Dopamiini D2-retseptori seondumise muutused on seotud sümptomite vähenemisega pärast psühhoteraapiat sotsiaalse ärevushäire korral (2012)

Viide: Translatiivsed psühhiaatria (2012) 2, e120; doi: 10.1038 / tp.2012.40

S Cervenka¹, E Hedman^1,2, Y Ikoma^1,3, D Radu Djurfeldt¹, C Rück¹, C Halldin¹ ja N Lindefors¹

¹Kliinilise neuroteaduse osakond, Psühhiaatria osakond, Karolinska Institutet, Stockholm, Rootsi
²Kliinilise neuroteaduse osakond, Osheri integratiivmeditsiini keskus ja psühholoogia osakond, Karolinska Institutet, Stockholm, Rootsi
³Molekulaarne pildikeskus, Riiklik Radioloogiateaduste Instituut, Chiba, Jaapan

Kirjavahetus: dr S Cervenka, Kliinilise neuroteaduse osakond, Psühhiaatria osakond, Karolinska Institutet, Karolinska Ülikooli Haigla Solna, hoone R5, 171 76 Stockholm, Rootsi. E-post: [meiliga kaitstud]

Sai 19. märtsil 2012; Vastu võetud 10. aprillil 2012

Abstraktne

Arvatakse, et dopamiinisüsteem mängib rolli sotsiaalse ärevushäire (SAD) rollis, osaliselt põhineb molekulaarsete kujutistega seotud uuringutel, mis näitavad, et patsientidel on kontroll-indiviididega võrreldes vähenenud striaalsete dopamiinergiliste markerite tase. Dopamiinisüsteemi ei ole siiski uuritud eesmise ja limbilise aju piirkondades, mis on kavandatud SAD-i patofüsioloogias keskseks. Käesolevas uuringus me oletasime, et ekstrastriaalne dopamiini D2-retseptori (D2-R) tase, mis on mõõdetud positronemissiooni tomograafia (PET) abil, ennustaks sümptomite vähenemist pärast kognitiivse käitumise ravi (CBT). Üheksa SAD-i patsienti uuriti kõrglahutusega PET-i ja kõrge afiinsusega D2-R antagonisti radioligandiga. [¹¹C]FLB 457, enne ja pärast 15 nädalat CBT. Sümptomite tasemeid hinnati Liebowitzi sotsiaalse ärevuse skaala (LSAS) ärevusindeksiga_anx). Ravi järgsel perioodil vähenesid statistiliselt olulised sotsiaalse ärevuse sümptomid (P<0.005). Kovariantsuse korduva mõõteanalüüsi abil olulised mõjud ajale ja ajale × LSAS_anx D2-R-ga seondumise potentsiaali muutus (BP_ND) näidati (P<0.05). Järgnevas regioonide kaupa analüüsis negatiivsed korrelatsioonid D2-R BP muutuste vahel_ND ja LSAS_anx muutus leiti keskmist prefrontaalset ajukooret ja hipokampust (P See on esimene uuring, mis kirjeldab otsest seost sümptomite muutumise vahel pärast psühholoogilist ravi ja aju neurotransmissiooni markerit. Kasutades individuaalset võrdlusprojekti, toetab uuring dopamiinisüsteemi rolli kortikaalsetes ja limbilistes aju piirkondades SAD patofüsioloogias.

Sissejuhatus

Dopamiinisüsteem osaleb sotsiaalses käitumises, õppimises ja emotsionaalses regulatsioonis, ennustades rolli sotsiaalse ärevushäire patofüsioloogias. Molekulaarsete kujutiste uuringud on andnud sellele hüpoteesile esialgse toetuse, näidates nii striaalsete dopamiinergiliste markerite vähenenud tasemeid nii pre- kui postsünaptiliselt patsientidel võrreldes kontrollisikutega.^{1, 2, 3} Samuti on teatatud negatiivsetest tulemustest.⁴ Selle ebajärjekindluse võimalikuks selgituseks võib olla see, et ükski seni läbi viidud uuring ei ole uurinud dopamiinisüsteemi limbilistes või prefrontaalsetes aju piirkondades, mis on näidanud, et nad on aju aktivatsiooniuuringute põhjal SAD-s osalenud (ülevaateks vt ref. 5). Osaliselt on see tingitud metodoloogilistest piirangutest, kuna esimese põlvkonna D2-retseptori (D2-R) positronemissioontomograafia (PET) radioligandid nagu [¹¹C] raclopriidil on ebapiisav afiinsus väikese tihedusega ekstrastraalsete aju piirkondade mõõtmiste suhtes.

PET-uuringud on näidanud dopamiinergiliste markerite tasemete märkimisväärset individuaalset varieeruvust tervetel kontrollrühmadel.⁶ See kujutab endast puudust uuringutes, kus võrreldakse patsiente ja kontrollisikuid, kuna väikeste erinevuste tuvastamiseks on vajalikud suured proovide suurused. Veelgi enam, rühma erinevused biomarkeri tasemetes ei otsusta otseselt põhjuslikke seoseid haiguse sümptomitega. Katseprojekti, kus bioloogilist markerit vaadeldakse haiguse muutuse funktsioonina, võib pidada selles suhtes võimsamaks strateegiaks. Psühhiaatrias pakub psühhoteraapia efektiivsete vormide arendamine ainulaadset võimalust sümptomite parandamiseks ilma otsese sekkumiseta aju biokeemiale. SAD-i puhul põhjustab kognitiivse käitumise ravi (CBT) kliinilise paranemise kuni 75i% patsientide hulgas.^{7, 8}

