D2i algne dopamiini retseptori tundlikkus ennustab kokaiini tundlikkust ja tasu rottidel (2015)

Kathryn E. Merritt,

Liitumine: Psühholoogia ja neuroteaduse osakond, Colorado ülikool, Boulder, Colorado, Ameerika Ühendriigid

Ryan K. Bachtell

[meiliga kaitstud]

Ühendused: Colorado ülikooli psühholoogia ja neuroteaduse osakond, Boulder, Colorado, Ameerika Ühendriigid,
Neuroteaduste keskus, Colorado ülikool, Boulder, Colorado, Ameerika Ühendriigid,
Käitumisgeneetika Instituut, Colorado ülikool, Boulder, Colorado, Ameerika Ühendriigid

PLoS
  • Avaldatud: November 4, 2013
  • DOI: 10.1371 / journal.pone.0078258

Abstraktne

On teada, et dopamiini retseptorite aktiveerimine mesolimbilise dopamiini süsteemis osaleb kokaiinitarbimise algatamises ja säilitamises. D väljendus2 dopamiini retseptori alatüüp on seotud nii kroonilise kokaiinitarbimise eelsoodumusena kui ka tagajärgedena. On ebaselge, kas D-i vahel on ennustav suhe2 dopamiini retseptori funktsioon ja kokaiini tundlikkus, mis võimaldaks kokaiini kuritarvitamist. Seetõttu kasutasime individuaalsed erinevused käitumisreaktsioonides D-le2 dopamiini retseptori stimuleerimine, et testida selle seost kokaiini vahendatud käitumisega. Algsetele isasloomadele Sprague-Dawley rottidele iseloomustati algselt nende lokomotoorne vastus D suhtes2 dopamiiniretseptori agonist kininool, sessioonisisese annuse-ravivastuse režiimis (0, 0.1, 0.3 ja 1.0 mg / kg, sc). Rotid klassifitseeriti kõrge või madala kinirooliga reageerijateks (HD2 ja LD2nende kvinpirooli poolt indutseeritud lokomotoorse aktiivsuse mediaani. Seejärel testiti rotte erinevusi kokaiini psühhostimuleerivate mõjude suhtes, mõõtes kokaiiniga indutseeritud lokomotoorse aktiivsuse muutusi (5 ja 15 mg / kg, ip). Rottidele testiti ka erinevusi konditsioneeritud kohtade eelistamise osas väikese koguse kokaiiniga (7.5 mg / kg, ip), mis ei anna usaldusväärselt kokaiiniga konditsioneeritud kohtade eelistust. Lõpuks testiti rotte kokaiini eneseanalüüsi ja hoolduse osas, mis reageerisid vastavalt 1 ja 5 fikseeritud vahekordadele. Tulemused näitavad, et HD2 rottidel on suurenenud tundlikkus kokaiini lokomotoorse stimuleeriva omaduse suhtes, näidata suuremat kokaiiniga konditsioneeritud kohtade eelistust ja manustada rohkem kokaiini võrreldes LD-ga2 loomadele. Need tulemused näitavad, et D-s on individuaalsed erinevused2 dopamiini retseptori tundlikkus võib prognoosida kokaiini tundlikkust ja tasu.

arvandmed

Joonis 7

Joonis 1

Joonis 2

Joonis 3

Joonis 4

Joonis 5

Joonis 6

Joonis 7

Joonis 1

Joonis 2

Joonis 3

   

Viide:Merritt KE, Bachtell RK (2013) Algne D2 Dopamiini retseptori tundlikkus ennustab kokaiini tundlikkust ja tasu rotides. PLOS ONE 8 (11): e78258. doi: 10.1371 / journal.pone.0078258

Toimetaja: Abraham A. Palmer, Chicago ülikool, Ameerika Ühendriigid

Vastatud: Mai 28, 2013; Vastu võetud: September 10, 2013; Avaldatud: November 4, 2013

Copyright: © 2013 Merritt, Bachtell. See on avatud juurdepääsuga artikkel, mida levitatakse Creative Commons Attribution License tingimuste kohaselt, mis võimaldab piiramatut kasutamist, levitamist ja paljundamist mis tahes andmekandjal, kui algne autor ja allikas on krediteeritud.

Rahastamine:Seda tööd toetas R03 DA 029420; CU Innovatiivne seemnetoetus. Rahastajatel ei olnud mingit rolli uuringute kavandamisel, andmete kogumisel ja analüüsimisel, avaldamise otsusel ega käsikirja koostamisel.

Konkureeritavad huvid: Autorid on teatanud, et ei ole konkureerivaid huve.

Sissejuhatus

Arusaamine, miks mõned inimesed arendavad narkootikumide kuritarvitamist või narkootikumide tarbimise mudeleid, samas kui teised ei ole narkomaania arengu üks kõige halvemini mõistetavaid aspekte. Epidemioloogilised uuringud näitavad, et peaaegu 17% kokaiini kasutavatest inimestest sõltuvad kokaiinist 10i esmase kokaiiniaasta jooksul. [1]. See viitab sellele, et mõned inimesed on haavatavad, samas kui teised on resistentsed uimastisõltuvuse tekkimise suhtes, hoolimata narkootikumide tarvitamisest. Kuigi on palju tegureid, mis võivad kaasa aidata uimastisõltuvusele (nt ravimi kättesaadavus, sotsiaalne surve jne), võib haavatavate ja resistentsete üksikisikute vahelist lahknevust seletada ka individuaalsete erinevustega neurobioloogiliste süsteemide toimimises, mis on aluseks narkootikumide ravile. kuritarvitamine [2]. Nende erinevuste mõistmine võib anda ülevaate ühte kõige ihaldatavamatest küsimustest sõltuvuse tekkimisel.

Mesolimbiline dopamiini (DA) süsteem koosneb dopamiini rakkudest ventralises tegmentaalses piirkonnas, mis ulatuvad teiste limbiliste piirkondade keskmistesse närvirakkudesse. [3]. Kokaiin tõstab kiiresti transatsellulaarset DA-d mesolimbilise raja terminaalsetes piirkondades, blokeerides DA transporteri, mis aitab kaasa kokaiini tugevdamisele. [4]. Mesolimbilise tee aktiveerimine on laialt teada, et see osaleb kokaiini kasutamise algatamises ja säilitamises ning teiste kuritarvitamise ravimite kasutamises [5]. Mesolimbilise DA ahela muutused on näidatud nii korduva psühhostimulandi kasutamise kui ka eelsooduva tegurina. Näiteks on krooniline kokaiinitarbimine seotud D vähenemisega2 DA retseptori tasemed kokaiini kuritarvitajate ventral striatumis [6], mis viitab D vähenemisele2 DA-retseptori ekspressioon on kroonilise kokaiini manustamise tagajärg. On toimunud pikaajaline arutelu selle üle, kas D2 DA-retseptori ekspressioon, mida täheldatakse kokaiini kuritarvitajate puhul, on tingitud kroonilisest kokaiinitarbimisest või sellest, kas see muutus kujutab endast olemasolevat konditsioneerimist, mis võib indiviidi tekitada kokaiinisõltuvuse.

Hiljutine töö inimestel ja loomadel viitab sellele, et D väheneb2 DA-retseptori ekspressioon võib tegelikult olla haavatavustegur. Seega ei ole sõltuvuses olevad isikud, kellel on madalamad D-tasemed2 DA-retseptor teatab psühhostimulandi, metüülfenidaadi, suurema ravimi „meeldivusest“ [7]. Mutanthiired, kellel puudub D2 DA-retseptor ise manustab rohkem kokaiini võrreldes metsikut tüüpi loomadega [8], samas kui D on üleekspresseeritud2 DA-retseptorid ventralises striatumis vähendavad kokaiini enesesüsteemi manustamist [9]. Need uuringud näitavad koos, et D-s on varem tehtud muudatusi2 DA-retseptori ekspressioon võib ennustada kokaiini tugevdavat toimet, kuigi D-i spetsiifilise rolli kohta on endiselt ebakindlust2 DA-retseptorid on haavatavustegur.

D-i dissotsieerumise vastu on esile kerkinud huvi2 DA retseptori ekspressioon ja D2 DA retseptori funktsioon ja tundlikkus. Samal ajal kui rottidel esinev liigne sarnane kokaiini manustamine vähenes D-ga2 DA-retseptori ekspressioon, nagu on täheldatud inimese kokaiini kuritarvitamises, on G-valgu aktiveerimine D-vastuses mõnevõrra paradoksaalne.2 DA retseptori stimuleerimine [10]. Samamoodi suurendab kokaiini enda manustamine suure afiinsusega D ekspressiooni2 DA retseptorid [10], [11]. Need muutused viitavad sellele, et kuigi D väljendus2 DA retseptorid võivad väheneda, D tundlikkus2 DA retseptorid võivad korduva kokaiini järel suureneda. See mõiste peegeldub mitmetes käitumuslikes paradigmades, kus krooniline kokaiin tekitab risttundlikkust D-i psühhostimuleerivate mõjude suhtes.2 DA retseptori agonistid [12], [13], [14], [15]ja D stimuleerimine2 DA retseptorid annavad kokaiinile tugeva taastumise näriliste eneseanalüüsi mudelites [16], [17], [18], [19], [20], [21]. Ei ole teada, kas olemasolevad erinevused D tundlikkuses2 DA retseptorid on seotud kokaiini käitumuslike toimetega.

Käesolevates uuringutes kasutasime näriliste mudelit, et teha kindlaks, kuidas individuaalsed erinevused D käitumise tundlikkuses on2 DA-retseptorid on seotud kokaiini põhjustatud käitumisega. D haldamine2 DA-retseptori agonist, kinpirool, põhjustab ravimi poolt varem ravimata loomade lokomotoorse ravivastuse kõrge varieeruvuse. Seega kasutasime neid individuaalseid erinevusi roti esialgses lokomotoorse ravivastuse reaktsioonis quinpirole kui D-testi mudelile2 DA-retseptori tundlikkus kui edasise kokaiini vahendatud käitumise haavatavustegur. Neid loomi, kellel oli tugev kinopirooli poolt indutseeritud aktiivsuse suurenemine, iseloomustati kõrge D-ga2 DA retseptori tundlikkus (HD2), samas kui tagasihoidlikumalt aktiveeritud rottidel oli madal D2 DA retseptori tundlikkus (LD2). Pärast seda esialgset iseloomustamist võrreldi iga rühma rotte kokaiini poolt põhjustatud liikumisega, kokaiiniga indutseeritud kohaprefektiga ja kokaiini eneseanalüüsiga.

