Eelarve täitmine: dopamiini ja energiakulu, tasu ja ressursside ühitamine (2012)

Jeff A. Beeler¹*, Cristianne RM Frazier² ja Xiaoxi Zhuang^1,2

Sissejuhatus

Mõte, et dopamiini peamine ülesanne on tasu vahendamine, on levinud. Kuigi vaidlusi on küllaga täpselt kuidas dopamiin võib aidata kaasa tasustamisele või isegi kui see aitab (Cannon ja Palmiter, 2003; Tark, 2004; Berridge, 2007; Goto et al., 2007; Robbins ja Roberts, 2007; Salamone, 2007; Schultz, 2007; Redgrave et al., 2008), on tasu kui dopamiini funktsiooni korraldav metafoor nii üldlevinud, et seda käsitletakse sageli kui tõsiasja, mis on eriti väljendunud rasvumise ja toitumise kirjanduses, kus keskaju dopamiini võrdsustatakse tõhusalt tasuga (nt Kenny, 2010; Volkow jt, 2010; Avena ja Bocarsly, 2011; Berthoud jt, 2011). Aastakümneid kestnud uuringud on aga vaieldamatult dokumenteerinud dopamiini selget rolli aktiivsuse moduleerimisel, mida kõige paremini illustreerivad dopamiini signaaliülekannet suurendavate ravimite psühhostimuleerivad omadused. Salamone ja tema kolleegid on pikka aega väitnud, et dopamiini peamine toime on reguleerida pingutust nõudvat aktiivsust, võimaldades loomal ületada väärtuslike stiimulite otsimisega seotud reageerimiskulud.Salamone, 2009, 2011). Hiljuti on geneetilised uuringud, mis uurivad potentsiaalseid geene, mis reguleerivad vabatahtlikku tegevust, osutanud dopamiiniga seotud geenidele, mõned autorid viitavad sellele, et dopamiin võib olla "viimane ühine rada" vabatahtliku tegevuse kontrollimisel.Leamy jt, 2008; Kelly et al., 2010; Knab ja Lightfoot, 2010; Mathes jt, 2010; Garland jt, 2011). Hoolimata veenvatest ja olulistest andmetest, mis viitavad sellele, et dopamiinil on energiakulutamisel võtmeroll, varjutab see vaade dopamiinile tasustamise vaatenurgast. Näiteks paljudes dokumentides, mis käsitlevad dopamiini ja rasvumist (Geiger jt, 2009; Berridge et al., 2010; Kenny, 2010; Berthoud jt, 2011), ei võeta isegi arvesse dopamiini rolli energiakulus, hoolimata asjaolust, et energiakulu moodustab kontseptuaalselt poole energiabilansi võrrandist.

Siiani ei ole ükski kaalukas raamistik integreerinud neid kahte erinevat dopamiini mõju ja oletatava funktsiooni valdkonda, laialdaselt tunnustatud tasu funktsiooni ja dopamiini vähem silmatorkavaid, kuid samavõrra tõestatavaid mõjusid aktiivsusele ja energiakulule. Nähtavad dopamiinergilised mõjud aktiivsusele on sageli kujundatud tasustamisprotsesside tagajärjena. Näiteks on väidetud, et dopamiini roll närilistel ratta vabatahtliku liikumise moduleerimisel tuleneb ratta jooksmisega seotud tasu ja tugevdamise dopamiinergilisest moduleerimisest.Garland jt, 2011; Roberts et al., 2011; Yang jt, 2012). Siin töötame välja hüpoteesi, mille kohaselt dopamiini esmane funktsioon on energiakulu reguleerimine. Täpsemalt, me väidame, et dopamiin toimib liidesena sise- ja väliskeskkonna vahel, sobitades käitumuslikud energiakulutused valitseva keskkonnaalase energiamajandusega. Teeme ettepaneku, et dopamiin reguleeriks energiakulu kahes mõõtmes: (1) kuidas palju energiat kulutada (säilitamise-kulutamise telg) ja (2) kuidas levitada või eraldada energiat erinevatele tegevustele (uurimise-kasutamise telg, mida kirjeldatakse allpool). Selles vaates ilmnevad dopamiini tasuga seotud mõjud energiakulu adaptiivse juhtimise kõrval ja teenistuses. Oleme sügavalt tänu võlgu Salamone elegantse töö ja kangekaelse keskendumise eest dopamiini rollile jõupingutuste reguleerimisel ning tema püsivale kriitikale dopamiini tasustamise hüpoteesi suhtes. Käesolev hüpotees kujutab endast tema fundamentaalsete arusaamade integreerimist ja laiendamist laiemasse hüpoteesi, milles dopamiin reguleerib adaptiivselt nii pingutusi kui ka tasu – suurendades varasemate tasustamislugude mõju praegusele käitumisele – seoses energia kättesaadavusega keskkonnas.