Kuigi mitmed uuringud on uurinud psühhoteraapia mõju aju aktivatsioonile, mida hinnati PET-i ja funktsionaalse magnetresonantstomograafia (MRI) abil, on neurotransmissiooni muutuste aruanded olnud vähe. Depressiooniga patsientide alarühmas ilmnes suurenenud seondumine serotoniini transporteriga keskmises ajus pärast psühhodünaamilise ravi 12-kuu kuud. Dopamiini transporteri tasemetes muutusi ei näidatud.⁹ Järgmises PET-i ja [¹¹C] WAY-100635, 5HT_1a- lühikese psühhodünaamilise psühhoteraapiaga patsientidel täheldati suurte depressiivsete häiretega patsientide seondumise suurenemist.¹⁰ Kuid kummaski neist uuringutest ei ilmnenud seost biomarkeri taseme muutuse ja sümptomite paranemise vahel. Lõpuks, hiljutises uuringus depressiooniga patsientidel ei näidatud psühhodünaamilise psühhoteraapia mõju dopamiini D2-R sidumisele striatumis.¹¹ Praeguseks ei ole üheski uuringus uuritud CBT mõju aju neurotransmissiooni markeritele. Kuna CBT on intensiivne ravi, mille rõhuasetus on korduv kokkupuude kardetud stiimulitega, et vähendada ärevuse taset (vt nt. 12), võib selline psühhoteraapia olla paljutõotavam koht neurobioloogiliste korrelatsioonide tuvastamiseks sümptomite muutusega.

Käesolevas uuringus oli esmane eesmärk uurida dopamiinisüsteemi rolli SAD-is, kasutades individuaalset võrdlusprojekti, uurides seost sümptomite taseme muutuse pärast CBT-d ja dopamiini D2-R sidumise muutumist. Me ennustasime, et suurenenud sidumisvõime (BP)_ND) oleks konkreetselt seotud vähenenud ärevustasemega sotsiaalsetes olukordades. Uuring viidi läbi kasutades kõrge afiinsusega D2-R antagonisti radioligandi [¹¹C] FLB 457,¹³ mis võimaldab mõõtmisi SAD-i jaoks eriti huvipakkuvates aju piirkondades, ning uuringud tehti kõrglahutusega teadusuuringute tomograafi PET-süsteemiga anatoomilise täpsuse suurendamiseks.¹⁴

materjalid ja meetodid

Õppeained

Üheksat SAD-i patsienti võeti tööle uuringust, milles võrreldi CBT-d, mida manustati interneti ja grupiteraapiaga, mille tulemusi on kirjeldatud mujal.¹⁵ Raviuuringu raames küsitleti kõiki aineid vanem psühhiaatri poolt ja leiti, et nad täidavad DSM IV kriteeriume SADi jaoks¹⁶ kasutades struktureeritud kliinilist intervjuu DSM-IV telje I häirete puhul. Comorbidity, sealhulgas narkomaania ja kuritarvitamine, hinnati Mini-International Neuropsychiatric Interview'ga.¹⁷ Pärast PET-uuringusse kandmist randomiseeriti patsiendid grupi või Interneti kaudu ravi. Patsiendid olid terved, nagu määrati füüsilise läbivaatuse ja rutiinsete vereanalüüside ning aju MRI-uuringuga. Kolm isikut olid eelnevalt ravitud serotoniini või serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega, kuid ükski neist ei saanud uuringule eelnenud 2 kuu jooksul SAD-i farmakoloogilist ravi. Ükski neist ei olnud nikotiini kasutajad. Üks patsient täitis agorafoobiaga samaaegse paanikahäire kriteeriumid, vastasel juhul ei esinenud kaasuvust. Täiendavate teemade kohta vt Tabel 1. Uuringu kiitis heaks Piirkondliku eetikakontrolli nõukogu ning Stockholmi Karolinska haigla kiirgusohutuse komitee. Isikud kaasati alles pärast teadliku nõusoleku andmist kirjalikult.

Tabel 1

Patsiendi demograafia

Sümptomite hinnangud

Ravi uuringusse kaasamisel ja pärast ravi hinnati patsiente arsti poolt manustatud Liebowitzi sotsiaalse ärevuse skaalaga (LSAS).¹⁸ Sama skaalaga iseseisev versioon (LSAS-SR)¹⁹ lõpetati Interneti kaudu vahetult enne ja pärast ravi. LSAS koosneb kahest alamliigist, millest üks mõõdab ärevust erinevates olukordades (LSAS_anx) ja teine hindab vältimise määra samades olukordades (LSAS_vältima). Eeldades, et D2-R sidumine on seotud peamiselt ärevuse tasemega, LSAS_anx oli peamine huvi muutuja. Mitmel juhul pikendati kliinilise hinnangu ja PET-uuringute vahelist aega kuni mitme kuu jooksul ja mõnel juhul viidi läbi erinevate psühhiaatri hinnang enne ja pärast ravi. Seetõttu võeti analüüsis arvesse ainult LSAS-SR skoori. PET1 viidi läbi keskmiselt 13 ± 14 (keskmine ± sd) päeva enne ravieelsete hinnangute andmist ning töötlemisjärgsete hinnangute ja PET 2i vaheline aeg oli 17 ± 15 päeva.

Ravi

Kolm patsienti said kognitiivse käitumise rühmaravi¹² ja kuus patsienti Interneti-põhine CBT.²⁰ Ravi kestus oli mõlemas seisundis 15 nädalat. Uuringus kasutatud töötlus järgis mõlemas vormingus CBT-mudelit, milles rõhutati vältimise ja ohutusega seotud käitumise tähtsust ning sotsiaalsete sündmuste ja sisemise fookuse valesti tõlgendamist kui SADi tegurite säilitamist.^{21, 22} Teoreetiline alus ja välja pakutud mehhanismid olid samad ning raviuuringu peamine järeldus, millest käesolev proov võeti, oli see, et Interneti-põhine CBT ja grupp CBT annavad samaväärse raviefekti.¹⁵ Mõlema kohaletoimetamise vormingu lõpetatud istungite või moodulite mediaanarv oli 13 15 (keskmine = 11.5; sd = 3.5). Kõik osalejad olid kokku puutunud ravi põhikomponentidega.

MR uuringud

Osana kaasamise protsessist viisid kõik patsiendid läbi T1- ja T2-kaalutud MRI-uuringud, kasutades 1.5T GE Signa Scannerit (Milwaukee, WI, USA). T2i pilti kontrolliti makroskoopilise patoloogia suhtes ja T1-i kujutist kasutati järgneva pildianalüüsi jaoks.

