D2i dopamiiniretseptori kättesaadavuse erinevused ja reaktsioon uudsusele ühiskonnas peetavatel isastel ahvidel kokaiinist hoidumise ajal (2010)

MÄRKUSED: Näitab, et domineerivatel loomadel on kõrgemad D2-retseptorite tasemed ja nad võtavad kauem aega, kui uuritakse oma puuri paigutatud uut toodet. Inimestel tähendab domineerimine ennast ja teie elu hästi tundvat. Vähem meelitatakse uudsusega vähem tõenäoliselt sõltuvust ja tunnete end rahuloluga.

Psühhofarmakoloogia (Berl). 2010 Mar;208(4):585-92. doi: 10.1007/s00213-009-1756-4.

Czoty PW1, Gage HD, Nader MA.

Abstraktne

Põhimõte

Sotsiaalselt majutatud ahvidel läbiviidud uuringud on näidanud positsiooni mõju sotsiaalse domineerimise hierarhias aju dopamiini D2 retseptoritele ja kokaiini tugevdavat toimet, mis hajub pärast pikaajalist kokaiini enesehooldust.

Eesmärk

Uuringu eesmärk oli uurida kokaiinist loobumise mõju D2i retseptoritele sotsiaalselt majutatud ahvidel ning laiendada käitumuslikku iseloomustust uudse objekti reaktiivsuse mõõtmistele.

materjalid ja meetodid

Kasutati kaheteistkümnest sotsiaalselt majutatud ahvist, kellel oli ulatuslik kokaiini enda manustamise kogemus (keskmine eluiga ~ 270 ja 215 mg / kg domineerivate ja alluvate ahvide puhul). Abstinensus kestis umbes 8 kuud, pärast mida hinnati D2 retseptori kättesaadavust positronemissiooni tomograafia ja D2 ligandi abil [18F] fluoroklebopriid. Uuendusele reageerimist hinnati ka nendel isikutel ja üheksa individuaalselt majutatud ahvil.

Tulemused

Abstinensuse ajal oli D2i retseptori kättesaadavus caudate tuumas domineerivates ja allutatud ahvides oluliselt suurem. Samuti oli domineerivate ahvide keskmine latentsus uue objekti puudutamiseks oluliselt suurem kui alluvate või individuaalselt majutatud ahvidel. Sotsiaalselt kogenud ahvidel täheldati olulist positiivset korrelatsiooni caudate tuuma D2 retseptori kättesaadavuse ja latentsuse vahel, et puudutada uudset objekti.

Järeldused

Ehkki krooniline kokaiini eneseanalüüs takistab sotsiaalse domineerimise võimet muuta D2i retseptori kättesaadavust ja tundlikkust kokaiini tugevdavate mõjude suhtes, taastub see mõju abstinensuse ajal. Lisaks näitavad andmed, et varasemad kogemused sotsiaalse domineerimisega võivad viia pikema latentsuse tekkeni uudsusele reageerimisel - isikupära, mis on seotud vähese haavatavusega kokaiini kuritarvitamise suhtes.

Märksõnad: Sotsiaalne auaste, reaktsioon uudsusele, PET-pildistamine, haavatavus, mitteinimlikud primaadid

Varasem töö sotsiaalselt majutatud inimpäritolu primaatide puhul leidis, et dopamiini (DA) D2 retseptori kättesaadavus, mida hinnati positronemissioontomograafia (PET) abil, oli domineerivates ahvides kõrgem kui allutatud loomadel (Grant et al. 1998; Morgan et al. 2002). Ühes neist uuringutest suurenes D2-retseptori kättesaadavus ahvidel, mis saavutasid domineeriva seisundi, kuid mis olid allutatute seas muutumatul kujul ligikaudu 20%.Morgan et al. 2002). Nendel D2 retseptori kättesaadavuse muutustel oli sellised käitumuslikud tagajärjed, et domineerivad ahvid manustasid iseenesest oluliselt vähem kokaiini võrreldes alluvate loomadega. Seega näib, et kõrge D2 retseptori tase „kaitseb” domineerivaid ahve kokaiini tugevdavate mõjude eest, mis on kooskõlas inimeste ja laborloomade andmetega (Volkow et al. 1999; Thanos jt. 2001; Nader et al. 2006; Dalley et al. 2007).

Need uuringud näitasid, et positsioon sotsiaalses hierarhias võib mõjutada haavatavust kokaiini tugevdavate mõjude suhtes varase kokkupuute ajal; siiski on vähem teada ühiskondliku auastme mõju kohta ahvidel, kellel on ulatuslikud kokaiini enda manustamisharjumused. Ülalkirjeldatud gruppidega ahvidel ei täheldatud sotsiaalse auastmega seotud erinevusi D2 retseptori kättesaadavuses ja kokaiini enese manustamises, kui ahvidel oli mitu aastat iseenesest manustatud kokaiini (Czoty et al. 2004). Seega avaldub aja jooksul hajutatud sotsiaalse keskkonna mõju, mis on ilmselt tingitud kokaiini kaudsetest farmakoloogilistest mõjudest D2 retseptoritele. Käesoleva uuringu esmane eesmärk oli uurida, kas kokaiinist loobumise ajal või siis vaheldumisi, kas pikaajaline kokaiini kokkupuude muutis aju selliselt, et sotsiaalse auastmega seotud neuroplastilisus ei muutunud enam, ilmneb uuesti, kas D2 retseptori kättesaadavuse sotsiaalne auaste on erinev. võimalik.