Dopamiini uurimine adaptiivses, poolnaturalistlikus kontekstis

Allpool vaatame kõigepealt läbi meie labori hiljutised uuringud, mis seavad kahtluse alla tasu ülimuslikkuse käitumise dopamiinergilises modulatsioonis ja rõhutavad selle rolli energiakulus. Seejärel töötame välja dopamiini funktsiooni energiaökonoomilise hüpoteesi, vaadates läbi asjakohase kirjanduse. Lõpetame käesoleva hüpoteesi kaalumisega dopamiini rolli uurimisel rasvumises. Kahjuks kuritarvitatakse mõistet "tasu" kirjanduses, nagu on märkinud ka teised (Kahur, 2004; Salamone et al., 2005; Salamone, 2006; Yin et al., 2008). Eelkõige kasutatakse seda sõna ebatäpselt ja mitmetähenduslikult erinevate mõistete tabamiseks, sealhulgas afektiivsed reaktsioonid (nt millegi meeldimine), tugevdamine (tulemus, mis suurendab eelneva käitumise kordumise tõenäosust), stiimulid, mis vastavad isuäratavale vajadusele (nt toit) ja nii edasi. Selle ülevaate esimeses osas kasutame (eksi-) seda terminit laialt, sarnaselt kirjanduses väärkasutatud katusterminina, et koondada kokku ja tabada kirjandust läbivaid teemasid, hoolimata erinevatest teoreetilistest erinevustest erinevate ideede vahel. Seejärel määratleme tasu täpsemalt, kui arendame oma hüpoteesi.

Kõrgenenud dopamiin: vähenenud seos tasuga

Dopamiini tasustamise perspektiivis on kaudne idee, et dopamiin suurendab tasu mõju käitumisele. Empiiriliselt toetavad seda arvukad uuringud, mis näitavad, et dopamiini suurendamine suurendab looma pingutust tasu saamiseks, samas kui dopamiini vähendamine vähendab pingutust (Wise et al., 1978; Taylor ja Robbins, 1986; Aberman jt, 1998; Peciña et al., 2003; Kelley, 2004; Cagniard jt, 2006a,b; Phillips et al., 2007; Salamone, 2009, 2011). Need kumulatiivsed andmed on viinud paljud uurijad järeldusele, et dopamiin suurendab kas tasu ennast või tasuga seotud stiimulitega seotud stiimuleid. Teise võimalusena võib suurenenud dopamiinisisaldus vähendada tundlikkust tasu saamisega seotud kulude suhtes.Phillips et al., 2007; Salamone, 2011). Nendest uuringutest järeldatakse sageli, isegi kui nende autorid on sellistele tõlgendustele (nt Salamone) kategooriliselt vastu, see, et dopamiin moduleerib tasu ja käitumise vahelist suhet sellisel viisil, et dopamiin suurendab seda, mil määral tasu kallutab käitumisvalikuid. Näiteks väidab Salamone, et dopamiin ei moduleeri tasu üldse; ta näitab, et dopamiin hõlbustab jõupingutusi. Seega takistab loomade tasu otsimist vähem reageerimiskulu. Paljud on seda tõlgendanud kui tasu mõju suurendamist käitumuslikule valikule mitte tasu enda muutmise, vaid teguri – reageerimiskulu – muutmise kaudu, mis tavaliselt piirab tasu taotlemist.

