Kroonilise kokaiini iseenesest manustamisest hoidumine muudab striatsi dopamiini süsteeme reesusahvidel. (2009)

¹Füsioloogia ja farmakoloogia osakond, narkootikumide kuritarvitamise neurobioloogilise uurimiskeskus, Wake Foresti ülikooli meditsiinikool, Winston-Salem, NC, USA

Kirjavahetus: dr LJ Porrino, Füsioloogia ja farmakoloogia osakond, narkootikumide kuritarvitamise keskus, Wake Foresti Ülikooli meditsiinikool, Medical Center Boulevard, Winston-Salem, NC 27157-1083, USA. Tel: + 1 336 716 8575; Faks: + 1 336 716 8501; E-post: [meiliga kaitstud]

Saanud 29. aprillil 2008; Muudetud 25. juulil 2008; Vastu võetud 30. juulil 2008; Avaldatud veebis 3. septembril 2008.

top Lehe

Abstraktne

Kuigi dopamiini (DA) süsteemi reguleerimine on kroonilise kokaiini kokkupuute iseloomulik tunnusjoon, jääb küsimus, kas need muutused jäävad abstinensiks, enamasti vastuseta. Inimese ahvilised kujutavad endast ideaalset mudelit, mille abil hinnata kroonilise kokaiiniga kokkupuute järel DA-süsteemile omastamise mõju. Selles uuringus kasutasid isased reesusahvid ise kokaiini (0.3 mg/kg süstimise kohta, 30-i tugevdajad seansi kohta) fikseeritud intervalliga 3-min s100i päevad, millele järgneb kas 30 või 90-i päevade hoidmine. On näidatud, et kokaiini eneseanalüüsi kestus vähendab DA D2-tüüpi retseptori tihedust ja suurendab D1-tüüpi retseptorite ja DA-transporterite (DAT) taset.. Kontroll-ahvidel reageerimine toimus toidu esitlemisel identses protokollis ja samades abstinensi perioodides. [³H]SCH 23390 on siduv DA D1i retseptorid, mis olid pärast 30i päevasest abstinensi päeva, olid striatumi kõikides osades oluliselt suuremad, võrreldes kontroll-loomadega, samas kui \ t [³H]Rassopriidi seondumine DA D2 retseptoritega ei erinenud rühmade vahel. [³H]WIN 35 428-i seondumine DAT-ga oli samuti oluliselt kõrgem praktiliselt kõigis selja- ja vatsakeha striatumi osades pärast 30-i pidurdamise päeva. Pärast 90i päevasest abstinensi päeva ei erinenud DA D1-retseptorite ja DAT-i tasemed kontrollväärtustest. Kuigi need tulemused näitavad, et DA süsteemi eraldi elemendid taastuvad, tõstavad nad esile ka nende komponentide dünaamilist olemust kroonilise kokaiini iseenesest manustamisest hoidumise algfaasis.

top Lehe

SISSEJUHATUS

Kroonilise kokaiini tarbimist inimeste sõltlaste hulgas on seostatud dopamiini (DA) süsteemi neuroadaptatsioonidega (Malison et al, 1998; Volkow et al, 1993, 1997). Nende hulka kuuluvad DA transporterite tiheduse suurenemine ja DA D2-tüüpi retseptorite kontsentratsioonide vähenemine (Vähe et al, 1999; Puder et al, 2002; Volkow et al, 1993). Lisaks on täheldatud ka DA vabanemise muutusi. Näiteks, uurijad, kes kasutavad positronemissiooni tomograafia (PET) uuringuid [¹¹C]raclopriid ja metüülfenidaat on näidanud DA vabanemise vähenemist krooniliste kokaiinitarbijate striatumis (Volkow et al, 1997; Wong et al, 2006). Üheks probleemiks on siiski see, et sageli on raske välistada teiste tegurite, nagu teiste ebaseaduslike ja seaduslike ravimite kasutamine, erinevused eelnevatel ravimi tarbimisel ja kasutamisviisidel ning elustiili erinevused. Need erinevused, nagu ka narkootikumide tarvitamisele eelnevate tingimuste olemasolu, võivad piirata uuringute tõlgendamist inimpatsientidel.

Inimese primaatmudelid, kus muutujaid on võimalik süstemaatiliselt manipuleerida, kujutavad endast alternatiivset lähenemist kroonilise kokaiini enesetäiendamise ja sellele järgneva abstinensuse tagajärgede uurimiseks. Varasemad uuringud on näidanud, et kroonilise kokaiiniga kokkupuutega kaasneb märkimisväärne DA D2 retseptorite kontsentratsioonide vähenemine ning D1-retseptorite taseme tõus ja DAT-i tihedus (Letchworth et al, 2001; Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002, 2006). Need mõjud peegeldavad neid, mida täheldatakse inimestel, mis seega kinnitab nende ravimite ekspositsiooni mudelite kasulikkust.

Kuigi DA-süsteemide reguleerimise kohta on olemas märkimisväärseid tõendeid, on osutunud raskemaks hinnata, kas pärast narkootikumide tarvitamise lõpetamist on olemas tõendeid taastumise kohta (Malison et al, 1998; Jacobsen et al, 2000; Volkow et al, 1993) või kas need muutused püsivad kauem kui kokaiiniga kokkupuute jätkumine. Jällegi võivad ebainimlikud primaadimudelid anda ülevaate sellest sõltuvuse faasist. Farfel et al (1992) teatati DAT ja D1-tüüpi retseptorite vähenenud ahviliste kontsentratsioonist ahviliste striatumis pärast kroonilise mittesõltuva kokaiiniga kokkupuudet. Kuid abstinensuse spetsiifilist rolli oli raske kindlaks määrata, kuna puudusid mõõtmised grupis, kus ei olnud abstinensiperioodi. Samamoodi Melega et al (2008) teatas oluliselt vähenenud DAT tasemeid vervet ahvide striatumis pärast 3i nädala kestnud abstinensust suurenevast metamfetamiini raviskeemist. Samas oli stimulantide manustamine mõlemas uuringus mittesobiv. Manustamisviis (tingimuslik. \ T vs mittekontrollitav) mõjutab aju erinevalt nii DA vabanemise suhtes (Hemby et al, 1997) ja glükoosi ainevahetust (\ tGraham ja Porrino, 1995; Porrino et al, 2002). Seega väldib iseseisva kasutamise kasutamine käesolevas uuringus seda probleemi. Lisaks on laialdaselt uuritud pikaajalise kokaiini iseseisva manustamise mõju aju DA süsteemidele, kasutades seda mudelit iseseisvalt reesusahvidel, andes seeläbi baasjoone, mille põhjal hinnata abstinensi ajal esinevaid neuroadaptatsioone.