Radiokeemia

Radioligand [¹¹C] FLB457 on asendatud bensamiid 0.02 afiinsuseganmoll^-1 D2 ja D3 dopamiini retseptoritele in vitro, mis on oluliselt kõrgem kui [¹¹C] raclopride (1 – 2nmoll^-1).¹³ See omadus võimaldab uurida ekstrastraalset aju piirkonda, kus D2-R tihedused on madalad. [¹¹C] FLB457 sünteesiti, nagu eelnevalt kirjeldatud.²³ PET1i ja PET2i süstitud annus oli 468 ± 16 ja 465 ± 19MBq. Tehnilistel põhjustel kaotas üks PET1 ja üks PET2 spetsiifilise aktiivsuse ja kogu süstitud massi kohta teavet. Ülejäänud uuringute puhul oli keskmine eriaktiivsus 1436 ± 2348 ja 658 ± 583GBqμmol^-1 PET1i ja PET2i puhul oli süstitud FLB 457i mass 0.41 ± 0.3 ja 0.58 ± 0.6μg. Süstitud annus, eriaktiivsus ja mass ei erinenud enne ja pärast ravi (P> 0.5, paaristatud t-test) ja oluline, et süstitud massi ja BP vahel ei olnud korrelatsiooni_ND või sümptomite muutus.

PET-uuringud

PET-uuringud viidi läbi kõrge eraldusvõimega teadusuuringute tomograafiasüsteemiga (Siemens Molecular Imaging, Knoxville, TN, USA). Enne esimest PET-uuringut valmistati iga objekti jaoks eraldi kipsi kiiver, et vähendada mõõtmiste ajal pea liikumist. PET1i ja PET2i vaheline aeg oli 146 ± 23 päeva. Keskmine süstimisaeg oli 12: 24 PET 1 ja 11: 53 jaoks PET2. Enne emissiooni teostamist teostati nõrgenemise ja hajumise korrigeerimiseks 5-min ülekande skaneerimine. [¹¹C] FLB 457 süstiti antisubitaalsesse veeni, kui boolusdoosi ja radioaktiivsust mõõdeti 87 jaoksmin. Kahe isiku puhul katkestati teine uuring 910i ja 1416i vahels ja 3361 ja 3623s vastavalt. Need intervallid jäeti järgnevast kineetilisest analüüsist välja. Pildid rekonstrueeriti tavalise Poissoni kolmemõõtmelise tellitud alamhulga ootuste maksimeerimise abil, mis sisaldas punkti hajutamise funktsiooni algoritmi, andes 1.5i tasapinnalise eraldusvõimemm maksimaalselt pooleldi vaatevälja keskel.¹⁴

Pildianalüüs

PET-pilte korrigeeriti pea liikumise jaoks, kasutades kaadri-kaadri teisendamise protseduuri,²⁴ iga pildi kaadri puhul on viide järgmisele. T1 MR kujutised suunati ümber eesmise commissure - posterior commissure tasapinnale. Huvipakkuvad piirkonnad (ROI-d) määratleti käsitsi MRI-s käsitsi iga isiku kohta eraldi, kasutades Human Brain Atlas tarkvara²⁵ (Joonis 1). Valitud piirkonnad olid amygdala, hipokampus ja prefrontaalsed ajukoored, tuginedes nende kavandatavale rollile SADis.⁵ ja ROI-d määrati eelnevalt avaldatud juhiste alusel.^{26, 27} Prefrontaalne ajukoor jagati dorsolateraalseteks, mediaalseteks ja orbitofrontaalseteks piirkondadeks.²⁷ Striatuse piirkondi ei hinnatud, kuna [¹¹C] FLB 457 ei võimalda PET katse raames tasakaalu, takistades seega radioligandi sidumise olulisi arvutusi.²⁸ MRId segmenteeriti halli aine, valge aine ja tserebrospinaalvedelikuks ning korrastati iga kahe PET-pildi jaoks SPM5i abil. Saadud transformatsiooniparameetreid kasutati hiljem ROIde rakendamiseks dünaamilistel PET-kujutistel, et genereerida ajaaktiivsuse kõveraid (TAC). Frontaalsete kortikaalsete piirkondade puhul lisati ROI-s ainult halli materjali segmendi kuuluvaid voksleid. Samuti kasutati nendes piirkondades osalise mahu efekti korrigeerimist Meltzeri meetodil, et vältida naaberlike CSF vokslite määrdumist.²⁹ Pilditöötlus viidi läbi SPM5-il, mis töötab Matlab R2007b-il (MathWorks, Natick, MA, USA).

Joonis 1

(a-c) Magnetresonantskujutised, millel on huvipakkuvad piirkonnad amygdala (punane), hipokampuse (kollane), dorsolateraalse prefrontaalse koore (tsüaan), mediaalse prefrontaalse koore (sinine) ja orbitofrontaalse ajukoorega (roheline). (d-f) [¹¹C] FLB (veel ...)

BP_ND arvutati TACide põhjal, kasutades lihtsustatud referentskoe mudelit (SRTM), kusjuures võrdlusnäitajaks oli väikeaju. Selles kontekstis on BP_ND kujutab spetsiifiliselt seondunud radioligandi ja mittesobiva radioligandi tasakaalu suhet koes.³⁰ SRTM on varem [¹¹C] FLB 457.²⁸ Kuna meil polnud hüpoteesi kõrvaltoimete kohta dopamiinergilise neurotransmissiooni kaasamisel SAD, BP_ND kõikide piirkondade puhul arvutati TACi statistika parandamiseks paremal ja vasakul küljel ruumiliselt keskmistatud TACid.

