TÄISUURING - Am J Psychiatry 158: 1558-1567, oktoober 2001
© 2001 American Psychiatric Association
Sanjay J. Mathew, MD, Jeremy D. Coplan, MD, ja Jack M. Gorman, MD
Abstraktne
Sissejuhatus
Sotsiaalne ärevushäire, mida tuntakse ka sotsiaalse foobia all, on üldine ja blokeeriv psühhiaatriline haigus, mida iseloomustab liigne hirm ja / või selliste olukordade vältimine, kus üksikisik tunneb teiste poolt kontrollitavat ja kardab teiste negatiivset hinnangut. Kuigi see on kõige sagedasem DSM-IV ärevushäire, on sotsiaalse ärevushäire ja väheste prekliiniliste mudelite kliiniliste neurobioloogiliste uuringute puudus. Käesolevas ülevaates keskendutakse üldisele alatüübile, mis hõlmab hirmu paljude sotsiaalsete olukordade ees, eesmärgiga esitada mitmeid neurobioloogilisi mehhanisme, mis võivad põhjustada selle häire sümptomeid. Alustame kolmest inimlikust primaadi mudelist, mis on eriti olulised sotsiaalse ärevuse seisukohast. Järgmisena vaatleme hiljutist kirjandust sotsiaalse ärevushäire kliinilisest neurobioloogiast, keskendudes olulistele leidudele arengu neurobioloogias ja geneetikas. Meie tulemused näitavad, et sotsiaalne ärevushäire tuleb ümber kujundada kui episoodilise de novo täiskasvanute häire asemel krooniline neurodevelopmentaalne haigus, mis on olulise ravitoimega semantiline eristus.
Sotsiaalse ärevusega seotud mudelid
Alluvusstressi mudel
Nagu inimene, sõltuvad primaadid eriti sotsiaalsetest suhetest ja laboratoorsed käitumuslikud vaatlused on kergesti teostatavad. Shively (2) viidi läbi informatiivseid mitteinimeseid primaatseid uuringuid sotsiaalses alluvuses ja domineerimisel laboratooriumis asuvatel naissoost ahvidel. Käitumise vaatlused näitasid, et alluvad veetsid rohkem aega üksi, kartes oma sotsiaalset keskkonda, kui domineerivad. Nende alluvate bioloogilised uuringud näitasid hüperaktiivse hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise (HPA) telje aktiivsust, serotonergilise funktsiooni halvenemist ja dopaminergilise neurotransmissiooni kahjustumist. ACTH-ga läbiviidud väljakutse uuringus olid sotsiaalsed alluvad eritunud kortisooli, mis peegeldas HPA telje aktivatsiooni. Kui uurijad viidi läbi fenfluramiiniproovi (mis põhjustab serotoniini vabanemist), olid laboratooriumis paiknevatel cynomolgus-makaakidel pruuni prolaktiini vastus, mis viitab tsentraalse serotonergilise aktiivsuse vähenemisele. Need ahvid olid sotsiaalselt eemaldatud ja veetsid passiivse keha kokkupuutes vähem aega kui need, kellel oli kõrge prolaktiini vastus (3). Kui uurijad teostasid dopamiini antagonistiga haloperidooli ekspositsiooni testi, mis suurendab prolaktiini sekretsiooni tubero-infundibulaarsete dopamiiniradade kaudu, täheldati alluvate alandatud prolaktiini vastuste vähenemist (2). See tulemus viitas postünaptiliste dopamiiniretseptorite tundlikkuse alandamisele selles alluvuses. Kooskõlas neuroendokriinsete andmetega, positronemissiooni tomograafia (PET) uuring (4) alarühmade puhul täheldati striaasi dopamiini D vähenemist2 retseptori sidumine, mis viitab keskmisele dopamiinergilise neurotransmissiooni ebanormaalile, järeldus, mis jäljendab ühe fotoni emissiooni arvutipõhise tomograafia (SPECT) uuringu tulemusi (5) inimestel, kellel on sotsiaalne ärevushäire.
Sotsiaalselt alluvate paavianite uuringud looduses on näidanud teisi neuroendokriinseid kõrvalekaldeid, mis matkivad teatud ärevuses ja depressioonis esinevaid inimesi. Sapolsky et al. Teatasid hüperkortisoleemia, samuti deksametasooni tagasiside inhibeerimine. (6) paavianites. Teine huvitav järeldus on see, et isastel paaridel on madalam insuliinisarnane kasvufaktori I tase kui domineerivatel (7). See leid võib seletada ühes uuringus leitud lühiajalise ja sotsiaalse ärevushäire vahelist seost (8).