Käesoleva uuringu teiseks eesmärgiks oli uurida seost D2 retseptori kättesaadavuse ja isiksuseomaduste mõõtmise vahel kokaiini kogenud ahvidel. Prekliinilised uuringud on loonud seose isiksuse aspektide ja aine kuritarvitamise suhtes (Dawe ja Loxton 2004; Verdejo-Garcia jt. 2008). Laboratoorsete loomade puhul võib impulsiivsuse erinevate aspektide, näiteks uudsuse reaktsioon, ennustada tundlikkust psühhostimulantide väärkohtlemisega seotud käitumishäirete suhtes (nt. Piazza et al. 1989, 2000; Bardo et al. 1996; Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007). Suur uudsuse otsimine on üldiselt seotud madalama subkortikaalse D2-retseptori kättesaadavusega, kõrgemate rakuväliste DA-tasemetega ja suurenenud haavatavusega ravimite iseseisva manustamisega (Piazza et al. 1991; Hooks jt. 1991; Rouge-Pont jt. 1993; Dalley et al. 2007). Käesolevas uuringus hindasime seost uudsuse ja D2 retseptori kättesaadavuse vahel kokaiinikeskkonnas ja kokaiiniga kogenud ahviliste putamenis; Uue objekti puudutamise latentsust võrreldi andmetega, mis saadi individuaalselt majutatud kokaiini mittesaanud kontroll-ahvidest. D2i retseptori kättesaadavuse ja uudsuse otsimise vahel rottidel põhineva seose põhjal oletasime, et domineerivad ahvid oleksid vähem reageerivad kui alluvad (st pikemad latentsused, et puudutada uut objekti) ja et sotsiaalse auastmega seotud erinevused reageerimisel uudsusele oleksid D2 retseptori kättesaadavuse paralleelsed erinevused.

materjalid ja meetodid

Õppeained

Kakskümmend üks täiskasvanud meessoost ahvidel (Macaca fascicularis) toimis teemana. Kaheteistkümnest nendest ahvidest on olnud 2i aastatel kolm või neli rühma.Czoty et al. 2004, 2005b). Käesoleva katse alguses elas kuus ahvi kahe ahviga kahes sotsiaalses rühmas rühmas ja kuus ahvi olid paarikas. Kõigil 12i manustati kokaiini mitu päeva nädalas rohkem kui 2 aastat kokaiini esitluse fikseeritud suhe (FR) ajakava alusel.Czoty et al. 2004) või samaaegne ajakava toidu ja kokaiini esitlemiseks (Czoty jt. 2005b). Domineerivate ja alluvate ahvide keskmine eluiga või eelmise aasta kokaiini tarbimine ei olnud erinev, kuigi esimene oli domineerivates ahvides mõnevõrra suurem.Tabel 1). Ülejäänud üheksa ahvi majutati individuaalselt ja neil ei olnud kokaiini varasemat kokkupuudet. Need loomad kaasati selleks, et paremini hinnata sotsiaalse eluaseme mõju meie peamisele käitumuslikule tulemusnäitajale (reaktiivsus uuele objektile). Iga ahv oli varustatud nailonkaelusega (primaattooted, Redwood City, CA, USA) ja koolitatud istuma rahulikult standardses primaadi turvaistetoolis (Primate Products), kasutades spetsiaalselt krae külge kinnitatud roostevabast terasest poldist (Primate Products) . Ahvid kaaluti iganädalaselt ja toideti iga päev piisavalt toiduaineid (Purina Monkey Chow ja värsked puuviljad ja köögiviljad), et säilitada kehakaalu umbes 95% -ga vaba söötmise tasemest. Kehamassid, mis olid keskmiselt 5.3 kg (SEM, 0.7 kg), ei muutunud abstinensuse ajal oluliselt ja need ei erinenud domineerivate ja alluvate ahvide vahel. Kodu puuris oli vesi ad libitum.

Tabel 1  

Ahvide kokaiini ajalugu (milligrammi kilogrammi kohta), abstinensi kestus (päevad) ja operandi käitumine abstinensuse ajal vastavalt sotsiaalse auaste kirjeldusele

