Positronemissiooni tomograafia uuringud dopamiiniretseptorite kohta primaadi sõltuvusmudelites (2008)

Michael A Nader,^* Paul W Czoty, Robert W Gouldja Natallia V Riddick

Autori teave ► Autoriõiguste ja litsentside teave ►

Loomade mudelid on andnud väärtuslikku teavet, mis on seotud tunnuste ja seisundi muutujatega, mis on seotud haavatavusega narkomaania suhtes. Meie aju kujutamise uuringud ahvidel on seotud D₂ retseptorid. Näiteks on D suhe pöördvõrdeline₂ on dokumenteeritud retseptori kättesaadavus ja kokaiini eneseanalüüsi määr. Lisaks võivad keskkonnamuutujad, näiteks need, mis on seotud sotsiaalse hierarhia kujunemisega, mõjutada retseptori kättesaadavust ja tundlikkust kokaiini kuritarvitamisega seotud mõjude suhtes. Samamoodi on mõlemad D₂ retseptori kättesaadavust ja kokaiini enese manustamist võib muuta krooniline ravimi manustamine ja hormoonide taseme kõikumine. Lisaks võib kokaiini eneseanalüüsi muuta korrektselt, tuues esile ägeda stressiteguri, näiteks toimides sissetungijana võõras sotsiaalsesse gruppi, mis võib suunata ahvilistele ahvilistele kokaiini doosi ja vastuse kõvera vasakule ja õigus domineerivatele loomadele, mis viitab sotsiaalsete muutujate ja ägedate stressitegurite vahelisele suhtlusele. Seevastu, sõltumata sotsiaalsest auastmest, nihutab akuutne keskkonna rikastumine, näiteks eluruumi suuruse suurendamine, kokaiini annuse-vastuse kõvera paremale. Need leiud toovad esile keskkonna ulatusliku mõju kokaiini tugevdavate mõjude muutmisel ja tugevalt mõjutavad aju D₂ retseptoritega.

a) agent

Kokaiin on kaudse toimega monoamiini agonist, mis seondub ligikaudu sama afiinsusega dopamiini (DA), serotoniini (5-HT) ja noradrenaliini transporteritega (Ritz et al. 1987; Woolverton & Johnson 1992). Valdav enamus uuringutest, mis käsitlevad kokaiini kõrge kuritarvitamise vastutuse vahendamise toimemehhanisme, keskenduvad DA-süsteemile. Lühidalt öeldes, DA-rakud ventral tegmental -piirkonna projektist striatumi struktuuridesse, kaasa arvatud tuuma accumbens ja projektid ajukooresse (Haber & McFarland 1999); need teed on seotud kõigi rahuldavate käitumistega (Di Chiara & Imperato 1988). Sünapse vabanenud DA eemaldatakse peamiselt DA transporteri aktiivse sissevõtmise teel. Kokaiin toimib transportija blokeerimise ja ekstratsellulaarse DA taseme tõkestamise teel, mis tekitab selle allavoolu, sidudes kaks DA-retseptorite superperekonda, D₁- ja D₂sarnased retseptorid (Sibley et al. 1993). Käesolevas ülevaates kirjeldatud pilditöö keskendub D-le₂sarnased retseptorid ja pilditööriistad, [¹¹C] raclopride ja [¹⁸F] fluoroklebopriid (FCP), mis ei erista D alatüüpide vahel₂ perekond (Mach et al. 1993). Samuti on oluline, kas D₂ positronemissioontomograafia (PET) ligandid hindavad pre- või postsünaptilist D₂sarnased retseptorid. Põhineb vigastustöödel (Chalon et al. 1999), oletame, et D-s toimub muutus₂ retseptori kättesaadavus tuleneb peamiselt postünaptilise D muutustest₂ retseptori funktsioon (vt. \ t Nader & Czoty 2005).

Kokaiini farmakodünaamika ja farmakokineetika uurimine, mis toob kaasa selle suure kuritarvitamise potentsiaali, on suurendanud meie arusaamist DA-süsteemi ja tasustamismehhanismidest. Kasutades selliseid võtteid nagu in vivo mikrodialüüsi loomadel, kes on kirurgiliselt implanteeritud kanüülitega, mis on suunatud erinevatele aju struktuuridele, on tõestatud, et kokaiin tõstab rakuvälise DA taset aju piirkondades, mis arvatavasti vahendavad tugevdamist (vt. Bradberry 2000; Czoty et al. 2002; Howell & Wilcox 2002). Inimestel uuriti mitteinvasiivseid aju kujutamise meetodeid, nagu PET, seost DA-i tõstmise ja subjektiivsete ravimiefektide vahel (Volkow et al. 1999). Selles uuringus manustasid uurijad [¹¹C] raclopride, mis seondub postsünaptilise DA-D-ga₂ retseptoreid ja mõõtsid selle radioteraatori nihkumist DA-ga mitte-narkootikumide kuritarvitamise üksikisikutel. Kuna kokaiini ei saanud nendele isikutele eetilistel põhjustel manustada, kasutasid uurijad teist kaudse toimega DA agonisti, metüülfenidaati, millel on loomadel ja inimestel tugevam toime (nt. Johanson & Schuster 1975; Volkow et al. 1999). Metüülfenidaadi võime suurendada DA-d ja tõrjuda [¹¹C] raclopride alates D₂sarnased retseptorid ja subjektiivsete "kõrge" aruannete intensiivsus. Oluline on see, et nendel teemadel, kes ei teatanud suurest metüülfenidaadist, ei tõstnud DA.

Lõpuks, vaatamata kokaiini spetsiifiliste toimete selget tähtsust neurobioloogilistele sihtkohtadele, on oluline märkida, et meie eeldus on, et kokaiini silmapaistvaid kuritarvitamisega seotud toimeid ei seleta lihtsalt ravimite ja retseptorite vaheliste farmakoloogiliste koostoimete tõttu. Kokaiini käitumuslikes mõjudes on selgelt suured erinevused, kui uurija manustab seda mitte-tingimuslikult, võrreldes looma poolt manustatud isikuga (Dworkin et al. 1995; Stefanski et al. 1999; Bradberry 2000). Peale selle, nagu allpool üksikasjalikult kirjeldatud, võib kokaiini kättesaadavuse ajakava mõjutada oluliselt kokaiini kokkupuute kesknärvisüsteemi tagajärgi.

(b) Peremees

Allpool kirjeldatud uuringutes kasutati ahvilisi, eriti reesusahke (Macaca mulatta) või cynomolgus-ahvid (Macaca fascicularis). Koos paavianidega on need vanad maailma ahvid inimestele kõige lähedasemad filogeneetiliselt seotud liigid, mida saab kasutada biomeditsiinilistes uuringutes. Seega suurendatakse ahvide kui subjektide abil meie võimet laboratoorsetest loomamudelitest täpselt üldistada inimese narkootikumide kuritarvitamist; see on eriti oluline \ tNader & Czoty 2008). Ahvide ja näriliste dopamiinergiliste süsteemide vahel on dokumenteeritud erinevusi (Shepherd et al. 1991; Joel & Weiner 2000), sealhulgas erinevused DA afiinsuses D juures₁- ja D₂sarnased retseptorid (umbrohi et al. 1998), samuti tõendeid liikide erinevuste kohta kokaiinist põhjustatud ajufunktsiooni muutustes (nt Lyons et al. 1996) ja kaudse toimega DA agonistide, sealhulgas kokaiini (nt Roberts et al. 1999; Lile et al. 2003). On ka andmeid, mis näitavad, et paljudel ravimitel, sealhulgas kuritarvitavatel ravimitel, on ahvidel ja inimestel sarnased farmakokineetilised profiilid, mis erinevad närilistest (nt. Pangad et al. 2007; vaata Kaalud et al. 2007 ülevaatamiseks).