Nende uuringute eesmärk oli seega kindlaks teha, kas DAT ja DA D1 ja D2 retseptori kontsentratsioonide muutused, mis on varem näidatud kokaiini enese manustamisega kokkupuutunud loomadel (Letchworth et al, 2001; Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002) tühistatakse pärast pikemaid abstinensiperioode. Inimravimite uuringute põhjal (vt Volkow et al, 1993), oletasime, et need muutused DA-süsteemis püsiksid ka pärast 3i kuu pikkust abstinensust. Sel eesmärgil manustasid ahvid 100i seansside jaoks ise kokaiini, 900i kogutarbimisega mg/kg, millele järgneb ravimi 30 või 90 päevad. DA D1 ja D2 retseptorid, samuti DAT, mõõdeti kvantitatiivselt vitro retseptori autoradiograafia.

top Lehe

MEETODID

Õppeained

Kokku on 17i katseloomadel täiskasvanud meessoost reesusahvid (Macaca mulatta) kaalub 7.7i ja 13i vahel subjektideks olid uuringu alguses kg (keskmine ± SD, 10.2 ± 1.32). Kõik protseduurid viidi läbi vastavalt väljakujunenud tavadele, nagu on kirjeldatud Riiklikud tervishoiuasutuste juhendid laborloomade hooldamiseks ja kasutamiseks. Lisaks kontrolliti ja kiideti heaks kõik protseduurid Wake Foresti Ülikooli loomade hooldamise ja kasutamise komitees. Ahvid paigutati individuaalselt roostevabast terasest puurides veega ad libitum; loomadel oli füüsiline ja visuaalne kontakt üksteisega. Nende kehakaalu hoiti ligikaudu 90 – 95% proovide ajal saadud banaanimaitsega graanulite vabalt toitvate kaalude ja Lab Diet Monkey Chow'i täiendava söötmisega, mis anti mitte varem kui 30 min pärast istungit. Lisaks anti neile vähemalt kolm korda nädalas värsked puuviljad või maapähklid. Iga ahv kaaluti üks kord nädalas ja vajadusel kohandati nende toitumine stabiilsete kaalude säilitamiseks.

Käitumisseadmed

Katseseansid viidi läbi ventileeritud ja heli nõrgendatud operatsioonikambrites (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates Inc., East Fairfield, VT), mis on ette nähtud primaadi tooli (mudel R001; Primate Products, Redwood City, CA) majutamiseks. Kamber sisaldas luurepaneeli (48 × 69 cm), mis koosnes kahest sissetõmmatavast hoobast (5 cm) ja kolm stimuleerivat tuld. Kangid paigutati ahvist, mis istus primaattoolil. Banaanimaitselised toidupelletid (1 g; Bio-Serv, Frenchtown, NJ) tarniti kambri peal asuvast sööturist. Ravimi süstimiseks kiirusega umbes 7531 kasutati peristaltilist infusioonipumpa (10-1; Cole-Parmer Co., Chicago, IL) ml 10i kohta s neile loomadele, kes ise annavad kokaiini. Kambrite kasutamine ja andmete kogumine viidi läbi Power Macintoshi arvutisüsteemiga, millel oli liides (Med Associates Inc.).

Kirurgilised protseduurid

Kõik ahvid, kaasa arvatud kontrollid, valmistati kirurgiliselt steriilsetes tingimustes koos sisemise intravenoossete kateetrite ja veresoonte ligipääsuga (mudel GPV; Access Technologies, Skokie, IL). Ahvid tuimastati ketamiini kombinatsiooniga (15 mg/kg, im) ja butorfanool (0.03 mg/kg, im) ja lõigus tehti reie veeni lähedal. Pärast nüri tükkide eraldamist ja veeni isoleerimist sisestati kateetri proksimaalne ots veeni, et arvutada, et see lõpeb halvema vena cava juures. Kateetri distaalne ots oli keermestatud subkutaanselt sisselõike külge, mis jäi veidi tagasi selja keskjoonest. Vaskulaarne ligipääsuport asetati tasku, mille moodustas selle sisselõike lähedal nüri dissektsioon. Ahvidele anti 24 – 48 h taastumisaeg, enne kui naaseb toiduga tugevdatud reageerimisele. Umbes 5 päeva enne terminaalset protseduuri implanteeriti iga ahv kroonilise elumääraga kateetriga külgneva reieluu arterisse, et koguda ajastatud arteriaalseid vereproove. Kirurgilised protseduurid olid identsed venoosse kateetri puhul kirjeldatud protseduuridega. Viimase seansi päeval viidi läbi terminaalne aju glükoosi metabolismi uuring, milles ahvid süstiti 2- \ t[¹⁴C]deoksiglükoos (2-DG) ligikaudu 2 min pärast istungi lõppu ja vereproovid saadi arteriaalse kateetri kaudu 45i kaudu min Beveridge et al, 2006 üksikasjad). Nende uuringute ainevahetuse andmeid siin ei esitata.

Enesehalduse protseduurid

Ahvid olid algselt koolitatud reageerima ühele kahest hoobast, tugevdades iga reaktsiooni õige hoova toidupelletiga. Ligikaudu 3-nädalase perioodi jooksul suurendati järk-järgult toiduainete graanulite kättesaadavuse vahelist ajavahemikku, kuni saavutati 3-min intervall (st fikseeritud intervalliga 3-min tugevdamise ajakava; FI 3-min). Lõpliku ajakava tingimustes on esimene kang pärast 3i min andis toidupelleti kohaletoimetamise; istungid lõppesid pärast 30i toidu esitlusi. Iga seansi lõpus tõmmati reageerimishoovad tagasi, majavalgustid ja stiimulid kustutati ning loomad jäid pimedasse kambrisse umbes 30i. min enne nende kodupuuridesse tagasipöördumist. Kõik ahvid vastasid FI 3-min toiduainete esitamise ajakava alusel vähemalt 20-i seanssidele ja kuni saavutati stabiilne jõudlus (± 20% keskmisest kolmest järjestikusest istungist, reageerimissageduse suundumusteta). Kui toidu säilitamine oli stabiilne, lahutati söötur lahti ja ekstinktsiooni mõju reageerimisele uuriti viis järjestikust istungit, mille järel reageerimine taastati ja seda säilitati toiduainetega.

Pärast algväärtuse määramist valmistati kõik ahvid kirurgiliselt venoosse kateetriga, nagu eespool kirjeldatud, ja juhuslikult määratud ühte kolmest rühmast. Üks ahvide rühm oli kontrolliks ja jätkas vastuste esitamist FI 3-min toiduainete esitamise ajakava alusel kokku 100i seansside jaoks (N=6). Ülejäänud 11-ahvid määrati kokaiini eneseanalüüsi rühmadesse (0.3 mg/kg süstimise kohta). Sest 0.3 mg/kg kokaiini süstimise kohta peeti eelnevalt kokaiiniga mittesaanud ahvidele suurt annust, enamiku loomade puhul saavutati see annus kahe seansi jooksul, võimaldades kõigepealt ahvil 0.1i ise manustada mg/kg kokaiini. Pärast kokaiini säilimist (umbes 4 – 6 päeva) lubati toitu säilitada enne kokaiini eneseanalüüsi alustamist. Enne iga eksperimentaalset seanssi puhastati looma tagakülg 95-iga% etanool ja betadiini nühkimine ning 22i gabariit Huber Point nõel (mudel PG20-125) sisestati venoosse kateetri viivasse auku, ühendades kokaiinilahust sisaldava infusioonipumba kateetriga. Enne istungi algust käitus pumpa umbes 3i jaoks s, täites sadama kokaiiniannusega, mis oli eksperimentaalse seansi ajal kättesaadav. Seansid lõppesid pärast 30i süstimist; nagu kontrolltingimustes, jäid ahvid pimedas kambris umbes 30-i jaoks min. Iga seansi lõpus täideti port hepariniseeritud soolalahusega (100 U/ml), et vältida hüübimist.