Statistiline analüüs

Muudatused LSASi skoorides ja D2-R BP_ND hinnati paari abil t-test. D2-R BP ühendused_ND ja LSAS skoorid algtasemel arvutati osalise korrelatsiooni abil, kontrollides vanust. Seos piirkondliku D2-R sidumise ja LSAS-i muutuste vahel_anx skoori hindamisel kasutati korduvmeetodite analüüsi, kus ajast ja piirkonnast saadi üheaegseid tegureid ja LSAS_anx protsendimuutus kui ühismuutuja. LSASi jaoks tehti sekundaarseid analüüse_vältima ja kaks alamkaarti koos. Seejärel arvutati korrelatsioonikoefitsiendid D2 BP protsendimuutuse vahel_ND ja protsentuaalne muutus LSASis_anx hinded. Sees post-hoc analüüsiti, jagati üksikisikud vastajateks ( [gt-või-võrdne, kaldus] 50% sümptomite vähenemine) ja ravivastused ning rühmade erinevused BP muutustes_ND väärtusi uuriti ühesuunalise variatsioonianalüüsi abil. Kõigi katsete puhul loeti tulemusi oluliseks P<0.05. Statistiline analüüs viidi läbi PASW 18 abil (SPSS, Chicago, IL, USA).

Tulemused

Muutused sotsiaalse ärevuse tasemel ja D2-R BP_ND

Kõik patsiendid paranesid pärast ravi ning LSAS-i skooride muutused, samuti ärevuse ja vältimise alamliigid olid statistiliselt olulised (Tabel 2). LSAS-i muutused grupiteraapiat saavate patsientide ja interneti kaudu ravitud patsientide vahel ei olnud kas kogu skaala või alamliikide puhul (P> 0.74). Ravi järgselt ei vastanud neli (44%) osalejat enam SAD diagnostilistele kriteeriumidele. Rühma tasandil ei saavutanud D2-R-ga seonduva eel- ja järeltöötluse erinevus statistiliselt olulist ühegi piirkonna puhul, kui seda hinnati t-test (Tabel 2). Kuid muutuse suund ja aste näitasid märkimisväärset individuaalset varieeruvust, mis võimaldas arvukate korrelatsioonide arvutamist sümptomite muutusega.

Tabel 2

D2-retseptoriga seondumise potentsiaal ja sümptomite skoor enne ja pärast ravi

D2-R BP ühendused_ND muutus ja sotsiaalne ärevus muutuvad

Kovariandi korduvate mõõtmiste analüüsis näidati LSAS jaoks olulist mõju ajale ja ajale × sümptomite skoori muutust_anx (F = 7.61, P= 0.028 ja F = 7.77, P= 0.027). Järgmises regioonipõhises analüüsis on negatiivsed korrelatsioonid D2-R BP muutuse vahel_ND ja LSAS_anx näidati dorsolateraalse prefrontaalset ajukooret (r= −0.78, P= 0.013), mediaalne prefrontaalne ajukoor (r= −0.82, P= 0.007), samuti hipokampusele (r= −0.81, P= 0.008; Joonis 2). Mediaalse prefrontaalse koore ja hippokampuse korrelatsioonid püsisid Bonferroni korrigeerimisel (korrigeeritud) Pväärtus <0.01). Nendes piirkondades näitasid reageerijad seondumise suurenemist (vastavalt 5.0% ja 9.5%, n= 4), samas kui mitteaktiivsed keskmiselt näitasid langust (–8.6% ja −8.3%, n= 5). Vaatamata sellele, et igas rühmas on vähe üksikisikuid, oli see erinevus MFC jaoks \ tP= 0.003) ja hippokampuse jaoks oluline suundumus (P= 0.097). Aja või aja märgatavat mõju ei täheldatud vältimise alamkaalal. See alamliikide vahelise mõju erinevus kajastus ka selles, et kahe skaala ühendamisel ühismuutujana täheldati aja jooksul trenditaseme efekte (F = 3.93, P= 0.088) ja interaktsiooniaeg aja muutmiseks (F = 3.74, P= 0.095).

Joonis 2

Scatterplots, mis näitab seoseid Liebowitzi sotsiaalse ärevuse skaala (LSAS) ärevuse skooride ja dopamiini D2-retseptoriga seonduva potentsiaali (BP) muutuse vahel dorsolateraalses prefrontaalses ajukoores (DLPFC), mediaalse prefrontaalses ajukoores (MFC) ja hipokampuses (HIP). (veel ...)

D2-R BP vahelised eel- ja järeltöötluse korrelatsioonid_ND ja sotsiaalne ärevus

D2-R BP vahel ei olnud korrelatsiooni_ND ja LSAS_anx või LSAS_vältima enne või pärast ravi, pärast vanuse kontrollimist.

Arutelu

Selles uuringus hindasime ekstrastraalse dopamiini süsteemi rolli SAD-s, uurides dopamiini D2-R seondumise muutusi sümptomite muutumise funktsioonina pärast CBT. Oluline on see, et selle uuringu eesmärk ei olnud uurida psühholoogilise ravi mõju D2-R sidumisele SAD-is, kuna see tähendaks kontrolltingimuse kasutamist. Selle asemel kasutati CBT-d haiguse seisundi muutmiseks mittefarmakoloogiliselt. Järelikult oli seos sümptomite skoori muutumise ja retseptorite sidumise muutuste vahel peamine tulemus, mitte grupi tasandil enne ja pärast ravi. Vastavalt sellele, kui keskmine erinevus PET1i ja PET2i vahel oli katse-testitud varieeruvuse juures, mis oli varem näidatud [¹¹C] FLB 457,³¹ muutuste vaheline individuaalne varieeruvus oli piisav korrelatiivsete analüüside jaoks. Sarnast disaini kasutades on hiljuti demonstreeritud, et D1-retseptori sidumise muutused on seotud töömälu mahtuvuse paranemisega pärast töömälu väljaõpet,³² ja nüüd näitame esimest korda otsest seost sümptomite vähenemise vahel pärast psühhoteraapiat ja aju neurotransmissiooni markeri muutumist.