Ahvid võimaldavad uurida ka kokaiini kuritarvitamise sotsiaalseid muutujaid (Morgan et al. 2002; Czoty et al. 2005); need uuringud annavad meie teadusuuringutele ainulaadse translatiivse komponendi. Sotsiaalne hierarhia (st iga nelja ahvi sotsiaalne auaste) määratakse ahviliste võitjate salvestamise teel (Kaplan et al. 1982). Esmane („domineeriv”) ahv määratletakse kui ahv, mis võidab teiste kolme ahvi vastu. Teise järjestikuse ahv võidab kõik võitlused, välja arvatud esimese järjestikuse ahvi vastu jne. Ahv, mis kaotab võitluse kõigi teiste pensüstelis olevate isikutega, on kõige madalamal positsioonil ("allutatud") ahv.

Seks on peremeesfaktor, mida narkootikumide kuritarvitamise uuringutes suuresti tähelepanuta jäetakse. Kuigi enamik meie uuringutest on keskendunud meessoost isikutele, on üha rohkem tõendeid seksuaalsete erinevuste kohta kuritarvitatavate ravimite käitumises, farmakoloogias ja neurokeemilistes toimingutes (Lintšima et al. 2002; Lynch 2006; Terner & de Wit 2006). Oluline on see, et need teatatud soolised erinevused ulatuvad uimastite kuritarvitamisest kaugemale, hõlmates enamikku psühhiaatrilisi häireid, sealhulgas skisofreenia, Parkinsoni tõbi ja obsessiiv-kompulsiivne häire Seeman 1996; Wieck et al. 2003). Naisel on tõendeid, et menstruaaltsükli faas võib muuta tundlikkust kuritarvitatavate ravimite suhtes (vt. \ T Terner & de Wit 2006). Naine makaakidel on ligikaudu 28-päeva menstruaaltsükkel, kus östrogeeni ja progesterooni kõikumised sarnanevad naiste omadega (nt. Jewitt & Dukelow 1972; Appt 2004), muutes need ideaalseks naiste tervisega seotud tingimuste uurimiseks. Ehkki käesolevas artiklis seda ei käsitleta, tuleks prenataalsete ainete kasutamisest kasu ka sünnieelse ravimi kokkupuutega seotud uuringutele. Näiteks makaakide rasedusaeg on umbes kuus kuud, mis on lähedane inimese rasedusele ja palju pikem kui näriliste mudelitel (Sandberg & Olsen 1991).

Selle ülevaatuse teema seisukohalt on hiljuti uuritud, kuidas menstruaaltsükli faas mõjutas DA-D mõjusid₂ retseptori kättesaadavus naissoost cynomolgus ahvidel (Czoty et al. 2008). Nagu allpool kirjeldatakse, näib olevat suhe D₂ retseptori kättesaadavus ja kokaiini tugevdav toime. Seega, kui menstruaaltsükli faas mõjutab D₂ see võib olla peamine mehhanism kokaiini (või teiste kuritarvitatavate ravimite) kuritarvitamisega seotud mõjude erinevuste puhul kuu erinevates aegadel testitud naistel (Sofuoglu et al. 1999). Kolm PET uuringut naistel on uurinud D₂ retseptori kättesaadavus menstruaaltsükli funktsioonina; teatati kolmest erinevast tulemusest. Wong et al. (1988) teatas tendentsist radioteraapia vähenemise vähenemisele naistel, keda testiti folliikulite versus luteaalfaasis. Viimases uuringus leiti, et D on madalam₂ retseptori mõõdud luteaali ja follikulaarse faasi naistel putamenis (kuid mitte caudate tuumas või ventral striatumis) \ tMunro et al. 2006). Lõpuks Nordstrom et al. (1998) ei leidnud D-s menstruaaltsüklist sõltuvaid variatsioone₂ retseptori kättesaadavus putamenis viies naises. Erinevaid tulemusi võib arvesse võtta mitmete teguritega, sealhulgas stressitase ja naiste narkootikumide ajalugu. Oluline on see, et neid tegureid saab loomkatsetes kontrollida. Seitsmes eksperimentaalselt naiivses, tavaliselt jalgrattaga naise cynomolgus ahvis leidsime, et D₂ retseptori kättesaadavus oli folliikulite faasis oluliselt (ligikaudu 13%) väiksem kui samadel ahvidel, keda uuriti luteaalfaasis (Czoty et al. 2008). Selline tulemus toetab menstruaaltsükli erinevates etappides erinevusi ravimi toime suhtes tunduvalt ja rõhutab hormonaalse miljöö tähtsust peremeesfaktorina, mis võib mõjutada kuritarvitatavate ravimite mõju. Lisaks näitavad need andmed, et naistel läbiviidud uuringud peaksid minimeerima menstruaaltsükli kõikumiste mõju, võttes pikisuunaliste uuringute läbiviimisel läbi mõõtmised samas menstruaaltsükli faasis.

c) kontekst

Meie uuringutes näeme konteksti kui kõiki keskkonnaalaseid stiimuleid, eksperimentaalajalugu ja sotsiaalset staatust. Selle dokumendi puhul piirdume kontekstiga kokaiini tugevdamise hindamiseks kasutatavate mudelite lühikirjeldusega ja primaadi sotsiaalsete käitumistega. Narkootikumide iseseisvuse mudelite kirjeldamisel seoses tugevdamise ajakavaga tuleks eristada tugevnevaid mõjusid ja tugevdavat tugevust. Tugevdav toime tähendab lihtsalt seda, et ravimi esitusviisile reageerimine toimub kiiremini kui reageerimine, mis viib sõidukite esitluseni. Iga ravimi puhul, millel on tugevdav toime, on annuse-vastuse kõvera kuju ümber pööratud U-kujuga. See tähendab, et on tõusev osa, mida iseloomustab annusest sõltuv suurenemine ravivastuses, annus, mis annab tulemuseks maksimaalse ravivastuse ja langeva osa, mille korral annuse suurenemine põhjustab madalamaid ravivastuse määrasid (vt. Zernig et al. 2004). Kuna kõvera kuju mõjutavad mitmed tegurid, on võimatu võrrelda erinevate ravimite annuse-vastuse kõveraid ja teha avaldusi selle kohta, milline ravim on "tugevam" (Woolverton & Nader 1990). Tugevdusvõimega seotud hinnangute tegemiseks võib kasutada ka teisi sõiduplaane; neid kirjeldatakse üksikasjalikumalt allpool. Peamine punkt, mida tuleb rõhutada, on see, et eri tugevdamise ajakavadel on omadused, mis muudavad need sobivaks kokaiini käitumuslike mõjude kohta erinevatele küsimustele vastamiseks. Näiteks võib uimastite otsimise suhtelise tähtsusega (st lihtsalt kokaiini manustamisega) seotud küsimusi ja kokaiini kogutarbimist aju muutuste tekkimisel hinnata kokaiini eneseanalüüsi erinevate ajakavade uurimisel. Selline eristamine on narkootikumide kuritarvitamise ravivõimaluste kaalumisel selge tähtsusega - kas on oluline, kui palju ravimit patsient on võtnud või kui kaua ta on narkootikume kuritarvitanud? Volkow et al. (1999) leiti, et DA-D tasemed₂ PET-i abil mõõdetud retseptori kättesaadavus sõltus rohkem kokaiinitarbimise kestusest kui enne uuringut kasutatud ravimi kogusest. See järeldus näitas, et narkootikumide hankimisele viivad käitumised, sõltumata kokaiini farmakoloogiast, võivad aidata kaasa teatatud muutustele DA retseptori kättesaadavuses kokaiini kuritarvitajate seas ja toetasid hüpoteesi, et keskkond võib avaldada ajus põhjalikku mõju.