Eksperimentaalsed sessioonid viidi läbi iga päev umbes samal ajal ja jätkati kokku 100i seansside ajal. Pärast 100-i seansside lõppu võeti 30i või 90-i päevade abstinensperiood, mille jooksul loputati kateetreid iga päev hepariniseeritud soolalahusega, kuid kokaiini või toiduga iseseisvat manustamist ei toimunud. Kontrollrühma puhul määrati 30-i päevade abstinentsperioodid neljal loomal ja 90-päevadel kahel teisel. Kokaiini rühma puhul määrati 30i päevade abstinensuaeg kaheksale loomale ja 90-päevale kolmel loomal. Abstinensuse perioodi lõpus viidi läbi üks viimane iseseisev istung (toidu kontroll või kokaiin) ja 2-DG menetlus algatati vahetult pärast istungit. Kahes kontrollis ja neljas kokaiini iseseisvalt manustataval loomal 30-i päevase abstinensuse rühmas ei saadud kokaiini viimasel istungil. Loomi surmati humaanselt pentobarbitaali üleannustamisega (100 mg/kg, iv) 45i lõpus minimaalne märgistusaine sissevõtu periood.

Kudede töötlemine

Pärast tapmist eemaldati ajud kohe, blokeeriti ja külmutati isopentaanis temperatuuril -35 –55 ° C ja hoiti seejärel temperatuuril -80 ° C. Seejärel lõigati striatumit sisaldavad koeplokid krüostaadis -20 ° C juures koronaaltasandil 20-sse. μm lõigud, mis koguti elektrostaatiliselt laetud slaididele, kuivatati vaakumis üleöö 4 ° C juures, seejärel säilitati -80 ° C juures, kuni töödeldi autoradiograafias. Aju sektsioonid koguti kaudse tuuma, putameni ja tuuma accumbens'i osadest, mis asetsevad eesmise commissure suhtes. Sellele piirkonnale viidatakse kui eelkultuurilisele striatumile. Edasi määrati eelkontuurse striatumi rostraalsed ja kaudaalsed tasemed, viidates tuuma accumbensile. Rostraalne eelkontrolliline striatum on piirkond, kus tuumakeha ei eristata erinevateks kestadeks ja tuumade alamkomponentideks. Kaudne eelkontuurne striatum on piirkond, mis on võrdne tuuma accumbens'i kooriku ja südamiku välimusega, mis on pärast lõhna tuberkuloosi tekkimist. Iga seondumisuuringu puhul võeti kaks kõrvutiasetsevat sektsiooni igast viiest tasemest (kaks rostraalset ja kolm caudal) läbi eelkontuurse striatumi kogu 10-lõigu kohta looma kohta.

D1 retseptori sidumine

DA D1 retseptori seondumiskoha tihedused määrati [³H]SCH 23390 (konkreetne aktiivsus - 85 Ci/mmol; PerkinElmer, Boston, MA) kvantitatiivselt vitro retseptori autoradiograafia vastavalt Lidow et al (1991) ja Nader et al (2002). Sektsioonid eelinkubeeriti 20i jaoks min. puhvris (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, pH 7.4, 25 ° C), et eemaldada endogeenne DA, kokaiin ja [¹⁴C] 2-DG menetlusest. Seejärel inkubeeriti sektsioone 30-i jaoks min samas puhvris, pH 7.4, 25 ° C, mis sisaldab 1i mM askorbiinhape, 40 nM ketanseriin ja 1 nM [³H]SCH 23390. Pärast inkubeerimist loputati lõigud kaks korda 20-iga s 1i sisaldavas puhvris mM askorbiinhape pH väärtusel 7.4, 4 ° C, seejärel kastetakse destilleeritud vette 4 ° C juures ja kuivatati jahedas õhus. Mittespetsiifiline seondumine määratleti inkubeerimislahuse külgnevate sektsioonide inkubeerimisel 5i juuresolekul. μM (+) -butaklamool. Sektsioonid koos kalibreeritud [³H] autoradiograafilised standardid (Amersham, Piscataway, NJ) kanti Kodak Biomax MR filmile (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 6 nädalateks.

D2 retseptori sidumine

DA D2 retseptori seondumiskohtade tihedus ja jaotus määrati [³H]raclopriid (spetsiifiline aktiivsus, 87 Ci/mmol; PerkinElmer) vastavalt Lidow et al (1991) ja Nader et al (2002). Sektsioonid eelinkubeeriti 20i jaoks min. puhvris (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4, 25 ° C), et eemaldada endogeenne DA, kokaiin ja [¹⁴C] 2-DG menetlusest. Seejärel inkubeeriti slaidid 30i jaoks min samas puhvris, mis sisaldab 5i mM askorbiinhape ja 2 nM [³H]raclopride. Sektsioonid loputati 3 × 2 min. puhverlahuses pH 7.4, 4 ° C, seejärel kastetakse destilleeritud vette 4 ° C juures ja kuivatati jahedas õhus. Mittespetsiifiline seondumine määratleti inkubeerimislahuse külgnevate sektsioonide inkubeerimisel 1i juuresolekul. μM (+) –Butaklamool. Sektsioonid koos kalibreeritud [³H] autoradiograafilised standardid lisati Kodak Biomax MR filmile 8 nädalateks.

Dopamiini transportija sidumine

DAT sidumissaitide tihedus määrati kasutades [³H]WIN 35,428 (spetsiifiline aktiivsus, 87 Ci/mmol; PerkinElmer) autoradiograafia vastavalt Canfield et al (1990) ja Letchworth et al (2001). Koesektsioonid inkubeeriti puhvris (50 mM Tris, 100 mN NaCl, pH 7.4, 4 ° C) 20 jaoks min, et eemaldada DA, kokaiini ja [¹⁴C] 2-DG menetlusest. Seejärel inkubeeriti sektsioone 2-i jaoks h 4 ° C juures samas puhvris, mis sisaldab 5i nM [³H]WIN 35 428. Sektsioone loputati kokku 2-i jaoks min. puhvris 4 ° C juures, seejärel kastetakse destilleeritud vette 4 ° C juures ja kuivatatakse külma õhu all. Mittespetsiifiline seondumine määratleti inkubeerimislahuse külgnevate sektsioonide inkubeerimisel 30i juuresolekul. μM kokaiin. Sektsioonid koos kalibreeritud [³H] autoradiograafilised standardid lisati Kodak Biomax MR filmile 6 nädalateks.