Et uurida, kuidas dopamiini suurenemine muudab kohanemist poolnaturaalse keskkonnaga, küsisime, kas korduvalt täheldatud tasu saamise motivatsiooni suurenemine tooks kaasa käitumise paindlikkuse vähenemise või mitte.Beeler jt, 2010). Selle testimiseks kasutasime kodupuuri paradigmat, kus hiired elasid operantidega varustatud kodupuurides ja kogu nende toit saadi 24/7 hoova vajutamisega. Toidupiiranguid ei kasutatud ja hiirtel lasti oma tarbimist täielikult ise reguleerida. Kaks kangi andsid toitu, kus üks oli alati "odav" ja nõudis pelleti jaoks vähe pressimist (FR20), samas kui teine ​​oli alati "kallis" ja nõudis suuremat arvu vajutusi, mis suurenesid katse edenedes (FR40–FR200). . Kumb kang oli kumb, aga lülitus suvaliselt iga 20–40 min järel. Seega pidid hiired kulutatud jõupingutuste eest suurima tulu saamiseks jälgima jooksvat tagasisidet ja perioodiliselt vahetama hoobasid, et saada madalaima hinnaga graanuleid. Testisime metsiktüüpi C57BL/6 (kontroll) ja dopamiini transporter-knock-down (DATkd) hiiri, kellel on kõrgenenud rakuvälise dopamiini tase ja suurenenud tooniline dopamiini süttimise aktiivsus (Zhuang jt, 2001; Cagniard jt, 2006b).

Leidsime, et kõrgenenud dopamiinisisaldusega (DATkd) hiired surusid kõrge hinna hooba oluliselt rohkem kui metsiktüüpi hiired, mis on kooskõlas varasema kirjandusega, mis näitab, et dopamiin suurendab pingutusi tasu saamiseks. Kuid sel juhul ei suurendanud suurenenud pingutus tasu, vaid ainult selle tasu saamiseks kulutatud jõupingutusi. Andmete üksikasjalik analüüs näitab, et DATkd ei olnud hoobadevaheliste lülitite suhtes tundlikud ega teadnud neist, kuna nende ümberlüliti käitumine oli sisuliselt identne. Erinevus tekkis kangilülitite stabiilsetel perioodidel, kus DATkd hiired jagasid oma jõupingutused võrdselt mõlemale kangile, samas kui metsikut tüüpi hiired vajutasid eelistatult odavat hooba. DATkd käitumise aluseks oleva strateegia paremaks mõistmiseks sobitame andmed ajalise erinevuse õppimise (TD) mudeliga (Sutton ja Barto, 1998). Nendel mudelitel on kaks peamist parameetrit: õppimiskiirus, mis juhib uue preemiateabe lisamise kiirust kangi vajutamise väärtusesse (ja kaob sellest) ja "pöördtemperatuur", mis reguleerib selle väärtuse määra. kallutab käitumuslikku valikut. Viimast parameetrit nimetatakse sageli uurimis-kasutamise parameetriks, kuna suurem kallutatus põhjustab õppimise ärakasutamist, samas kui vähendatud kallutatus võimaldab suuremat uurimist (Sutton ja Barto, 1998; Daw et al., 2006). Leidsime, et genotüüpide vahel ei olnud õppimiskiiruse osas erinevusi, mis on kooskõlas lülitite ümber täheldatud õppimise erinevuste puudumisega, kuid DATkd-l oli pöördtemperatuur vähenenud. See tähendab, et seal oli a lühendatud seos tasustamise ajaloo ja nende käitumuslike valikute vahel. Esmapilgul tundub see paradoksaalne. Ehkki DATkd hiired töötasid aastakümneid kestnud kirjanduse kohaselt tasu saamiseks rohkem vaeva, ei näi see olevat nende käitumise üle suurema kontrolli avaldamise tasu tagajärg. Vastupidi, tasu ja käitumusliku valiku vahel oli seos vähenenud. Selle asemel, et tasu avaldada nende käitumisele suuremat kallutamist, avaldas see vähem. Suurenenud dopamiini sisaldus nendes tingimustes põhjustas pigem vähenenud kui suurenenud ärakasutamist. Huvitaval kombel Salamone et al. (Salamone et al., 2001) on näidanud, et nucleus accumbens dopamiini vähenemisega rotid on rohkem sõltub hiljutisest tasust, et ületada ravivastus, mis viitab vastupidisele dopamiinisisalduse vähendamisele, an kasvanud seos tasu ajaloo ja valiku vahel.