Primaatide kasutamine, PET-pildistamine ja erinevad tugevdamise ajakavad andsid võimaluse otseselt hinnata narkootikumide otsimise tähtsust kokaiini kogutarbimise suhtes (Czoty et al. 2007a,b). Selle hüpoteesi otseseks testimiseks said 12 eksperimentaalselt naiivsed reesusahvid D-testi abil algse PET-skaneeringu.₂ retseptori ligand [¹⁸F] FCP. Kümnest neist ahvidest koolitati seejärel kokaiini manustamiseks teise järjekordse ajakava alusel, väga vähe tugevdatud ajakava, kus ravimite otsimist säilitas konditsioneeritud stiimulite esitamine kogu 60-i seansi vältel, kuni kokaiini lõpuks manustati (Katz 1980). Lõpliku ajakava parameetrite kohaselt on esimene vastus pärast 3imin (fikseeritud intervall; FI 3min) tekitas kokaiini tugevdamisega seotud stiimulite muutuse (S) ja kümnes valmis FI (st fikseeritud suhe 10) tulemuseks oli kokaiini esitus (tähistatud FR 10 [FI 3min: S]). Istungid lõppesid pärast kahte kokaiini süstimist (0.1mgkg^-1süst^-1). Seega oli neil loomadel ulatuslik narkootikumide otsimise ajalugu, kuid väga väike kokaiini tarbimise tase. Teine rühm kuuest ahvist koolitati vastama kokaiini esitusviisile FR 30. Selle grupi tingimused olid korraldatud, et modelleerida "liigse juurdepääsu" - ahvid võivad saada kuni 30i 0.3i süstidmgkg^-1 kokaiini kaks korda päevas, 2 päeva nädalas. Seega, võrreldes teiste ahvide rühmaga, sai see patsientide rühm palju rohkem kokaiini, kuid ravimite otsimine oli ainult 2 päeva nädalas. Leidsime, et juurdepääs kokaiinile vähendas oluliselt D-d₂ retseptori kättesaadavus igal ajahetkel, samas kui teise raviskeemi alusel otsitud ravimite otsimine ei mõjutanud D-d oluliselt₂ retseptori kättesaadavust 1i aasta jooksul. Need järeldused viitavad sellele, et D₂ Inimese nähtavus oli peamiselt tingitud kokaiini otsestest mõjudest DA retseptorite tasemele.

(i) Organism × keskkonna koostoime: osa 1

Ravimitugevuse omandamist mõjutavad nii indiviidi omadused (nt tunnuste muutujad) kui ka keskkonna tunnused (nt oleku muutujad). Üks esimesi uuringuid tunnuste muutujate seose kohta ravimitundlikkuse suhtes andis Piazza et al. (1989) kus rottide kahte rühma diferentseeriti, tuginedes liikumisaktiivsusele avatud välisseadmetes kõrge reageerivusega (HR) või madala vastajaga (LR). Rotte implanteeriti sisetingimustes intravenoossete kateetritega ja neile anti juurdepääs väikestele doosidele d- amfetamiin vastavalt FR ajakavale. Omandatud HR rottidel d- amfetamiini manustamine madalamate annustega kui LR rottidel. Selle lihtsa ajakava kasutamine võimaldas iseloomustada haavatavust, mis põhineb loomupärasel käitumuslikul omadusel, nimelt liikumisaktiivsusel avatud alal.

Viimasel ajal on laboriuuringud uurinud „impulsiivsusega” seotud käitumist, mis on tõestanud, et see on kõrge kokaiini kuritarvitajate hulgas.Moeller et al. 2002). Rotid iseloomustasid pigem impulsiivsemalt omandatud kokaiini eneserakendamist kiiremini kui vähem impulsiivseid rotte (Dalley et al. 2007). Perry et al. (2005) käsitleti, kas narkootikumide kuritarvitamisele eelneb impulsiivsus. Selles uuringus treeniti rotte viivitusega diskrimineerimise protseduuriga, mille käigus ühe hoova reageerimine FR 1i juhtumile andis ühe toidupelleti kohese kohaletoimetamise, reageerides samal ajal teisele hoobile FR 1i juhtumil, saadi kolm toitu pärast muutuva viivitusega. Kui rott valis kohese variandi, vähenes järgmise katse puhul alternatiivi jaoks viivitusväärtus; kui viivitusvalik valiti, siis järgmise katse ajal suurenes viivitusväärtus. Iga roti jaoks arvutati keskmine korrigeeritud viivitus (MAD), mis keskmistas kõik viivitusväärtused katsete vahel. Nagu on kirjeldatud Perry et al. (2005), MAD oli kvantitatiivne näitaja selle kohta, mil määral iga rott diskonteeris hilinenud toidu tugevdajaid. Kõrgemad MAD-väärtused, mis kujutavad endast pikemaid viivitusi, viitasid madalale impulsiivsusele, samas kui väiksemad MAD-väärtused näitasid rohkem impulsiivset käitumist. Rotid jagati kaheks rühmaks, kõrge ja madala impulsiivsusega (vastavalt HiI ja LoI) MAD väärtuste alusel. Kui uuriti kokaiini omandamist, said HiI loomad kiiremini ja kõrgematel tasemetel, kui LoI rottidel. Kokkuvõttes toetavad need tulemused hüpoteesi, et eksisteerivad käitumuslikud tunnused, mis soodustavad üksikisikuid narkootikumide kuritarvitamise suhtes ja neid saab uurida loommudelite abil.

Meie grupp on uurinud tunnuste muutujaid ja geeni-keskkonna koostoimeid seoses ahviliste uimastite kuritarvitamisega üle kümne aasta. Suur osa meie uuringutest on läbi viidud kokaiiniga mittesaanud ahvidel enne kokaiiniga kokkupuutumist, et tegeleda puudustega kliinilistes andmetes - küsimustega, mida inimestel eetiliste probleemide tõttu ei saa vastata. Näiteks, nagu ülalpool kirjeldatud, on kokaiini kuritarvitanud D-d madalamad₂ retseptori kättesaadavus kui kontrollisikutel (Volkow et al. 1990, 1993; Martinez et al. 2004) ja vähem narkootikumide kuritarvitajad, kellel on madalamad D-tasemed₂ retseptori kättesaadavus leidis, et metüülfenidaat tugevdab \ tVolkow et al. 1999). Ei ole teada, kas madal D₂ tasemed olid kokaiinitarbimise või juba olemasoleva omaduse tulemus, mis andis haavatavuse kokaiini tugevdava toime suhtes. Küsimus on selles, kas D₂ retseptori kättesaadavus on tunnusmärk markerina kokaiini kuritarvitamise suhtes. Me oleme selle küsimuse otseselt käsitlenud kahel viisil. Esiteks korreleerime basaal D₂ retseptorite kättesaadavust kokaiiniga mittesaanud ahvidel, kellel on järgnevad kokaiini omastamise määrad. Teiseks uurisime D muutusi₂ retseptorite kättesaadavus kokaiinivabades ahvides 1i kasutusaasta jooksul, et teha kindlaks, kas kokaiini tugevdamine vähendas nende taset (Nader et al. 2006). Tulemuste kokkuvõte on esitatud Joonis 1. Esialgu skaneeriti kokaiinivastaseid ahve D-ga₂ retseptori ligand [¹⁸F] FCP ja seejärel koolitatud reageerima FI 3i aluselmin toiduainete esitlemise ajakava. Kui ravivastus oli stabiilne, implanteeriti iga ahv kirurgiliselt sisemise venoosse kateetriga, kokaiiniannusega (0.2mgkg^-1süst^-1) asendati toiduga ja registreeriti ravivastuse määr. Oluline on see, et kokaiini eneseanalüüsi paradigma all ei koolitatud - ahvid olid lihtsalt ravimi kätte saanud ja vastuse määrad registreeriti. Leidsime algtaseme D vahel pöördvõrdelise suhte₂ retseptorite kättesaadavust ja kokaiini omastamise määra (Joonis 1a). Madalad D-ahvid₂ retseptori tase ise manustab kokaiini kõrgema kiirusega kui kõrge D-ga ahvidel₂ retseptori kättesaadavus. Need tulemused on väga sarnased Volkow et al. (1999) kuritarvitajate ja metüülfenidaadi kasutamine. Samuti leiti, et 1-aasta jooksul, mil kokaiini tarbimine kasvas pidevalt, D₂ retseptori kättesaadavus vähenes olenemata sellest, millised on D algtasemed₂ retseptori kättesaadavus oli iga ahvi puhul (Joonis 1b). Seega näib, et madal D₂ retseptori kättesaadavus muudab üksikisiku kokaiini tugevdamise suhtes haavatavamaks ja jätkub kokaiiniga kokkupuute vähenemine veelgi (Nader et al. 2002, 2006).