Densitomeetria ja andmete analüüs

Filme töötati välja Kodak GBX arendaja, stop-vanniga ja Rapid Fixeriga (VWR, West Chester, PA) ja seejärel loputati. Autoradiogrammide analüüs viidi läbi kvantitatiivse densitomeetria abil arvutipõhise pilditöötlussüsteemiga (MCID, Imaging Research; InterFocus Imaging Ltd, Cambridge, UK). Optilise tiheduse väärtused muudeti fmol-ks/mg (märgmassi koe kohta) kalibreeritud [³H] standarditele. Spetsiifiline seondumine määrati digitaalse lahutamise teel mittespetsiifilise sidumise piltidest, mis olid seotud kogu seondumise külgnevate külgnevate piltidega. Struktuurid identifitseeriti Nissl värvimisega lõigudesse, mis olid külgnenud retseptoriga seondumise analüüsimiseks. Iga analüüsi andmeid analüüsiti sõltumatult ühepoolse variatsioonianalüüsi abil, millele järgnesid vähimruutude erinevused post hoc katsed mitme võrdluse jaoks. Iga piirkond koosnes eraldi analüüsist. Kuna 30i ja 90i päevadel kontrollrühma loomadest saadud siduvad andmed ei erinenud märkimisväärselt, sarnanevad need eelmistele uuringutele (Nader et al, 2002), kontrollrühmade andmed ühendati. Lisaks puudusid olulised erinevused kokaiini saanud loomade ja nende lõpliku seansi ajal mitteolevate loomade andmete vahel, seega ühendati ka nende rühmade andmed.

top Lehe

TULEMUSED

Kroonilise kokaiini iseseisvuse kõrvalejäämise mõju 30i päevadele

Kontsentratsioonid [³H]SCH 23390-i seondumine DA D1-i retseptoritega eelkontuuri striatumis on näidatud Tabel 1. Spetsiifiline seondumine [³H]SCH 23390 oli suurem kui 90% kogu sidumisest. Kooskõlas varasemate aruannetega (Moore et al, 1998a; Nader et al, 2002), sidumine [³H]SCH 23390-i D1-i retseptoritele, mis ei ole ravimiga kokkupuutuvad kontroll-loomad, oli heterogeensed, kusjuures striatumi alampiirkondade vahel oli märkimisväärne erinevus seondumisastmes. Märgistamine oli tihedam kogu rostraalses ja mediaalses osas kogu striatumi ulatuses.

 

Kokaiiniga kokkupuutumise 30-i päevade möödumisel iseloomustati D1-retseptoritega seondumise iseloomustamist laialt levinud kõrgenemine kogu eelkontuurse striatumi rostraalses ja kaudaalses ulatuses, võrreldes mitte-ravimiga kokkupuutuvate kontrollloomade seondumissagedustega (Tabel 1; Joonis 1). Rostraalsemates striatumites olid kontsentratsioonid tunduvalt kõrgemad caudate tuumas, kaasa arvatud dorsolateraalne (+27%), keskne (+27%), dorsomediaalne (+27%) ja ventromediaal (+23%) portsjonid, samuti seljaosas (+17%), keskne (+22%) ja ventral (+23%) putameni portsjonid, võrreldes võrreldes ravimiga kokkupuutuvate kontrollidega loomade tihedusega. Märkimisväärsed tõusud ilmnesid ka tuumasõlmedes (+23%) sellel tasandil. Striatumi tasemel, kus tuumaklundi südamik ja kest on kõige diferentseeritumad, olid D1-tüüpi retseptorite tihedused samuti oluliselt kõrgemad kogu dorsolateraalis (+31%), keskne (+29%), dorsomediaalne (+30%) ja ventromediaal (+18%) caudate tuum, samuti seljaosa (+23%), keskne (+29%) ja ventral (+28%) putamen, võrreldes mitte-ravimiga kokkupuutuvate kontrollide tihedusega. Selle taseme vatsakese striatumis on D kontsentratsioon₁ retseptoriga seondumissaidid olid kõrgemad tuuma accumbens'i südamikus (+45%) ja kest (+20%), samuti lõhna tuberkulis (+26%) võrreldes kontrollide tihedusega.

 

Kontsentratsioonid [³H]on näidatud raclopriidi seondumine DA D2 retseptoritega eelkontuuri striatumis Tabel 2. Spetsiifiline sidumine [³H]Ratslopride moodustas suurem kui 90% kogu sidumisest. Jaotus [³H]Riplopriidi seondumine D2-retseptoritega oli samuti ebaühtlane dorsaal- ja ventraltriatumi alampiirkondades, nagu eelmistes aruannetes (Moore et al, 1998b; Nader et al, 2002). Mitte-ravimiga eksponeeritud kontrollides olid D2-i seondumiskohtade suuremad kontsentratsioonid seljaajus võrreldes ventraalse striatumiga. Lisaks ilmnes tõendeid mediaalse ja külgsuunalise gradiendi kohta, kus striatumi külgmistes osades esinesid suuremad seondumiskohtade kontsentratsioonid.

 

Pärast 30-i päevasest abstinensi päeva ei olnud D2-retseptori seondumise tase kokaiiniga kokkupuutunud ja toiduga tugevdatud loomadel enamikus striatumi piirkondades oluliselt erinev. Sidekohtade kõrgemaid kontsentratsioone täheldati ventraalses putamenis (+10%) ja eesmise tuumakinnisega (+12%) kokaiiniga eksponeeritud ahvide kudedes võrreldes kontrollidega. Muid olulisi erinevusi ei täheldatud.

Kontsentratsioonid [³H]WIN 35428-i seondumine DAT-ga eelkontuuri striatumis on näidatud Tabel 3. Kooskõlas varasemate aruannetega (Letchworth et al, 2001), seondumine DAT saitidega mitte-ravimiga eksponeeritud loomadel oli seljaajus suurem kui ventraalse striatumiga. Tuuma accumbensi sees täheldati südamikus suuremaid tihedusi võrreldes kestade jaotustega. Lõpuks moodustas mittespetsiifiline sidumine vähem kui 10% kogusummast.

 

Pärast 30-i päeva kokaiiniga kokkupuute pidurdumist oli seondumine DAT-ga märkimisväärselt suurem enamikus striatum-piirkondade piirkondades kuni eesmise commissure'ini, võrreldes mitte-ravimiga eksponeeritud kontroll-loomadega seondumist (Joonis 1). Täpsemalt olid DAT-i sidumissaitide kontsentratsioonid rostraalsel tasemel keskmiselt oluliselt kõrgemad (+22%), dorsomediaalne (+25%) ja ventromediaal (+28%) caudate tuum ja seljaaju (+16%) ja keskne (+23%) putamen, võrreldes toiduga tugevdatud kontrollidega. Lisaks esines oluliselt suurem seondumine DAT-ga eesmise tuumakeha (+37%) kokaiiniga võrreldes toiduga tugevdatud ahvidega. Eelnäärme-striatumi rohkem kui kaudsetes osades olid DAT-i sidumissaitide tihedused keskmises caudate tuumas oluliselt suuremad (+21%) ja putamen, keskne (+20%) ja ventral (+19%; Joonis 1). Sellel tasemel ventralises striatumis oli seondumine DAT-ga oluliselt kõrgem tuuma accumbens-südamikus (+20%) ja lõhna tuberkulli (+24%) kokaiini sisaldavates kudedes vs toiduga tugevdatud ahvid.

Kroonilise kokaiini iseseisvuse kõrvalejäämise mõju 90i päevadele

Erinevalt 1i päevasest abstinensi päevast kokaiiniga kokkupuutunud loomadel täheldatud D30-retseptorite seondumiskohtade tiheduse erinevustest, mis ilmnesid pärast 90-i päevasest abstinensust, ei esinenud olulisi erinevusi võrreldes toiduga tugevdatud kontrollidega ükskõik millises eelkultuuri osas. striatum (Tabel 1; Joonis 1). Samamoodi on kontsentratsioonid [³H]ka raslopridi seondumine DA D2-i retseptoritega eelkontuurilises striatumis pärast 90-i kõhupuhituspäevi ei erinenud märkimisväärselt nendest, mis ei olnud ravimiga kokku puutunud loomadel (Tabel 2).

