Dopamiini D2-retseptorid ja striatopallidne ülekanne sõltuvuse ja rasvumise korral (2013)

Kontrolli kaotamine toidu tarbimise üle rasvunud inimestel, kes võitlevad ja ei suuda kontrollida oma kehakaalu, on paljudes aspektides sarnane uimastisõltlastega täheldatava kompulsiivse ravimiga [1,2]. Nende sarnasuste põhjal on oletatud, et analoogsed või isegi homoloogsed mehhanismid võivad aidata kaasa nende kompulsiivsele käitumisele [1,3-6]. Huvitaval kombel on inimese pildiuuringud näidanud, et dopamiini D2-retseptori (D2R) kättesaadavus on rasvunud striatumis üldiselt madalam kui tailiha inimestel [7 ••, 8 ••, 9]. Samasugused puudused D2Ri kättesaadavuses on tuvastatud ka nendes, kes põevad ainete kuritarvitamise häireid [10-12]. Isikud, kellel on TaqIA A1 alleel, mille tulemusena väheneb striat D30R-i puhul 40-2%, võrreldes nendega, kellel ei ole alleeli [13-15], on ülekaalulised rasvunud ja uimastitest sõltuvatel populatsioonidel [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Seega võivad striataalsete D2Ride muutused potentsiaalselt kaasa aidata kompulsiivsele söömisele või narkootikumide tarvitamisele rasvumises ja sõltuvuses.

Dopamiini D2 retseptorid sõltuvuses ja ülekaalulisuses

Hiljuti uurisime, kas kompulsiivne toitumisviis, mida mõõdetakse maitsva toidu tarbimisega, mis on resistentne pärssivate mõjude karistuse suhtes (või karistust ennustavad näpunäited), ilmneb rottidel, kellel on laiendatud juurdepääs maitsvale dieedile, mis vallandab hüperfagiat ja liigset kehakaalu. Me andsime rottidele peaaegu piiramatu igapäevase ligipääsu kohviku dieedile, mis koosnes valikust väga maitsvatest energiatihedatest toidukaupadest, mis olid kaubanduslikult kättesaadavad enamikus kohvikutes ja müügiautomaatides inimtoiduks, nagu juustukook ja peekon, mis põhjustab närilistele rasvumist palju nagu nende inimese ekvivalendid rotid [19,20]. Kuna need rotid kaalusid, näitasid nad söömisharjumusi, mis olid resistentsed vihjete ennustava algupärase mõjuga supresseerivate mõjude suhtes [21 ••]. Sarnast kompulsiivset tarbimist täheldati rottidel, kes reageerisid kokaiini infusioonile pärast seda, kui ravimil oli pikendatud juurdepääs ravimile [22,23 ••].

ILisaks oma ülemäärasele rasvumisele ja kompulsiivsele toitumisele olid ka kohviku toitumise rottidel vähenenud ka D2R-i ekspressioon striatumis [21 ••]. Seepärast hindasime, kas striatraalsete D2R-ide katkestamine võib kiirendada kompulsiivse tarbimise tekkimist kohvikute toitumisrottidel. Arvestades, et lentiviirus läbib väga tagasiulatuva transpordi taseme, tagas see lähenemine, et stressi struktuuris paiknevad neuronite postünaptilised D2Rid, mitte need, mis asuvad presünaptiliselt dopamiini sisenditel, mõjutas seda manipuleerimist [21 ••]. Striatal D2R knockdown tõepoolest kiirendas kalorselt tiheda maitsva toidu kompulsiivse tarbimise tekkimist. Siiski ei tekitanud striatali D2R-i kokkuvarisemine kompaktset reageerimist standardsele lehmale, mis viitab sellele, et loomadel tuli enne kompulsiivsuse ilmnemist kogeda D2R-i kokkuvarisemist ja isegi väga piiratud kokkupuudet maitsva toiduga. [21 ••]. Üllataval kombel ei ole veel hinnatud striatali D2R signalisatsiooni häirete mõju narkootikumide tarbimise kompulsiivsetele mustritele.

Striatopallidaalne ülekanne ja ravimitasu

Peamised MSN projektsioon neuronid moodustavad striatumi neuronite vahel 90 – 95%. MSN-id on tavaliselt eraldatud kaheks diskreetseks populatsiooniks, mida nimetatakse otsese ja kaudse raja neuroniteks, kuigi see iseloomustus on peaaegu kindlasti striatri MSN-de ühenduvuse lihtsustamine; vaadake näiteks viiteid. [24-26]. Tta suunab MSN-e, mida tuntakse ka striatonigraalsete neuronitena, ekspresseerima dopamiini D1-retseptoreid (D1R) ja projitseerima otse striatumist substraatide pars reticulata (SNr) ja globus pallidus (GPi) sisemise segmendi juurde.. Kaudsed raja MSN-d, mida tuntakse ka kui striatopallideid neuroneid, ekspresseerivad D2R-e ja projitseerivad kaudselt striatumilt SNr / GPi-le globus pallidus (GPe) ja subthalamic'i tuuma (STN) välise segmendi kaudu.