Materjalid ja meetodid

Loomad

Isased Sprague-Dawley rotid (Charles River, Portage, MI), mis kaalusid 275-325 g, olid individuaalselt paigutatud saabumisel. Rotid anti ad libitum toit ja vesi, välja arvatud juhul, kui on märgitud. Kõik katsed viidi läbi (12: 12) valguse / pimeduse tsükli valguse perioodil.

Eetika avaldus

Need uuringud viidi läbi kooskõlas riiklike tervishoiuinstituutide laboratoorse loomade hooldamise ja kasutamise juhendis kehtestatud nõuetega ning need olid heaks kiidetud Colorado Ülikooli Boulderi ülikooli institutsionaalse loomade hooldamise ja kasutamise komitees.

Haigestumine uuele keskkonnale

Lokomotoorne aktiivsus registreeriti pleksiklaaside kambrites (San Diego Instruments, San Diego, CA, USA), mõõtes 16 × 16 × 15-i koos 16-i paaridega, mis paiknesid 1-i vahedega mõlemas horisontaaltasapinnas. Kõik liikumiskatsed viidi läbi valgustamata aktiivkambrites (12: 12) valguse / pimeduse tsükli ajal. Loomad harjuti esialgu 2-i uute liikumiskatsekambrite jaoks enne kinpirooli poolt indutseeritud liikumiskatset (vt allpool).

Kvinpirooli poolt põhjustatud lokomotoorse käitumise iseloomustus

Algne liikumisvastus D-le2 DA retseptori agonisti kasutati loomade liigitamiseks rühmadesse enne mis tahes edasist käitumistesti. Katsed algasid vähemalt 7i päeva pärast seda, kui loomad müüjalt saabusid ja need viidi läbi tumedates liikumiskambrites (12: 12) valguse / pimeduse tsükli ajal. Kõiki loomi töödeldi 5i päevadel umbes 4-i päevas enne nende protseduuride alustamist, et kõrvaldada võimalikud häired. Kõigile loomadele manustati kõigepealt 2-i liikumiskatseseadmetele enne kinpirooli testimist (vt eespool). Quinpirole indutseeritud liikumist hinnati 5-hr seansi-annuse-vastuse protokollis järgmiselt: 1-hr harjumus, millele järgnes agonisti (0, 0.1, 0.3 ja 1.0 mg / kg, sc) tunnis kasvavad annused. Nende rottide liigitamiseks kas kõrge D-klassi järgi kasutati kinopirooli poolt indutseeritud lokomotoorse aktiivsuse mediaanset jaotust (arvutatuna kõvera all oleva ala järgi).2 reageerijad (HD2) või madal D2 reageerijad (LD2). Need protseduurid viidi läbi identselt mitmetes loomade kohortides (rottide rühmad, kes saabusid samalt müüjalt ühesuguse vanuse ja kaaluga) iga kirjeldatud käitumismeetme puhul (st kokaiini liikumine, koha konditsioneerimine ja iseseisev manustamine). Igas kohordis testiti looma, kellel oli mediaanskoor, kuid kõrvaldati täiendavate andmete analüüsidest. Punktide jaotus igas kohordis oli kvalitatiivselt üsna sarnane, kuid täheldati erinevusi kinopirooli poolt indutseeritud lokomotoorse aktiivsuse vahemikus ja mediaanskoorides loomade kohortide vahel. Seetõttu HD2 ja LD2 klassifikatsioonid tehti igas kohordis.

Kokaiinist põhjustatud liikumiskäitumine

Ühel loomarühmas (N = 39) mõõdeti lokomotoorseid ravivastuseid 3-hr-siseses kokaiini annuse-vastuse protokollis. Need hinnangud viidi läbi tumedates liikumiskambrites (12: 12) valguse / pimeduse tsükli ajal. Loomi testiti 5 – 7 päeva pärast nende kvinpirooli tundlikkuse esialgset iseloomustamist samades aktiivsuskambrites. Katsepäeval tapeti loomad liikumiskambrisse 1 tundi ja seejärel manustati neid iga päev kasvavas koguses kokaiini (5 ja 15 mg / kg, ip).

Kokaiinipaikade konditsioneerimine

Teises loomakohas (N = 37) mõõdeti koha konditsioneerimine erapooletu 3-kambri seadmes, kasutades erapooletut 3-faasi protseduuri. Testimine algas 7 päeva pärast kinpirooli tundlikkuse esialgset iseloomustamist. Kaks konditsioneerimiskambrit (15 cm × 25 cm × 35 cm) olid seinapiltides (hallid ja vertikaalsed valged ja mustad triibud) ja põranda tekstuuride (ruudustikuga võrreldes) erinevad. Keskosas (15 cm × 10 cm) oli valged seinad ja pleksiklaasist põrand. Kambrid on varustatud infrapunase fotoelementidega, et avastada loomade asukohta ja liikumist seadmes. 1000 – 1500 tundi enne konditsioneerimist (eelkonditsioneerimine), rottidele võimaldati ligipääs kõigile kolmele sektsioonile 20 min, et testida esialgset eelarvamust. Üks loom jäeti katse alt välja, kuna see näitas ühes kambris 92% aja esialgset kallutamist. Rotid said kolm 30-min soolalahustusseanssi ja kolm 30-min-kokaiini (7.5 mg / kg, ip) konditsioneerimise seansse. Soolhappe konditsioneerimine toimus 0800 – 1100 tunni vahel, samas kui kokaiini konditsioneerimine toimus 1500 – 1700 tundi. 7.5 mg / kg kokaiini annus valiti, sest meie laboris tehtud esialgsed uuringud näitavad, et see ei anna usaldusväärselt kohapealset eelistust kõikides rottides. Seetõttu oli see kokaiini annus ideaalne, et tuvastada võimalikke erinevusi kahe rühma vahelise eelistuse arengus. Lõplik testiseanss (post-kondicionatsioon) viidi läbi 1000-i ja 1500-i vahel ja rottidel lubati uuesti vabalt pääseda kolmesse kambrisse ja eelistus määrati ravimikambris veedetud ajaga, millest lahutati soolalahuses kulunud aeg (konditsioneeritud koha eelistus) (CPP) skoor).

Sahharoos ja kokaiini iseseisev manustamine

Järgneva loomkatset (N = 29) testiti sahharoosipelletitele reageerimise suhtes pärast kinpirooli tundlikkuse esialgset iseloomustamist. Enesehooldusprotseduurid viidi läbi operatsiooniga konditsioneerimiskambrites (Med-Associates, St Albans, VT), mis olid varustatud kahe vastukangiga. Seitse päeva pärast esialgset kinpirooli testimist olid need rottid toiduga piiratud, et vältida kaalutõusu, ja koolitati sahharoosipelletite tõmbamiseks survet fikseeritud vahekorras 1 (FR1), kuni saavutati kriteeriumid (50 sahharoosipelletid). Nendes katsetes kasutati sõltuva muutujana selle kriteeriumi saavutamiseks vajalikku latentsust. Kõik rotid saavutasid kriteeriumi pärast ligikaudu 8-i treeningpäevi ja neid söödeti ad libitum pärast seda.

Pärast sahharoosi manustamist ja vähemalt üks päev ad libitum söötmine, loomad implanteeriti kroonkateetritega halotaani anesteesia (1-2.5%) all, nagu on kirjeldatud mujal [22]. Pärast 5 – 7-i päevast taastumist operatsioonist, manustasid loomad ise kokaiini (0.5 mg / kg / 100 µl, iv) FR1-i ajal, 20-i tugevdamise ajakava 6-i iga päev 2-h seansi ajal. Seejärel kanti loomad FR5-i, mis oli 20-i ajastuse ajakava täiendava 5-i 2-h seansi jaoks. Kokaiini infusiooni manustati 5-i kaudu samaaegselt maja valguse lõpetamisega ja ravivalgusti valgustamisega ravimipaariga hoova kohal.

Narkootikumide

Kinpirool [(-) - kinpiroolvesinikkloriid] ja kokaiinvesinikkloriid osteti firmalt Sigma (St. Louis, MO). Kõik ravimid lahustati steriilselt filtreeritud füsioloogilises (0.9%) soolalahuses.

Andmete analüüs

Kokaiini indutseeritud liikumisandmeid (tala katkestusi) analüüsiti 2-teguriga segatüüpi ANOVA ja kinpiroolrühma (HD) abil.2 ja LD2) ja kokaiini annus (5 ja 15 mg / kg). Liinimootoriandmetele viidi läbi ka lineaarsed regressioonid, et teha kindlaks kinpirooli tundlikkuse seletusvõime kokaiini liikumises. Koha konditsioneerimise andmeid (CPP skoor = ravimiga seotud miinus soolalahusega seotud) analüüsiti kahefaktorilise ANOVA ja kvinpiroolrühma (HD2 ja LD2) ja konditsioneerimine (eelkonditsioneerimine ja järeltöötlemine) kui tegurid. Kokaiini eneseanalüüsi andmeid (kokaiini infusioonid) analüüsiti nii 2-teguriga segatüüpi ANOVA kui ka kinpiroolrühmaga (HD2 ja LD2) ja päevad kui tegurid või sõltumatu t-test kinpirooli rühmade vahel (HD2 ja LD2) kui kokaiini infusioonid kokku kukkusid päeva jooksul. Kõigil juhtudel järgnesid olulised peamised ja interaktiivsed mõjud lihtsate efektide analüüsid ja post hoc testid (Bonferroni olulisuse test). Statistiline olulisus oli eelnevalt määratud p