 

Joonis 1

(a) Algtaseme D korrelatsioon₂ retseptorite kättesaadavus ja kokaiini omastamise määr meestel reesusahvidel. (b) Esindavad andmed ühe ahvi (R-1241) kohta, mis näitavad kokaiini koguhulka ja sellega seotud muutusi D-s₂ retseptori kättesaadavus. ...

Ülaltoodud järeldused toetavad selgelt ideed, et on olemas bioloogiliste tunnuste muutujad, antud juhul D₂ kättesaadavus, mis mõjutab haavatavust kokaiini kuritarvitamise suhtes. Samuti oleme uurinud keskkonnamuutujate mõju D-le₂ kättesaadavus ja kas need mõjud mõjutasid haavatavust kokaiini tugevdamise suhtes. Meie fraktsiooni varasemad tööd näitasid seost D₂ retseptori kättesaadavus ja sotsiaalne auaste naise ahvidel, nii et allutatud ahvidel oli madalam D₂ retseptori tasemed kui domineerivad ahvid (Grant et al. 1998). Järgnevalt hindasime, kas D₂ retseptori kättesaadavus oli tunnusmuutuja, mis ennustas sotsiaalset auastet. Nendes uuringutes kasutasime 20i eksperimentaalselt naiivseid ja individuaalselt hoitavaid isaseid cynomolgus ahve. Pärast PET-i baasjoone skaneerimist [¹⁸F] FCP viidi läbi, ahvid pandi nelja ahvi sotsiaalsesse gruppi pensüsteli kohta ja pärast kolme kuu möödumist uuesti [¹⁸F] FCP (Morgan et al. 2002). D₂ retseptori kättesaadavus ei olnud võimaliku sotsiaalse auastme tunnusmärk. Pärast kolme kuu pikkust sotsiaalkorterit täheldasime sama mõju, mida teatas Grant et al. (1998) naistel ahvidel, kes olid elanud koos 3-i aastatel, oli ahvidel madalam D₂ retseptori kättesaadavus võrreldes domineerivate ahvidega. Siiski tekkis see vastupidiselt sellele, mida me ootasime. Me olime oletanud, et madalam D₂ retseptori tasemed allutatud ahvidel võrreldes domineerivate ahvidega tekkisid kroonilise sotsiaalse stressi tagajärjel, mida alluvad ahvid on üheselt kogenud (Kaplan et al. 1982; Shively & Kaplan 1984). Kuid meie uuringus domineerivate ja alluvate ahvide üle 20% erinevus oli tingitud olulisest suurendama D-s₂ retseptori kättesaadavus domineerivates ahvides, samas kui alluvad ei muutunud. Need suurenevad D-s₂ meetmed olid samas suunas nagu näriliste uuringutes, mis demonstreerivad keskkonna rikastumise mõju DA-funktsioonile, sealhulgas suurenenud D₂ retseptori tihedus (nt Keegel et al. 1993; Rilke et al. 1995; Saal et al. 1998). Nende näriliste uuringute ja meie leidude põhjal, et D-ga esines vastupidine suhe₂ retseptori kättesaadavus ja kokaiini eneseanalüüs, oletasime, et alluvad ahvid annavad ise rohkem kokaiini kui domineerivad ahvid. Meie hüpotees kinnitati (Morgan et al. 2002). Tegelikult ei olnud kokaiin domineerivates ahvides tugevdatud, kui seda hinnati FR 50i tugevdamise ajakava alusel (vt. Nader & Czoty 2005 täiendava arutelu jaoks).

Uurisime ka teisi käitumisi, mida me oletame, et need võivad olla sotsiaalse auaste ennustavad tunnuse muutujad. Meie esialgses uuringus (Morgan et al. 2000), ennustas liikumisaktiivsus võimalikku sotsiaalset auastet selles, et võimalikel alluvatel ahvidel oli suuremate liikumiste arv võrreldes võimalike domineerivate ahvidega; huvitavalt ei laiendatud see naissoost ahvidele (Riddick et al. esitatud). Hiljuti oleme laiendanud oma meetmeid, et hõlmata käitumist, mida peetakse impulsiivsuse hindamiseks, et pikendada hiljutist tööd närilistel (nt. Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007). Eksperimentaalselt naiivsete ja individuaalselt paigutatud naissoost cynomolgus ahvide rühmas kasutasime me uudse objekti reaktiivsuse mõõdet, et hinnata iga looma impulsiivsust enne nende sotsiaalset majutamist (Riddick et al. esitatud). Ahvidel, kes lõpuks muutuksid alluvateks, oli lühem latentsus, et läheneda uuele objektile võrreldes võimalike domineerivate naissoost ahvidega. Lühem latentsus on eeldatavasti suurem impulsiivsus. Kas impulsiivsemad ahvid on ka haavatavamad kokaiini manustamiseks, nagu närilistel teatati Perry et al. (2005) ja Dalley et al. (2007) hinnatakse praegu.

(ii) Organism × keskkonna koostoime: osa 2

Meie sotsiaalselt majutatud meessoost ahvidel oleme pikendanud varasemat tööd, et veelgi parandada meie homoloogset inimese seisundit. Need katsed keskenduvad peamiselt muutuvatele keskkonnatingimustele. Näiteks leidsime, et kaitsev toime, mis on seotud domineeriva ahviga, võib nõrgeneda pideva kokkupuutega kokaiiniga (Czoty et al. 2004). See tähendab, et samal ajal kui FR 50i ajakavaga algselt olid iseseisvuse määrad erinevadMorgan et al. 2002), põhjustas korduv kokkupuude kokaiiniga 1-aasta jooksul kokaiini muutumise domineerivates ahvides (vt nt. Joonis 2a). Pärast mitme kuu kuni aastate kokaiini iseseisvat manustamist, ei reageerimissagedus ega ka D₂ retseptori kättesaadavus oli domineerivas erinevas ahviliste alluvuses (\ tCzoty et al. 2004). Nagu eespool mainitud, ei anna lihtsad sõiduplaanid teavet tugevustugevuse kohta. Seega uurisime, kas sotsiaalsete ridade vahel esineb erinevusi tingimustes, kus kokaiin oli kättesaadav alternatiivse, mitte uimastite tugevdaja kontekstis (Czoty et al. 2005). Me leidsime, et allutatud ahvid olid tunduvalt tundlikumad kokaiini tugevdavate mõjude suhtes, kasutades sellist protseduuri, nii et nad valiksid väiksema doosi kokaiini toidule võrreldes domineerivate ahvidega (Joonis 2b). Need leiud rõhutavad organismi ja keskkonna vastastikuse mõju mitmeid olulisi tahke. Need andmed toetavad tähelepanekuid, et tugevuse tugevdamise meetmed annavad kokaiini enesehooldusega seotud erinevat teavet kui tugevdavate mõjude mõõtmised. Lisaks näitavad need leiud, et pärast nende aastate elamist nendes stabiilsetes rühmades oli sotsiaalse konteksti mõju veel ilmne.