Striatonigraalsete neuronite aktiveerimine hõlbustab üldiselt liikumisharjumuste edasiliikumist, samas kui striatopallidsed neuronid avaldavad vastupidist inhibeerivat mõju. Lisaks striatopallidaalsetele neuronitele ekspresseerivad kolinergilised interneuronid ka striatumis D2Ri. [27, 28 ••, 29]. Sellel DRINUMXR ekspressiooni heterogeensusel striatumis on keerulised katsed mõista mehhanisme, mille abil D2Rid võivad kaasa aidata kompulsiivse ravimi ja toidu tarbimisele. Kuid hiirte areng, kes ekspresseerivad Cre rekombinaasi kindlaksmääratud neuronite populatsioonides, koos Cre-sõltuvate tehnikate tekkimisega Cre-ekspresseerivate neuronite, nagu optogeneetika, aktiivsuse kontrollimiseks [30 •] ja disainer-retseptorid, mis on aktiveeritud ainult disainerravimitega (DREADD) [31,32 •], hakkab määratlema striaalsete rakkude konkreetsete populatsioonide panust ravimi ja toidu tarbimisse. Nagu allpool kokku võetud, on need uudsed lähenemisviisid paljastavad D2-i ekspresseerivate neuronite olulise panuse striatumis, et seista vastu sõltuvust tekitavate ravimite stimuleerivatele ja rahuldust andvatele omadustele ning vastandada ka paindumatute, kompulsiivsete toiduainete või narkootikumide tarbimise tekkele.

Striatopallidsed neuronid, kuid mitte kolinergilised interneuronid, ekspresseerivad adenosiini 2A retseptoreid (A2AR). Selle põhjal kasutasid Durieux ja tema kolleegid A2AR-Cre hiirtel difteeria toksiini retseptori ekspressiooni juhtimiseks (DTR) striatopallidaalsetes neuronites, seejärel süstisid loomad difteeria toksiiniga, et indutseerida nende neuronite väga spetsiifilisi kahjustusi [33 ••]. Selline manipuleerimine põhjustas sügava hüperlokomotsiooni ja tundliku tundlikkuse amfetamiini tasuvale mõjule [33 ••]. Seejärel teatasid Lobo ja kolleegid, et aju pärineva neurotroopse teguri (BDNF) retseptori Tropomüosiiniga seotud kinaasi B (TrkB) sihipärane kustutamine vähendas kokaiini rahuldavaid omadusi, samal ajal kui TrkB knockout D2-i ekspresseerivates MSN-des suurendas kokaiini tasu [34 ••]. Lisaks suurendas TrkB knockout D2-i ekspresseerivates MSN-des nende erutuvust, kusjuures nende neuronite optogeneetiline stimulatsioon vähendas sarnaselt kokaiini tasu [34 ••]. Hiljem kasutasid Neumeier ja kolleegid DREADD-sid, et näidata, et striatonigraalsete neuronite inhibeerimine blokeeris amfetamiini suhtes sensibiliseeritud lokomotoorse vastuse tekkimise, samal ajal kui striatopallidaalsete neuronite inhibeerimine suurendas sensibiliseerimist [35 •]. Need leiud viitavad sellele, et striatopallidaalne signalisatsioon on vastuolus tasustamisega seotud protsessidega ja võib kaitsta sõltuvust mõjutava neuroplastsuse eest.

Striatopallideed ja kompulsiivne uimastitarbimine

Viimased leiud on mõjutanud striatopallidaalset signaaliülekannet „paindlikus” reageerimises - võime lõpetada reageerimine käitumises püsimisel võib põhjustada negatiivseid tagajärgi - häireid, mille puhul tõenäoliselt tekib kompulsiivsus. Kravitz ja kolleegid leidsid, et striatopallidaalsete neuronite optogeneetiline stimuleerimine põhjustas loomadel karistuslik vastus, mis peegeldub optilise stimulatsiooni vältimisel [36 •]. Kasutades teetanuse toksiini raku-spetsiifilist ekspressiooni, et blokeerida neurotransmitterite vabanemist, leidsid Nakanishi ja kolleegid, et striatopallidaalsete signaalide katkestamine kaotas loomade võime õppida inhibeerivat vältivat käitumist (vältides keskkonda, kus tarniti elektrilööke) [37 ••]. Kasutades seda sama teetanuse toksiini-põhist lähenemist, leidsid Nakanishi ja kolleegid ka, et striatopallidaalse ülekande katkestamine põhjustas hiirtel paindumatut käitumist, kus nad ei suutnud muuta oma käitumist reageerides hoiatatud ülesannete ettenägematutele olukordadele [38]. Need leiud on kooskõlas striatopallidaalsete neuronite rolliga käitumise paindlikkuse reguleerimisel, mis on oluline roll erinevate käitumisstrateegiate vahel üleminekul, et maksimeerida tasuvõimalusi [38]. Seega võib striatopallidaalsete neuronite poolt põhjustatud ravimi poolt põhjustatud plastilisus, mis toob kaasa nende vähenenud aktiivsuse, potentsiaalselt tekitada paindumatuid, kompulsiivseid sarnaseid narkootikumide võtmise mudeleid. Kooskõlas selle võimalusega on Alvarez ja kaastöötajad hiljuti näidanud, et sünaptiline tugevnemine D2-i ekspresseerivatel MSN-idel tuuma accumbensis esineb hiirtel, kellel on esinenud intravenoosset kokaiini manustamist.39 ••]. See sünaptiline tugevdamine korreleerus vastupidi kompulsiivse kokaiini reageerimisele [39 ••]. Lisaks suurenes või vähenes striatopallidaalsete neuronite DREADD-vahendatud inhibeerimine või optiline stimulatsioon hiirte kokaiini suhtes kompulsiivse sarnasuse korral.39 ••].