Kõrgenenud dopamiin: jõupingutuste moduleerimine ilma suurenenud tarbimiseta

Veel üks dopamiini tasustamise perspektiivi kaudne idee on see, et dopamiin, suurendades tasude käitumise kallutamise astet, reguleerib seda, mil määral loom soovib saada tasu; see tähendab, et dopamiin vahendab "soovimist": rohkem dopamiini, rohkem tahtmist, rohkem tagaajamist (Robinson ja Berridge, 1993; Leyton et al., 2002; Volkow jt, 2002; Tindell et al., 2005; Berridge et al., 2010). See dopamiini toime on paljude sõltuvusteooriate jaoks kesksel kohal (Robinson ja Berridge, 2001; Koob ja Volkow, 2010) ja viimasel ajal dopamiini ja rasvumise teooriad (Volkow ja tark, 2005; Finlayson jt, 2007; Zheng et al., 2009; Berridge et al., 2010; Volkow jt, 2010; Avena ja Bocarsly, 2011; Berthoud jt, 2011). Teises hiljutises kodupuuri uuringus (Beeler jt, 2012a), küsisime, kas erinevates keskkonnatingimustes võib see suurenenud "soov" olla kohanemisvõimeline. Selle testimiseks majutasime hiired jällegi kodupuuridesse, mis olid varustatud operanthoobadega, kus nad teenisid kogu toidu kangi vajutamise kaudu, jällegi ilma selgesõnalise toidupiiranguta. Selles paradigmas andis toitu ainult üks hoob ja selle kangi töövajadus kasvas katsete jooksul iga 3 päeva järel, alustades FR5-st ja lõpetades FR250-ga. See annab nõudluse kõvera, mis näitab, mil määral hiired kohandavad oma igapäevast tarbimist praeguse graanulihinnaga. Eeldades, et dopamiin suurendab tasu väärtust ja/või vähendab tundlikkust kuludele, eeldame, et kõrgenenud dopamiinisisaldusega DATkd hiirtel läheb selles paradigmas paremini ja nad jätkavad suuremate kuludega rohkem survet kui metsikut tüüpi hiired. Kuigi DATkd-d näitasid kõrgemate kuludega kergelt suurenenud pressimist, näitasid nad üldiselt sama kohanemist kasvavate kuludega kui metsiktüüpi hiirtel, ilma et katses ei täheldatud erinevusi kehakaalu muutustes või ellujäämises. Veelgi enam, kui andmed sobisid nõudluse elastsuse mudeliga (Hursh ja Silberberg, 2008), ei olnud genotüüpide elastsuses erinevusi. Kuhu siis kadus dopamiini mõju pingutusele ja tasule?

Individuaalsete toidukordade andmete (st söögikordade arv, kestus ja suurus) analüüs näitab suurt genotüübi efekti, kus DATkd hiired sõid suurem kuid vähem söögikorrad. Ehkki dopamiin ei muutnud oluliselt nende üldist tarbimist, muutis see siiski nende söögimustrit – viisi, kuidas nad oma pingutusi ja tarbimist ajaliselt jagasid. Need andmed viitavad sellele, et kulude suurenemine kutsus esile nappuse, mis rakendas homöostaatilisi kaitsemehhanisme nii metsiktüüpi kui ka DATkd puhul. Selle kunstliku puuduse vältimiseks viisime läbi koduse puuri progresseeruva suhte uuringu, kus kulud suurenevad iga toidukorra või pressimise ajal, kuna iga järgneva graanuli maksumus suureneb 2 võrra. Pärast pressimise 30-minutilist lõpetamist on suhe lähtestada. Sel viisil võivad hiired suunata oma jõupingutused suuremate, kulukamate söögikordade või väiksemate, odavamate ja sagedasemate söögikordade poole, ilma et see peaks üldist tarbimist ohverdama. Selles uuringus ei täheldanud me olulisi kehakaalu muutusi rühmade vahel ega olulist erinevust üldises tarbimises. Kuid DATkd hiired sõid jällegi suuremaid eineid ja näitasid üksikute rünnakute jooksul kõrgemat murdepunkti, mis on kooskõlas varasema kirjandusega, mis näitab, et kõrgenenud dopamiini sisaldus suurendab murdepunkti progressiivse suhte paradigmas. Kuid nagu eespool, kompenseeris seda suuremat pingutust harvem söögikord, nii et üldine tarbimine ei erinenud. Nendest uuringutest teeme kaks olulist järeldust. Esiteks näib, et dopamiini mõju toidu otsimisele, vähemalt selles paradigmas, jääb homöostaatilise kontrolli alla. Teiseks ei paista dopamiin muutvat "soovi" või üldist toidutaotlemist globaalses mõttes, kuid näib moduleerivat jõupingutusi, mis kulutatakse ajaliselt lokaalsete eesmärkide taotlemise episoodide raames. Lühidalt öeldes näib, et dopamiin on mõjutanud energiat ja pingutust jagatud selle asemel, et suurendada isuäratavat motivatsiooni Rep.