Kontsentratsioonid [³H]WIN 35428-i seondumine DAT-iga näitas sarnast D1- ja D2-retseptorite puhul. Pärast 90-i kõhupuhituspäeva ei täheldatud DAT-i tiheduse erinevusi kokaiiniga eksponeeritud ahvidel võrreldes mitte-ravimiga kokkupuutuvate kontrollrühmade tasemetega (Tabel 3; Joonis 1), kuigi tuleb märkida, et eesmise tuuma akumuleerumisel esines suundumus suurema seondumise tasemeni.

top Lehe

ARUTLUS

Varasemad meie grupi uuringud on näidanud, et kroonilise kokaiiniga iseseisva kokkupuutega kaasneb mitte-inimese primaatide DA-süsteemi märkimisväärne reguleerimine.Letchworth et al, 2001; Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002, 2006). Käesoleva uuringu tulemused näitavad, et see düsregulatsioon on nähtav pärast kokaiini kokkupuute lõpetamist. Pärast 30i päevasest abstinensi päeva tõusis DA D1-retseptorite ja DAT-i kontsentratsioonid ahvide kogu striatumis märkimisväärselt, kui esinesid kroonilise kokaiini omastamise kogemused võrreldes toiduga tugevdatud kontrollidega. Siiski annab käesolev uuring selgeid tõendeid taastumise kohta DA-süsteemis pärast pikemat kestust (90-päevad), mida näitab see, et puuduvad olulised erinevused kokaiiniga kokku puutunud ja kontrollivad loomi sellel ajahetkel. Need andmed viitavad sellele, et kokaiini kokkupuude ei pruugi DA-süsteemis püsivalt muutuda, kuid see võib taastuda, kui narkootikumide tarvitamisest pika aja vältel hoiduda.

Siin kirjeldatud DAT-i kontsentratsiooni reguleerimine, mis on näidatud pärast abstinensust, on kooskõlas eelmiste aruannetega inimpäritolu primaatides (Letchworth et al, 2001), mis näitas märkimisväärset suurenemist DAT-i sidumissaitide tiheduses nii kõhu- kui ka seljastriatumis. Kuigi seda ei ole selgesõnaliselt testitud, tundub, et pärast ravimi ekspositsiooni lõpetamist on DAT-i seondumiskohtade tiheduse suurenemine vähemalt sama suur ja laialt levinud kogu striatumi piirkonnas kui need, mis on teatatud ilma katkestusperioodita (Letchworth et al, 2001). Samamoodi on 1-i pidurdamise päeva järel siin täheldatud D30-retseptori seondumiskohtade kõrgemad kontsentratsioonid kooskõlas ka eelnevate uuringutega, mis näitasid suurenenud D1-tüüpi retseptorite sidumissagedusi mitteinimlike primaatide striatumis, mis olid eksponeeritud identse kokaiini iseseisva manustamisrežiimiga (Nader et al, 2002). Seevastu ei täheldatud olulisi erinevusi D2-tüüpi retseptorite sidumistiheduste vahel kokaiiniga kokkupuutuvate ja kontroll-loomade striatumis. Düsregulatsiooni puudumine esines, hoolimata D2-retseptorite kontsentratsioonide suurtest vähenemistest, mida on kirjeldatud mõlemas inimese sõltuvuses (Volkow et al, 1993) ja kokaiini iseseisva manustamise loomamudelid (Moore et al, 1998a, 1998b; Nader et al, 2002, 2006). Praegused andmed viitavad sellele, et selles süsteemis on D1-sarnaste retseptorite ja DAT-ga võrreldes kontrolltasemete normaliseerumine kiirem. Kokkuvõttes näitavad DA-retseptorite ja DAT-i muutused selgelt, et periood, mis vahetult pärast kokaiini iseseisvuse lõpetamist on, on väga labiilne ja toimub märkimisväärne muutus DA-süsteemi reguleerimises, kuid sellele järgneb ümberregistreerimine süsteem, mis läheneb DA-retseptorite ja DAT-i normaalsemale jaotusele pärast pikemaajalist abstinensust.

D1 retseptori muudatused

DOKNUMXi retseptorite tiheduse suurenemine, mida täheldati siin pärast kokaiini kasutamise lõpetamist, on kooskõlas aruannetega, mis näitavad D1-retseptorite suurenenud tundlikkust väljaviimise ajal. D1i tundlikkuse mõõtmine viidi läbi uuringus, mille viisid. \ T Henry ja White (1991), kus leiti, et üksikute neuronite salvestused tuuma accumbensis olid tundlikumad D1 retseptori agonisti SKF 38393 suhtes pärast kokaiini kroonilisi igapäevaseid süstimisi võrreldes soolalahusega töödeldud kontrollidega. See toime oli püsiv, kuna suurenenud tundlikkus jäi kuni kuu aega tagasi. Autorid oletasid, et D1-i retseptori sensibiliseerimine oli tingitud D2-i autoretseptori alatundlikkusest somatodendriitilises A10-piirkonnas, vähendades seeläbi inhibeerivat impulssvoogu kogu mesoaccumbens DA süsteemis (Henry ja White, 1991). Käesoleva uuringu andmed näitavad suurenenud D1 retseptoriga seondumissaidide abstinensust, mis võib seletada dopamiinergiliste neuronite suurenenud tundlikkust otsese toimega D1 retseptori agonistile. Peale selle ei olnud SKF 38393i suurenenud toime tuumaklundide neuronitele ilmne kaks kuud pärast ravi lõpetamist, mis viitab D1-retseptori tundlikkuse taastumisele (Henry ja White, 1991); tulemus, mis on kooskõlas D1-i retseptori tiheduse taastumisega, mida täheldati käesolevas uuringus pärast 90-i pidurdamispäeva. Teised aruanded toetavad ka D1 retseptorite olulist rolli retsidiivis. D1-i retseptorite otsene stimuleerimine tuuma accumbens'i kesta võib taastada kokaiini otsivad abstinentsed närilised (Schmidt et al, 2006). Siiski on kirjandus mõnevõrra ebajärjekindel, kuna nii D1i agonistid kui antagonistid võivad nõrgendada kokaiini prime või kokaiiniga seotud stiimulite poolt esile kutsutud ravimite otsimist (Alleweireldt et al, 2002; De Vries et al, 1999; Khroyan et al, 2000; Ise et al, 1996; Valge et al, 2001). Hiljuti Khroyan et al (2003) teatas, et D1i agonistid ja antagonistid vähendavad kokaiinitootmise mitteinimese primaadi mudeli retsidiivi. Need autorid soovitasid, et kokaiini otsimiseks on vajalik D1 retseptori aktiivsuse kriitiline vahemik ning et mõlemad antagonistid ja agonistid võivad selle aknast aktiivsust vahetada. Abstinensusega kaasnevad D1-retseptorite suurenenud kontsentratsioonid võivad seda vahemikku muuta, mille tulemuseks on selle süsteemi tundlikkuse muutumine. Teine kaalutlus on, et D1 aktiivsus võib toimida D2 retseptorite aktiivsuse moduleerimiseks (Nolan et al, 2007; Ruskin et al, 1999; Walters et al, 1987). Käesolevad andmed näitavad, et D1i ja D2 retseptorite suhe nihkub abstinensuse käigus ja võib seega muuta selle modulatsiooni efektiivsust.