Sellel mudelil on mitmeid olulisi piiranguid, kuna see kehtib sotsiaalsete ärevushäiretega patsientide kohta. Esiteks ei ole tõendeid HPA telje häirete kohta sotsiaalse ärevushäire korral, mõõdetuna deksametasooni mittesupressiooni astme järgi (9). Teiseks, prolaktiini vastus fenfluramiinile erineb allamudelites võrreldes sotsiaalse ärevushäirega patsientidega (10). Selle ja teiste loomamudelite teine oluline piirang on see, et sotsiaalse ärevushäirega inimesed kipuvad olema "kõvasti ühendatud", et ühiskondlikus keskkonnas käituda vältivalt, alistuvalt ja murelikult, samas kui mitteinimlikud primaadid demonstreerivad domineerimise ja alistumisega seotud keskkonnaalaste manipulatsioonide tõttu teatav plastilisus vastusena keskkonnapingetele. Näiteks domineerivatel vervet-ahvidel on vere serotoniinisisaldus kõrgem kui alluvatel, kuid nende serotoniinisisaldus langeb rühmast eemaldamisel oluliselt (11). Seega näib, et peamine korrelatiivne leid primaadi alluvusstressi mudelis koos sotsiaalse ärevushäirega on striataalne dopamiinergiline düsfunktsioon. Ei ole selge, kas see düsfunktsioon on sotsiaalse stressi kõrvaltoode või sotsiaalse alluvuse tunnus.
Muutuva toiteväärtusega nõudluse mudel
Teine potentsiaalse kasutamise mudel on muutuva toiduga nõudluse mudel mitteinimlikes primaatides. Rosenblum ja Paully (12) välja töötanud selle mudeli sotsiaalse arguse ja mittesertifitseeritavuse jaoks, paljastades rinnaga toitvatele emadele ettearvamatud toitumisnõuded ja katsetades eksperimentaalselt ebastabiilseid kinnitusmustreid nende imikutele. Kasvanud loomad, kes on kasvatatud muutuva söödaga nõudluse tingimustes, võrreldes prognoositavalt kasvatatud võrdlusobjektidega, näitasid sotsiaalse arguse taseme stabiilset tõusu - nt sotsiaalset alluvust, antagonistlike kohtumiste vältimist - ja vähenenud liikide-tüüpilist huddlingi võrreldes prognoositavalt kasvatatud võrdlusobjektid (13). Bioloogilisest vaatenurgast näitasid muutuva toiduga nõudluse mudeli all kasvatatud isikud CSF-i kortikotropiini vabastava teguri (CRF) taseme pikaajalist suurenemist (14), dopamiini metaboliit homovanillhape (HVA) ja serotoniini metaboliit 5-hüdroksüindooläädikhape (5-HIAA). Ainult muutuva toiduga nõudluse mudeli raames kasvatatud isikutel korreleerusid CRF tasemed positiivselt HVA ja 5-HIAA tasemetega, mis viitab funktsionaalsele seosele CRF taseme ja nii dopamiinergiliste kui ka serotonergiliste süsteemide vahel (15). Veelgi enam, muutuva toiduga nõudluse rühmas korreleeriti CRF taseme suhteline suurenemine kasvuhormooni (GH) vastuse suhtelise vähenemisega a-ga.2 adrenergiline agonist klonidiin (16), samuti üleliigset ärevustunnet yohimbiinile, α-le2 antagonisti (17).
Neurokeemiliselt, mis näis olevat kõige olulisem sotsiaalse ärevushäire jaoks, on muutunud dopamiinergiliste metaboliitide leidmine CSF-is primaatides, mida kasvatatakse muutuva toiduga nõudluse tingimustes, mis võrdub arvukate dopamiinergiliste kõrvalekalletega, mida täheldatakse sotsiaalse ärevushäirega patsientidel. Käitumisega sarnanesid muutuva toiduga nõudluse tingimustes kasvatatud primaadid Kagan et al. (18) kirjeldati väikeste laste rühmas, kellel ilmnesid „harjumuspärase käitumise pärssimise” tunnused. Nendel lastel esines südame löögisageduse kiirenemist üle pingutades, varahommikuse sülje kortisooli kõrget taset ja käitumusliku pärssimise taset, mis olid seotud kõrge norepinefriini üldise aktiivsusega. Seega on muutuva sööda nõudluse mudel kasulik oma ettepanekus, et varajane keskkonnastress, eriti afektiivne, võib käitumist ja neurobioloogiat nihutada joonele sarnase sotsiaalse ärevuse profiili suunas. Kliiniliselt sarnanesid neuroendokriinsed leiud dissotsiatsioonist suurenenud CRF taseme ja langenud kortisooli taseme vahel kõige rohkem posttraumaatilise stressihäirega (PTSD) patsientide profiiliga (19, 20).