Tulemused

Kõrge ja madala Quinpirole tundlikkuse rühmade iseloomustus

Igas kinopirooli annuses reageerimisel seansi jooksul annuse ja lokomotoorse aktiivsuse testimise vahel on suur variatsioon.Joonis S1). Üldiselt pärsib kõige madalam kinopirooli annus (0.1 mg / kg, sc) liikumist võrreldes vehiikliga reageerimisega, samas kui suuremad annused (0.3 ja 1.0 mg / kg, sc) aktiveerivad liikumise. Tegemist on prototüüpse quinpirole annuse vastusega, kus kvinpirooli väikesed annused stimuleerivad tõenäoliselt D \ t2 dopamiini terminalide autoretseptorid ja kõrgemad kvinpirooli annused küllastavad D-d2 autoretseptorid ja stimuleerivad postsünaptilist D2 retseptorite [23], [24], [25]. Püüdes tabada pre- ja postsünaptilise D käitumise keerukust2 retseptori stimuleerimine, arvutasime iga looma kõvera alune pindala (AUC) kõigi kinpirooli annuste kohta (Joonis S1). Seejärel kasutati kinopirooli AUC skoori, et eraldada iga kohort kõrge kvinpirooli tundlikkuseks (HD2) ja madal kvinpirooli tundlikkus (LD2) rühmad, mis põhinevad kogu kohordi mediaanjaotusel. Joonis 1A ja 1B illustreerivad nii kinpirooli AUC skooride jaotust kui ka rühma tähistamist, mis järgneb mediaanile, mis jaguneb HD-ks2 ja LD2 rühmad. Joonis 1C ja 1D näitab iga kvinpirooli annuse jaotumist ja liikumisviisi. Rühmade väljaarendamisel elimineeriti mediaanskoorile vastav rott täiendavast analüüsist, kuid on näidatud graafikul, et kujutada nii individuaalset kui ka keskmist vahemikku mediaanskoori põhjal.

thumbnail

Lae:

PowerPointi slaid

suurem pilt (314KB)

originaalpilt (1.66MB)

Joonis 1. Kvinpirooli poolt indutseeritud lokomotoorse aktiivsuse jaotus ja keskmised LD2 ja HD2 rühmad.

(A) Arvutatud kvinpirooli ala jaotus kõvera (AUC) skooride all, mida kasutatakse rottide liigitamiseks LD-sse2 ja HD2 rühmad. Punktjoon tähistab mediaanskoori (M = 15460). (B) LD väärtuse loomiseks kasutatud kinpirooli AUC rühma keskmised (± sem)2 ja HD2 rühmad. Punktjoon tähistab mediaanskoori (M = 15460). (C) Liikumisaktiivsuse skooride (tala vaheajad / tunnid) jaotumine ülemise seansi jooksul toimuva kinpirooli annuse vastuse testis LD \ t2 (hallid ringid) ja HD2 (punased ringid) rühmad. (D) LD väärtuste rühma keskmised (± sem) doosivastuse kõverale2 ja HD2 rühmad.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g001

Arvestades, et grupiülesandeid mõjutavad peamiselt posünaptilise D kinopirooli aktiveerimise poolt tekitatud lokomotoorne aktiveerimine.2 Samuti soovisime tuvastada, kas rühmad erinesid oma reageerimisvõimel kinpirooli madalale lokomotoorse supresseeriva annusega (0.1 mg / kg). Madala kinpirooli annuse supresseeriva toime suuruse täielikuks ärakasutamiseks arvutasime kinpirooli supresseeriva toime protsendina baasjoontest (soolalahusega indutseeritud aktiivsus; Joonis S2). 0.1 mg / kg kvinpirooli (t \ t36 = 1.01, p = 0.3183), mis viitab sellele, et erinev tundlikkus hinpirooli suhtes HD vahel2 ja LD2 loomad peegeldavad suures osas postsünaptilise D tundlikkust2 DA retseptorid.

Kõrge kvinpirooli tundlikkus ennustab kokaiini põhjustatud liikumise suurenemist

Kasutades kvinpirooli vastuse mediaanjaotatud rühmaülesandeid, testisime, kas kvinpirooli tundlikkus oli seotud kokaiini lokomotoorse aktiveeriva omadusega. Joonis 2 illustreerib seda HD-d2 pärast 15 mg / kg kokaiini annuse manustamist oli loomadel suurem kokaiini poolt põhjustatud lokomotoorne aktiivsus, kuid ei järginud 5 mg / kg kokaiini annust. Nende andmete kahesuunaline segatüüp ANOVA näitab, et kokaiini annuse ja kinpirooli rühma vahel on oluline koostoime (F1,36 = 7.17, p = 0.0111) ja kokaiini peamised mõjud (F1,36 = 88.43, p <0.0001) ja rühm (F1,36 = 6.86, p = 0.0128). Joonis 2 näitab ka lineaarse regressiooni tulemusi, mis on läbi viidud iga kokaiini doosiga kogu loomade populatsioonis. Kvinpirooli tundlikkuse ja kokaiini poolt põhjustatud lokomotoorse aktiivsuse 15 mg / kg vahel oli oluline seos (F1,36 = 8.62, p = 0.0058), kuid mitte 5 mg / kg kokaiinist põhjustatud lokomotoorse aktiivsuse kohta (F1,36 = 1.91, p = 0.1761). Seega näib esialgne kinpirooli tundlikkus ennustavat kokaiini põhjustatud liikumist suurele, lokomotoorse aktiveeriva kokaiini annusele.

thumbnail

Lae:

PowerPointi slaid

suurem pilt (279KB)

originaalpilt (1.67MB)

Joonis 2. HD2 loomadel on suurem tundlikkus kokaiini poolt põhjustatud liikumisaktiivsuse suhtes.

(A) Rotte testiti kahe kokaiini annuse (5 ja 15 mg / kg, ip) vahel seansi protseduuri käigus. HD2 loomadel esines 15 mg / kg kokaiini suhtes märkimisväärselt suurem kokaiini poolt põhjustatud lokomotoorne aktiivsus, kuid mitte 5 mg / kg kokaiini kohta. * HD2 märkimisväärne LD2, p <0.05 (B ja C) Kvinpirooli AUC skooride ja kokaiini poolt indutseeritud liikumise vahelise seose kindlakstegemiseks viidi läbi kogu kohordi analüüsid. Kokaiini poolt indutseeritud aktiivsuse madala annuse korral (B, 5 mg / kg kokaiini) tuvastati ebaoluline positiivne seos ja suure annuse (C, 15 mg / kg kokaiini puhul) olulist positiivset seost. ).

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g002

Eelmine töö näitab, et uudsuse põhjustatud liikumine ennustab tuleviku kokaiini reageerimist [26], [27]. Seetõttu tahtsime hinnata, kas LD-ga esines erinevusi2 ja HD2 uudsete indutseeritud lokomotoorse aktiivsuse rühmad. HD vahel ei olnud erinevust2 ja LD2 kogu sessiooni jooksul uudsuse põhjustatud liikumises;Joonis 3A: t36 = 0.44, p = 0.6601) või esimese 30 – 60 minuti jooksul (Joonis 3B), kui erinevused uudsuse reageerimisel on tavaliselt kõige jõulisemad. Et tuvastada, kas uudsuse indutseeritud lokomotoorne aktiivsus oli ennustav D-le2 DA-retseptori tundlikkus, iseloomustasime meie rotid uuesti nii madala või suure uudsusega indutseeritud lokomotoorse aktiivsusega. Seega oleme loonud madala vastusega rottidele (LR) ja kõrgelt reageerivatele rottidele (HR), mis põhinesid nende esialgse lokomotoorse reageeringu lokomotoorse testimisseadme suhtes mediaanjaotusel testimise faasis. Seejärel otsustasime, kas need rühmad erinesid kinpirooli poolt indutseeritud lokomotoorse aktiivsuse poolest. Nagu näidatud Joonis 3, LR ja HR rotid ei erinenud märkimisväärselt üheski kinpirooli annuses (rühm: F1,108<1, NS; Kininool: F3,108 = 69.61, p <0.0001; Koostoimed: (F3,108<1, NS), kuigi rühmad erinesid kokaiinist põhjustatud liikumises märkimisväärselt (rühm: F1,36 = 10.49, p = 0.0026; Kokaiin: F1,36 = 84.86, p <0.0001; Koostoimed: (F1,36 = 5.02, p = 0.0313). Need andmed näitavad koos, et kuigi uudsuse põhjustatud liikumine ennustab kokaiini reageerimisvõimet, võivad selle seosega seotud mehhanismid olla erinevad D-ga seotud mehhanismidest.2 DA retseptori tundlikkus.

thumbnail

Lae:

PowerPointi slaid

suurem pilt (313KB)

originaalpilt (1.61MB)

Joonis 3. Kvinpirooli tundlikkus ei ole seotud uudsuse põhjustatud lokomotoorse aktiivsusega.

Uuendust põhjustatud liikumise hindamine testimise harjumise faasis ei näidanud olulisi erinevusi LD vahel2 ja HD2 rühmad. (A) Uuesti indutseeritud lokomotoorse aktiivsuse skooride jaotus 2-hr testimise perioodil. (B) Ajakursus, mis kujutab LD-ga seotud uudsuse põhjustatud liikumisaktiivsust2 ja HD2 rühmadesse. Selle kohordi loomad klassifitseeriti nende vähese reageerimisega rühmadesse ja kõrge reageerimisega patsientide gruppi, lähtudes nende uudsusest tingitud liikumisaktiivsusest. (C) LR ja HR rotid ei ennustanud liikumisaktiivsuse erinevusi kininooli annuse ravivastuse testimisel. (D) HR-rottidel ilmnes mõlema kokaiini annuse korral oluliselt suurem kokaiini poolt põhjustatud liikumisaktiivsus. * HR märkimisväärne LR-st, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g003

Kuna on näidatud, et individuaalsed erinevused kokaiini algse lokomotoorse ravivastuse suhtes vastavad kokaiini sensibiliseerimise, kokaiini tasu ja kokaiini eneseanalüüsi muutustele, siis iseloomustasime oma rotte ümber kas madala või kõrge kokaiiniga indutseeritud lokomotoorse aktiivsusega [28], [29], [30], [31]. See ümberkirjeldamine põhines kokaiini põhjustatud liikumise AUC arvutamisel mõlema kokaiini doosi jooksul kokaiiniannuse seansi jooksul. Rotid, kelle AUC-väärtused olid madalamad kui mediaan, paigutati madala kokaiini vastuse (LCR) gruppi, samas kui AUC väärtused üle mediaani paigutati kõrge kokaiini vastaja (HCR) gruppi. Seejärel otsustasime, kas kokaiiniga indutseeritud algne liikumine ennustab kinpirooli poolt indutseeritud aktiivsust. HCR rottidel oli kvinpirooli AUC-skooriga (t36 = 3.585, p <0.0010, andmeid ei näidata). Kinirooli annuse ja vastuse testimise aktiivsuse analüüs näitab, et neid erinevusi täheldati esmalt kinomooli aktiveerivate lokomotoorsete annuste korral (Joonis 4). Seega näitas gruppide vahelise kinpirooli annuse vastuse analüüs rühma olulist peamist mõju (F1,108 = 14.05, p = 0.0006), kinpirooli annus (F3,108 = 85.93, p <0.0001) ja vastasmõju (F3,108 = 7.64, p = 0.0001). Me hindasime ka kokaiinitundlikkuse ja kinpirooli tundlikkuse vahelist seost, kasutades iga ravimi AUC-skoori, kus kahe aktiivsuse skoori vahel oli oluline korrelatsioon (Joonis 4). Need järeldused näitavad, et kokaiini esialgse tundlikkuse ja esialgse kvinpirooli tundlikkuse vahel on märkimisväärne kattumine.

thumbnail

Lae:

PowerPointi slaid

suurem pilt (191KB)

originaalpilt (850KB)

Joonis 4. Kokaiini esialgne tundlikkus vastab erinevustele D-s2 DA retseptori tundlikkus.