Kuigi vastupidiselt praegustele andmetele on teatatud D1-retseptorite vähenenud tasemest pärast kroonilist kokaiini enese manustamist (Moore et al, 1998a) on nende uuringute vahel märkimisväärsed erinevused, näiteks kokaiini annuse ja kokkupuute pikkus, kogu tarbimine ja võrdlevad kontrollrühmad. Kokkuvõttes näitab see, et ühtlustuvad tõendid näitavad tugevalt, et D1i süsteem on pärast kroonilise kokaiini manustamise lõpetamist märkimisväärselt voolav.

Dopamiini transporteri muudatused

DAT-i suurenenud kontsentratsiooni tulemused kokaiiniga kokkupuutuvate loomade striatumil pärast uimastitarbimise lõpetamist pikendavad meie eelmiste uuringute tulemusi, mis näitavad DAT-i seondumiskohtade suurenenud taset, mis kaasnesid kokaiiniga iseseisvalt primaatides. Käesolevad andmed näitavad, et see düsregulatsioon püsib abstinensuse algfaasis. Lisaks sellele viitavad nad sellele, et taastumine kontrolltasemetele järgib suhteliselt pikka aega (kuni 90-päevani käesolevas uuringus). Meie varasemates uuringutes näitasime, et kuigi esialgu piirduti peamiselt vatsakeste striatali piirkondadega, laienesid DAT-sidumiskohtade tiheduse muutused, et hõlmata striatumi rohkem dorsaalseid ja rostraalseid osi koos pikema kokaiiniga kokkupuute perioodiga (Letchworth et al, 2001; Porrino et al, 2004). Käesolevas uuringus näis, et DAT kontsentratsiooni kontrolltasemete taastumine abstinensi ajal oli suurema ja kiirema dorsaalse striatumiga kui ventral striatum ja seega tundus, et see järgib vastupidist anatoomilist suunda kroonilise kokaiiniga kokkupuute mõjule. .

Praegused andmed on kooskõlas ka kokaiinitarbijate aruannetega (Vähe et al, 1999; Malison et al, 1998; Puder et al, 2002; Staley et al, 1994) mis on näidanud, et striatumis on võrreldes kontrollidega suurenenud DAT saitidega seondumise tase, kusjuures kõige suuremad tõusud esinevad ventral striatumis. Hiljuti on näidatud, et nende tõusudega kaasneb märkimisväärne vesikulaarse monoamiini transporteri 2 (VMAT2) vähenemine (Vähe et al, 2003), mis viitab DA neuronite tegelikule kadumisele. Autorid järeldasid, et suurenenud DAT oli tõenäoliselt otseselt tingitud kokaiini farmakoloogilise blokaadi kompenseerivast reaktsioonist, samas kui VMAT2i vähenemine peegeldas tõenäolisemalt DA metabolismi üldisi muutusi, mille tulemuseks oli hüpodopaminergiline funktsioon.

Inimese kokaiinisõltlastel on teatatud, et ta on vähendanud DA kontsentratsiooni ventraalses striatumis PET-iga mõõdetuna, reageerides metüülfenidaadi väljakutsele võrreldes tervete kontrollidega (Volkow et al, 1997). Hiljuti Martinez et al (2007) teatas, et kokaiinitarbijad reageerisid amfetamiini väljakutsetele ventraalses striatumis ja putamenis. Peale selle korreleerus see amfetamiini poolt indutseeritud DA vabanemise vähenemine kokaiini valikuga eraldi iseseisvate istungjärkude ajal, nii et need kasutajad, kellel oli amfetamiini vastusena madalaim DA vabanemise määr, valisid kõige tõenäolisemalt kokaiini alternatiivse ravivastuse korral (Martinez et al, 2007). Hiljutised uuringud kokaiinitarbimise näriliste mudelite kohta toetavad ka seda ideed. Mateo et al (2005)näiteks teatas, et kokkupuude kroonilise kokaiini omaga on seotud DAT funktsiooni muutustega. Need uurijad näitasid, et DA-i algtarbimine oli suurenenud, mille tulemuseks oli sünaptilise DA kiirem kliirens ja seetõttu vähenesid rakuvälise DA või hüpodopamiinergilise oleku baasitasemed. Seega on tõenäoline, et käesolevas uuringus täheldatud suurenenud DAT kontsentratsioonid pärast kroonilise kokaiini iseseisva manustamise lõpetamist kujutavad endast kompenseerivat vastust, mille tulemuseks on madalamad ekstratsellulaarse DA tasemed.

D2 retseptori muudatused

Käesoleva uuringu üheks tulemuseks oli, et D2-i retseptorite tasemed olid 30-i kõhupuhituspäevadel tagasi kontrollväärtusteks, võrreldes märkimisväärsete vähenemistega, mida täheldati loomade puhul, kellel ei olnud keeluaega (Nader et al, 2002). Erinevalt käesoleva uurimise tulemustest on inimese pildiuuringud üldiselt leidnud, et D2i retseptorite tasemed on madalamad kui kontrollid pärast pikaajalist kokaiinipuudulikkust (Martinez et al, 2004; Volkow et al, 1993). Nende inimeste uuringute ja praeguse mitteinimliku primaadi uurimise vaheliste erinevuste võimalikud selgitused hõlmavad kokaiini tarbimise struktuuri ja kestuse erinevusi, samuti võimalust D2-retseptorite madalamaid tasemeid inimeste sõltlastel.

Vastavalt viimasele ideele on tõendeid selle kohta, et D2 retseptorite madalamad basaalsed tasemed tervetel inimestel ennustavad stimulantide, nagu metüülfenidaatjaVolkow et al, 1999) ja sarnaselt ahvidele ennustasid D2-retseptorite algtasemed kokaiini omastamise kalduvust (Morgan et al, 2002; Nader et al, 2006). Kooskõlas nende leidude paralleelse iseloomuga liikide, nii inimeste (\ tVolkow et al, 1993) ja mitteinimene primaat (Nader et al, 2006) pildiuuringud on näidanud D2-retseptori kättesaadavuse madalamat taset pärast kokaiini ekspositsioonist hoidumist. Eelkõige on kokaiini enesehoolduse ajakava viimases katses (Nader et al, 2006) oli sarnane selles uuringus kasutatud tugevdamise ajakavaga. Seega on ebatõenäoline, et nende kahe uuringu erinevad tulemused on tingitud metoodilistest erinevustest, nagu kokaiini omastamise ajal toimunud tugevdamise või kumulatiivse tarbimise ajakava.

Tõenäolisem selgitus hõlmab DA süsteemi funktsionaalset dünaamikat. D2i retseptori kättesaadavuse mõõtmisi PET-iga on kirjeldatud kui funktsionaalseid, kuna signaal on seotud valgu kogusega (antud juhul D2-retseptorite tihedusega) ja ringleva neurotransmitteri tasemetega. (Vt Laruelle, 2000; Nader ja Czoty, 2008 edasiseks aruteluks). In vastupidi, retseptori autoradiograafia on saastumata DA ringlevate tasemetega. Seega viitab käesolev uuring koos meie varasema tööga, et D2-i retseptori tihedused vähenevad kokaiini enda manustamise teel, kuid retseptori tasemed paistavad ära abstinensuse ajal. Sarnaselt läbiviidud PET-uuringus (Nader et al, 2006) täheldati taastumist kolmes viiest ahvist. Praegused leiud viitavad sellele, et need ahvid ei olnud D2-i retseptori tihedustes tõenäoliselt erinevad, kuid võib-olla DA-süsteemi reageerimisvõime (st tsirkuleeriva DA tase abstinensuse ajal) erines "taastunud" ja "taastumatute" subjektide vahel.