Loomade kinnitamise mudelid
Ajalooliselt on kinnipidamise käitumise puudujäägid kontseptuaalselt seotud autistlike häirete ja skisoidi isiksuse häiretega. Tegelikult on sageli täheldatud kliinilise eristuse olemasolu sotsiaalse ärevushäirega patsientide ja autismi ja skisoidi isiksuse häire patsientide vahel soovi siduda ja seostada teisi. Kuna sotsiaalse ärevushäirega patsiente (ja selle tihedalt seotud telje II variandi vältivat isiksushäireid) on üldiselt peetud isikuteks, kes soovivad sidemeid ja sidemeid teistega, kuid kardavad selliste interaktsioonide negatiivseid tagajärgi, samas kui autistlikud ja skisoidsed inimesed üldiselt ei ole soovid, et need manused oleksid puudulikud ja et neil puuduks affiliatsiivne käitumine, ei peeta kinnitusmudeleid oluliseks sotsiaalse ärevushäire mõistmisel. Kuid autismi ja sotsiaalse ärevushäire vahelised tekkivad geneetilised seosed viitavad seotuse neurobioloogia uuesti uurimisele. Näiteks Smalley et al. (21) leidis, et autistlike proovide esimese astme sugulastel oli suurenenud sotsiaalne ärevushäire võrreldes võrdlusobjektidega. Hiljutine uuring (22) näitasid, et autistlike sondide vanematel oli oluliselt suurem sotsiaalse foobia määr kui Down'i sündroomi vanemate vanematel, kuigi puudusid tõendid üksikisikute vahelise seose kohta sotsiaalse ärevushäire ja laia autismi fenotüübi vahel (autismi kergemad aspektid, sealhulgas sotsiaalse ja kommunikatsioonipuudujäägi ning stereotüüpsete korduvate käitumiste kohta). Need uuringud viitavad ühisele seostumisbioloogiale, mis muudab loomade kinnipidamise neurobioloogia potentsiaalselt olulisemaks sotsiaalse ärevushäire jaoks kui varem tunnustatud.
Paljusid neurotransmitterisüsteeme on kliiniliselt uuritud autismiga isikutel ja prekliiniliselt primaadi kinnitus- ja sidumismudelites. Raleigh ja kolleegid (23) näitas, et serotonergilise funktsiooni paranemine tõi kaasa primaatide sotsiaalse seotuse paranemise, samas kui madal serotoniini tase soodustas vältimist. Eraldi, kuid sellega seotud töös näitasid CSF 5-HIAA madalat taset omavad vabalt liikuvad primaadid vähem sotsiaalset pädevust ja olid tõenäolisem, et nad emigreeruvad noorematel aegadel oma sotsiaalsetest rühmadest kui primaadid, kellel on kõrgemad CSF 5-HIAA tasemed (24).
Aju opioidide süsteem oli esimene neurokeemiline süsteem, mis oli seotud primaatide ja teiste liikide manustamise käitumise reguleerijana. Ühes uuringus, milles käsitleti inimpäritolu primaate (25)10i alaealiste makaakidega, kes elasid stabiilses sotsiaalses rühmas koos emade ja teiste rühma kaaslastega, manustati opiaadi antagonisti naloksooni. Naloksooni saanud primaadid tegid rohkem hoolitsusi ja said rohkem hooldust ning suurendasid nende lähedust oma emadega. Kalin et al. (26) uurisid mitteinimeste primaatide väikelaste kokkutulekuid pärast emade eraldamist ja näitasid, et nii imikud kui ka emad, kellele manustati morfiini, näitasid olulist langust käitumises, samal ajal kui naltreksooni saanud isikud suurendasid oma klammerdumist. Lõpuks ilmnes endogeensete opioidide aktiivsuse ja teiste afiinsete neurotransmitterite süsteemide vaheliste keeruliste suhete olemasolu, kuna soovitati, et oksütotsiini süstimine rottidel suurendas opiaatide aktiivsust. (27). Kliiniliselt on tõendeid selle kohta, et opioidide kuritarvitamisel on suur sotsiaalse vältimise ja ärevuse määr (28).
Neurohormoonoksütotsiin on initsiatsioonis hästi tuntud, kuid mitte emade käitumise ja paari sidumise säilitamine (29), samuti ühiskondlikes interaktsioonides mitteinimlikes primaatides (30). Viimased andmed Inselist ja Winslow'ist (29) näitas, et geneetiliselt muundatud hiir, millel puudus oksütotsiin, tekitas vähe isoleerimiskutseid ja vähendas sotsiaalset suhtlust. Nad oletasid, et kinnitumise neuraalsed substraadid on „need teed, mis ühendavad sotsiaalse tunnustuse (haistmis-, kuulmis- ja visuaalsed stiimulid) tugevdamiseks närviteedega, näiteks [dopaminergilised] mesolimbilised projektsioonid ventraalsest tegmentaalsest alast tuuma accumbensini prefrontaalne ajukoor ”(lk 888). On teada, et dopaminergiline neurotransmissioon on seotud aju tasude raja projektsioonidega. Sotsiaalärevushäire, nagu Stein (31) soovitatud, võib seetõttu olla haigus, mida iseloomustavad düsfunktsioonid süsteemis (süsteemides), mis hindavad sotsiaalse kuuluvuse riske ja eeliseid (lk 1280), kasutades aju tasustamise radu. Anatoomiliselt läbivad paljud neist erinevatest kinnitusradadest eesmist tsingulaati - piirkonda, mida hiljuti seostatakse funktsionaalse magnetresonantstomograafia (fMRI) abil inimese ema-imiku sideme aspektis: vastus imiku nutule (32). Kokkuvõttes ei mõjuta loomade kinnitusmudelid mitte ainult oksütotsiini, vaid ka erinevaid serotonergilisi, opioidseid ja dopamiinergilisi teid.