Ahvid elasid roostevabast terasest puurides (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ, USA) eemaldatavate traatvõrgu vaheseintega, mis eraldasid ahvid kvadrantideks (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Sotsiaalselt majutatud ahvid eraldati iga päev mitu tundi operantide käitumise ja söötmise ajal; vaheseinad jäid paigale individuaalselt majutatud ahvidele. Iga ahvi jaoks oli eelnevalt kindlaks määratud sotsiaalne staatus vastavalt agonistlike kohtumiste tulemustele, kasutades eelnevalt kirjeldatud protseduuridega sarnaseid protseduure (vt Kaplan et al. 1982; Czoty jt. 2005b, 2009). Lühidalt, kaks vaatlejat viisid eraldi läbi mitu 15-min vaatlusseanssi pensüsteli kohta. Agressiivsed, alistuvad ja partnerluslikud käitumised registreeriti eelnevalt kirjeldatud etogrammi järgi (vt tabelit 1 Morgan et al. 2000) kasutades Noldus Observer tarkvara (Noldus Information Technology; Wageningen, Holland). Nendes fookusgruppide sessioonides registreeriti käitumise algatajad ja vastuvõtjad. Iga pensüsteli ahv, mis agresseeris kõiki teisi ja kes ei ole ükski, oli kohal #1 (kõige domineerivam). Kõige enam allutatud ahvidel esines madal agressiivse käitumise esinemissagedus ja see esitati kõigile teistele pensüstelitele. Iga kolme ahvi pensüstelis, mis oli järjestatud ahviga 2, oli see kõige domineerivam ahv ja agressioon kõige alluva ahvi vastu; seega olid kolmest ahvist koosnevates pliiatsites olevad hierarhiad lineaarsed ja transitiivsed. Käesolevate uuringute puhul peeti domineerivaks # 1-i ahviliste ahvidel (n= 5) ja kõiki teisi ahve peeti alluvateks (n= 7). Loomade pidamine ja käsitsemine ning kõik katsemenetlused viidi läbi vastavalt 2003i riiklikule teadusnõukogule Suunised imetajate hooldamiseks ja kasutamiseks neuroteaduses ja käitumuslikes uuringutes Wake Foresti Ülikooli loomade hooldamise ja kasutamise komitee kiitis selle heaks. Keskkonnakaitse rikastamine toimus vastavalt Wake Forest University loomatervishoiu ja -kasutuse komiteele.

MR ja PET pildistamine

Magnetresonantstomograafiat (MRI) kasutades koguti iga ühiskondlikult majutatud ahvi anatoomiline esitus. Umbes 20 min enne skaneerimist subjekti tuimastati ketamiiniga (15 mg / kg, im) ja transporditi MRI rajatisse. Anesteesia säilitati skaneerimisprotseduuri ajal ketamiinilisanditega, kui see oli vajalik. Omandati 3D rikutud gradient-tagasikutsumine püsiseisundi aju kujutistes (kajaaeg 5, kordusaeg 45, klapinurk 45, vastuvõtja ribalaius 15.6 kHz, vaateväli (FOV) 18 cm, 256 × 192 maatriks, viilide paksus 2 mm, ergastuste arv 3) koos 1.5-T GE Signa NR skanneriga (GE Medical Systems). T1-i kaalutud tervete aju kujutiste abil määratleti anatoomiliselt huvipakkuvaid sfäärilisi piirkondi (ROI-sid), sealhulgas paremat ja vasakut caudate tuuma, putameni (0.5 mm raadius) ja väikeaju (0.8 mm raadius), et hiljem PET-piltidega registreerida. PET-ga ei uuritud individuaalselt hoitavaid loomi.

Abstinensi ajal teostati igas ahvis PET-skaneeringud D2-retseptori kättesaadavuse mõõtmiseks D2-i retseptori radioligandi abil.18F] fluoroklebopriid (FCP), mis ei erista D2-sarnase superperekonna alatüüpide vahel (st D2, D3ja D4 retseptorid; Mach et al. 1996). Kokaiinist loobumise kestus ei erinenud märkimisväärselt domineerivate ja alluvate ahvide vahel (Tabel 1). Enne iga uuringut anesteseeriti ahvid 10 mg / kg ketamiiniga ja transporditi PET-keskusesse. [18F] FCP süntees, PET-i andmete kogumise protokoll, vereproovide võtmine ja metaboliidi analüüs on täielikult kirjeldatud (Mach jt. 1993a, b, 1996, 1997; Nader et al. 1999). Lühidalt, arteriaalne ja veeniline kateeter sisestati vereproovide võtmiseks ja vastavalt märgistusaine süstimiseks. Manustati paralüütiline aine (0.07 mg / kg vekuroonium Br, iv) ja ventilatsiooni hoiti respiraatoriga kogu 3-h PET-i skaneerimise ajal. Kogu uuringu vältel manustati täiendavaid vekurooniumi annuseid (0.1 mg / h). Kehatemperatuuri hoiti 40 ° C juures ning kogu skaneerimisprotsessi vältel jälgiti elulisi märke (südame löögisagedus, vererõhk, hingamissagedus ja temperatuur).

Pildid omandati General Electric Advance NXi PET skanneril. Ühekordse skaneerimise korral andis Advance NXi 35i ristlõiked 4.25-mm keskpunktist kaugusele 15.2-cm aksiaalse vaatevälja kohal. Skänneri transaxiaalne eraldusvõime on vahemikus 3.8 mm FOV keskel 7.3 mm radiaalselt ja 5.0 mm tangentsiaalne 20 cm raadiuses, kui see on rekonstrueeritud kaldfiltri abil. Selle telgjooneline eraldusvõime on 4.0 mm kaugusel 6.6 mm 20 cm raadiuses, kui see on rekonstrueeritud kaldfiltri abil. Selle skanneri toimimise kohta leiate lisateavet DeGrado jt. (1994). Skannimise alguses, umbes 5 mCi [18F] FCP süstiti, millele järgnes 3 ml hepariniseeritud soolalahust. Skaneeringud viidi läbi ja pildid registreeriti iga subjekti MRI-le (vt Czoty jt. 2005a). Kudede ja aja-aktiivsuse kõverad genereeriti radioteraapia kontsentratsioonide jaoks ROI-des, mis on määratletud iga isiku registreeritud registreeritud MRI-ga. Caudate tuuma ja putameni jaotusruumala suhted (DVR) arvutati, kasutades ajukooret kui võrdluspiirkonda ja graafilist meetodit. Logan jt. (1996). Seega toimis DVR konkreetse [18F] FCP sidumine igas ROI-s.