Dopamiinisüsteemi rolli sotsiaalses käitumises on näidatud nii loomkatsetes kui ka inimuuringutes. Molekulaarkujunduse uuringud on näidanud negatiivseid seoseid striatali DA markerite ja isiksuseomaduste eraldumise ning erinevate sotsiaalse vastavuse ja madala sotsiaalse staatuse vahel.^{33, 34, 35, 36, 37, 38, 39} Hiljuti laiendasime seda rida, näidates seost sotsiaalse soovitavuse ja D2-R sidumise vahel mediaalse ajalise lõugaga, kasutades [¹¹C] FLB 457.⁴⁰ Inimestevahelises domeenis võib neid isikuomadusi vaadelda kui sotsiaalset domineerimist, mitte sotsiaalset domineerimist,⁴⁰ tulemused peegeldavad seega näriliste ja ahviliste uurimist, kus dopamiinergiline neurotransmissioon on seotud domineerivuse ja alistuva käitumise mõõtmega.^{41, 42, 43, 44} Eriti huvitav on Morgani uuring et al.,⁴⁴ kus D2-R sidumine ahvidel muutus hierarhilise auastme funktsioonina, kui loomad liikusid individuaalsest sotsiaalkorterisse. D2-R sidumise ja sotsiaalse ärevuse sümptomite muutuse seose jälgimine on kooskõlas nende uuringute joonega ja seda võib vaadelda kui tuge soovituslikule seosele isikutevahelise käitumise domineeriva alluva mõõtme ja SAD vahel.⁴⁵ Korrelatsioon ei olnud LSASi jaoks oluline_vältima, mis võib olla seletatav vältiva käitumise heterogeensema olemusega. Näiteks ei ole oodata, et vähenenud vältimine koos ohutu käitumisega vähendab ärevust.²¹

SPECT-uuringud on varem näidanud, et DADN-2-i patsientidel on dopamiini D10-R seondumine striatumis vähenenud, samuti 7i proovis, kus on kontroll-subjektidega võrreldav OCD.^{1, 2} Presünaptilisel poolel ilmnes 11i patsientidel madalam dopamiini transporteri seondumine.³ Viimases PET-i kasutavas uuringus ei täheldatud erinevust D2-R kättesaadavuses kas algtasemel või pärast amfetamiiniprobleemi ning samuti ei olnud erinevust seondumisel dopamiini transporteriga (n= 15, 12 ja 12).⁴ Kuid ükski nendest uuringutest ei hinnanud dopamiini retseptoreid ekstrastraalsetes aju piirkondades.

Aju aktiveerimise uuringutes on üks kõige korduvamaid tulemusi amygdala suurenenud aktiveerumine vastuseks hirmusele sotsiaalsele stiimulile^{46, 47, 48} aga on teatatud ka negatiivsetest tulemustest.^{49, 50} Teistes piirkondades, kus SAD-i aktiveerimine on muutunud, kuuluvad hippokampuse ja prefrontaalsed koorikud.^{5, 46, 47, 51, 52, 53} Mediaalse prefrontaalse koore puhul on SAD-i patsientidel näidatud rolli sotsiaalse hindamise jälgimiseks^{51, 52} ja see piirkond on seotud ka hirmude väljasuremisega.^{54, 55} Dopamiinergiline ülekanne hipokampuses on näidanud, et see osaleb mälufunktsioonis nii loomkatsetes kui ka molekulaarsete kujutiste uuringutes.^{56, 57, 58, 59} Kokkuvõttes võivad hippokampuse dopamiinergilise funktsiooni ja prefrontaalsete kortikaalsete piirkondade vahelise seose praegused tulemused olla seotud nende piirkondade rolliga õppimisel ja sotsiaalsel hindamisel.

Selle uuringu esmane piirang on väikese valimi suurus. Kuigi raviuuringusse kaasati kokku 126i patsiendid, \ t¹⁵ käesolevas uuringus kasutasime rangemaid kaasamiskriteeriume, et vältida segavat mõju D2-R kättesaadavusele, näiteks samaaegse farmakoloogilise ravi või nikotiini kasutamisega. Lisaks kaotasid mõned patsiendid ajapiirangute tõttu. Teiseks ei saa me kindlaks teha, kas BP muutused_ND on tingitud muutustest retseptori tiheduses või näivas afiinsuses, kuna neid parameetreid ei saa lahutada ühe PET-i mõõtmise põhjal.³⁰ Näitlikku afiinsust mõjutavate tegurite hulgas on endogeensed dopamiini tasemed mõjutanud [¹¹C] FLB 457 sidumine,^{60, 61, 62} teised uuringud on siiski olnud negatiivsed.^{63, 64} Närilistel, kus neurotransmitterite tase on kergemini kättesaadav, on suurenenud DA vabanemine täheldatud vastuseks stressirohketele stiimulitele.^{65, 66} Kuigi uuringud, milles kasutatakse mitut PET-i eksamit, millel on [¹¹C] FLB 457 on näidanud, et retseptori tihedus moodustab suurema osa dispersioonist BP-s_ND,⁶⁷ ei saa välistada, et endogeensete dopamiinitasemete erinevused võivad osaliselt täheldada täheldatud seoseid, näiteks peegeldades kõrgemat DA reaktiivsust uuringu protseduuri ajal patsientidel, kelle paranemine pärast ravi oli väiksem.

Kokkuvõtteks võib öelda, et selle esialgse uuringu tulemused näitavad, et dopamiinisüsteemi plastilised muutused võivad alandada ärevushäireid SAD patsientidel pärast ravi CBT-ga. Uuring toetab dopamiinisüsteemi rolli SAD-is ja näitab, et individuaalsed võrdlused võivad olla paljutõotav lähenemisviis psühhiaatriliste häirete aju biomarkerite tuvastamisel.

Tunnustused

Uuringut toetasid Söderström Königska Stiftelsen, Riiklik Tervise- ja Hoolekogu, Stockholmi Maavalitsus ja Psykiatrifonden. Karolinska PET-keskuse ja Karolinska Ülikooli haigla internetipsühhiaatriaüksuse töötajad on õnneks tunnustatud.

märkused

Autorid ei kuulu huvide konflikti.