 

Joonis 2

(a) Kokaiini doosi ja ravivastuse kõver domineerivas isasloomas (C-5386). Täidetud ringid (algsed) võeti kohe pärast seda, kui sotsiaalsed hierarhiad muutusid stabiilseks (kohandatud alates Morgan et al. 2002); avatud ringid on uuesti määratud kokaiini annuse-vastus ...

Küsimus, mida sageli küsitakse, on see, "kui olukord muutub ja domineeriv ahv muutub alluvaks ja alluv ahv muutub domineerivaks?" Selle küsimuse lahendamiseks ümberkorraldasime rühmad nii, et üks pliiats koosnes neljast varem domineerivast (esimest korda järjestatud) ahvist ja teine ​​pensüstel koosnes neljast varem allutatud (neljandal kohal) ahvist. Täiendavad pliiatsid koosnesid vahepealsetest (teise ja kolmanda koha) ahvidest ja eksperimentaalselt naiivsetest ahvidest (Czoty et al. valmistamisel). Pärast kolme kuu pikkust sotsiaalkorterit nendes uutes tingimustes viidi läbi PET-uuringud ja kokaiini eneseanalüüsi uuriti paralleelselt koos toiduga tugevdamise ajakavaga. Seos uue sotsiaalse auastme ja D vahel₂ retseptori kättesaadavus ei olnud ilmne - see tähendab, et äsja domineerivatel ahvidel ei olnud D-d oluliselt kõrgemaid₂ retseptori kättesaadavus võrreldes äsja alluvate ahvidega. (Pange tähele, et mõned domineerivad ahvid olid varem allutatud ja mõned alluvad ahvid olid kunagi domineerivad.) Samuti ei olnud ahvidel erinevusi kokaiinivalikus. Täiendavad uuringud, milles kasutati muid meetmeid, sealhulgas uudseid objektide reaktiivsust, märkisid, et eelmine auaste oli tulemuse ennustavam kui praegune. On olemas pikk ja ulatuslik kirjandus käitumis- ja farmakoloogilise ajaloo kohta, mis mõjutab käitumist ja ravimi mõju (nt Barrett et al. 1989) ja need uuringud laiendavad neid järeldusi, et hõlmata ka sotsiaalset suhtlust.

Veel üks näide organismist × keskkonna interaktsioonist hõlmab sotsiaalselt majutatud ahvide kasutamist, et uurida ravimi poolt põhjustatud muutusi sotsiaalses käitumises ja nende tagajärgi järgneval kokaiini enesehooldusel. On olemas ulatuslik kirjandus sotsiaalse auastme koostoime kohta ravimite toimega ahvilistes (nt Smith & Byrd 1985; Martin et al. 1990; läbi vaadanud Miczek et al. 2004). Näiteks Miczek ja kolleegid (nt Miczek & Yoshimura 1982; Miczek & Gold 1983a) on näidanud, et alkoholi, amfetamiini või kokaiini mõju võivad mõjutada sotsiaalsed auastmed ja keskkonna kontekst. Ühes uuringus (Winslow & Miczek 1985), madalad kuni vahepealsed alkoholi doosid suurendasid domineerivate ahvide agressiooni, kuid ei mõjutanud alluvate loomade agressiooni. Alkoholi ja testosterooni koosmanustamine allutatud ahvidele tõi aga kaasa agressiooni suurenemise. Crowley et al. (1974, 1992) uuris mitmete kuritarvitatud ravimite mõju makaakide sotsiaalsele käitumisele. Metamfetamiin suurendas liikumist ja stereotüüpe ning vähenes toidu toitumise käitumine ja agressioon. Madalas ahelas põhjustasid suured metamfetamiini annused subjektiivse käitumise sellist sügavat suurenemist, et suurenenud oli agressioon, mis oli suunatud (töötlemata) domineerivatest ahvidest ravimiga töödeldud looma poole. Kõigist uimastite mõju sotsiaalset käitumist uurivatest uuringutest on see üks vähestest töötlemata ahvide käitumise kirjeldustest. Meie sotsiaalselt majutatud ahvides testisime hüpoteesi, et kui kokaiini tugevdavate annuste tulemusel suureneb agressioon ja muutused sotsiaalses järjekorras, siis suureneb kokaiini omastamise sagedus selles ahvis järgnevatel eksperimentaalsetel istungitel.

Ahvid, kes elasid stabiilsetes sotsiaalsetes rühmades kolmel ja sotsiaalsel tasemel, määrati igas pensüstelis, nagu eespool kirjeldatud. Nendes uuringutes anti ainult ühele ahvile ühiskonnagrupis juurdepääs kokaiinile (soolalahus, 0.01 – 0.1mgkg^-1süst^-1) FR 50-i tugevdamise ajakava alusel, samas kui ülejäänud pliiatsis olevatel ahvidel oli juurdepääs toiduainete esitlusele FR 50i ajakava alusel; tingimused kehtisid viis järjestikust istungit. Seansi lõppedes tagastati ahvid nende sotsiaalsetesse rühmadesse ning agonistlikud ja alistuvad käitumised registreeriti 15i kaudumin. Kõikid ahvid (domineerivad, vahepealsed ja alluvad) uuriti kõigi kokaiini annustega. Sotsiaalne koostoime ei mõjutanud ühegi ahvi ravivastust ega kokaiini tarbimist. Kokaiini põhjustatud muutused sotsiaalses käitumises sõltusid ahvi auastmest. Sõltumata sellest, millist looma ampullsüstlas ise manustatud kokaiini, näitasid esimese ja teise järjestusega ahvid agressiooni suurenemist; allutatud ahv ei näidanud uuringu käigus kunagi mingit agressiooni. Need andmed näitavad, et ühiskondlik auaste on kokaiinist tingitud sotsiaalse käitumise muutuste olulisim tegur. Üks võimalik põhjus, miks füüsilisest isikust käitumine ei olnud sotsiaalse käitumise tagajärgede suhtes tundlik, on see, et kokaiini juurdepääs ei olnud planeeritud alles umbes 24 tundi pärast sotsiaalset suhtlemist. Praegused uuringud uurivad kokaiinist tingitud muutuste tagajärgi ühiskondlikus käitumises kokaiini enesehoolduses, mis on aja jooksul tihedamalt seotud.

Kõik käesolevas ülevaates kirjeldatud eksperimentaalsed manipulatsioonid viidi läbi vastavalt Riiklikule Teadusnõukogule Suunised imetajate hooldamiseks ja kasutamiseks neuroteaduses ja käitumuslikes uuringutes Wake Foresti Ülikooli loomade hooldamise ja kasutamise komitee kiitis selle heaks. Keskkonnakaitse rikastamine toimus vastavalt Wake Forest University loomatervishoiu ja -kasutuse komiteele.

Täname KA Grantit, LJ Porrotot, RH Machi, JR Kaplanit ja HD Gage'd nende pikaajalise koostöö ja panuse eest selles uuringus ning Susan Nader, Tonya Calhoun, Mikki Sandridge, Michelle Icenhower ja Nicholas Garrett nende suurepärase tehnilise abi eest kogu nende teemal uurimisprojektid. Meie laboratooriumi uuringuid ja selle käsikirja koostamist toetasid osaliselt NIDA toetused DA 10584, DA 017763, DA 14637 ja DA 06634.