Kuigi nad on mittetäielikud sotsiaalse ärevushäirega patsientidel täheldatud erinevate kognitiivsete väärtushinnangute selgitamisel, annavad prekliinilised sidumismudelid kasuliku konstruktsiooni, et mõista sotsiaalset ärevushäiret põdevatel isikutel esinevat ebanormaalset sotsiaalset seotust ja anda juhised tulevaste kliiniliste neurobioloogiate uurimiseks. häire. Kahjuks on primaatide sidumise neurobioloogias paljundatud andmete hulk äärmiselt väike, eriti neuromediatsiooni puhul. Seega on nende loomamudelite otsene rakendatavus sotsiaalsele ärevushäirele sel ajal tingimata piiratud. (Vt t1 sotsiaalse ärevushäire prekliiniliste mudelite kokkuvõte.)
Neuroplastilisus, neurogenees ja sotsiaalne domineerimine
Närvisüsteemi arendamise uuringute plahvatus on andnud võimaluse võtta konkreetse ärevuse loomamudeli, näiteks domineerimise või allutamisega seotud stressi, ning uurida selle neurobioloogilisi korrelatsioone in vivo neuroväljavõtte või postmortem-kudede proovide võtmise abil. Üks tähtsamaid järeldusi inimese neurobioloogias viimase kümne aasta jooksul on koguda tõendeid aju märkimisväärse plastilisuse ja neurogeneesi arengu kohta mitmesugustes aju piirkondades, näiteks ajukoores, hipokampuses, väikeajus ja lõhnalambis (33). Gould et al. (34) näitas puu muutunud neuroplastilisust püsivas domineerivas-alluvuses, mis tuleneb sotsiaalse domineerimise paradigmast (35). Konkreetsemalt näitas tema grupp alluvate puude karvade dentate gyrus'es toodetud uute rakkude arvu kiiret vähenemist võrreldes nendega, kes jäid stressimatule kogemusele. (34). See leid replikeeriti hiljuti marmoseti ahvidel, kasutades sissetungija paradigmat, mis on psühhosotsiaalne stressimudel, mis on sarnane puiduriste domineeriva alluva mudeli omaga. (36). Praegu me ei tea, milline on neuroplastiliste muutuste olemus inimese imikute ajus varase sotsiaalse ärevuse tunnustega ja sümptomitega; seega ei ole graanulite rakkude tootmise stressi poolt indutseeritud vähenemise looma mudelites translatsiooniline mõju. Hiljutine uuring on siiski näidanud, et graanulite neuronid võivad potentsiaalselt osaleda hüpokampuse sõltuvates õppimisülesannetes (37) ja et graanulite neuronite arvu vähenemine muudab tõenäoliselt täiskasvanud hipokampuse moodustumist (37). Stressirikkad kogemused, mis suurendavad ringlevate glükokortikoidide taset ja stimuleerivad hipokampuse glutamaadi vabanemist (38), võib seega pärssida graanulite raku neurogeneesi. Täiskasvanu sotsiaalse ärevuse puhul oletame, et liigne glutamatergiline ülekanne hipokampuse ja kortikaalsetes piirkondades võib olla düsfunktsionaalse ahela võtmekomponent ja edukas ravi võib aidata vältida neurogeneesi pärssimist glutamatergilise neurotransmissiooni muutmisel.
Kuigi enamik loomkatseid on keskendunud hipokampuse moodustumisele, on tõendeid selle kohta, et stressitegurid mõjutavad ka koore neuroneid (39). Neuroplastilised muutused sõltuvad ka neurotrofiinide tasemest, nagu närvi kasvufaktor, mis on teadaolevalt erinevalt moduleeritud kogemuste kaudu (40). Tegelikult on teada, et sellised ravimid nagu selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d), mis on kasulikud sotsiaalse ärevuse ravis, suurendavad aju pärineva neurotroofse teguri ekspressiooni hipokampuses (41, 42).
Kursus ja lähteainete närvikontroll
Võttes arvesse võtmetähtsusega neuroloogiliste struktuuride märkimisväärset arengu plastiilsust, on märkimisväärne huvi hirmu ja ärevusskeemi piiritleda kogu arenguetapis. (43, 44). Pikemas perspektiivis on hiljutine töö kinnitanud, et märkimisväärsel arvul “pärsitud” kategooriasse kuuluvatel lastel tekib noorukieas üldine sotsiaalne ärevus (45, 46). Kagan (47) märkis, et 4-kuu vanused imikud, kellel oli madal künnis, et saada raskeks ja motiveerituks tundmatutele stiimulitele, muutusid varases lapsepõlves tõenäoliselt hirmuäratavateks ja tagasihoidlikeks. Samamoodi näitasid 21-i kuu jooksul 4i ajal 5.5i, 7.5i ja XNUMXi aastate järelkontrollide ajal pidevalt inhibeeritud lapsed ärevushäirete sagedasemat esinemissagedust kui lapsed, kellel ei olnud käitumist pärssinud (48), kuigi tulemused ei olnud spetsiifilised sotsiaalse ärevuse suhtes. Kuid Pine et al. (43) on välja pakkunud spetsiifilisema seose lapsepõlve ja täiskasvanute sotsiaalse foobia vahel, mis on kooskõlas täiskasvanute perekonnaõpingutega (49).