Siinkohal täheldame, et dopamiini suurenemine ei muuda nõudlust elastsemaks; see on, üldine hüperdopamiinergilised hiired kohandavad oma tarbimist reageerimiskuludega sarnaselt metsiktüübiga. Pealtnäha tundub see vastuoluline paljude uuringutega, mis viitavad sellele, et dopamiini ülekande stimuleerimine või takistamine võib vastavalt suurendada või vähendada pingutuspõhist reageerimist (nt Aberman ja Salamone, 1999; Bardgett jt, 2009; Salamone jt, 2009b), mis eeldatavasti mõjutab elastsust vastusena kuludele. Siiski täheldame sama nähtust, mida täheldati nendes uuringutes: dopamiin hõlbustab suuremat pingutust a ajujaht toidu otsimisest, mida tõendavad siin suuremad söögikorrad ja kõrgemad vahepunktid. Siiski täheldame ka seda, mida seansipõhised uuringud ei saa – et nende pingutuste erinevustega, millest võime järeldada muutusi elastsuses, ei pruugi kaasneda muutused üldises tarbimises ja nõudluses. Need suuremad toidukorrad kompenseeritakse vähemate söögikordadega, mille tulemuseks on üldine samasugune elastsus vastusena kasvavatele kuludele. See, et kõrgenenud dopamiin ei tekitanud nendes uuringutes ebaelastsust, ei tähenda, et dopamiin ei moduleeri kunagi elastsust, vaid seda, et dopamiini, pingutuse ja nõudluse vaheline seos võib olla keerulisem, kui varem hinnatud.

Kõrgenenud dopamiin: ei suurenda hedoonilist väärtust ega muuda käitumisvalikut

Teine dopamiini ja tasu hüpoteesi kaudne idee on see dopamiin suurendab püüdlusi eelistatud toiduained (Salamone et al., 1991; Cousins ​​et al., 1993; Salamone, 1994; Lowe ja Levine, 2005; Zheng et al., 2009; Berridge et al., 2010; Kenny, 2010; Volkow jt, 2010), kus „eelistatud” on tavaliselt defineeritud kui maitsvad, hedoniliselt rahuldust pakkuvad toidud: asjad, mis maitsevad hästi. Ergutava mõju vaatenurgast suurendab dopamiin eelistatud toiduainetega seotud suuremat stiimulit. Sellele vastu vaidlevad Salamone jt. (Salamone et al., 1991; Salamone, 1994) on näidanud, et vabas toitumises ei muutu dopamiini funktsiooni muutused eelistustele; see tähendab, et dopamiin ei suurenda motivatsiooni ega muuda toidueelistusi, kui töövajadus puudub (või on madal). Tema õpingutes aga eelistatud toidu hankimisel is Seoses reageerimiskuludega suurendab dopamiin looma pingutust, muutes seega looma pingutust käitumuslik valik eelistatud toidu suurema poole püüdlemise poolt (Salamone, 1994; Salamone et al., 1994), mis viitab sageli sellele, et dopamiini suurenemine suurendab eelistatud toidu otsimist naturalistlikus toitumiskeskkonnas, vähendades tundlikkust kaasnevate kulude suhtes.