Toidu säilitamine

Kokaiinist hoidumise ajal ei saanud kaheksa ahvi muid uimasteid. Kolm ahvi (C-6528, C-6628 ja C-6629) said serotoniini 1A retseptori agonisti 8-OH-DPAT (kokku <0.4 mg / kg mitme nädala jooksul) süste enne käitumisseansse, millele nad reageerisid toidu ja soolalahuse kättesaadavuse samaaegne FR-ajakava (Czoty jt. 2005b). Mitme kuu jooksul oli C-6526i kokkupuude bensodiasepiini midasolaami 4.7 mg / kg samaaegse ravimi ja midasolaami kättesaadavuse skeemiga (avaldamata uuringud). Vähemalt 4.5 kuud möödus pärast seda ravimi eksponeerimist enne PET-i skaneerimist. Selle aja jooksul ja kõikidel loomadel hoidumise kestuse ajal osalesid ahvid käitumiskatsetes umbes üks kord nädalas, et säilitada operatiivne käitumine pärast iseseisva seansi lõpetamist. Iga päev eraldati ahvid eraldades puuri kvadrantidesse. Seejärel paigutati iga ahv turvaistme toolile ja paigutati ventileeritavasse heli summutava kambrisse (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT, USA). Seansi ajal andsid 50i vastused operatsioonihoovale (FR50) 1-g toidupelleti. Istungid kestsid seni, kuni 30-i tugevdajad olid saadud või 60 min oli möödunud, olenevalt sellest, kumb on varasem.

Vastus uudsusele

Kokaiinist loobumise ajal sotsiaalselt majutatud ahvidel ja kõigis individuaalselt majutatud loomades määrati latentsus uue objekti puudutamiseks. Kõigepealt eemaldati subjekti kodupuudega külgnevas puuris, vahesein eemaldati puuride vahelt ja subjekt viidi külgnevasse puuri. Järgmisena asendati vahesein ja must objektiks olev must objektiks olev 30.5 × 20.3 × 20.3 cm kasti mõõtev kast oli tühja kodu puuris. Lõpuks eemaldati taas partitsioon ja salvestati ahvi latentsus objekti puudutamiseks. Kui ahv ei puudutanud objekti 15 min jooksul, määrati 900-i skoor. Kõik istungid olid videolõigud ja vaatleja pimestas ahvi sotsiaalse auastmega. Kuigi 900-i maksimaalne kestus oli mõnevõrra suvaline, põhines see esialgsetel andmetel (A Bennett ja P Pierre, avaldamata) ning see loodi enne selle katse algust.

Andmete analüüs

DVR-sid caudate tuumas ja putamenis võrreldi domineerivate ja alluvate ahvide vahel t testid. Seoses uudse objekti reaktiivsusega, kuna mõned domineerivad ahvid ei puudutanud 900-i objekti ja neile määrati 900-i skoor, kasutati (mitteparameetrilist) Kruskal-Wallis'i ühesuunalist variatsioonianalüüsi (ANOVA), millele järgnes post hoc Mann –Witney U testid. Lõpuks, sotsiaalselt majutatud ahvidel, seosed latentsuse vahel, et puudutada uudset objekti ja [18F] FCP DVR-id caudate tuumas ja putamenis arvutati Spearmani (mitteparameetrilise) auastme korrelatsioonikoefitsiendi abil. Kõikidel juhtudel peeti erinevusi statistiliselt oluliseks, kui p

Tulemused

PET-pildistamine abstinensuse ajal

Keskmine DVR caudate tuumas oli domineerivates ahvides oluliselt suurem kui ahvidel (t10= 2.96 p<0.05; Joon. 1). Ka domineerivatel ahvidel oli putamenis kõrgem keskmine DVR, kuid see erinevus ei jõudnud statistiliselt olulisele (p= 0.121).

Joon. 1  

D2 retseptori kättesaadavus ([18F] FCP DVR) caudate tuumas ja putamen viies domineerivas (D) ja seitse alluvat (S) ahvid. Kirjad märkida üksikud ahvid (vt. \ t Tabel 1). horisontaaljoon näitab keskmist [18F] FCP DVR. *p<0.05

Toidu säilitamine reageerimisel raseduse ajal

Vahemike keskmine (± SEM) arv ja keskmine (± SEM) vastuse määr (vastused sekundis) viie viimase käitumisseansi jooksul enne ahvide PET-skaneerimist on näidatud Tabel 1. Kumbki neist muutujatest ei erinenud ridade lõikes t testid.