Neerobioloogiliste korrelatsioonide tuvastamine täiskasvanute sotsiaalse ärevushäirega lastel aitab kinnitada kliinilisi ja epidemioloogilisi vaatlusi, mis seovad käitumuslikult pärsitud lapsi täiskasvanud patsientidega. (50). Kliiniliste vaatluste kõige märgatavamad neurobioloogilised korrelatsioonid on olnud aju lateraalsuse uuringud, mis viidi läbi kõrge reaktiivsusega ja inhibeeritud lastel (51, 52) ja loomadel (53). Davidson (52, 54) imikutel ja täiskasvanutel näidati, et võõrutusega seotud emotsioonid, nagu ärevus, olid seotud parema eesmise piirkonna aktiveerimisega, samas kui vasaku prefrontaalse koore aktiveerimine oli seotud lähenemisega seotud emotsioonidega. Sotsiaalse ärevushäirega täiskasvanud patsiendid näitasid, et aktiveerusid suurel määral eesmise ajalise ja külgmise eesmise eesmise peanaha piirkondades, kui nad pidasid kõnesid võrdlusaluste suhtes. (52, 55). Seonduvates prekliinilistes uuringutes näitasid EEG-i salvestused hirmuärastes reesusakakaides suhteliselt kõrgemat parema rinde aktiivsust, kõrgendatud kortisooli ja CSF-i CRF kontsentratsioone ning intensiivsemaid kaitsvaid vastuseid. (53, 56). Kuigi need leiud on huvitavad, võivad nad olla mittespetsiifilised häired, kuna Rauch et al. (57) näitasid, et PET-sümptomite provokatsiooniparameetris on aktivatsioon paremal madalamal eesmise ajukoorel, teiste piirkondade hulgas, kolmel ärevuse diagnoosil (obsessiiv-kompulsiivne häire [OCD], PTSD ja lihtne fobia). Seega näib, et käitumishäirete ja täiskasvanute sotsiaalse ärevushäire epidemioloogilised seosed on valideeritud aju aktiivsuse ühiste piirkondlike muutustega, kuid bioloogilised seosed võivad olla mittespetsiifilised.
Sotsiaalse ärevushäire geneetika
Sotsiaalse ärevushäire madala geneetilise vastavuse määr monosügootilistes kaksikutes (62) on näidanud, et geneetil on selle arengus piiratud roll. Nagu soovitasime paanikahäire jaoks (1)see, mis näib olevat pärilik, on vastuvõtlikkus sotsiaalsele ärevusele, mitte ise häire. Kuigi seni ei ole läbi viidud süstemaatilisi geneetilise seose uuringuid, mis kasutavad genoomilist skaneerimist või otsida geeni kandidaatgeenide vahel, on sellised uuringud käimas paanikahäire puhul. (63) ja OCD (64). Samamoodi on mitmete sotsiaalse ärevusega seotud neurotransmitterite süsteemide, eriti serotoniini transporteri ja dopamiini retseptori ning nende erinevate alatüüpide kandidaatgeenide molekulaardeetilised uuringud võimaldanud siduda spetsiifiliste geenide ja käitumuslike tunnuste vahel, nagu kahjustuste vältimine ja uudsuse otsimine (65, 66)- sotsiaalse ärevushäire fenotüübiga seotud karakteristikud. Seega on sotsiaalse ärevushäire geneetilised ja pereuuringud ikka veel lapsekingades, kuid toetavad pikisuunalisi kliinilisi andmeid, mis viitavad haiguse lapsepõlve ja täiskasvanud variantide vahelistele seostele.
Sotsiaalse foobia kliiniline neurobioloogia
Farmakoloogilised sondid
Väljakutsed on näidanud kõrvalekaldeid monoamiini (dopamiini, norepinefriini) ja indoleamiini (serotoniini) neurotransmissioonis. Serotonergilistest uuringutest, Tancer et al. (10) teatas suurenenud kortisooli vastusest fenfluramiinile sotsiaalse ärevusega patsientidel võrreldes võrdlusprojektidega, mis oli sarnane paanikahäiretega isikutele. Hollander et al. (67) teatatud suurenenud ärevuse vastustest serotonergilisele sondile m-CPP, kuid märkimisväärseid neuroendokriinseid muutusi ei esinenud. Dopamiini funktsiooni uurimisel oli Tanceri grupp (10) kasutamisel ei leitud dopamiinergilise funktsiooni kõrvalekaldeid l-dopa kui farmakoloogiline sond (vt. \ t F1 sotsiaalse ärevushäire puhul täheldatud dopamiinergiliste kõrvalekallete kokkuvõte [68-72]). Teised sondid, mida tavaliselt kasutatakse paanikahäirete uuringutes, nagu CO2laktaat, pentagastriin ja epinefriin on üldiselt tekitanud vahepealset vastust paanikahäirete ja võrdlusuuringutega patsientide vahel sotsiaalse ärevushäirega patsientidel. (73, 74). Pine et al. (75) ilmnes, et CO2 tundlikkus ja lapsepõlve sotsiaalne foobia, mis on kooskõlas uuringutega, mis ei viita seosele lapsepõlve sotsiaalse foobia ja täiskasvanute paanikahäire vahel (76). Nende piiratud uuringute põhjal järeldame, et sotsiaalse ärevushäire ja paanikahäire kattuv, kuid selge neurobioloogia on olemas.