17i üks panus arutelukonverentsile „Sõltuvuse neurobioloogia: uued vaated”.

1. Appt SE Ahvimudeli kasulikkus soja rolli uurimiseks postmenopausis naiste tervisele. ILAR J. 2004; 45: 200–211. [PubMed]
2. Pangad ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA Ümbritseva temperatuuri mõju 3,4-metüleendioksümetamfetamiini (MDMA) poolt põhjustatud termodünaamikale ja farmakokineetikale meeste ahvidel. Narkootikumide hävitamine. Metab. 2007: 35: 1840 – 1845. doi: 10.1124 / dmd.107.016261 [PubMed]
3. Barrett JE, Glowa JR, Nader MA Käitumis- ja farmakoloogiline ajalugu on tolerantsuse ja sensibiliseerivate sarnaste nähtuste tegurid ravimitegevuses. In: Goudie AJ, Emmett-Oglesby MW, toimetajad. Psühhoaktiivsed ravimid. Humana Press; Clifton, NJ: 1989. lk. 181 – 219.
4. Berger B, Gaspar P, Verney C. Ajukoore dopamiinergiline innervatsioon: ootamatud erinevused näriliste ja primaatide vahel. Trends Neurosci. 1991: 14: 21 – 27. doi:10.1016/0166-2236(91)90179-X [PubMed]
5. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT Keskkonna rikastamise mõju amfetamiini poolt stimuleeritud lokomotoorse aktiivsuse, dopamiini sünteesi ja dopamiini vabanemisele. Neuropsühharmakoloogia. 1993: 32: 885 – 893. [PubMed]
6. Bradberry CW Akuutne ja krooniline dopamiini dünaamika vaba aja veetmise kokaiinitarbimises. J. Neurosci. 2000: 20: 7109 – 7115. [PubMed]
7. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL Samaaegselt kättesaadav nugrug tugevdaja hoiab ära kokaiini tugevdatud käitumise või vähendab selle säilitamist. Psühhofarmakoloogia. 1989: 97: 23 – 29. doi: 10.1007 / BF00443407 [PubMed]
8. Chalon S, Edmond P, Bodard S, Vilar MP, Thiercelin C, Besnard JC, Builloteau D. Striatali dopamiini transportijate ja D muutuste aeg.₂ spetsiifiliste jodeeritud markeritega retseptorid Parkinsoni tõve roti mudelis. Sünaps. 1999; 31: 134–139. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199902)31:2<134::AID-SYN6>3.0.CO;2-V [PubMed]
9. Crowley TJ, Stynes ​​AJ, Hydinger M, Kaufman IC etanool, metamfetamiin, pentobarbitaal, morfiin ja ahvi sotsiaalne käitumine. Arch. Psühhiaatria. 1974: 31: 829 – 838. [PubMed]
10. Crowley TJ, Mikulich SK, Williams EA, Zerbe GO, Ingersoll NC Kokaiin, sotsiaalne käitumine ja alkoholi lahus joomine ahvidel. Narkootikumide alkohol sõltub. 1992: 29: 205 – 223. doi:10.1016/0376-8716(92)90094-S [PubMed]
11. Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL Kokaiini tugevdavate ja neurokeemiliste mõjude serotonergiline nõrgenemine orav ahvidel. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002: 300: 831 – 837. doi: 10.1124 / jpet.300.3.831 [PubMed]
12. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA dopamiini D iseloomustamine₁ ja D₂ retseptori funktsioon sotsiaalselt majutatud ahvidel, kes ise annavad kokaiini. Psühhofarmakoloogia. 2004: 174: 381 – 388. doi: 10.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed]
13. Czoty PW, McCabe C, Nader MA Kokaiini tugevdava tugevuse hindamine sotsiaalselt majutatud ahvides, kasutades valikumenetlust. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005: 312: 96 – 102. doi: 10.1124 / jpet.104.073411 [PubMed]
14. Czoty PW, Gage HD, Nader SH, Reboussin BA, Bounds M, Nader MA Kokaiini iseseisvuse omandamine ei muuda dopamiini D₂ retseptori või transporteri kättesaadavust reesusahvidel. J. Addict. Med. 2007a: 1: 33 – 39. doi:10.1097/ADM.0b013e318045c038 [PubMed]
15. Czoty PW, Reboussin BA, Calhoun TL, Nader SH, Nader MA Pikaajaline kokaiini iseseisev manustamine ahvidel fikseeritud ja teise järjekorra alusel. Psühhofarmakoloogia. 2007b: 131: 287 – 295. doi: 10.1007 / s00213-006-0665-z [PubMed]
16. Czoty, PW, Riddick, NV, Gage, HD, Sandridge, M., Nader, SH, Garg, S., Bounds, M., Garg, PK & Nader, MA 2008 Menstruaaltsükli faasi mõju dopamiini D2 retseptorite kättesaadavusele emased ahvnokad. Neuropsychopharmacology (doi: 10.1038 / npp.2008.3) [PubMed]
17. Czoty, PW, Nader, SH, Gage, HD ja Nader, MA Ettevalmistamisel. Sotsiaalsete ümberkorralduste mõju dopamiin D-le₂ retseptori kättesaadavus ja kokaiini enese manustamine sotsiaalselt majutatud isasloomade ahvidel.
18. Dalley JW et al. Nucleus accumbens D2 / 3 retseptorid ennustavad omaduste impulsiivsust ja kokaiini tugevdamist. Teadus. 2007: 315: 1267 – 1270. doi: 10.1126 / science.1137073 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
19. Di Chiara G, Imperato A. Inimestega kuritarvitatud ravimid suurendavad eelistatavalt sünaptilisi dopamiini kontsentratsioone vabalt liikuvate rottide mesolimbisüsteemis. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1988: 85: 5274 – 5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
20. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE Kokaiini sõltuv sõltuvus vastusest sõltumatult: ravimi surmava toime erinevused. Psühhofarmakoloogia. 1995: 117: 262 – 266. doi: 10.1007 / BF02246100 [PubMed]
21. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Biotehnoloogia ja sõltuvushäirete ravi. BioDrugs. 2007: 21: 259 – 267. doi: 10.2165 / 00063030-200721040-00006 [PubMed]
22. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH Sotsiaalse staatuse mõju striatraalsele dopamiinile D₂ retseptori sidumisomadused cynomolgus ahvidel, mida hinnati positronemissiooni tomograafia abil. Synapse. 1998: 29: 80 – 83. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199805)29:1<80::AID-SYN7>3.0.CO;2-7 [PubMed]
23. Griffiths, RR, Bigelow, GE & Henningfield, JE 1980 Sarnasused loomade ja inimeste uimastikäitumises. Sisse Aine kuritarvitamise edusammudvol. 1 (toimetaja NK Mello), lk 1 – 90. Greenwich, CN: JAI Press.
24. Haber SN, McFarland NR Ventral striatum'i kontseptsioon mitteinimlikes primaatides. Ann. NY Acad. Sci. 1999: 877: 33 – 48. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09259.x [PubMed]
25. Hall FS, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW Isoleeriv kasvatus rottidel: pre- ja postsünaptilised muutused striaalsetes dopamiinergilistes süsteemides. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998: 58: 859 – 872. doi:10.1016/S0091-3057(97)00510-8 [PubMed]
26. Higgins ST Alternatiivsete tugevdajate mõju kokaiini tarbimisele ja kuritarvitamisele: lühike ülevaade. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997: 57: 419 – 427. doi:10.1016/S0091-3057(96)00446-7 [PubMed]