Kõvera alune pindala (AUC) arvutati iga roti kokaiini poolt indutseeritud liikumisaktiivsuse kohta nii 5 kui 15 mg / kg annuste korral. Kasutades seda arvutatud skoori esialgse kokaiinist põhjustatud liikumisaktiivsuse jaoks, klassifitseeriti rotid uuesti madala kokaiiniga reageerivate rühmade (LCR) ja kõrge kokaiiniga reageerivate rühmade (HCR) rühmadesse. (A) HCR-rottidel ilmnes kininooli poolt indutseeritud liikumisaktiivsus märkimisväärselt suuremates annustes 0.3 ja 1.0 mg / kg. * HCR on oluline LCR järgi, p <0.05. (B) Kvinpirooli AUC skoori ja kokaiini AUC skoori vahelise seose määramiseks viidi läbi kogu kohordi analüüs. Kinirooli esialgse tundlikkuse ja kokaiini esialgse tundlikkuse vahel tuvastati märkimisväärne positiivne seos.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g004

Kõrge kvinpirooli tundlikkus ennustab kokaiini taseme suurenemist

Eraldi loomade kohordis loodi mediaansed rühma grupi ülesanded kvinpirooli reageerimiseks (andmeid ei ole näidatud) ja testiti kokaiini (7.5 mg / kg) kohanemist. Seda annust kasutati selles testis, sest see ei anna usaldusväärset tugevat kohtakeskkonda kõigis loomades. Joonis 5 illustreerib nii soolalahuse kui ka kokaiini poolt põhjustatud liikumist 30-i minikorraldustööde ajal. Soola tekitatud liikumises ei täheldatud olulist rühma erinevust (F1,66 = 0.51, p = 0.4784). Igas konditsioneerimissessioonis täheldati soolalahuse tekitatud liikumise olulist vähenemist (F2,66 = 10.91, p <0.0001), kuigi rühmade ja seansside vahel ei olnud olulist koostoimet (F2,66 = 0.59, p = 0.5567). HD2 rottidel oli oluliselt suurem kokaiini põhjustatud liikumine konditsioneerimisseansi ajal võrreldes LD-ga2 rotid (F1,66 = 4.29, p = 0.0462). Seansi peamine mõju ei olnud (F2,66 = 0.77, p = 0.4595) ja olulisi interaktiivseid efekte (F2,66 = 0.60, p = 0.5535), kuigi kvalitatiivselt ilmnes, et esimese kahe konditsioneerimisseansi ajal ilmnes kokaiini põhjustatud liikumisvõime paranemine (Joonis 5). Kõrgendatud kokaiini põhjustatud liikumine HD-s2 loomad konditsioneerimisseansi ajal koondavad meie varasemad tulemused (Joonis 2) ja näitab, et HD2 loomad on kokaiini lokomotoorseid stimuleerivaid omadusi tundlikumad ja võivad prognoosida kokaiini tasu. Kui kogu kohorti analüüsiti kokaiini konditsioneeritud kohtade eelistamise väljaarendamiseks, kasvas kokaiinipaariga sektsiooni järeltöötluses märkimisväärselt aega (t36 = 2.27, p = 0.0295). Kui grupp kaasati analüüsi, oli konditsioneerimise oluline mõju (F1,34 = 6.31, p = 0.0169), mis jällegi viitab sellele, et loomadel tekkis kokaiinipaariga sektsiooni eelistus. Rühma mõju ei olnud (F1,34 = 3.27, p = 0.0793), kuid ilmnes märkimisväärne interaktsioon konditsioneerimise ja rühma vahel (F2,34 = 4.36, p = 0.0443). Järgnevad analüüsid näitasid, et HD2 loomadel esines 7.5 mg / kg kokaiiniga võrreldes rohkem konditsioneeritud koha eelist võrreldes LD-ga2 loomadel pärast konditsioneerimist (t34 = 2.33, p = 0.0258), kuid eelkonditsioneerimiskatsel ei erinenud (t34 = 0.31, p = 0.7619). Need leiud viitavad sellele, et esialgne kinpirooli tundlikkus on seotud kõrgendatud kokaiini tasuga.

thumbnail

Lae:

PowerPointi slaid

suurem pilt (219KB)

originaalpilt (1.44MB)

Joonis 5. HD2 loomadel on suurem tundlikkus kokaiini tasuvale mõjule.

(A) Konditsioneerimiskatsete ajal ei esinenud soolalahusega indutseeritud lokomotoorse aktiivsuse grupi erinevusi. (B) Kliinilistes uuringutes, kus HD oli, esines kokaiiniga indutseeritud aktiivsuse grupis märkimisväärne erinevus2 loomadel esines kogu istungil märkimisväärselt suurem kokaiini põhjustatud lokomotoorne aktiivsus. * HD2 märkimisväärne LD2, p <0.05. (C) Kõigi kohordi loomade analüüsid näitasid pärast konditsioneerimist märkimisväärset, tagasihoidlikku kokaiinist tingitud koha eelistamist. † Eelkonditsioneerimisest märkimisväärne eelkonditsioneerimine, t36 = 2.27, p = 0.0295. (D) Grupianalüüsid näitasid, et ainult HD loomad2 grupis tekkis kokaiinipaariga sektsiooni jaoks eelist, võrreldes LD-ga2 grupp, mis ei tekitanud mingit olulist konditsioneerimist kokaiinipaariga sektsiooni. * HD2 märkimisväärne LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g005

Kõrge kvinpirooli tundlikkus ennustab kokaiini suurenenud manustamist

Eraldi loomakohas loodi mediaansed rühmarühmad, mis vastasid kvinpirooli ravile ja testiti kas sahharoosi või kokaiini iseseisvat manustamist. Joonis 6 illustreerib, et sahharoosi eneseanalüüsi omandamisel ei olnud grupi erinevust (F1,176 = 0.39, p = 0.5406) ja mõlemad rühmad omandati samaväärselt (Sessionid: F8,176 = 18.00, p <0.0001; Grupp × seansi suhtlus: F8,176 = 1.81, p = 0.0775), mis viitab sellele, et need rühmad ei erine tugevamalt operandi vastuse õppimisest. Need samad loomad implanteeriti seejärel kroonilise eluruumiga kateetriga ja neil lubati ise manustada kokaiini. Loomad omandasid algselt kokaiini iseseisva manustamise FR 1i ajakava alusel. HD oli suundumus2 iseseisvalt rohkem kokaiini manustada kui LD2 loomadel FR 1i graafikus, mida analüüsitakse kõikidel istungitel (F1,95 = 3.31, p = 0.0846). Kui istungid keskmistati kõigis FR 1i seanssides, HD2 loomad ise manustasid oluliselt rohkem kokaiini kui LD2 loomad (t19 = 2.63, p = 0.0164, andmeid ei ole näidatud). Kui ajakava viidi läbi FR 5i tugevdamise ajakavaga HD2 loomad, kes manustasid istungite jooksul rohkem kokaiini, nagu ilmnes olulise koostoime tõttu (F4,76 = 3.465, p = 0.0118), kuigi seda efekti ei täheldatud kõigi FR 5i seansside (t19 = 1.51, p = 0.1484, andmeid ei ole näidatud). Seega on suurenenud esialgne kinpirooli tundlikkus seotud suurenenud kokaiini tarbimisega.

thumbnail

Lae:

PowerPointi slaid

suurem pilt (141KB)

originaalpilt (882KB)

Joonis 6. HD2 loomad ise annavad rohkem kokaiini kui LD2 loomadele.