Vastus uudsusele

Kruskal – Wallis ANOVA märkis grupi peamist mõju latentsusele, et puudutada uut objekti (K= 8.73 p<0.05). Nagu on näidatud Joon. 2domineerivate ahvide latentsus, mis puudutab uudset objekti, oli tunduvalt pikem kui alluvate (Mann-Whitney U= 3.00 p<0.05) ja eraldi majutatud ahvid (Mann – Whitney U= 2.00 p<0.01). Kaks viimast rühma ei erinenud üksteisest oluliselt. Veelgi enam, sotsiaalselt kogenud ahvidel täheldati olulist positiivset korrelatsiooni uudse objekti puudutamise latentsuse ja D2-retseptori kättesaadavuse vahel kauda tuumas (Joon. 3; Spearman rho = 0.663, p<0.05), kuid mitte putamenis (Spearman rho = 0.4718, p= 0.122).

Joon. 2  

Viivitus sekundites, et puudutada uut objekti viies domineerivas (DOM), seitse alluvat (SUB) ja üheksa eraldi majutatud (IND) ahvid. Kirjad märkida üksikud ahvid (vt. \ t Tabel 1), *p<0.05
Joon. 3  

D2i retseptori kättesaadavuse seos ([18F] FCP DVR) caudate tuumas või putamenis ja reaktsioon uudsusele (latentsus sekundites, et puudutada uut objekti) sotsiaalselt majutatud ahvidel

Arutelu

Varasemad uuringud ahvidel on näidanud, et sotsiaalse domineerimise saavutamine on seotud D2 retseptori kättesaadavuse suurenemisega basaalganglionides ja madalamale tundlikkusele kokaiini tugevdavate toimete suhtes võrreldes alluvate ahvidega (Morgan et al. 2002). Andmed näitasid veel, et D2-retseptori kättesaadavuse ja kokaiini tugevdava toime suhtes tundlikkus on vastupidine, nagu on täheldatud ka teistes laborloomade ja inimeste uuringutes (Volkow et al. 1999; Thanos jt. 2001; Nader et al. 2006; Dalley et al. 2007). Kui ahvidel oli mitu aastat iseenesest manustatud kokaiini, ei olnud D2i retseptori kättesaadavus caudate tuumas ja putamenis enam-vähem domineerivate ja alluvate ahvide vahel erinev, hoolimata jätkuvatest sotsiaalkorteritest (Czoty et al. 2004). Käesolevas uuringus kordusid D2-retseptori kättesaadavuse järjestusega seotud erinevused, samas kui ahvid jäid ühiskonnast kinni kokaiini enda manustamise ajal. Umbes 8 kuu jooksul pärast kokaiinist loobumist oli D2 retseptori keskmine kättesaadavus domineerivate ahvide caudate tuumas 26% kõrgem kui alluvate omad - statistiliselt oluline toime. D2i kättesaadavus putamenis oli domineerivates ahvides 15% suurem kui allutajatel, kuid indiviidide varieeruvus oli piisavalt suur, et välistada statistiline olulisus. Need andmed annavad tõendeid neuroplastilisusest nii, et hoolimata mitmeaastasest kokkupuutest ise manustatud kokaiini 5i päevadega nädalas, püsisid aju D2 retseptorid keskkonnateguritele reageerimisel, kui kokaiini ekspositsioon katkestati. Lisaks olid domineerivad ahvid uudsusele vähem reageerivad kui alluvad, ja see meede korreleerus positiivselt D2 retseptori kättesaadavusega caudate tuumas.

Meie esialgne uuring näitas, et D2i retseptorite kättesaadavus suurenes ahvidel, mis muutusid domineerivateks, kuid ei muutunud alluvatel (Morgan et al. 2002). Oleme domineerinud domineeriva hierarhia kui ühiskondliku kogemuse järjepidevust, mis ulatub alluvate ahvide ühemõttelisest stressist kuni dominantsete loomade kogenud keskkonna rikastamiseni (Nader ja Czoty 2005). Seega on käesoleva tulemuse üheks tõlgenduseks see, et 2-i kestuse järel täheldatud D8-retseptori kättesaadavuse auastmega seotud erinevus oli tingitud domineerivate ahvide keskkonna rikastumisest. Nende katsete alguses soovisime seda hüpoteesi otsesemalt hinnata, määrates üksikute ahvide protsentuaalse muutuse [[18F] FCP DVR-id vahetult enne (st Czoty jt. 2005b) ja pidurdamise ajal. Kahjuks raskendasid seda võrdlust mõnede ahvide abstinensi ajal toimunud sotsiaalse auaste muutused. On võimalik, et praeguseid tulemusi võivad mõjutada individuaalsed erinevused D2-retseptori kättesaadavuse vähenemisest tingitud taastumise kiiruse või ulatuse poolest, mis on tingitud pikaajalisest kokaiini iseseisvast manustamisest, mida me eelnevalt demonstreeriti individuaalselt peetud ahvidel (Nader et al. 2006). Siiski väärib märkimist, et ahvide keskmine kokaiini tarbimine viimase aasta jooksul Nader et al. (2006) uuring oli peaaegu kümme korda suurem kui ahvidel käesolevas uuringus (787.8 ± 128.0 mg / kg versus 84.4 ± 29.7 mg / kg). Kuigi need probleemid raskendavad arusaamist mehhanismidest, mille kaudu domineerivad ja alluvad ahvid muutusid D2i retseptori kättesaadavuse poolest, olid pärast ligikaudu 8 kuu pikkust abstinensust domineerivad ahvid DVR-id oluliselt kõrgemad kui alluvate omad. Selle leiu kliiniline tähtsus seisneb selles, et demonstreeritakse keskkonda põhjustavate aju DA retseptorite plastilisust, mis viitab sellele, et kokaiinist sõltuva inimese aju võib jääda reageerima positiivsetele muutustele keskkonnas.