27. Howell LL, Wilcox KM Funktsionaalne pildistamine ja stimulaatori eneseanalüüsi neurokeemilised korrelatsioonid primaatides. Psühhofarmakoloogia. 2002: 163: 352 – 361. doi: 10.1007 / s00213-002-1207-y [PubMed]
28. Juutide DA, Dukelow WR. \ T Macaca fascicularis. Primaadid. 1972: 13: 327 – 330. doi: 10.1007 / BF01730578
29. Joel D, Weiner I. Dopamiinergilise süsteemi ühendused striatumiga rottidel ja primaatidel: striatumi funktsionaalse ja osakondliku organisatsiooni analüüs. Neuroteadus. 2000: 96: 451 – 474. doi:10.1016/S0306-4522(99)00575-8 [PubMed]
30. Johanson CE, Schuster CR Ravimi tugevdajate valik: kokaiin ja metüülfenidaat reesus ahvis. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975: 193: 676 – 688. [PubMed]
31. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM Sotsiaalne staatus, keskkond ja ateroskleroos ahvidel. Arteroskleroos. 1982: 2: 359 – 368. [PubMed]
32. Katz JL Teises järjekorras intramuskulaarse kokaiini süstimine orav ahvile: võrdlused toidu esitusviisiga ja d-amfetamiini ja promasiini mõju. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980: 212: 405 – 411. [PubMed]
33. Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, Prantsusmaa JE, Gregg TC, Davies HML, Nader MA Psühhostimulantide tugevdav efektiivsus reesusahvidel: farmakokineetika ja farmakodünaamika roll. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003: 307: 356 – 366. doi: 10.1124 / jpet.103.049825 [PubMed]
34. Lynch WJ Sugu erinevused haavatavuses narkootikumide enesehoolduses. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2006: 14: 34 – 41. doi: 10.1037 / 1064-1297.14.1.34 [PubMed]
35. Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME Sooliste erinevuste bioloogiline alus narkootikumide kuritarvitamisel: prekliinilised ja kliinilised uuringud. Psühhofarmakoloogia. 2002: 164: 121 – 137. doi:10.1007/s00213-002-1183-2 [PubMed]
36. Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ Kokaiin muudab peaaju ainevahetust ahvidel ja ahvidel. J. Neurosci. 1996: 16: 1230 – 1238. [PubMed]
37. Mach RH et al. ¹⁸F-märgistatud radioligandid dopamiini D uurimiseks₂ positronemissioontomograafiaga retseptor. J. Med. Chem. 1993: 36: 3707 – 3720. doi: 10.1021 / jm00075a028 [PubMed]
38. Martin SP, Smith EO, Byrd LD Domineeriva mõju mõju d-amfetamiini poolt põhjustatud agressiooni suurenemisele. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990: 37: 493 – 496. doi:10.1016/0091-3057(90)90018-D [PubMed]
39. Martinez D, et al. Kokaiinisõltuvus ja D₂ retseptori kättesaadavus striatumi funktsionaalsetes alarühmades: seos kokaiini otsiva käitumisega. Neuropsühharmakoloogia. 2004: 29: 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
40. Miczek KA, kuldne LH d-amfetamiin erineva sotsiaalse staatusega orav ahvidel: mõju sotsiaalsele ja agonistlikule käitumisele, liikumisele ja stereotüüpidele. Psühhofarmakoloogia. 1983a: 81: 183 – 190. doi: 10.1007 / BF00427259 [PubMed]
41. Miczek KA, Gold LH Amfetamiini tegevuse oraalsete ahviliste sotsiaalse käitumise eetiline analüüs (Saimiri sciureus) In: Miczek KA, toimetaja. Etofarmakoloogia: neuropsühhiaatriliste häirete primaatmudelid. Alan R. Liss; New York, NY: 1983b. lk. 137 – 155. [PubMed]
42. Miczek, KA & Tidey, JW 1989 Amfetamiinid: agressiivne ja sotsiaalne käitumine. Sisse Amfetamiini ja sellega seotud disainerite farmakoloogia ja toksikoloogia (toim. K. Asghar & E. De Souza). NIDA uurimismonograafia, nr. 94, lk 68–100. Washington, DC: USA valitsuse trükiamet.
43. Miczek KA, Yoshimura H. D-amfetamiini ja kokaiini primaadi sotsiaalse käitumise katkestamine: antipsühhootikumide erinev antagonism. Psühhofarmakoloogia. 1982: 76: 163 – 171. doi: 10.1007 / BF00435272 [PubMed]
44. Miczek KA, Covington HE, Nikulina E, Hammer RP Agressioon ja lüüasaamine: püsivad mõjud kokaiini enda manustamisele ja geeniekspressioonile peptiidergilistes ja aminergilistes mesokortikolimbilistes ahelates. Neurosci. Biobehav. 2004: 27: 787 – 802. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.005 [PubMed]
45. Mills, J. 1965 nõelapark. Life Magazine, 5 märts.
46. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Oderinde V, Mathias CW, Harper RA, Swann AC Suurenenud impulsiivsus kokaiinist sõltuvatel isikutel sõltumata antisotsiaalsest isiksusehäirest ja agressioonist. Narkootikumide alkohol sõltub. 2002: 68: 105 – 111. doi:10.1016/S0376-8716(02)00106-0 [PubMed]
47. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA Sotsiaalse staatuse ennustajad cynomolgus ahvidel (Macaca fascicularis) pärast rühma moodustamist. Olen. J. Primatol. 2000: 52: 115 – 131. doi:10.1002/1098-2345(200011)52:3<115::AID-AJP1>3.0.CO;2-Z [PubMed]
48. Morgan D et al. Sotsiaalne domineerimine ahvidel: dopamiin D₂ retseptorite ja kokaiini enese manustamisega. Nat. Neurosci. 2002: 5: 169 – 174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
49. Munro CA jt. Tervetel täiskasvanutel esinevad seksuaalsed erinevused striatsiini dopamiini vabanemisel. Biol. Psühhiaatria. 2006: 59: 966 – 974. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed]
50. Nader MA, Czoty PW PET-i pildistamine dopamiinist D₂ ahvidel olevad retseptorid: geneetiline eelsoodumus ja keskkonnamodulatsioon. Olen. J. Psühhiaatria. 2005: 162: 1473 – 1482. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1473 [PubMed]
51. Nader MA, Czoty PW Aju pildistamine mitteinimlikes primaatides: arusaamad narkomaaniast. ILAR. 2008: 49: 89 – 102. [PubMed]
52. Nader MA, Woolverton WL Ravimivaliku alternatiivi tugevuse suurendamise mõju diskreetse uuringu valikumenetluses. Psühhofarmakoloogia. 1991: 105: 169 – 174. doi: 10.1007 / BF02244304 [PubMed]
53. Nader MA, Woolverton WL Reageerimisnõudluse mõju kokaiini ja toidu valikule reesusahvidel. Psühhofarmakoloogia. 1992: 108: 295 – 300. doi: 10.1007 / BF02245115 [PubMed]
54. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ Kokaiini enda manustamise mõju striat dopamiini süsteemidele reesusahvidel: esialgne ja krooniline kokkupuude. Neuropsühharmakoloogia. 2002: 27: 35 – 46. doi:10.1016/S0893-133X(01)00427-4 [PubMed]
55. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH PET-i pildistamine dopamiinist D₂ retseptorid ahvidel kroonilise kokaiini enese manustamise ajal. Nat. Neurosci. 2006: 9: 1050 – 1056. doi: 10.1038 / nn1737 [PubMed]