Tehtud tööd

Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Madala dopamiini D (2) retseptori sidumispotentsiaal sotsiaalses foobias. Am J Psychiatry. 2000;157: 457-459. [PubMed]
Schneier FR, Martinez D, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Simpson HB, Liebowitz MR jt. Striatoorse dopamiini D (2) retseptori kättesaadavus OCD-s koos kaasuva sotsiaalse ärevushäirega ja ilma: esialgsed tulemused. Ärge hoidke ärevust. 2008;25: 1-7. [PubMed]
Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Dopamiini tagasihaarde koha tihedus sotsiaalse foobiaga patsientidel. Am J Psychiatry. 1997;154: 239-242. [PubMed]
Schneier FR, Abi-Dargham A, Martinez D, Slifstein M, Hwang DR, Liebowitz MR jt. Dopamiini transportijad, D2 retseptorid ja dopamiini vabanemine üldise sotsiaalse ärevushäire korral. Ärge hoidke ärevust. 2009;26: 411-418. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Freitas-Ferrari MC, Hallak JEC, Trzesniak C, Filho AS, Machado-de-Sousa JP, Chagas MHN jt. Neuroiming sotsiaalse ärevushäire korral: kirjanduse süstemaatiline ülevaade. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010;34: 565-580. [PubMed]
Farde L, Hall H, Pauli S, Halldin C. D2-dopamiiniretseptori tiheduse ja afiinsuse varieeruvus: PET-uuring [11C] raclopride'iga inimesel. Synapse. 1995;20: 200-208. [PubMed]
Fedoroff IC, Taylor S. Sotsiaalse foobia psühholoogiline ja farmakoloogiline ravi: metaanalüüs. J Clin Psychopharmacol. 2001;21: 311-324. [PubMed]
Jørstad-Stein EC, Heimberg RG. Sotsiaalne foobia: ravi uuendus. Psychiatr Clin North Am. 2009;32: 641-663. [PubMed]
Lehto SM, Tolmunen T, Joensuu M, Saarinen PI, Valkonen-Korhonen M, Vanninen R jt. Keskmine aju serotoniini transporteri kättesaadavus atüüpiliselt depressiooniga patsientidel pärast ühe aasta pikkust psühhoteraapiat. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32: 229-237. [PubMed]
Karlsson H, Hirvonen J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen JK jt. Uurimuse kiri: Psühhoteraapia suurendab suurte depressiivsete häiretega patsientide aju serotoniini 5-HT1A retseptoreid. Psychol Med. 2010;40: 523-528. [PubMed]
Hirvonen J, Hietala J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen J, et al. [2C] raslopridi PET-ga uuritud antidepressantravimite ja psühhoteraapia mõju striatsiini ja talaamilise dopamiini D3 / 11 retseptoritele. J Psychopharmacol. 2010;25: 1329-1336. [PubMed]
Heimberg RG, Becker RE. Kognitiiv-käitumuslik rühmaravi sotsiaalse foobia jaoks: põhimehhanismid ja kliinilised strateegiad. Guilford Press: New York; 2002.
Halldin C, Farde L, Hogberg T, Mohell N, Hall H, Suhara T, et al. Süsinik-11-FLB 457: radioligand D2i ekstrastriaalsetele dopamiiniretseptoritele. J Nucl Med. 1995;36: 1275-1281. [PubMed]
Varrone A, Sjoholm N, Eriksson L, Gulyas B, Halldin C, Farde L. PET-i kvantifitseerimise edenemine, kasutades 3D-OP-OSEM-i punkti hajutamise funktsiooni rekonstrueerimist HRRT-ga. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 1639-1650. [PubMed]
Hedman E, Andersson G, Ljótsson B, Andersson E, Rück C, Mörtberg E, et al. Interneti-põhine kognitiivse käitumise ravi vs. kognitiivne käitumusrühm. Sotsiaalse ärevushäire ravi: randomiseeritud kontrollitud mitte-alaväärsuse uuring. PLoS ONE. 2011;6: e18001. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
APA Vaimse häire diagnostiline ja statistiline käsiraamat: DSM-IV-TR. American Psychiatric Pub: Washington, DC; 2000.
Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J, Weiller E, et al. Mini-rahvusvaheline neuropsühhiaatriline intervjuu (MINI): DSM-IV ja ICD-10i struktureeritud diagnostilise psühhiaatrilise intervjuu väljatöötamine ja valideerimine J Clin Psychiatry 1998. 59(Suppl 2022 – 33.33quiz 34 – 57. [PubMed]
Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, Safren SA, Brown EJ, Schneier FR jt. Liebowitzi sotsiaalse ärevuse skaala psühhomeetrilised omadused. Psychol Med. 1999;29: 199-212. [PubMed]
Fresco DM, Coles ME, Heimberg RG, Liebowitz MR, Hami S, Stein MB jt. Liebowitzi sotsiaalse ärevuse skaala: enesearuande ja arsti poolt manustatud vormingute psühhomeetriliste omaduste võrdlus. Psychol Med. 2001;31: 1025-1035. [PubMed]
Andersson G, Carlbring P, Holmström A, Sparthan E, Furmark T, Nilsson-Ihrfelt E, et al. Interneti-põhine eneseabi terapeutide tagasisidega ja in vivo grupi kokkupuude sotsiaalse foobiaga: randomiseeritud kontrollitud uuring. J Consult Clin Psychol. 2006;74: 677-686. [PubMed]
Clark DM, Wells A. Sotsiaalse foobia kognitiivne mudelIn: Heimberg RG, Leibowitz M, Hope DA, Schneider FR, (eds). Peatükk 4. Guilfordi press: New York; 1995.
Rapee RM, Heimberg RG. Sotsiaalse foobia ärevuse kognitiiv-käitumuslik mudel. Behav Res Ther. 1997;35: 741-756. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, et al. PET radioligandi [11C] FLB 457 spetsiifiline radioaktiivsus GE Medical Systems PETtrace MeI MicroLab'i abil. J Märgistatud Comp Radiopharm. 2000;43: 331-338.