Norepinefriin sotsiaalses foobias
Kuna autonoomset hüperareaalsust (väljendub punetus, tahhükardia ja tremulousness) on paanikahäire ja sotsiaalse ärevusega patsientide tavaline sümptom tulemuslikkuse olukordades, võib nende patsientide autonoomse närvisüsteemi funktsiooni mõistmine valgustada sotsiaalse ärevushäirega seotud häireid. Stein et al. (77) teostas sotsiaalse ärevushäire, paanikahäire ja tervisliku võrdlusega patsientidel ortostaatilise testimise ja leidis, et esimesel rühmal oli enne ja pärast nakatamist kõrgem noradrenaliini tase plasmas. Seda leiu ei korrigeeritud järgnevas uuringus, kus võrreldi sotsiaalse foobiaga isikuid normaalsete võrdlusobjektidega, ja tegelikult esines viide parasiümpaatilisele (mitte sümpaatilisele) aktiivsusele üldise sotsiaalse ärevushäirega rühmas võrreldes võrdlusobjektidega. (78).
Piiratud andmed on näidanud, et α2 adrenergiline antagonist yoimbine suurendab sotsiaalset ärevust sotsiaalse ärevushäirega patsientidel ja on seotud suurenenud plasma 3-metoksü-4-hüdroksüfenüülglükooli kontsentratsioonidega (79). Seevastu Papp et al. (80) infundeeritud intravenoosse epinefriini kasutamine sotsiaalse ärevushäirega patsientidel ja täheldas, et ainult ühel 11i patsiendil esines täheldatav ärevus, mis viitab sellele, et epinefriini plasmakontsentratsiooni suurenemine üksi ei ole piisav sotsiaalse ärevuse tekitamiseks. Tancer et al. (81) täheldati GH vastuse vähenemist intravenoosse, kuid mitte suukaudse, klonidiini, a2 adrenergiline agonist. Samuti on täheldatud põrnahäire, suur depressiivse häire ja generaliseerunud ärevushäirega isikutel GH-vastuse teket klonidiinile ning arvatakse, et see peegeldab potentsiaalselt noradrenaliini üliaktiivsuse tõttu toimuvat vähenenud postsünaptilist adrenergilist-2-retseptorit. Alternatiivselt, Coplan et al. (16) oletatakse, et klooniini või teiste GH sekretsiooni soodustavate ainete blunted GH vastus võib peegeldada hirmu indutseeriva neuropeptiidi CRF suurenenud keskmist aktiivsust. Kokkuvõtteks võib öelda, et kuigi autonoomse närvisüsteemi düsfunktsiooni rolli kohta sotsiaalses ärevuses on vähe andmeid, ilmneb mõnel patsiendil kliiniliselt täheldatud autonoomne hüperareaal autonoomse närvisüsteemi häire reguleerimisele.
Neuroiming
Senini on neurapildi uuringud keskendunud peamiselt basaalsetele ganglionidele või striatu patoloogiale ning on näidanud esialgseid tõendeid dopamiinergilise toimimise kahjustumise kohta nendes piirkondades. Järgiti huvi nende spetsiifiliste aju piirkondade vastu, mis kogusid kliiniliselt põhjendatud tõendeid dopamiinergiliste puuduste kohta sotsiaalse ärevushäire korral (F1). KNS-i neljast peamisest dopamiiniraja neuroloogilisest seisukohast on mesokortikaalsete ja mesolimbiliste (ventraalsete striaatide, sealhulgas tuumaklundide) düsfunktsioonid kõige olulisemad sotsiaalse ärevuse seisukohast, eeldusel, et tuberoinfundibulaarsed ja nigrostriaalsed (dorsostriaalsed) radad on vähem tähtsad, kuigi avaldatud pildiuuringud ei võimalda selle määramise jaoks piisavalt ruumilist eraldusvõimet.
Tiihonen et al. (82) sotsiaalse ärevushäirega patsientidel täheldati SPECT-i striataalsete dopamiini tagasihaarde kohtade vähenemist võrreldes tavaliste vabatahtlikega, mis viitab dopamiinergilise innervatsiooni puudumisele striatumis. Autorid soovitasid, et alandatud dopamiini tagasihaarde koha tihedus peegeldab üldist väiksemat arvu dopamiinergilisi sünapse ja neuroneid sotsiaalse ärevushäirega patsientide striatumis. Viimane [123I] jodobensamiid ([123I] IBZM) Schneier et al. (5), mis näitas keskmist D vähenemist2 seondumine striatumis, seostati dopamiinergilist hüpofunktsiooni striatumis. Selle aruande tõlgendamist on siiski raske ühitada Tiihonen et al. vähenenud dopamiini transporteri seostumine, kuna SPECT radioteraapia vähenenud seondumispotentsiaal [123I] IBZM võiks ka kajastada kasvanud vaba dopamiini tasemed D läheduses2 retseptorid, D muutunud afiinsus2 dopamiini retseptoreid või nende kombinatsiooni. Hiljuti väideti, et SPECT või PET uuringud, mis mõõdavad dopamiini seondumist pärast sünaptiliste dopamiinitasemete muutusi, on ilmselt keerukamad kui need, mis on arvestatud lihtsa sidumisvõimega mudelite poolt ja mis võivad hõlmata muutusi retseptorite subtsellulaarses jaotuses. (83). Tõepoolest, enamik D dispersioonist2 retseptori seostumine näib olevat tingitud retseptori ekspressiooni muutustest, samas kui endogeensed dopamiini tasemed aitavad kaasa ainult umbes 10% –20% -le dispersioonist (isiklik side, Marc Laruelle, MD, 2001).