56. Nordstrom AL, Olsson H, Halldin C. D-uuring PET-iga₂ dopamiini retseptori tihedus menstruaaltsükli erinevatel etappidel. Psychiatry Res. 1998: 83: 1 – 6. doi:10.1016/S0925-4927(98)00021-3 [PubMed]
57. O'Brien CP krambivastased ravimid ägenemiste ennetamiseks: võimalik uus psühhoaktiivsete ravimite klass. Olen. J. Psühhiaatria. 2005; 162: 1423–1431. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1423 [PubMed]
58. O'Brien CP Narkomaania ja narkomaania. In: Brunton L, Lazo JS, Parker KL, toimetajad. Goodmani ja Gilmani terapeutiliste ravimite farmakoloogiline alus. McGraw-Hill; New York, NY: 2006. lk 607–627. ch. 23.
59. Perry JL, Larson EB, saksa JP, Madden GJ, Carroll ME impulsiivsus (viivitushälvetamine) IV kokaiini eneseanalüüsi ennustajana emastel rottidel. Psühhofarmakoloogia. 2005: 178: 193 – 201. doi:10.1007/s00213-004-1994-4 [PubMed]
60. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Tegurid, mis ennustavad individuaalset haavatavust amfetamiini enesehalduse suhtes. Teadus. 1989: 245: 1511 – 1513. doi: 10.1126 / science.2781295 [PubMed]
61. Riddick, NR et al Esitatud. Käitumis- ja neurobioloogilised omadused, mis mõjutavad sotsiaalse hierarhia moodustumist naissoost cynomolgus ahvidel. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
62. Rilke O, mai T, Oehler J, Wolffgramm J. Eluasemete tingimuste ja etanooli tarbimise mõju D sidumisomadustele₂, 5-HT_1Aja rottide bensodiasepiini retseptorid. Pharmacol. Biochem. Behav. 1995: 52: 23 – 28. doi:10.1016/0091-3057(95)00093-C [PubMed]
63. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ Kokaiiniretseptorid dopamiini transporteritel on seotud kokaiini iseenesest manustamisega. Teadus. 1987: 237: 1219 – 1223. doi: 10.1126 / science.2820058 [PubMed]
64. Roberts DCS, Phelan R, Hodges LM, Hodges MM, Bennett BA, Childers SR, Davies H. Kokaiini analoogide manustamine rottide poolt. Psühhofarmakoloogia. 1999: 144: 389 – 397. doi: 10.1007 / s002130051022 [PubMed]
65. SAMHSA: aine kuritarvitamine ja vaimse tervise teenuste haldamine 2006 2005i uimastitarbimist ja tervist käsitleva riikliku uuringu tulemused: riiklikud tulemused NSDUH seeria H-30, DHHS Väljaanne nr. SMA 06-4194. Rockville, MD: Rakendusuuringute büroo, SAMHSA.
66. Sandberg JA, Olsen GD Kokaiini farmakokineetika rasedatel merisigadel. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991: 258: 447 – 482. [PubMed]
67. Seeman MV skisofreenia, sugu ja mõju. Kas. J. Psühhiaatria. 1996: 41: 263 – 264. [PubMed]
68. Shively C, Kaplan JR Sotsiaalsete tegurite mõju neerupealiste kehakaalule ja sellega seotud füsioloogiale Macaca fascicularis. Physiol. Behav. 1984: 33: 777 – 782. doi:10.1016/0031-9384(84)90047-7 [PubMed]
69. Sibley DR, Monsma FJ, Jr, Shen Y. Dopamiinergiliste retseptorite molekulaarne neurobioloogia. Int. Neurobiol. 1993: 35: 391 – 415. [PubMed]
70. Smith EO, Byrd LD d-Amfetamiin indutseerisid muutusi sotsiaalses suhtlemises. Pharmacol. Biochem. Behav. 1985: 22: 135 – 139. doi:10.1016/0091-3057(85)90496-4 [PubMed]
71. Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK Sugu ja menstruaaltsükli erinevused suitsetatud kokaiini subjektiivsetes mõjudes inimestel. Exp. Clin. Psychopharmacol. 1999: 7: 274 – 283. doi: 10.1037 / 1064-1297.7.3.274 [PubMed]
72. Stefanski R, Ladenheim B, Lee SH, Cadet JL, Goldberg SR Neuroadaptatsioonid dopamiinergilises süsteemis pärast aktiivset iseseisvat manustamist, kuid mitte pärast metamfetamiini passiivset manustamist. Eur. J. Pharmacol. 1999: 371: 123 – 135. doi:10.1016/S0014-2999(99)00094-1 [PubMed]
73. Terner JM, de Wit H. Menstruaaltsükli faas ja vastused inimestele kuritarvitamise ravimitele. Narkootikumide alkohol sõltub. 2006: 84: 1 – 13. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2005.12.007 [PubMed]
74. Volkow ND et al. Kroonilise kokaiini kuritarvitamise mõju postünaptilistele dopamiini retseptoritele. Olen. J. Psühhiaatria. 1990: 147: 719 – 724. [PubMed]
75. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Dopamiini D vähenemine₂ retseptori kättesaadavus on seotud kokaiini kuritarvitajate eesmise metabolismi vähenemisega. Synapse. 1993: 14: 169 – 177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
76. Volkow ND et al. Striatsiini dopamiini transportijate blokeerimine veenisiseselt metüülfenidaadiga ei ole piisav, et indutseerida "kõrge" J. Pharmacol'i enesearuannet. Exp. Ther. 1999: 288: 14 – 20. [PubMed]
77. Weed MR, Woolverton WL, Paul IA Dopamiin D₁ ja D₂ fenüülbensasepiinide retseptori selektiivsust reesusahvi striata. Eur. J. Pharmacol. 1998: 361: 129 – 142. [PubMed]
78. Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK Inimeste primaatide väärtus narkootikumide kuritarvitamise uuringutes. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2007: 15: 309 – 327. doi: 10.1037 / 1064-1297.15.4.309 [PubMed]
79. WHO. Maailma Tervise Organisatsioon; Genf, Šveits: 2004. Psühhoaktiivsete ainete kasutamise ja sõltuvuse neuroteadus.
80. Wieck A, Davies RA, Hirst AD, Brown N, Papadopoulos A, Marks MN, Checkley SA, Kumar RC, Campbell IC Menstruaaltsükli mõju hüpotalamuse dopamiini retseptori funktsioneerimisele naistel, kellel on anamneesis bipolaarne häire. J. Psychopharmacol. 2003: 17: 204 – 209. doi: 10.1177 / 0269881103017002009 [PubMed]
81. Winslow JT, Miczek KA Sotsiaalne staatus kui orava ahviliste agressiivsele käitumisele avalduva alkoholi mõju määrav tegur (Saimiri sciureus) Psühhofarmakoloogia. 1985: 85: 167 – 172. doi: 10.1007 / BF00428408 [PubMed]
82. Wong DF, et al. In vivo dopamiini retseptorite mõõtmine inimese ajus positronemissiooni tomograafia abil. Vanuse ja soo erinevused. Ann. NY Acad. Sci. 1988: 515: 203 – 214. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1988.tb32986.x [PubMed]
83. Woolverton WL, Johnson KM Kokaiini kuritarvitamise neurobioloogia. Trends Pharmacol. Sci. 1992: 13: 193 – 200. doi:10.1016/0165-6147(92)90063-C [PubMed]
84. Woolverton WL, Nader MA Ravimite tugevdavate mõjude eksperimentaalne hindamine. In: Adler MW, Cowan A, toimetajad. Uimastite kuritarvitamise testimine ja hindamine. Wiley-Liss; New York, NY: 1990. lk. 165 – 192.
85. Zernig G, Wakonigg G, Madlung E, Haring C, Saria A. Kas doosi ja reaktsiooni kiiruse suhetes vertikaalsed muutused operandi konditsioneerimisprotseduurides viitavad „sensibiliseerimisele“ „ravimit soovivatele”? Psühhofarmakoloogia. 2004: 171: 352 – 363. doi:10.1007/s00213-003-1601-0 [PubMed]