(A) Puudusid rühmade erinevused sahharoosipelletite saamiseks operandi vastuse saamisel. (B) Kontsentratsiooni 1 ja fikseeritud vahekorra 5 vahekorras oli kokaiini infusioonide arvus märkimisväärseid erinevusi. #oluline suundumus HD vahel2 ja LD2 rühmad, p = 0.08, * HD2 märkimisväärne LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g006

Kokaiin suurendab kvinpirooli tundlikkust mõlemas HD-s2 ja LD2 Loomad

On tõestatud, et kroonilised kokaiiniprotseduurid suurendavad D tundlikkust2 DA retseptorid [12], [13], [14], [15]. Seetõttu testisime kõikide loomade kinpirooli tundlikkust pärast kokaiini iseseisvuse protseduuri, et teha kindlaks, kas olemasolevad erinevused D-s2 DA-retseptori tundlikkus püsis pärast kroonilist kokaiini manustamist. See viidi läbi kõikides, va kateetri rikke tõttu kadunud 3 loomadel. Joonis 7 illustreerib, et kokaiini enda manustamine suurendab kinpirooli poolt põhjustatud liikumist võrreldes samade loomadega enne kokaiini manustamist. Kahesuunaline segatud ANOVA näitab, et kokaiini kokkupuude oli peamine (F1,104 = 17.46, p <0.0001) ja kinpirooli annus (F2,104 = 66.73, p <0.0001). Samuti oli märkimisväärne koostoime (F2,104 = 10.61, p <0.0001). Sarnased tulemused saadi enne ja pärast kokaiiniga kokkupuudet genereeritud kinpirooli AUC skooride kasutamisel (t24 = 5.56, p <0.0001). Analüüsisime ka HD erinevusi2 ja LD2 tundlikkuse kohta enne ja pärast kokaiini enese manustamist (Joonis 7). Huvitav on see, et olemasolevad grupierinevused jäid vaatamata kokaiinist põhjustatud parendustele D-s2 retseptori tundlikkus mõlemas rühmas. Seega näitavad analüüsid rühma peamist mõju (F3,98 = 24.21, p <0.0001), kinpirooli annus (F2,98 = 117.50, p <0.0001) ja vastasmõju (F6,98 = 16.03, p <0.0001). Sarnaselt saadi tulemused ka enne ja pärast kokaiiniga kokkupuudet genereeritud kinpirooli AUC skooride abil. Analüüsid paljastavad rühma peamise efekti (F1,23 = 46.05, p <0.0001) ja kokaiini ekspositsioon (F1,23 = 36.26, p <0.0001), kuid mitte interaktsiooni (F1,23 = 3.45, p = 0.0760). Need leiud viitavad sellele, et kuigi kinpirooli tundlikkus enne kokaiini enese manustamist ennustab kokaiini reageerimist tulevikus, tekitavad mõlemad populatsioonid pärast kokaiini manustamist kinipirooli risttundlikkust.

thumbnail

Lae:

PowerPointi slaid

suurem pilt (214KB)

originaalpilt (1.17MB)

Joonis 7. Kokaiini iseseisev manustamine suurendab D2 DA retseptori tundlikkus mõlemas LD-s2 ja HD2 rottidel.

(A) Kvinpirooli AUC skoor suurenes kogu loomade kohordis, keda testiti pärast kokaiini eneseannustamist. * Pärast kokaiini märkimisväärset taset enne kokaiini, p <0.05 (B). Samuti täheldati seda võimendust kõigi kinpirooli annuste korral. * Pärast kokaiini märkimisväärset taset enne kokaiini, p <0.05. (C ja D) Kokaiinist põhjustatud D2 DA retseptori tundlikkus ilmnes mõlemas LD-s2 ja HD2 rühmad, mis kasutavad nii kinpirooli AUC skoori kui ka toore lokomotoorse skoori kogu kinpirooli annuse ja vastuse kõveral. * Pärast kokaiini märkimisväärset taset enne kokaiini, p <0.05. Huvitav on see, et grupierinevused püsisid ka pärast kokaiiniga kokkupuudet. † HD2 märkimisväärne LD2, p <0.05.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.g007

Arutelu

Siin kirjeldatud tulemused näitavad, et individuaalsed erinevused kinolirooli lokomotoorse reageerimisvõime osas ennustavad kokaiini põhjustatud käitumisreeglit. See on esimene näide, et erinevused D tundlikkuses2 DA-retseptorid ennustavad erinevalt kokaiini põhjustatud liikumist, kohtade eelistust ja eneseanalüüsi. Rotid liigitati HD-ks2, kõrge lokomotoorse aktiveerumisega vastusena kinpiroolravile, näitab suurenenud kokaiini poolt põhjustatud lokomotoorne aktiivsus, suurenenud kokaiini tasu ja ise manustada kokaiini suuremates kogustes võrreldes rottidega, kes on liigitatud LD-ks2 mis on vähendanud lokomotoorse aktivatsiooni vastuseks quinpirole. Tähtis on, HD kategooriad2 ja LD2 ei ole paralleelsed erinevused uue keskkonna uurimisel, mis on osutunud kokaiini reageerimisele ennustavaks. Rottide kategoriseerimine nende esialgse kokaiini tundlikkuse alusel (HCR ja LCR) vastas quinpirole tundlikkuse erinevustele, mis viitab sellele, et nende kahe käitumusliku omaduse vahel võivad olla individuaalsed erinevused. Tehti kindlaks, et HD kategoriseerimine2 ja LD2 ei vastanud kinpirooli poolt indutseeritud lokomotsiooni pärssimisele, mida eeldatavasti vahendab presünaptiline D2 DA retseptori stimuleerimine [23], [24], [25]. Seetõttu kahtlustame, et HD2 ja LD2 rühma iseloomustamine kvinpirooli liikumises peegeldab tõenäoliselt postsünaptilise D tundlikkuse erinevusi2 DA retseptorid. Siiski on teada, et kinpirool toimib D-ga mõningase selektiivsusega3 DA retseptorid [32]. Tegelikult on oletatud, et madalad kinopirooli doosid suurendavad suukaudset käitumist ja haarav käitumist isastel rottidel koostoime D-ga.3 DA retseptorid [33], [34]. Seega, kui me spekuleerime, et kinpirooli poolt põhjustatud liikumine peegeldab postsünaptilist D2 DA retseptori stimulatsioon, on võimalik, et D3 DA-retseptorid võivad mängida rolli kvinpirooli käitumises.

Mezokortikolimbilise DA ahelas toimuvad muutused on pikka aega kaasatud nii psühhostimulandi kasutamisele kui ka korduva psühhostimulandi kasutamisele. D2 DA-retseptor on saanud erakordse tähelepanu tõttu tähelepanekud, et paljude kuritarvitamise ravimite krooniline manustamine vähendab D-d2 DA retseptori sidumine striatumis, mis viitab sellele, et uimastitarbimine tekitab neid muutusi [6]. Kuid teised tõendid näitavad, et D2 DA-retseptori ekspressioon võib samuti vastata haavatavustegurile. Seega oli ka sõltuvusega isikutel, kes teatasid metüülfenidaadi suurematest ravimi „meeldivustest”, samuti madalamad D-tasemed2 DA retseptorid striatumis [7]. Loomamudeli abil täheldati, et D-d ekspresseeritakse üle2 DA-retseptor ventraalses striatumis vähendab kokaiini eneseanalüüsi [9]. Need tulemused viitavad D-i ekspressioonile2 DA-retseptorid võivad ennustada tulevast kokaiinitarbimist, kuigi kumbki uuring ei käsitle D-i tundlikkust2 DA-retseptor võib vastata reageerimisele psühhostimulantidele.

On mitmeid tõendeid, mis viitavad sellele, et metabotroopsete retseptorite ekspressioonitasemeid saab lahutada retseptori tundlikkusest, et algatada rakusisese signaaliülekanne ja mõjutada raku aktiivsust. Näiteks täheldati dissotsiatsiooni rottidel pärast kokaiini liigset manustamist. Seega väheneb D2 DA retseptor Bmax täheldati D vähenemist2 DA retseptori ekspressioon pärast kokaiini manustamist, samas kui G-valgu aktivatsiooni samaaegset suurenemist täheldati vastusena D-le2 DA retseptori stimulatsioon nendes samades loomades [10]. See vastab arusaamale, et kokaiini füüsilisest manustamisest suureneb kõrge afiinsusega D ekspressioon2 DA-retseptorid, mõjutamata tingimata D üldist ekspressiooni2 DA retseptorid [11]. Meie uuringud näitavad, et individuaalsed erinevused käitumissuutlikkuses D suhtes2 DA-retseptori stimuleerimine ennustab kokaiiniga põhjustatud liikumisele, tasule ja tugevdamisele reageerimist. Täpsemalt, kõrgema D-ga loomad2 DA retseptori käitumuslik tundlikkus, olenemata sellest, kas see on kõrge afiinsusega D suurem ekspressioon2 DA-retseptorid, suurenenud G-valgu aktivatsioon või muu rakumehhanism soodustavad loomadele suuremat kokaiini tundlikkust, tasu ja tugevdamist. Ei ole kindlaks määratud, kas HD2 ja LD2 rotid erinevad D ekspressioonist2 DA retseptorid ja / või G valgu aktiveerimine.

Individuaalsete erinevuste uurimine kui narkootikumide tundlikkuse ennustaja, tasu ja sõltuvust tekitavate käitumuslike muutuste areng on olnud haavatavustegurite kindlaksmääramiseks pikaajaline lähenemine. Üks tõestatud loomade mudeleid kasutab harjumuspärasust uuele keskkonnale, et klassifitseerida loomad kas madala või kõrge vastajaga (vastavalt LR või HR); [26]). Selles mudelis avaldavad HR rottidel suuremat lokomotoorset vastust ägeda kokaiini suhtes ja kergemini manustada väikeseid psühhostimulantide annuseid võrreldes LR rottidega [26], [27], [35], [36]. Huvitavad on ka HR ja LR rottidel erinevused D-s2 DA retseptori ekspressioon, kus HR rottidel on vähenenud Bmax of 3H-raclopriidi sidumine ja D2 DA retseptori mRNA tuumas accumbensis [37]. Need erinevused ei kajastu käitumise tundlikkuses D suhtes2 DA-retseptori stimuleerimine, kuna me ei täheldanud HR- ja LR-rottide vahelisi erinevusi kinpirooli poolt põhjustatud liikumises, mis kinnitas varasemaid tulemusi [38]. Seevastu analoogne uuring, kus rotte selektiivselt aretati erinevuste suhtes uudsuse suhtes, olid suured uudsuse vastajad suurema afiinsusega D osakaalu.2 retseptorite [39], [40]. Suure uudsusega reageerimisel kasvatatud rottidel oli ka suurem kvinpiroolitundlikkus, suurenenud reageerimine kokaiiniga seotud vihjetele ja suurenenud käitumishäired, leiud, mis on sarnased mõnede meie tähelepanekutega. On ebaselge, kas erinevused HR ja LR rottide vahel D2 DA-retseptori ekspressioon peegeldab sünaptilisi või post-sünaptilisi muutusi või muutusi mõlemas D populatsioonis2 DA retseptorid. Üks uuring näitas, et HR rottidel on D-i tundlikkus2 autoreceptorid ventraalses tegmentaalses piirkonnas, aga ei ole teada, kas post-sünaptilise D tundlikkus2 DA-retseptorid striaalterminaalsetes piirkondades on HR- ja LR-rottide vahel erinevad [41]. Arvestades mõningaid vastuolusid meie tähelepanekutes ja varasemates tähelepanekutes, kahtlustame, et meie D2 DA-retseptori rühma iseloomustamine vastab tõenäoliselt mehhanismidele, mis erinevad üldistest lokomotoorsetest vastustest uudsuse ja uurimusliku käitumise suhtes.