Nende uuringute täiendavaks eesmärgiks oli uurida seost sotsiaalse kogemuse, D2-retseptori kättesaadavuse ja uudsuse vahelise reaktsiooni vahel, mis on seotud suurenenud haavatavusega kuritarvitatavate ravimite tugevdavate mõjude suhtes (nt. Piazza et al. 1989, 2000; Bardo et al. 1996). Käesolevas uuringus oli domineerivate ahvide keskmine latentsus, mis puudutab kodus olevasse puuri asetatud uut objekti, tunduvalt pikem kui alluvate ja individuaalselt majutatud ahvide puhul, mis viitab sellele, et domineeriva kogemuse (st keskkonna rikastamise) kogemus vähendas seda mõõdet. reaktsioon uudsusele. Oluline on märkida, et varasemad uuringud uurisid patsientide esmaseid kogemusi kokaiiniga, samas kui ahvidel oli käesoleva uuringu käigus kogenud kogemusi kokaiini manustamisel. Seega on nende tulemuste üheks oluliseks tagajärjeks see, et ahvide kokaiini tarbimise ajaloo tõttu ei kõrvaldatud sotsiaalse domineerimise mõju uudsusele. Üheks alternatiivseks selgituseks on see, et individuaalsetel erinevustel võib olla eelnevalt sotsiaalkortereid ja mõjutada võimaliku auastme loomist. See tähendab, et on võimalik, et ahvid, kes kipuvad näitama suuremat reaktiivsust uudsuse suhtes, muutuvad tõenäoliselt alluvateks. Seda võimalust toetades toetasid naise cynomolgus ahvide latentsus enne sotsiaalse eluaseme hindamist uuel objektil prognoosida võimalikku sotsiaalset auastet ja mõju suund oli sarnane käesolevas uuringus täheldatuga.Riddick jt. 2009). Käesolevas uuringus olid iseseisvalt peetavate isaste ahvide latentsused siiski madalad, kusjuures üksikisikute varieeruvus oli väike, mis viitab sellele, et nad võivad ennustada tulevast sotsiaalset auastet. Tegelikult, kui need ahvid paigutati lõpuks sotsiaalsetesse rühmadesse, ei prognoositud latentsuse tõttu võimalikku auastet, et puudutada uut objekti (pole näidatud). Tuleb siiski märkida, et käesolevas uuringus võib ahviliste otsene võrdlemine ühiskondliku kogemusega ja ilma selleta olla kokaiini omastamise kogemus. Meeste ja naiste ahvidel saadud tulemuste erinevuse aluseks olevaid tegureid tuleb veel uurida, kuid need võivad olla tingitud käesoleva uuringu suhteliselt väikestest valimitest.

Arvestades, et domineerivatel ahvidel oli oluliselt kõrgem Caudate tuum D2 retseptori kättesaadavus ja kõrgemad latentsused uudse objekti puudutamiseks, ei ole üllatav, et viimased kaks meedet olid positiivselt korrelatsioonis. Need andmed on kooskõlas PET-i andmetega inimestel, mis viitavad vastupidisele seosele uudsuse otsimise ja D2-retseptori kättesaadavuse vahel.Zald jt. 2008) ja toetavad ka seost D2i dopamiini retseptorite ja temperatuuri muutujate vahel, mis kajastuvad erinevate impulsiivsuse mõõtmete laboratoorsetes hindamistes, kaasa arvatud uudsuse otsimine. Käesolevas uuringus kasutatud radioteraapia FCP seondub D-ga2, D3ja D4 D2 retseptorite perekonna alatüübid; geneetilised uuringud on neid alatüüpe mõjutanud uudsuse ja muude impulsiivsusega seotud meetmete vahendamisel (nt. Retz jt. 2003; Mufano jt. 2008). Enamgi veel, Dalley ja kolleegid (2007) teatati suhteliselt madalamast D2-retseptori kättesaadavusest rottide tuumaklubides, kes leiti olevat impulsiivsemad ja seejärel ise manustatud suurema koguse kokaiini. Kuigi mitmesuguste „impulsiivsuse” laboratoorsete testidega mõõdetud kognitiivsed protsessid ja nende temperamentide aspektide kattumine inimestel ja loomadel on ebaselged (Dellu jt. 1996; Stoffel ja Cunningham 2007), näitab nende meetmete ennustav suutlikkus, et need kujutavad endast usaldusväärset käitumist fenotüüpi, mis peegeldab suurenenud haavatavust psühhostimulantide kuritarvitamisega seotud mõjude suhtes. Lisaks on praegused ja varasemad uuringud sotsiaalselt majutatud ahvidel (Morgan et al. 2002; Czoty et al. 2004, 2005b) näitavad, et neid kolme omadust võivad mõjutada keskkonnamuutujad. Täpsemalt toetavad nad intrigeerivat hüpoteesi, et sotsiaalne domineerimine on keskkonna rikastamise vorm, mis võib põhjustada D2-retseptori kättesaadavuse suurenemist, väheneb reaktsioonil uudsuse suhtes (st pikemad latentsid, et läheneda ja puudutada uut objekti) ning väheneb tundlikkus kokaiini kuritarvitamisega seotud mõju. Arstile näitavad need uuringud, et narkootikumide kuritarvitamise taastuva keskkonna positiivsed muutused võivad olla narkootikumide kuritarvitamise ravi tõhus komponent.

