimulantne ravi. Põhja-Ameerika psühhiaatrilised kliinikud. 2012: 35: 425 – 439. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]