Striatopallidaalne ülekanne ja kompulsiivne söömine

TÜlaltoodud järeldused annavad otsest tõendusmaterjali D2-i väljendavate MSN-ide olulise rolli kohta kompulsiivses kokaiini reageerimisel. See tõstatab olulise küsimuse, kas striatopallidsed neuronid on seotud ka maitsva toidu kompulsiivse tarbimisega ülekaalulisuses. Üllataval kombel ei ole seda võimalust veel uuritud ja see kujutab endast olulist lõhet teadmistes. Sellegipoolest on huvitavaid näpunäiteid, et see võib tegelikult nii olla. Nagu eespool märgitud, ekspresseerivad striatopallidsed neuronid A2ARi tihedalt [40]. Seega eeldatakse, et farmakoloogilised ained, mis moduleerivad A2AR-i aktiivsust, mõjutavad eelistatult striatopallidaalset transmissiooni A2AR-agoniste, mis suurendavad striatopallidaalset ülekannet, vähendavad nii väga maitsva kui ka standardse lehma tarbimist rottidel [41] ja vähendatud kangide vajutamine toiduhüvitiste saamiseks [42]. Seevastu suurendas A2A retseptorite farmakoloogiline blokaat üksi manustamisel maitsvat toidutarbimist ja suurenenud maitsvat toidutarbimist, mis oli põhjustatud β-opioidiretseptori agonisti (DAMGO) manustamise teel.43]. Tneed leiud meenutavad ülalkirjeldatud kaudse raja stimuleerimise inhibeerivat toimet ravimi tasule ja viitavad sellele, et D2-i ekspresseerivad kaudsed raja MSN-d võivad reguleerida toidu tarbimist palju samamoodi nagu nad reguleerivad ravimite tasusid.

Järeldused ja tulevased suunad

Ülaltoodud järeldused toetavad kontekstuaalset raamistikku, kus pikaajaline uimastitarbimine või kaalutõus sunnib adaptiivseid reaktsioone striatopallidaalsetes neuronites, mille tulemuseks on paindumatud tarbimisharjumused, mis muutuvad olemuselt järjest kompulsiivsemaks. Seega on tõenäoliselt rasvumise alaste teadusuuringute peamine valdkond, kus määratakse kindlaks, milline on striatopallidaalsete neuronite täpne roll kompulsiivse söömise tekkimise reguleerimisel. Samuti on oluline kindlaks teha, kas seda tüüpi paindumatu söömise parandamine võib olla aluseks tõhusatele strateegiatele pikaajalise kaalulanguse saavutamiseks. Teine teadustöö valdkond, mis tõenäoliselt on väga oluline nii sõltuvuse kui ka rasvumise valdkonnas, määrab paremini kindlaks kolinergilistes interneuronites paiknevate D2-retseptorite rolli. Koliinergiliste interneuronite optiline inhibeerimine striatumis kaotab kokaiini rahuldava mõju [44]. Koliinergilistes interneuronites olevad D2-retseptorid reguleerivad nende rakkude põletamise iseloomulikke pausi-purunemustrite vastuseks dopamiiniterminalidel presünaptiliselt paiknevate nikotiinhappe atsetüülkoliiniretseptorite (nAChR) interaktsioonidele [28]. Huvitav on see, et nAChR-de antagonism blokeerib kompulsiivse kokaiini tarbimise suurenemise rottidel, kellel on laiendatud juurdepääs ravimile [45]. Seega on oluline kindlaks teha, kas D2 retseptori signaaliülekanne striatri kolinergilistes interneuronites aitab kaasa ka narkootikumide kompulsiivsele kasutamisele ja söötmisele.

Tänusõnad

Allmärkused

Viited ja soovitatav lugemine