Veel üks hiljuti välja töötatud individuaalsete erinevuste loommudel kasutab HCR ja LCR rottide määramiseks kokaiini algset lokomotoorset vastust [28]. See mudel on näidanud, et LCR rottidel on suurem kokaiini sensibiliseerimise areng [29], paranenud konditsioneeritud kohtade eelistamine kokaiinile [30]ja neil on kõrgemad progressiivsed suhted, kui HCR rottidel [31]. Need tulemused viitavad sellele, et kokaiini madala reageeringuga loomad võivad kokaiini sõltuvuse suhtes olla tundlikumad. Me täheldasime, et HD2 rottidel on suurem algne reaktsioon kokaiinile, arendab kokaiiniga konditsioneeritud kohtade eelistust kergemini ja iseseisvalt rohkem kokaiini fikseeritud vahekorra graafikutega võrreldes LD-ga2 rottidel. Püüdes seostada oma tulemused nendega, kes kasutavad HCR / LCR-i iseloomustust, iseloomustasime oma loomi uuesti nende algse kokaiini liikumisvastase reaktsiooni alusel. Seda meetodit kasutades täheldasime, et HCR rottidel oli oluliselt suurem D2 DA retseptori tundlikkus võrreldes LCR rottidega. Kuigi need tulemused on mõnevõrra vastuolulised, sest me leiame, et see on kõrgem2 DA-retseptori tundlikkus vastab varasematel uuringutel LCR-i rottidele rohkem meeldivatele käitumistele (nt kõrgem kokaiini liikumine, kokaiini CPP, suurenenud kokaiini eneseanalüüs); ise manustada rohkem kokaiini [42], [43].

Võib esineda määratlemata neurobioloogilisi aluseid, mis vastavad sellele erinevusele või võivad peegeldada mitmeid eksperimentaalseid erinevusi. Esiteks, me ei korrigeerinud täpselt avaldatud protseduure HCR / LCR iseloomustamiseks. Me kasutasime kokaiini esialgset vastust laiemalt. Seega kukkusime kokku 2i kokaiini annustes (5 ja 15 mg / kg) ja testimine viidi läbi kahe tunni jooksul. See erineb oluliselt 30-minuti hindamisest pärast 10 mg / kg kokaiini kasutamist, mida kasutati eelnevates HCR / LCR uuringutes. Teiseks viidi kokaiini lokomotoorne testimine läbi pärast esialgset kvinpirooli tundlikkuse hindamist samades liikumisaktiivsuse kambrites. On ebaselge, kuidas see kogemus võis segada järgnevat kokaiini liikumiskatset. Lõpuks kasutasime konditsioneeritud kohtade eelistuste hindamisel erinevaid protseduure (ip vs iv kokaiini süstid) ja meie iseseisvad uuringud viidi läbi pärast olulist sahharoosi enesesüsteemi manustamist. Tegelikult meenutab veel üks hiljutine uuring, milles kasutati enne kokaiini enesetäiendamist täheldatud toiduainete koolitust, rohkem tulemusi, mis viitavad sellele, et see võib olla oluline menetluslik kaalutlus [44]. Kokkuvõttes võivad need protseduurilised erinevused kahjustada meie võimet otseselt võrrelda meie uuringuid HCR / LCR iseloomustusega uuringutega.

Hoolimata algsest tundlikkusest D suhtes2 DA-retseptori stimuleerimine võib peegeldada haavatavustegurit, mis aitab suurendada psühhostimulantide kasutamist. Meie tähelepanekud kasutavad erinevusi D-s2 DA-retseptori tundlikkus rottidel, kes ei ole varem ravitud, uimastitarbimata. On võimalik, et geneetilised või keskkonnategurid võivad mõjutada D2 DA retseptori tundlikkus muudab mõned isikud haavatavaks või resistentseks psühhostimulantide käitumuslike mõjude suhtes. Näiteks on tõestatud, et kasvutingimused ja sotsiaalsed hierarhiad mõjutavad D ekspressiooni2 DA retseptorid. Eralduskorpus on seotud D vähenemisega2 DA retseptori ekspressioon [45], kuigi teised teatavad, et retseptori ekspressioon ei muutu ega muutu D käitumise tundlikkuses2 DA retseptorid [46]. Sotsiaalselt peetavate loomade puhul võib sotsiaalne domineerimine mõjutada D väljendust2 DA-retseptorid, kus domineerivad loomad näitasid D-d2 DA-retseptori ekspressioon ja nad on resistentsed kokaiini eneseanalüüsile [47], [48]. Arvestades, et meie loomad olid individuaalselt paigutatud, ei olnud sotsiaalsed hierarhiad tõenäoliselt kaasa aidanud, kuigi varajase elu sotsiaalsed ja / või stressirohked kogemused võisid mõjutada D-d.2 DA retseptori tundlikkus [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55].

Kokkuvõttes näitame, et kõrge algse tundlikkusega D rottide mõju suhtes2 DA retseptori stimuleerimine, HD2 rottidel, on suurema tundlikkusega kokaiini lokomotoorse tundlikkuse, kokaiini tasu ja kokaiini võtmise suhtes võrreldes LD-ga2 rottidel, kelle esialgne tundlikkus D-i poolt tekitatud liikumisvõime suhtes on väike2 DA retseptori stimuleerimine. See on esimene demonstratsioon, mida D2 DA-retseptori tundlikkus on fenotüüp, mis esindab kokaiinitarbimise suhtes suuremat vastuvõtlikkust, arvestades kokaiini käitumuslike mõjude ägenemist. Tulevaste uuringute eesmärk on teha kindlaks, kas D2 DA-retseptori tundlikkus on seotud käitumusliku sensibiliseerimise ja kokaiinisõltuvuse fenotüüpide suurema arenguga ning sellega seotud muutustega mesokortikolimbilise DA süsteemi neurobioloogias.

Tugiteave

Joonis_S1.tif

http://s3-eu-west-1.amazonaws.com/previews.figshare.com/1267025/preview_1267025.jpg

  • 1 / 2
  •  
  •  
  •  

viigipuuosa

lae alla

Kinpirooli poolt põhjustatud liikumise levik ühel loomarühmas. (A) Liikumisaktiivsuse skooride (tala purunemised / tunnid) jaotumine tõusva seansi kvinpirooli doosi vastuse testimise ajal. Andmeklastrites olevad tumehall horisontaalsed jooned kujutavad iga annuse mediaanskoori. (B) Arvutatud pindala jaotumine kõvera (AUC) skoori alusel iga looma puhul kolme kinpirooli annuse vahel. Tumehalliga täidetud andmepunkt ja punktiirjoon esindavad mediaanskoori (M =

Joonis S1.

Kinpirooli poolt põhjustatud liikumise levik ühel loomarühmas. (A) Liikumisaktiivsuse skooride (tala purunemised / tunnid) jaotumine tõusva seansi kvinpirooli doosi vastuse testimise ajal. Andmeklastrites olevad tumehall horisontaalsed jooned kujutavad iga annuse mediaanskoori. (B) Arvutatud pindala jaotumine kõvera (AUC) skoori alusel iga looma puhul kolme kinpirooli annuse vahel. Tumehalliga täidetud andmepunkt ja punktiirjoon esindavad mediaanskoori (M =

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s001

(TIF)

Joonis S2.

LD2 ja HD2 rühmad ei erinenud oma D-s2 dopamiini autoretseptori tundlikkus. (A) Arvutatud skooride jaotus (% baasväärtusest) 0.1 mg / kg kinpirooli kohta LD \ t2 ja HD2 rühmad. Baasjoone aktiivsus vastab soolalahuse indutseeritud lokomotoorse aktiivsusega tunnis enne 0.1 mg / kg kinpirooli manustamist seansianalüüsi testimise protseduuril. (B) Rühma keskmised (± sem) D puhul2 autoretseptori tundlikkuse skoor ei näidanud olulisi rühma erinevusi.

doi: 10.1371 / journal.pone.0078258.s002

(TIF)

Autori panused

Kujundanud ja kujundanud katsed: RKB KEM. Viidi läbi katsed: KEM. Analüüsiti andmeid: RKB. Toetatud reaktiivid / materjalid / analüüsivahendid: RKB KEM. Kirjutas raamatu: RKB.