Piirangud

Praeguste uuringute üks oluline piirang on see, et meie uuringud ei saa käsitleda D1i ja D2 retseptorite või DAT funktsionaalsust. Pigem uurisime ainult retseptorvalkude tiheduse muutusi. Kuigi tulemused avaldavad mõju nende süsteemide võimalikele rollidele, on vaja teha täiendavaid uuringuid, et selgitada siin esitatud muudatuste käitumishäireid. Käesoleva uuringu teine ​​piirang on see, et autoradiograafilised ligandid ei suuda sageli sihtmärkide intratsellulaarsete ja tsütoplasmaatiliste paikade vahel eralduda, kuna radiomärgistatud antagonistid on sageli membraanile läbilaskvad. Vähe et al (2002) näitas, et krooniline kokkupuude kokaiiniga viib DAT-i märkimisväärse suurenemiseni membraanipinnal, samaaegselt rakusisese DAT kontsentratsiooni vähenemisega transfekteeritud rakkudes. Hiljuti Samuvel et al (2008) sarnane leid roti striatu sünaptosomaalsete preparaatide kohta. Need tulemused näitavad, et käesolevas uuringus täheldatud muutused DAT jaotuses võivad kujutada endast muutusi pigem membraanipinnal kui rakusisestel aladel.

Lõpuks tuleb pikka aega (90-i päevade) abstinensi uuringute tõlgendamisel olla ettevaatlik, kuna need järeldused põhinesid suhteliselt väikesel loomade rühmal (N=3). Vaatamata väikestele subjektide arvule olid sellelt rühmalt saadud andmed üsna järjekindlad, nagu on näha joonisel fig Joonis 2. D1-retseptoriga seondumiskohtade kontsentratsioon kogu striatumis näitas rühmades vähe varieeruvust, mis viitab nende leidude usaldusväärsusele. Sarnane konsistents ilmnes ka D2-retseptori ja DAT-i seondumisanalüüside andmetes. Kuigi tuleb olla ettevaatlik, viitavad need andmed tugevalt sellele, et DAT- ja DA-retseptorite kontsentratsioonide taastamine striatumis võib toimuda pikaajalise abstinensiooni korral.

top Lehe

KOKKUVÕTE

Kokkuvõtteks võib öelda, et kokaiini enda manustamisega kokkupuutumine põhjustas märkimisväärseid muutusi DA-süsteemide reguleerimises, mis püsisid hoidumise alguses (esimesed 30-päevad). See ilmnes kõige paremini D1-retseptorite ja DAT-i kontsentratsiooni reguleerimisel nii muutuste suuruse kui ka topograafilise ulatuse poolest. Seevastu esinesid tõendid selle kohta, et kokaiiniga kokkupuutumise kestus pikenes, kuna DAT, D1 ja D2 retseptorite kontsentratsioonid pärast 90-i päevasest abstinensust ei erinenud ravimitega mittekontrollitud kontrollide kontsentratsioonist. Tneed süsteemid ei pruugi siiski järgida sama ajalist taastumise kulgu, mis viitab sellele, et DA-tasemete reguleerimisel on tõenäoliselt ebastabiilsus, eriti abstinensuse alguses.. See dopamiinergiline düsregulatsioon võib mõjutada igasuguse potentsiaalse farmakoteraapia efektiivsust, mida manustatakse ebaolulistele kokaiinisõltlastele, eriti kui ravim põhineb toimemehhanismil DA-süsteemil.

top Lehe

märkused

AVALIKUSTAMINE/HUVIDE KONFLIKT

Autorid ei avalda huvide konflikti.