Enamik neuropiltimisuuringuid, mis ei keskendu konkreetselt dopamiinisüsteemidele, on avastanud basaalsed ganglionid ja kortikaalsed kõrvalekalded ning üks uuring viitas amygdala kaasamisele. Kasutades magnetresonantsspektroskoopiat (MRS), Davidson et al. (84) teatasid koliini- ja kreatiini signaali-müra suhtarvude vähenemisest subkortikaalsetes, talaamilistes ja caudate piirkondades, samuti N-atsetlaspartaadi signaal-müra suhe koore- ja subkortikaalsetes piirkondades, mida tõlgendati võimaliku neuronaalse atroofia ja degeneratsioonina. Signaali-müra suhtarvude kasutamine ja piiratud ruumiline eraldusvõime olid selle uuringu märkimisväärsed piirangud, kuna viimased MRS-uuringud on analüüsinud metaboliitide suhet. (85). Potts et al. (86) teises MRS-uuringus näitasid, et sotsiaalse ärevushäirega patsientidel oli vananemise ajal putamiinimahtude suurem langus kui tavalistel võrdlusobjektidel. Aju verevoolu (CBF) uuringutes Stein ja Leslie (87) ei leidnud põhilisi metaboolseid ajuerinevusi patsientide ja võrdlusobjektide vahel SPECT-il, mis näitasid, et ükskõik milline subortikaalne kõrvalekalle võib mõjutada puhkeainevahetust. Bell et al. (88), H-ga mõõdetud sümptomite provokatsiooniuuringus215O-märgistatud PET teatas hulgaliselt ärevusega seotud muutusi, kuid märkis, et sotsiaalse ärevushäire spetsiifilised muutused hõlmasid piirkondlikku CSF-i suurenemist paremas dorsolateraalses prefrontaalses ajukoores ja vasaku parietaalse ajukoorega. Lõpetuseks, hiljutine fMRI uuring (89) kaasatud amygdala sotsiaalse ärevuse patofüsioloogiasse, mis viitab ülitundliku amygdala tekkimisele, kui patsiendid puutuvad kokku potentsiaalsete hirmuga seotud stiimulitega. Selles uuringus tekitasid neutraalsed näo stiimulid kahepoolselt suurema amygdala aktiivsuse võrreldes patsientidega võrreldes, hoolimata teadmisest, et neutraalsed näod ei olnud kahjulikud, nagu näitavad ärevuse subjektiivsed hinnangud. Hirmunägemise ja amygdaloidi aktiveerimise põhjuslik seos on ebaselge; see esialgne uuring on siiski esimene otsene tõend amygdala rolli kohta sotsiaalse ärevushäire puhul.
Kokkuvõtteks võib öelda, et seni on sotsiaalse ärevushäire osas vähe korduvaid neuropiltimisuuringuid, kuid seni on andmete ühtlustumine seotud basaalganglionistruktuuride, amygdala ja mitmesuguste kortikaalsete piirkondadega. Dopamiini transportija ja D SPECTi uuringud2 seni on striatumis olev retseptor ebatõenäoline, et kinnitada madala dopamiini inervatsiooni hüpoteesi. Hiljutised algatused, näiteks PET D arendamine2 retseptori agonisti ligand (90), mis võimaldab neurotransmitteri-D otsest määramist2 retseptori interaktsioonid, annavad potentsiaalselt väärtuslikku teavet selle retseptori rolli kohta sotsiaalse ärevushäire puhul.
Sotsiaalse ärevushäire neurobioloogia kohta on palju vastamata küsimusi. Arvestades meie väidet, et sotsiaalset ärevushäire peaks olema käsitletav lapseeas algava kroonilise neurodevelopmentaalse haigena, vajavad mitmed küsimused täiendavat uurimist. Esiteks ei ole meil teadmisi uuringutest, mis uurivad sotsiaalse ärevushäire ja selle kaasuvate haiguste ja lapsepõlve lähteainete varajast tuvastamist ja ravi. Lapsepõlve sotsiaalne ärevushäire on sageli kombineeritud generaliseerunud ärevushäire või ärevushäirega (91)ja nende haiguste kombineeritud vormidel on suurem seos paanikahäiretega (92). Huvipakkuvate laboratoorsete neurobioloogiliste ja neuropiltimismõõtmiste võrdlemine edukalt ravitud patsientidega, kellel on varane sekkumine, ja edukalt ravitud patsientidel, keda raviti ainult täiskasvanueas, oleksid samasugused, nagu ka ravivastuse analüüsid kaasnevates alarühmades. Sellised sekundaarsed ennetusuuringud võivad olla käitumuslikult pärsitud laste pikisuunaliste uuringute loomulik pikendamine.