Tehtud tööd

  1. 1. Wagner FA, Anthony JC (2002) Alates esimesest uimastitarbimisest uimastisõltuvusele; marihuaanast, kokaiinist ja alkoholist sõltumise riski arenguperioodid. Neuropsühharmakoloogia: Ameerika Neuropsühhofarmakoloogia Kolledži ametlik väljaanne 26: 479 – 488. doi: 10.1016 / s0893-133x (01) 00367-0
  2. 2. Piazza PV, Le Moal ML (1996) Ravimi kuritarvitamise haavatavuse patofüsioloogiline alus: stressi, glükokortikoidide ja dopamiinergiliste neuronite vahelise koostoime roll. Farmakoloogia ja toksikoloogia iga-aastane ülevaade 36: 359 – 378. doi: 10.1146 / annurev.pa.36.040196.002043
  3. Vaata artiklit
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Scholar
  6. Vaata artiklit
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Scholar
  9. Vaata artiklit
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Scholar
  12. Vaata artiklit
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Scholar
  15. Vaata artiklit
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Scholar
  18. Vaata artiklit
  19. PubMed / NCBI
  20. Google Scholar
  21. Vaata artiklit
  22. PubMed / NCBI
  23. Google Scholar
  24. Vaata artiklit
  25. PubMed / NCBI
  26. Google Scholar
  27. Vaata artiklit
  28. PubMed / NCBI
  29. Google Scholar
  30. Vaata artiklit
  31. PubMed / NCBI
  32. Google Scholar
  33. Vaata artiklit
  34. PubMed / NCBI
  35. Google Scholar
  36. Vaata artiklit
  37. PubMed / NCBI
  38. Google Scholar
  39. Vaata artiklit
  40. PubMed / NCBI
  41. Google Scholar
  42. Vaata artiklit
  43. PubMed / NCBI
  44. Google Scholar
  45. Vaata artiklit
  46. PubMed / NCBI
  47. Google Scholar
  48. Vaata artiklit
  49. PubMed / NCBI
  50. Google Scholar
  51. Vaata artiklit
  52. PubMed / NCBI
  53. Google Scholar
  54. Vaata artiklit
  55. PubMed / NCBI
  56. Google Scholar
  57. Vaata artiklit
  58. PubMed / NCBI
  59. Google Scholar
  60. Vaata artiklit
  61. PubMed / NCBI
  62. Google Scholar
  63. Vaata artiklit
  64. PubMed / NCBI
  65. Google Scholar
  66. Vaata artiklit
  67. PubMed / NCBI
  68. Google Scholar
  69. Vaata artiklit
  70. PubMed / NCBI
  71. Google Scholar
  72. Vaata artiklit
  73. PubMed / NCBI
  74. Google Scholar
  75. Vaata artiklit
  76. PubMed / NCBI
  77. Google Scholar
  78. Vaata artiklit
  79. PubMed / NCBI
  80. Google Scholar
  81. Vaata artiklit
  82. PubMed / NCBI
  83. Google Scholar
  84. Vaata artiklit
  85. PubMed / NCBI
  86. Google Scholar
  87. Vaata artiklit
  88. PubMed / NCBI
  89. Google Scholar
  90. Vaata artiklit
  91. PubMed / NCBI
  92. Google Scholar
  93. Vaata artiklit
  94. PubMed / NCBI
  95. Google Scholar
  96. Vaata artiklit
  97. PubMed / NCBI
  98. Google Scholar
  99. Vaata artiklit
  100. PubMed / NCBI
  101. Google Scholar
  102. Vaata artiklit
  103. PubMed / NCBI
  104. Google Scholar
  105. Vaata artiklit
  106. PubMed / NCBI
  107. Google Scholar
  108. Vaata artiklit
  109. PubMed / NCBI
  110. Google Scholar
  111. Vaata artiklit
  112. PubMed / NCBI
  113. Google Scholar
  114. Vaata artiklit
  115. PubMed / NCBI
  116. Google Scholar
  117. Vaata artiklit
  118. PubMed / NCBI
  119. Google Scholar
  120. Vaata artiklit
  121. PubMed / NCBI
  122. Google Scholar
  123. Vaata artiklit
  124. PubMed / NCBI
  125. Google Scholar
  126. Vaata artiklit
  127. PubMed / NCBI
  128. Google Scholar
  129. Vaata artiklit
  130. PubMed / NCBI
  131. Google Scholar
  132. Vaata artiklit
  133. PubMed / NCBI
  134. Google Scholar
  135. Vaata artiklit
  136. PubMed / NCBI
  137. Google Scholar
  138. Vaata artiklit
  139. PubMed / NCBI
  140. Google Scholar
  141. Vaata artiklit
  142. PubMed / NCBI
  143. Google Scholar
  144. Vaata artiklit
  145. PubMed / NCBI
  146. Google Scholar
  147. Vaata artiklit
  148. PubMed / NCBI
  149. Google Scholar
  150. Vaata artiklit
  151. PubMed / NCBI
  152. Google Scholar
  153. Vaata artiklit
  154. PubMed / NCBI
  155. Google Scholar
  156. Vaata artiklit
  157. PubMed / NCBI
  158. Google Scholar
  159. Vaata artiklit
  160. PubMed / NCBI
  161. Google Scholar
  162. Vaata artiklit
  163. PubMed / NCBI
  164. Google Scholar
  165. 3. Swanson LW (1982) Ventraalse tegmentaala ja sellega külgnevate piirkondade väljaulatuvad osad: kombineeritud fluorestseeruv retrospektiivne märgistusaine ja immunofluorestsentsuuring rottidel. Ajuuuringute bülletään 9: 321 – 353. doi: 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9
  166. 4. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ (1987) Kokaiiniretseptorid dopamiini transporteritel on seotud kokaiini iseseisva manustamisega. Teadus 237: 1219 – 1223. doi: 10.1126 / science.2820058
  167. 5. Anderson SM, Pierce RC (2005) Kokaiini poolt põhjustatud muutused dopamiini retseptori signalisatsioonis: mõju tugevdamisele ja taastamisele. Pharmacol Ther 106: 389 – 403. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2004.12.004
  168. 6. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Dopamiini roll uimastite kuritarvitamisel ja sõltuvuses. Neurofarmakoloogia 56 Suppl 13 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  169. 7. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ jt. (1999) Prognoos, kuidas tugevdada inimeste psühhostimulantide vastuseid aju dopamiini D2 retseptorite tasemega. Ameerika psühhiaatriaajakiri 156: 1440 – 1443.
  170. 8. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, et al. (2002) Dopamiini D2-tüüpi retseptorite roll kokaiini eneses manustamisel: uuringud D2-i retseptori mutantsete hiirtega ja uudsed D2-retseptori antagonistid. Neuroteaduse ajakiri: Neuroteaduste ühingu ametlik ajakiri 22: 2977 – 2988.
  171. 9. Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H, Volkow ND (2008) D2R DNA ülekandumine tuuma accumbensesse nõrgendab kokaiini manustamist rottidel. Synapse 62: 481 – 486. doi: 10.1002 / syn.20523
  172. 10. Bailey A, Metaxas A, Yoo JH, McGee T, Kitchen I (2008) D2 retseptori seondumise vähenemine, kuid D2-stimuleeritud G-valgu aktivatsiooni, dopamiini transporteri sidumise ja käitumusliku sensibiliseerimise suurenemine kroonilise suureneva annusega ravitud hiirtel kokaiini manustamise paradigma. Eur J Neurosci 28: 759 – 770. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06369.x
  173. 11. Briand LA, Flagel SB, Seeman P, Robinson TE (2008) Kokaiini iseseisev manustamine põhjustab dopamiini D2 High retseptorite püsivat suurenemist. Euroopa neuropsühharmakoloogia: Euroopa Neuropsühhofarmakoloogia Kolledži ajakiri 18: 551 – 556. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002
  174. 12. Bachtell RK, Choi KH, Simmons DL, Falcon E, Monteggia LM, et al. (2008) GluR1i ekspressiooni roll tuumaklundides neuronites kokaiini sensibiliseerimisel ja kokaiini otsimisel. Eur J Neurosci 27: 2229 – 2240. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06199.x
  175. 13. Collins GT, Truong YN, Levant B, Chen J, Wang S et al. (2011) Rottide käitumine sensibiliseerimine kokaiiniga: tõendid dopamiini D3 ja D2 retseptori tundlikkuse ajaliste erinevuste kohta. Psühhofarmakoloogia 215: 609 – 620. doi: 10.1007 / s00213-010-2154-7
  176. 14. Edwards S, Whisler KN, Fuller DC, Orsulak PJ, Self DW (2007) Sõltuvusega seotud muutused D1 ja D2 dopamiini retseptori käitumuslikes reaktsioonides pärast kroonilist kokaiini manustamist. Neuropsühharmakoloogia 32: 354 – 366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062
  177. 15. Ujike H, Akiyama K, Otsuki S (1990) D-2, kuid mitte D-1i dopamiini agonistid tekitavad rottidel suurenenud käitumuslikku vastust pärast subkroonilist ravi metamfetamiini või kokaiiniga. Psühhofarmakoloogia (Berl) 102: 459 – 464. doi: 10.1007 / bf02247125
  178. 16. Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW (2005) Dopamiini agonistide ja antagonistide tuumakultuuri manustamise mõju kokaiini ja kokaiini otsivatele käitumisele rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 183: 41 – 53. doi: 10.1007 / s00213-005-0133-1
  179. 17. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Vanderschuren LJ (1999) Dopamiinergilised mehhanismid vahendavad kokaiini ja heroiini otsimist pärast IV ravimi pikaajalist katkestamist. Psühhofarmakoloogia (Berl) 143: 254 – 260. doi: 10.1007 / s002130050944
  180. 18. Dias C, Lachize S, Boilet V, Huitelec E, Cador M (2004) Dopamiinergiliste ainete erinev mõju lokomotoorse ülitundlikkuse ja kokaiinitootmise ja toidu otsimise käitumise taastamisele. Psühhofarmakoloogia 175: 105 – 115. doi: 10.1007 / s00213-004-1839-1
  181. 19. Khroyan TV, Barrett-Larimore RL, Rowlett JK, Spealman RD (2000) Dopamiini D1- ja D2-tüüpi retseptorite mehhanismid kokaiini otsivate käitumiste suhtes: selektiivsete antagonistide ja agonistide toime. J Pharmacol Exp Ther 294: 680 – 687.
  182. 20. Schmidt HD, Pierce RC (2006) D1-tüüpi ja D2-tüüpi sarnaste dopamiiniretseptorite kooperatiivne aktivatsioon tuuma accumbens'i kestas on vajalik kokaiini otsiva käitumise taastamiseks rottidel. Neuroteadus 142: 451 – 461. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.004
  183. 21. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ (1996) D1- ja D2-tüüpi dopamiiniretseptori agonistide kokaiini otsiva käitumise moduleerimine. Teadus 271: 1586 – 1589. doi: 10.1126 / science.271.5255.1586