Tunnustused

Seda uuringut toetas riiklik narkootikumide kuritarvitamise instituut R37 DA10584. Autorid ei teata huvide konfliktist ja sooviksid anda abi uute objektide reaktiivsuse hindamisel, mida dr. Allyson Bennett ja Peter Pierre ning Kimberly Blacki tehniline abi, Robert W. Gould ja Michelle Icenhower.

Tehtud tööd

  1. Bardo MT, Donohew RL, Harrington NG. Uudsuse otsimise ja narkootikumide otsimise käitumise psühobioloogia. Behav Brain Res. 1996: 77: 23 – 43. [PubMed]
  2. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Dopamiini D1 ja D2 retseptori funktsiooni iseloomustamine ühiskondlikult majutatud ahvidel, kes ise manustavad kokaiini. Psühhofarmakoloogia. 2004: 174: 381 – 388. [PubMed]
  3. Czoty PW, Gage HD, Nader MA. Stimenaalse dopamiini D2-retseptorite PET-kujutamine mitteinimlikes primaatides: kroonilise raclopride-raviga saadavuse suurenemine. Synapse. 2005a: 58: 215 – 219. [PubMed]
  4. Czoty PW, McCabe C, Nader MA. Kokaiini tugevdava tugevuse hindamine sotsiaalselt majutatud ahvides, kasutades valikumenetlust. J. Pharmacol Exp Ther. 2005b: 312: 96 – 102. [PubMed]
  5. Czoty PW, Gould RW, Nader MA. Sotsiaalse auaste ja kortisooli ja testosterooni kontsentratsiooni seos meeste ahvidel (Macaca fascicularis) J Neuroendocrinol. 2009: 21: 68 – 76. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  6. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinsin ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, Abakumova I, Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y, parun JC, Everitt BJ, Robbins TW . Nucleus accumbens D2 / 3 retseptorid ennustavad omaduste impulsiivsust ja kokaiini tugevdamist. Teadus. 2007: 315: 1267 – 1270. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  7. Dawe S, Loxton NJ. Impulsiivsuse roll ainete kuritarvitamise ja söömishäirete arengus. Neurosci Biobehav Rev. 2004: 28: 343 – 351. [PubMed]
  8. DeGrado TR, Turkington TG, Williams JJ, Stearns CW, Hoffman JM, Coleman RE. Kogu keha PET-skanneri toimivusomadused. J Nucl Med. 1994: 35: 1398 – 1406. [PubMed]
  9. Dellu F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H. Uudsuse otsimine rottidel - käitumuslikud tunnused ja võimalikud suhted tunne otsiva tunnusega inimesel. Neuropsühholoogia. 1996: 34: 136 – 145. [PubMed]
  10. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Sotsiaalse staatuse mõju striani dopamiini D2 retseptori seondumisomadustele cynomolgus ahvidel, mida hinnati positronemissiooni tomograafia abil. Synapse. 1998: 29: 80 – 83. [PubMed]
  11. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB., Jr Vastus uudsusele ennustab lokomotoorse ja tuumavastase reaktsiooni kokaiinile. Synapse. 1991: 9: 121 – 128. [PubMed]
  12. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM. Sotsiaalne staatus, keskkond ja ateroskleroos ahvidel. Arterioskleroos. 1982: 2: 359 – 368. [PubMed]
  13. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. PET-andmete graafilise analüüsi põhjal ei jaotatud jaotusmahtu ilma vereproovideta. J Cereb verevoolu metab. 1996: 16: 834 – 840. [PubMed]
  14. Mach RH, vanem ST, Morton TE, Nowak PA, Evora PH, Scripko JG, Luedtke RR, Unsworth CD, Filtz T, Rao AV jt. [18F] 4-fluorobensüüljodiidi (FBI) kasutamine PET-i radioteraapia sünteesil: mudelalküülimise uuringud ja selle kasutamine dopamiini D1- ja D2-retseptoripõhiste kujutiste valmistamisel. Nucl Med Biol. 1993a: 20: 777 – 794. [PubMed]
  15. Mach RH, Luedtke RR, Unsworth CD, Boundy VA, Nowak PA, Scripko JG, vanem ST, Jackson JR, Hoffman PL, Evora PH jt. 18F-märgistatud bensamiidid dopamiini D2 retseptori uurimiseks positronemissiooni tomograafia abil. J. Med. Chem. 1993b: 36: 3707 – 3720. [PubMed]
  16. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Luedtke RR, Kung MP, Kung HF, Lyons D, Morton TE. Dopamiini D18 retseptoritega pöörduvalt seonduvate kahe fluori-2-märgistatud bensamiidi derivaatide võrdlus: in vitro sidumisuuringud ja positronemissiooni tomograafia. Synapse. 1996: 24: 322 – 333. [PubMed]
  17. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Positiivronemissiooni tomograafia kasutamine psühhostimulandi poolt indutseeritud dopamiini vabanemise dünaamika uurimiseks. Pharmacol Biochem Behav. 1997: 57: 477 – 486. [PubMed]