Teiseks on hädavajalik paremini mõista sotsiaalses ärevuses oluliste aju piirkondade, nagu amygdala ja striatum, arengu neurobioloogiat ning nende koostoimet ajukoorega, tõusvaid monoaminergilisi süsteeme ja hipokampust. Seoses selle objektiivse neurodevelopmentaalse geneetilise uurimistööga peaksime püüdma suunata tundlikke geene laiema sotsiaalse ärevuse fenotüübi jaoks. Meil on piiratud arusaam geneetilise haavatavuse ja stressi kokkupuute vahel sotsiaalselt murettekitavatel inimestel. Risttoetavad paradigmad, kus muutuva toiduga nõudluse tingimustes kasvatatud primaadid määratakse juhuslikult kas sotsiaalselt tõrjutud või sotsiaalselt pädevate emade järglastele, võivad aidata vastata küsimusele, kas stressitekitavusel on geneetiliselt tundlikele inimestele kahjulikum mõju.
Kolmandaks saab MRS-i pildistamist kasutada selliste neurotransmitterite süsteemide uurimiseks, millele sotsiaalne ärevus ei ole pööranud suurt tähelepanu, näiteks glutamatergiline süsteem. Prekliinilised näriliste mudelid väidavad, et prefrontaalsed kortikaalsed efferendid kasutavad kas otseselt või taalamuse tuumade efferentide abil glutamatergilist süsteemi "hirmu" neuroülekande neuronaalse stimulatsiooni esmase allikana, mis pärineb amigdala ja voodituuma keskmisest tuumast. stria terminalis (93, 94). Sotsiaalse ärevushäirega isiku stressireaktsioonid võivad stimuleerida glutamaadi vabanemist hipokampuses (38) ja teised aju piirkonnad. Selles valguses peaksid ained, mis nõrgendavad glutamatergilist neurotransmissiooni, vähendama ärevuse tasemeid ja samaaegselt stressiga seotud biokeemilisi muutusi. Glutamatergiliste antagonistide kliinilised uuringud võivad olla õigustatud, kuna SSRI-d on selle häire ravis olnud ainult osaliselt edukad. MRS võimaldab uurijatel uurida ka neurotransmitterite koostoimeid in vivo, näiteks serotoniini ja glutamaadi vahelist interaktsiooni, mida hiljuti Rosenberg et al. (95) lastel OCD-s.
Lõpuks on meie arusaamise oluline piirang sotsiaalse ärevuse neurobioloogia kohta raskus diskrimineerida, millised tulemused on vastus ärevusele või stressile ja millised on tõelised riskitegurid ärevuse tekkeks. On oluline, et sotsiaalse ärevuse kliiniline neuroendokrinoloogia viitab täiskasvanueas täielikult kompenseeritud olukorrale, kuna perifeerset (st HPA telge) patoloogiat ei ole ilmne. Selles valguses oleks huvitav uurida patsiente, kellel on hiljuti esinenud sotsiaalse ärevushäire, võrreldes kaugel algusega patsientidega, et hinnata, millised neuroendokriinsed leiud püsivad ja millised muutused haiguse käigus muutuvad. Teine oluline kontrast oleks uurida aktiivse sotsiaalse ärevushäirega patsiente ja remissiooniga patsiente. Selle kompenseeriva nähtuse täpsem arusaam võib pakkuda väärtuslikke teadmisi mitte ainult sotsiaalsest ärevushäirest, vaid ka teistest psühhiaatrilistest häiretest, millel on samuti märkimisväärsed neuroendokriinsed kõrvalekalded.
Allmärkused
Saadud juulis 13, 2000; 10, 2001; 18, 2001. New Yorgi osariigi psühhiaatriainstituudist, Columbia ülikooli arstide ja kirurgide kolleegiumi psühhiaatria- ja kliinilise psühhobioloogia osakondadest. Aadressi kordustrükkide taotlused Dr Mathew'le, Psühhiaatriaosakonnale, Arstide ja kirurgide kolleegiumile, Columbia Ülikoolile, 1051i jõeäärele Dr, Box 84, New York, NY 10032; [meiliga kaitstud] (e-post). Rahastab osaliselt NIH stipendium MH-00416 ja hirmu- ja ärevussüsteemide keskus MH-58911 ja MH-00416 (dr Gormanile), teadlaste arengu auhinnad kliinikutele, kes annavad MH-01039i (dr. Coplanile) ning riikliku šizofreenia ja depressiooni uurimise alliansi noorte uurija auhinna ja psühhiaatrilise instituudi uurimisabi stipendiumi (dr. Mathew'le). Autorid tänavad Marc Laruelle'i, tema panuse eest.