Montgomery AJ, Thielemans K, Mehta MA, Turkheimer F, Mustafovic S, Grasby PM. Pealiigutuste korrigeerimine PET-uuringutes: meetodite võrdlus. J Nucl Med. 2006;47: 1936-1944. [PubMed]
Roland PE, Graufelds CJ, Wåhlin J, Ingelman L, Andersson M, Ledberg A, et al. Inimese aju atlas kõrge funktsionaalsuse ja anatoomilise kaardistamise jaoks. Inimese aju kaardistamine. 1994;1: 173-184.
Pruessner JC, Li LM, Serles W, Pruessner M, Collins DL, Kabani N, et al. Hippokampuse ja amygdala mahumõõtmine kõrge resolutsiooniga MRI ja kolmemõõtmelise analüüsitarkvaraga: laborite vaheliste erinevuste minimeerimine. Cereb Cortex. 2000;10: 433-442. [PubMed]
Abi-Dargham A, Mawlawi O, Lombardo I, Gil R, Martinez D, Huang Y, et al. Prefrontaalsed dopamiini D1 retseptorid ja töömälu skisofreenias. J Neurosci. 2002;22: 3708-3719. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Swahn CG, Farde L. [11C] FLB 457i seondumise kvantifitseerimine ekstrastriaalsete dopamiini retseptoritega inimese ajus. J Cereb Blood Flow Metab. 1999;19: 1164-1173. [PubMed]
Meltzer CC, Leal JP, Mayberg HS, Wagner HN, Jr, Frost JJ. PET-andmete korrigeerimine osalise mahu mõju kohta inimese ajukoores MR-kujutise abil. J Comput Assist Tomogr. 1990;14: 561-570. [PubMed]
Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J, Fujita M, Gjedde A, Gunn RN jt. Konsensuse nomenklatuur in vivo pöörduva seondumisega radioligandide kuvamine. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27: 1533-1539. [PubMed]
Narendran R, Mason NS, mai MA, Chen CM, Kendro S, Ridler K, et al. Dopamiini D / retseptorite positronemissiooni tomograafia kujutamine inimese ajukoores koos [¹¹C] FLB 457: reprodutseeritavuse uuringud. Synapse. 2011;65: 35-40. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
McNab F, Varrone A, Farde L, Jucaite A, Bystritsky P, Forssberg H, et al. Kognitiivse treeninguga seotud kortikaalse dopamiini D1 retseptori seondumise muutused. Teadus. 2009;323: 800-802. [PubMed]
Farde L, Gustavsson JP, Jönsson E. D2 dopamiini retseptorid ja isiksuseomadused. Loodus. 1997;385: 590. [PubMed]
Reeves SJ, Mehta MA, Montgomery AJ, Amiras D, Egerton A, Howard RJ jt. Striatoorse dopamiini (D2) retseptori kättesaadavus ennustab sotsiaalselt soovitavat reageerimist. Neuroimage. 2007;34: 1782-1789. [PubMed]
Huang CL, Yang YK, Chu CL, Lee IH, Yeh TL, Chen PS jt. Seos Maudsley isiksuse inventuuri ja skaala diatamiini D2 / D3 retseptori kättesaadavuse vahel tervete hiina kogukonna subjektide vahel. Eur psühhiaatria. 2006;21: 62-65. [PubMed]
Egerton A, Rees E, Bose SK, Lappin JM, Stokes PRA, Turkheimer FE jt. Tõde, valed või enesepettus? Striatali D (2 / 3) retseptori kättesaadavus ennustab individuaalset erinevust sotsiaalses vastavuses. Neuroimage. 2010;53: 777-781. [PubMed]
Breier A, Kestler L, Adler C, Elman I, Wiesenfeld N, Malhotra A jt. Dopamiini D2 retseptori tihedus ja isiklik eraldumine tervetel isikutel. Am J Psychiatry. 1998;155: 1440-1442. [PubMed]
Laakso A, Wallius E, Kajander J, Bergman J, Eskola O, Solin O jt. Isiksuseomadused ja striaadi dopamiini sünteesivõime tervetel isikutel. Am J Psychiatry. 2003;160: 904-910. [PubMed]
Martinez D, Orlowska D, Narendran R, Slifstein M, Liu F, Kumar D, et al. Dopamiini tüüpi 2 / 3 retseptori kättesaadavus striatumis ja sotsiaalne staatus inimese vabatahtlikel. Biol Psychiatry. 2010;67: 275-278. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Cervenka S, Gustavsson JP, Halldin C, Farde L. Assotsiatsioon striatsi ja ekstrastraalse dopamiini D2-retseptori sidumise ja sotsiaalse soovitavuse vahel. Neuroimage. 2010;50: 323-328. [PubMed]
van Erp AM, Miczek KA. Agressiivne käitumine, suurenenud akumulaarne dopamiin ja vähenenud koore serotoniin rottidel. J Neurosci. 2000;20: 9320-9325. [PubMed]
Tidey JW, Miczek KA. Sotsiaalse kaotuse stress muudab selektiivselt mesokortikolimbilist dopamiini vabanemist: a in vivo mikrodialüüsi uuring. Brain Res. 1996;721: 140-149. [PubMed]
Mos J, van Valkenburg CF. Spetsiifiline mõju sotsiaalsele stressile ja agressioonile piirkondliku dopamiini metabolismi suhtes roti ajus. Neurosci Lett. 1979;15: 325-327. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O et al. Sotsiaalne domineerimine ahvidel: dopamiini D2-retseptorid ja kokaiini iseseisev manustamine. Nat Neurosci. 2002;5: 169-174. [PubMed]
Ohman A. Maod ja näod: hirmu psühholoogia evolutsiooniline perspektiiv. Scand J Psychol. 2009;50: 543-552. [PubMed]
Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, Fischer H, Pissiota A, Langstrom B, et al. Tsitalopraamiga ravitud või kognitiiv-käitumusliku teraapiaga ravitud patsientidel, kellel on sotsiaalne foobia, esinevad peamised verevoolu muutused. Arch Gen Psühhiaatria. 2002;59: 425-433. [PubMed]
Schneider F, Weiss U, Kessler C, Muller-Gartner HW, Posse S, Salloum JB et al. Aversiivsete emotsionaalsete reaktsioonide diferentsiaalse klassikalise konditsioneerimise subkortikaalsed korrelatsioonid sotsiaalses foobias. Biol Psychiatry. 1999;45: 863-871. [PubMed]