top Lehe

Tehtud tööd

1. Alleweireldt AT, Weber SM, Kirschner KF, Bullock BL, Neisewander JL (2002). D1i dopamiiniretseptorite blokeerimine või stimuleerimine nõrgendab rottidel kustunud kokaiini otsivat käitumist. Psühhofarmakoloogia (Berl) 159: 284–293. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
2. Beveridge TJ, Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ (2006). Kroonilise kokaiini iseseisev manustamine on seotud ahviliste ajutiste lobide muutunud funktsionaalse aktiivsusega. Eur J Neurosci 23: 3109–3118. | Artikkel | PubMed |
3. Canfield DR, Spealman RD, Kaufman MJ, Madras BK (1990). Kokaiiniga seondumiskohtade autoradiograafiline lokaliseerimine [3H] CFT ([3H] WIN 35428) abil ahvi ajus. Synapse 6: 189–195. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
4. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999). Dopamiinergilised mehhanismid, mis vahendavad kokaiini ja heroiini otsimist pärast IV ravimi pikaajalist katkestamist. Psühhofarmakoloogia (Berl) 143: 254–260. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
5. Farfel GM, Kleven MS, Woolverton WL, Seiden LS, Perry BD (1992). Korduva kokaiini süstimise mõju katehhoolamiini retseptorite sidumiskohtadele, dopamiini transporteri sidumissaitidele ja käitumisele reesusahmis. Brain Res 578: 235–243. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
6. Graham J, Porrino LJ (1995). Kokaiini iseseisvuse neuroanatoomilised alused. CRC: Boca Raton, FL.
7. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI (1997). Ekstratsellulaarsete dopamiini kontsentratsioonide erinevused tuumade akumuleerumisel reaktsioonist sõltuva ja reaktsioonist sõltumatu kokaiini manustamise ajal rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 133: 7–16. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
8. Henry DJ, valge FJ (1991). Korduv kokaiini manustamine põhjustab D1i dopamiini retseptori tundlikkuse püsivat suurenemist roti tuumaklundis. J. Pharmacol Exp Ther 258: 882–890. | PubMed | ChemPort |
9. Jacobsen LK, Staley JK, Malison RT, Zoghbi SS, Seibyl JP, Kosten TR et al (2000). Serotoniini transporteri seondumise suurenenud kontsentratsioon ägedalt ebaolulistel kokaiinist sõltuvatel patsientidel. Olen J psühhiaatria 157: 1134–1140. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000). Dopamiini D1- ja D2-tüüpi retseptorite mehhanismid kokaiini otsiva käitumise suhtes: selektiivsete antagonistide ja agonistide toime. J. Pharmacol Exp Ther 294: 680–687. | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Khroyan TV, Platt DM, Rowlett JK, Spealman RD (2003). Dopamiini D1i retseptori agonistide ja antagonistide poolt ahvilistes kasutatavate kokaiiniga seotud retsidiivide nõrgenemine. Psühhofarmakoloogia (Berl) 168: 124–131. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
12. Laruelle M (2000). Synaptic neurotransmissiooni kujutamine koos in vivo siduvad konkurentsimeetodid: kriitiline ülevaade. J Cereb verevoolu metab 20: 423–451. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001). Dopamiini transporteri seondumiskohtade tiheduse muutumine kokaiini enese manustamise tulemusena reesusahvidel. J Neurosci 21: 2799–2807. | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Lidow MS, Goldman-Rakic ​​PS, Gallager DW, Rakic ​​P (1991). Dopamiinergiliste retseptorite jaotumine primaarse ajukoores: kvantitatiivne autoradiograafiline analüüs, kasutades [3H] raclopride, [3H] spiperooni ja [3H] SCH 23390. Neuroscience 40: 657–671. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
15. Little KY, Elmer LW, Zhong H, Scheys JO, Zhang L (2002). Dopamiini transporteri kokaiini induktsioon plasmamembraanile. Mol Pharmacol 61: 436–445. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Väike KY, Krolewski DM, Zhang L, Cassin BJ (2003). Striatuse vesikulaarse monoamiini transportervalgu (VMAT2) kadumine inimese kokaiinitarbijates. Olen J psühhiaatria 160: 47–55. | Artikkel | PubMed |
17. Little KY, Zhang L, Desmond T, Frey KA, Dalack GW, Cassin BJ (1999). Inimese kokaiinitarbijate striaalsed dopamiinergilised häired. Olen J psühhiaatria 156: 238–245. | PubMed | ChemPort |
18. Malison RT, Best SE, van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M et al (1998). Suurenenud striatsiumi dopamiini transporterid ägeda kokaiini hoidmise ajal [123I] beeta-CIT SPECTi abil. Olen J psühhiaatria 155: 832–834. | PubMed | ChemPort |
19. Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y et al (2004). Kokaiinisõltuvus ja d2i retseptori kättesaadavus striatumi funktsionaalsetes alarühmades: seos kokaiini otsiva käitumisega. Neuropsychopharmacology 29: 1190–1202. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Amfetamiini poolt põhjustatud dopamiini vabanemine: kokaiinisõltuvuse ja kokaiini iseseisvuse valiku prognoosimine on märgatav. Olen J psühhiaatria 164: 622–629. | Artikkel | PubMed | ISI |
21. Mash DC, Pablo J, Ouyang Q, Hearn WL, Izenwasser S (2002). Kokaiinitarbijate hulgas on dopamiini transpordifunktsioon kõrgem. J Neurochem 81: 292–300. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
22. Mateo Y, Lack CM, Morgan D, Roberts DC, Jones SR (2005). Vähenenud dopamiini terminaalne funktsioon ja ebakindlus kokaiini suhtes pärast kokaiini omastamist ja puudust. Neuropsychopharmacology 30: 1455–1463. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G et al (2008). Pikaajaline metamfetamiini manustamine vervet-ahvi mudelites inimese kokkupuutel: aju neurotoksilisus ja käitumisprofiilid. Neuropsychopharmacology 33: 1441–1452. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
24. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP (1998a). Kokaiini enda manustamise mõju striat dopamiini D1 retseptoritele reesusahvidel. Synapse 28: 1–9. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
25. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP (1998b). Kokaiini enda manustamise mõju dopamiini D2 retseptoritele reesusahvidel. Synapse 30: 88–96. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
26. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O et al (2002). Sotsiaalne domineerimine ahvidel: dopamiini D2-retseptorid ja kokaiini iseseisev manustamine. Nat Neurosci 5: 169–174. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
27. Nader MA, Czoty PW (2008). Aju pildistamine mitteinimlikes primaatides: arusaam narkomaaniast. ILAR J 49: 89–102. | PubMed | ChemPort |
28. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR et al (2002). Kokaiini enda manustamise mõju striatsiini dopamiini süsteemidele reesusahvidel: esialgne ja krooniline kokkupuude. Neuropsychopharmacology 27: 35–46. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
29. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N et al (2006). Dopamiini D2-retseptorite PET-kuvamine ahvidel kroonilise kokaiini enese manustamise ajal. Nat Neurosci 9: 1050–1056. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
30. Nolan EB, Harrison LM, Lahoste GJ, Ruskin DN (2007). D (1) ja D (2) dopamiini retseptorite käitumuslik sünergism hiirtel ei sõltu tühimike ristmikest. Synapse 61: 279–287. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
31. Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB et al (2002). Kokaiini mõju metaboolne kaardistamine iseseisva esmase eneseanalüüsi algfaasis. J Neurosci 22: 7687–7694. | PubMed | ChemPort |
32. Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004). Kokaiini iseseisev manustamine toob kaasa limbilise, assotsiatsiooni- ja sensorimotori striatsiini domeenide progressiivse kaasamise. J Neurosci 24: 3554–3562. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Ruskin DN, Bergstrom DA, Walters JR (1999). Multisekundilised võnkumised põlemiskiiruses globus pallidus: D1 ja D2 dopamiini retseptorite sünergistlik moduleerimine. J. Pharmacol Exp Ther 290: 1493–1501. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Samuvel DJ, Jayanthi LD, Manohar S, Kaliyaperumal K, vt RE, Ramamoorthy S (2008). Dopamiini transportija inimkaubanduse reguleerimine ja toimimine pärast kokaiini iseenesest manustamist rottidel: tõendid diferentsiaalse reguleerimise kohta caudate putamen ja nucleus accumbens. J. Pharmacol Exp Ther 325: 293–301. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
35. Schmidt HD, Anderson SM, Pierce RC (2006). D1-tüüpi või D2-i dopamiiniretseptorite stimuleerimine tuuma accumbens'i tuumas, kuid mitte südamikus, taastab kokaiini otsiva käitumise rottidel. Eur J Neurosci 23: 219–228. | Artikkel | PubMed |
36. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996). D1- ja D2-tüüpi dopamiiniretseptori agonistide kokaiini otsiva käitumise vastandumine. teadus 271: 1586–1589. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Staley JK, Hearn WL, Ruttenber AJ, Wetli CV, Mash DC (1994). Kõrge afiinsusega kokaiini tuvastamise kohad dopamiini transporteris on surmaga lõppenud kokaiini üleannustamise ohvrite seas kõrgemad. J. Pharmacol Exp Ther 271: 1678–1685. | PubMed | ChemPort |
38. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al (1993). Dopamiini D2 retseptori kättesaadavuse vähenemine on seotud kokaiini kuritarvitajate eesmise metabolismi vähenemisega. Synapse 14: 169–177. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A et al (1999). Prognoos, kuidas tugevdada inimeste psühhostimulantide vastuseid aju dopamiini D2 retseptorite tasemel. Olen J psühhiaatria 156: 1440–1443. | PubMed | ISI | ChemPort |
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R et al (1997). Striatsiini dopamiinergilise tundlikkuse vähenemine detoksifitseeritud kokaiinist sõltuvatel isikutel. loodus 386: 830–833. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
41. Walters JR, Bergström DA, Carlson JH, Chase TN, Braun AR (1987). D1i dopamiiniretseptori aktivatsioon, mis on vajalik D2i agonisti mõju postünaptiliseks ekspressiooniks. teadus 236: 719–722. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
42. Weiss F, Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O (2001). Kestev resistentsus narkootikumidega seotud vihjete poolt põhjustatud kokaiini otsiva käitumise väljasuremisele. Neuropsychopharmacology 25: 361–372. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, Bonson KR, Zhou Y, Nandi A et al (2006). Dopamiiniretseptorite suurenenud hõivatus inimese striatumis ajal, mil tekitasid kokaiini iha. Neuropsychopharmacology 31: 2716–2727. | Artikkel | PubMed | ChemPort |