  184. 22. O'Neill CE, LeTendre ML, Bachtell RK (2012) Adenosiin A2A retseptorid tuuma accumbensis kahesuunaliselt muudavad kokaiini otsimise rottidel. Neuropsühharmakoloogia: Ameerika Neuropsühhofarmakoloogia Kolledži ametlik väljaanne 37: 1245 – 1256. doi: 10.1038 / npp.2011.312
  185. 23. Valge FJ, Wang RY (1986) Elektrofüsioloogilised tõendid nii D-1 kui ka D-2 dopamiini retseptorite olemasolu kohta rottide tuumas. Neuroteaduse ajakiri: Neuroteaduste ühingu ametlik ajakiri 6: 274 – 280.
  186. 24. Hu XT, Wang RY (1988) Dopamiini D2 retseptori agonisti LY-141865 poolt tuumaklundide neuronite desinhibeerimine: takistatud 6-OHDA eeltöötlusega. Ajuuuringud 444: 389 – 393. doi: 10.1016 / 0006-8993 (88) 90953-5
  187. 25. Eilam D, Szechtman H (1989) D-2i agonist-kinpirooli bifaasiline toime liikumisele ja liikumisele. Euroopa farmakoloogia ajakiri 161: 151 – 157. doi: 10.1016 / 0014-2999 (89) 90837-6
  188. 26. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H (1989) Faktorid, mis ennustavad individuaalset haavatavust amfetamiini eneseanalüüsiga. Teadus 245: 1511 – 1513. doi: 10.1126 / science.2781295
  189. 27. Piazza PV, Deroche-Gamonent V, Rouge-Pont F, Le Moal M (2000) Vertikaalsed nihked iseenesest annuse-vastuse funktsioonides ennustavad narkootikumide suhtes haavatavat fenotüüpi, mis on sõltuvusele sattunud. J Neurosci 20: 4226 – 4232.
  190. 28. Gulley JM, Hoover BR, Larson GA, Zahniser NR (2003) Individuaalsed erinevused kokaiini põhjustatud lokomotoorse aktiivsuse suhtes rottidel: käitumuslikud omadused, kokaiini farmakokineetika ja dopamiini transporter. Neuropsühharmakoloogia: Ameerika Neuropsühhofarmakoloogia Kolledži ametlik väljaanne 28: 2089 – 2101. doi: 10.1038 / sj.npp.1300279
  191. 29. Sabeti J, Gerhardt GA, Zahniser NR (2003) Individuaalsed erinevused kokaiinist põhjustatud lokomotoorse sensibiliseerimise puhul madala ja kõrge kokaiini lokomotoorse vastusega rottidel on seotud dopamiini kliirensi diferentsiaalse inhibeerimisega tuumaklundis. Farmakoloogia ja eksperimentaalsete ravimite ajakiri 305: 180 – 190. doi: 10.1124 / jpet.102.047258
  192. 30. Allen RM, Everett CV, Nelson AM, Gulley JM, Zahniser NR (2007) Madal ja kõrge lokomotoorne reageerimine kokaiinile ennustab intravenoosset kokaiiniga konditsioneeritud kohtade eelistamist isastel Sprague-Dawley rottidel. Farmakoloogia, biokeemia ja käitumine 86: 37 – 44. doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.005
  193. 31. Mandt BH, Schenk S, Zahniser NR, Allen RM (2008) Isikute Sprague-Dawley rottide individuaalsed erinevused kokaiini poolt põhjustatud lokomotoorse aktiivsuse osas ja nende omandamine ja motivatsioon ise manustada kokaiini. Psühhofarmakoloogia 201: 195 – 202. doi: 10.1007 / s00213-008-1265-x
  194. 32. Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990) Uue dopamiini retseptori (D3) molekulaarne kloonimine ja iseloomustamine neuroleptikumide sihtmärgiks. Loodus 347: 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0
  195. 33. Kostrzewa RM, Brus R (1991) Kas dopamiini agonist indutseerib D3-i vahendatud sündmus? Bioteadused 48: PL129. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90619-m
  196. 34. Kurashima M, Yamada K, Nagashima M, Shirakawa K, Furukawa T (1995) Ohtlike dopamiini D3 retseptori agonistide, 7-OH-DPAT ja kinpirooli toime rottidele ärkvel, stereotüüpidel ja kehatemperatuuril. Farmakoloogia, biokeemia ja käitumine 52: 503 – 508. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00103-4
  197. 35. Deminiere JM, Piazza PV, Le Moal M, Simon H (1989) Eksperimentaalne lähenemine individuaalsele haavatavusele psühhostimulantide sõltuvuse suhtes. Neuroteadus ja bioloogiline käitumine 13: 141 – 147. doi: 10.1016 / s0149-7634 (89) 80023-5
  198. 36. Konksud MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB Jr (1991) Individuaalsed erinevused lokomotoorse aktiivsuse ja sensibiliseerimise osas. Farmakoloogia, biokeemia ja käitumine 38: 467 – 470. doi: 10.1016 / 0091-3057 (91) 90308-o
  199. 37. Konksud MS, Juncos JL, Justice JB Jr, Meiergerd SM, Povlock SL jt. (1994) Individuaalne lokomotoorne vastus uudsusele ennustab selektiivseid muutusi D1 ja D2 retseptorites ja mRNA-des. Neuroteaduse ajakiri: Neuroteaduste ühingu ametlik ajakiri 14: 6144 – 6152.
  200. 38. Hooks MS, Jones DN, Holtzman SG, Juncos JL, Kalivas PW jt. (1994) Individuaalsed erinevused käitumises pärast amfetamiini, GBR-12909i või apomorfiini, kuid mitte SKF-38393i või kinpirooli. Psühhofarmakoloogia 116: 217 – 225. doi: 10.1007 / bf02245065
  201. 39. Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ jt. (2010) Geneetilise haavatavuse loomade mudel käitumishäirete ja tasuvusega seotud vihjete suhtes reageerimise suhtes: sõltuvus sõltuvusest. Neuropsühharmakoloogia: Ameerika Neuropsühhofarmakoloogia Kolledži ametlik väljaanne 35: 388 – 400. doi: 10.1038 / npp.2009.142
  202. 40. Seeman P, Weinshenker D, Quirion R, Srivastava LK, Bhardwaj SK jt. (2005) Dopamiini ülitundlikkus korreleerub D2High-olekutega, mis tähendab paljusid teid psühhoosile. Proc Natl Acad Sci USA 102: 3513 – 3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102
  203. 41. Marinelli M, White FJ (2000) Suurenenud haavatavus kokaiini enda manustamise suhtes on seotud keskmise aju dopamiini neuronite suurenenud impulsi aktiivsusega. J Neurosci 20: 8876 – 8885.
  204. 42. Fattore L, Piras G, Corda MG, Giorgi O (2009) Rooma kõrge ja madala vältimise rottide jooned erinevad intravenoosse kokaiini eneseanalüüsi, säilitamise, väljasuremise ja taastamise poolest. Neuropsühharmakoloogia: Ameerika Neuropsühhofarmakoloogia Kolledži ametlik väljaanne 34: 1091 – 1101. doi: 10.1038 / npp.2008.43
  205. 43. Giorgi O, Piras G, Corda MG (2007) Psühheneetiliselt valitud rooma kõrge ja madala vältimisega rottide read: mudel, mille abil uurida individuaalset haavatavust narkomaania suhtes. Neuroteadus ja bioloogiline käitumine 31: 148 – 163. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2006.07.008
  206. 44. Schramm-Sapyta NL, Cauley MC, Stangl DK, Glowacz S, Stepp KA jt. (2011) Individuaalsete ja arenguhäirete erinevused vabatahtlikus kokaiini tarbimises rottidel. Psühhofarmakoloogia 215: 493 – 504. doi: 10.1007 / s00213-011-2216-5
  207. 45. Rilke O, mai T, Oehler J, Wolffgramm J (1995) Elamu tingimuste ja etanooli tarbimise mõju rottide D2, 5-HT1A ja bensodiasepiini retseptorite seondumisomadustele. Farmakoloogia, biokeemia ja käitumine 52: 23 – 28. doi: 10.1016 / 0091-3057 (95) 00093-c
  208. 46. Del Arco A, Zhu S, Terasmaa A, Mohammed AH, Fuxe K (2004) Sotsiaalse isolatsiooni poolt põhjustatud uudsuse hüperaktiivsus ei ole korrelatsioonis D2 retseptori funktsiooni muutustega ja sidumisega striatumis. Psühhofarmakoloogia 171: 148 – 155. doi: 10.1007 / s00213-003-1578-8
  209. 47. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, liin SW jt. (1998) Sotsiaalse staatuse mõju striataalse dopamiini D2 retseptori sidumisomadustele cynomolgus-ahvidel, hinnatud positronemissioontomograafia abil. Sünaps 29: 80–83. doi: 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199805) 29: 1 <80 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-7
  210. 48. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR jt. (2002) Sotsiaalne domineerimine ahvidel: dopamiini D2-retseptorid ja kokaiini enese manustamine. Nat Neurosci 5: 169 – 174. doi: 10.1038 / nn798
  211. 49. Papp M, Muscat R, Willner P (1993) Dopamiini agonisti tasuv ja liikuv stimuleeriv toime pärast kroonilist kerget stressi. Psühhofarmakoloogia 110: 152 – 158. doi: 10.1007 / bf02246965
  212. 50. Papp M, Klimek V, Willner P (1994) Dopamiini D2 retseptori seondumise paralleelsed muutused kroonilise kerge stressi poolt indutseeritud anhedooniaga seonduva limbilise eesmise aju ees ja selle pöördumine imipramiini poolt. Psühhofarmakoloogia 115: 441 – 446. doi: 10.1007 / bf02245566
  213. 51. Puglisi-Allegra S, Kempf E, Schleef C, Cabib S (1991) Korduv stressiravim mõjutab erinevalt aju dopamiini retseptori alatüüpe. Bioteadused 48: 1263 – 1268. doi: 10.1016 / 0024-3205 (91) 90521-c
  214. 52. Henry C, Guegant G, Cador M, Arnauld E, Arsaut J, et al. (1995) Rottide sünnieelne stress soodustab amfetamiini poolt põhjustatud sensibiliseerimist ja kutsub esile pikaajalisi muutusi dopamiini retseptorites tuuma accumbensis. Ajuuuringud 685: 179 – 186. doi: 10.1016 / 0006-8993 (95) 00430-x
  215. 53. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A et al. (1998) Stress soodustab olulisi muutusi dopamiini retseptori tihedustes mesoaccumbens'i ja nigrostriaalse süsteemi sees. Neuroteadus 84: 193 – 200. doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  216. 54. Dziedzicka-Wasylewska M, Willner P, Papp M (1997) Muutused dopamiini retseptori mRNA ekspressioonis pärast kroonilist kerget stressi ja kroonilist antidepressanti. Käitumuslik farmakoloogia 8: 607 – 618. doi: 10.1097 / 00008877-199711000-00017
  217. 55. Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Otseste dopamiini retseptori agonistide tasuvust ja liikumist aktiveerivat toimet suurendavad kroonilised toidupiirangud rottidel. Psühhofarmakoloogia 154: 420 – 428. doi: 10.1007 / s002130000674