Stein MB, Goldin PR, Sareen J, Zorrilla LT, Brown GG. Suurenenud amygdala aktiveerimine vihane ja põlastusväärne nägu üldise sotsiaalse foobia puhul. Arch Gen Psühhiaatria. 2002;59: 1027-1034. [PubMed]
Furmark T, Henningsson S, Appel L, Ahs F, Linnman C, Pissiota A jt. Amigdala reageerimisvõime genotüübi üle diagnoosimine: afektiivne töötlemine sotsiaalse ärevushäire korral. J Psychiatry Neurosci. 2009;34: 30-40. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Van Ameringen M, Mancini C, Szechtman H, Nahmias C, Oakman JM, Hall GBC, et al. PET provokatsiooniuuring üldise sotsiaalse foobia kohta. Psühhiaatria Res. 2004;132: 13-18. [PubMed]
Blair K, Geraci M, Devido J, McCaffrey D, Chen G, Vythilingam M, et al. Neuraalne vastus enese- ja muudele soovituslikele kiitustele ja kriitikale üldistatud sotsiaalse foobia puhul. Arch. Psühhiaatria. 2008;65: 1176-1184. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Blair KS, Geraci M, Hollon N, Otero M, DeVido J, Majestic C, et al. Sotsiaalne normide töötlemine täiskasvanu sotsiaalses foobias: ebatüüpiliselt suurenenud ventromediaalne eesmise cortexi reageering tahtmatutele (piinlikele) rikkumistele. Am J Psychiatry. 2010;167: 1526-1532. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Goldin PR, Manber T, Hakimi S, Canli T, Gross JJ. Sotsiaalse ärevushäire neuroloogilised alused: emotsionaalne reaktiivsus ja kognitiivne regulatsioon sotsiaalse ja füüsilise ohu korral. Arch Gen Psühhiaatria. 2009;66: 170-180. [PubMed]
Sotres-Bayon F, Cain CK, LeDoux JE. Hirmu väljasuremise aju mehhanismid: prefrontaalse ajukoorme panuse ajaloolised perspektiivid. Biol Psychiatry. 2006;60: 329-336. [PubMed]
Milad MR, Quirk GJ. Neuronid mediaalse prefrontaalse koore signaali mälus hirmu väljasuremise eest. Loodus. 2002;420: 70-74. [PubMed]
Frey U, Schroeder H, Matthies H. Dopaminergilised antagonistid takistavad posttetanilise LTP pikaajalist säilitamist rottide hipokampuse viilude CA1 piirkonnas. Brain Res. 1990;522: 69-75. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Hayashi M, Okubo Y, Takano A, Ito H, et al. Mälu ja eesmise peegli funktsioonid; võimalikud suhted dopamiini D2 retseptoritega hipokampuses. Neuroimage. 2007;34: 1643-1649. [PubMed]
Umegaki H, Munoz J, Meyer RC, Spangler EL, Yoshimura J, Ikari H, et al. Dopamiini D (2) retseptorite kaasamine labürindi kompleksse õppe ja atsetüülkoliini vabanemisele rottide ventraalses hipokampuses. Neuroteadus. 2001;103: 27-33. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Takano H, Arakawa R, Okumura M, Otsuka T et al. Prefrontaalsete ja hipokampuse dopamiini D (1) ja D (2) retseptorite erinevused inimese kognitiivsetes funktsioonides. J Neurosci. 2008;28: 12032-12038. [PubMed]
Aalto S, Bruck A, Laine M, Nagren K, Rinne JO. Eesmine ja ajaline dopamiini vabanemine töömälu ja tähelepanelike ülesannete täitmisel tervetel inimestel: positronemissiooni tomograafia uuring, milles kasutatakse kõrge afiinsusega dopamiini D2 retseptori ligandi [11C] FLB 457. J Neurosci. 2005;25: 2471-2477. [PubMed]
Narendran R, Frankle WG, Mason NS, Rabiner EA, Gunn RN, Searle GE jt. Amfetamiini poolt indutseeritud dopamiini vabanemise positiivne skriinimiskromatograafia inimese ajukoores: kõrge afiinsusega dopamiini D2 / 3 radioteraapia [11C] FLB 457 ja [11C] fallypride võrdlev hindamine. Synapse. 2009;63: 447-461. [PubMed]
Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Grasby PM. Metüülfenidaadi poolt indutseeritud muutuse mõõtmine ekstrastriaalses dopamiini kontsentratsioonis, kasutades [(11) C] FLB 457 PET-i. J Cereb Blood Flow Metab. 2006;27: 378-392. [PubMed]
Aalto S, Hirvonen J, Kaasinen V, Hagelberg N, Kajander J, Nagren K, et al. D-amfetamiini mõju ekstrastraalsetele dopamiini D2 / D3 retseptoritele: randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga PET-uuring, milles osales [11C] FLB 457 tervetel isikutel. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 475-483. [PubMed]
Okauchi T, Suhara T, Maeda J, Kawabe K, Obayashi S, Suzuki K. Endogeense dopamiini mõju endogeensele dopamiinile ekstrastreeritud [(11) C] FLB 457 seondumisel, mõõdetuna PET-iga. Synapse. 2001;41: 87-95. [PubMed]
Blanc G, Hervé D, Simon H, Lisoprawski A, Glowinski J, Tassin JP. Vastus mesokortikoossete dopamiinergiliste neuronite stressile rottidel pärast pikaajalist isoleerimist. Loodus. 1980;284: 265-267. [PubMed]
Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT. Keskkonna rikastamise mõju amfetamiini poolt stimuleeritud lokomotoorse aktiivsuse, dopamiini sünteesi ja dopamiini vabanemisele. Neurofarmakoloogia. 1993;32: 885-893. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Farde L. Ekstrastriaalse dopamiini D2 retseptori tiheduse ja afiinsuse diferentseerimine inimese ajus PET-i abil. Neuroimage. 2004;22: 794-803. [PubMed]