  18. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA. Sotsiaalse seisundi ennustajad cynomolgus ahvidel (Macaca fascicularis) pärast rühma moodustamist. Am J Primatol. 2000: 52: 115 – 131. [PubMed]
  19. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Sotsiaalne domineerimine ahvidel: dopamiini D2-retseptorid ja kokaiini iseseisev manustamine. Nat Neurosci. 2002: 5: 169 – 174. [PubMed]
  20. Mufano MR, Yalcon B, Wills-Owen SA, Flint J. Dopamiini D4 retseptori (DRD4) geeni ja lähenemisega seotud isiksuseomaduste ühendamine: metaanalüüs ja uued andmed. Biol Psychiatry. 2008: 63: 197 – 206. [PubMed]
  21. Nader MA, Czoty PW. Dopamiini D2-retseptorite PET-uuringud kokaiini kuritarvitamise ahvimudelitel: geneetiline eelsoodumus ja keskkonnamodulatsioon. Olen J psühhiaatria. 2005: 162: 1473 – 1482. [PubMed]
  22. Nader MA, Grant KA, Gage HD, Ehrenkaufer RL, Kaplan JR, Mach RH. Dopamiini D2-retseptorite PET-kujutised [18F] fluoroklebopriid ahvidel: isofluraani ja ketamiini poolt indutseeritud anesteesia toime. Neuropsühharmakoloogia. 1999: 21: 589 – 596. [PubMed]
  23. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. Dopamiini D2-retseptorite PET-kuvamine ahvidel kroonilise kokaiini enese manustamise ajal. Nature Neurosci. 2006: 9: 1050 – 1056. [PubMed]
  24. Perry JL, Larson EB, Saksa JP, Madden GJ, Carroll ME. Impulsiivsus (viivitus diskrimineerimine) kui IV kokaiini eneseanalüüsi ennustaja naissoost rottidel. Psühhofarmakoloogia. 2005: 178: 193 – 201. [PubMed]
  25. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Tegurid, mis ennustavad individuaalset haavatavust amfetamiini enesehalduse suhtes. Teadus. 1989: 245: 1511 – 1513. [PubMed]
  26. Piazza PF, Rouge-Pont F, Deminiere JM, Kharoubi M, Le Moal M, Siman H. Dopamiini aktiivsus väheneb prefrontaalses ajukoores ja suureneb rottide tuumas, mis on eelsoodunud amfetamiini eneseanalüüsiks. Brain Res. 1991: 567: 169 – 174. [PubMed]
  27. Piazza PV, Deroche-Gamonet V, Rouge-Pont F, Le Moal M. Vertikaalsed nihked ise-manustamise annuse-vastuse funktsioonides ennustavad narkootikumide suhtes haavatavat fenotüüpi, mis on sõltuvusse sattunud. J Neurosci. 2000: 20: 4226 – 4232. [PubMed]
  28. Retz W, Rosler M, Supprian T, Retz-Junginger P, Thome J. Dopamiini D3 retseptori geeni polümorfism ja vägivaldne käitumine: seos impulsiivsuse ja ADHD-ga seotud psühhopatoloogiaga. J Neuraalne transm. 2003: 110: 561 – 572. [PubMed]
  29. Riddick NV, Czoty PW, Gage HD, Kaplan JR, Nader SH, Icenhower M, Pierre PJ, Bennett A, Garg PK, Nader MA. Käitumis- ja neurobioloogilised omadused, mis mõjutavad sotsiaalse hierarhia moodustumist naissoost cynomolgus ahvidel. Neuroteadus. 2009: 158: 1257 – 1265. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Suurem ja pikem stressist tingitud dopamiini kontsentratsioonide suurenemine loomade tuumas, mis on eelsoodumuseks amfetamiini eneseanalüüsile. Mikrodialüüsi uuring Brain Res. 1993: 602: 169 – 174. [PubMed]
  31. Stoffel EC, Cunningham KA. Suhe lokomotoorse reaktsiooni suhtes uuele keskkonnale ja käitumishäireid rottidel. Narkootikumide alkohol sõltub. 2007: 92: 69 – 78. [PubMed]
  32. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umrgaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Dopamiini D2-retseptorite üleekspressioon vähendab alkoholi eneseanalüüsi. J Neurochem. 2001: 78: 1094 – 1103. [PubMed]
  33. Verdejo-Garcia A, Laerence AJ, Clark L. Impulsiivsus kui ainet kasutavate häirete haavatavuse marker: ülevaadete tulemused moodustavad kõrge riskiteguriga uuringud, probleemsed mängurid ja geneetilise assotsiatsiooni uuringud. Neurosci Biobehav Rev. 2008: 32: 777 – 810. [PubMed]
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Ennustused vastuste tugevdamiseks psühhostimulantidele inimestel aju D2 dopamiini retseptoritega. Amer J Psühhiaatria. 1999: 156: 1440 – 1443. [PubMed]
  35. Zald DH, Cowan RL, Riccardi P, Baldwin RM, Ansari MS, Li R, Shelby ES, Smith CE, McHugo M, Kessler RM. Midbrain dopamiini retseptori kättesaadavus on pöördvõrdeliselt seotud uudsuse otsimise omadustega inimestel. J Neurosci. 2008: 28: 14372 – 14378. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]