Hiljutises uuringutes (Beeler jt, 2012b), uurisime toiteväärtuse ja hedoonilise ehk maitse, väärtuse suhtelist panust tarbimisse, eelistusse ja tugevdamisse ning küsisime, kuidas kõrgenenud dopamiin võib neid muuta. Ainuüksi maitseväärtuse testimiseks kasutasime kalorivabu magusaineid (nii sukraloosi kui ka sahhariini). Ainuüksi toiteväärtuse testimiseks kasutasime trpm5 knock-out hiiri, kellel puudub magusa maitse retseptor ja kes ei maitse magusat (Damak jt, 2006; de Araujo jt, 2008), mis võimaldab meil hinnata ainult toitumise mõju. Mõlemal juhul kasutasime kõrgenenud dopamiini mõju testimiseks hiiri, millel oli dopamiini transporteris ja ilma selleta. Kirjandus viitab sellele, et dopamiini suurenemine mõjutaks rohkem hedooniliselt rahuldust pakkuvaid toite. Selle põhjal võime ennustada, et kõrgenenud dopamiini sisaldus mõjutab eelistatavalt hedoonilist kui toiteväärtust. Esiteks leidsime, et kuigi nii hedooniline kui ka toiteväärtus põhjustasid suurenenud tarbimist ja eelistusi, oli toiteväärtusest eraldatud hedooniline väärtus halb tugevdaja. See tähendab, et hiired tarbiksid kalorivabu magusaid lahuseid ja eelistaksid seda veele, kuid kalorisisalduse puudumisel ei olnud magus maitse kahe pudeli konditsioneerimiskatses võimeline konditsioneerima. Veelgi enam, progresseeruva suhte testis kutsus sahharoos esile suurenenud reageerimise seansside lõikes. Seevastu kalorivabad magusained kutsusid esile palju vähem reageerimist, mis tegelikult seansside lõikes vähenes, meenutades nn väljasuremise miimikat (Wise et al., 1978). Berridge ja Robinson (Robinson ja Berridge, 1993) on kuulsalt kirjeldanud dissotsiatsiooni "tahtmise" ja "meeldimise" vahel sõltuvuses, kus sõltlastel tekib "taha" narkootikumide järele ilma "meeldimiseta"; see tähendab, et kompulsiivse uimastite otsimise stiimul ei sõltu selle hedoonilistest tagajärgedest. Need andmed viitavad "meeldimise" täiendavale dissotsiatsioonile ilma "tahtmiseta", kus võib kogeda positiivset hedoonilist reaktsiooni, ilma et tekiks assotsiatiivsed stiimulid, mis ajendavad seda kogemust tulevikus kompulsiivselt otsima (Beeler jt, 2012b).

Vastupidiselt ootustele ei muutnud kõrgenenud dopamiini sisaldus märkimisväärselt motivatsiooni hedonilise, magusa maitse järgi, vaid suurendas pingutust kombineeritud maitse/toitumise ja ka toitumise osas. Varasemad uuringud dopamiini vabanemise kohta on näidanud, et dopamiin vabaneb vastusena ainult maitsele (nt suusisese kanüüli kasutamine maitse stimuleerimiseks ilma seedejärgsete mõjudeta)Mark et al., 1991; Hajnal et al., 2004; Norgren et al., 2006; de Araujo jt, 2008; Wheeler et al., 2011). Miks siis täheldasime toitumise puudumisel magusa maitse vähenemist? Viisime läbi voltamperomeetrilise uuringu, milles rotid olid eelnevalt kokku puutunud nii sahharoosi kui ka sahhariini graanulitega, millest igaühel oli identifitseeriv maitse, et anda neile võimalus eristada ja õppida nende suhtelist toiteväärtust (Beeler jt, 2012b). Seejärel mõõtsime esilekutsutud dopamiini vabanemist vastusena kas sahharoosile või sahhariinile. Rotid otsisid ja tarbisid mõlemat tüüpi graanuleid võrdselt; kui aga mõõtsime esilekutsutud dopamiini vabanemist, oli reaktsioon sahhariinile oluliselt nõrgenenud võrreldes sahharoosiga. Järeluuringus täheldati samasugust esilekutsutud dopamiini nõrgenemist vastusena märguannetele, mis ennustasid kas sahharoosi või sahhariini (McCutcheon et al., 2012). Ainuüksi kalorivaba maitse nõrgenenud dopamiini vastus on kooskõlas hiirte käitumisuuringutes täheldatud vähenenud reageerimise ja näilise väljasuremise matkimisega. Lühidalt, need uuringud näitavad, et dopamiini suurenemine, kuigi see suurendab pingutust ja muudab energiakulu jaotust (st söögikorda), ei muutnud tarbimist ega eelistusi ega suurendanud toitumise puudumisel hedooniliselt hinnatud toitude "soovi". .

Tavalises samaaegse valiku ülesandes (Salamone, 1994) loomal on valida, kas vajutada hooba eelistatud toidu valimiseks või süüa ühetunniste seansside jooksul vabalt saadaolevat standardset toitu. Salamone ja kolleegid on näidanud, et dopamiin suurendab eelistatud toidu ja standardse tarbitava toidu suhet; see tähendab, et dopamiin nihutab käitumuslikke valikuid kulukama, kuid eelistatavama variandi kasuks. Paljud järeldavad sellest tööst, et dopamiin suurendab eelistatud toiduainete otsimist. Testisime seda järeldust, viies läbi kodupuuri progresseeruva suhtega samaaegse valiku katseid, kus hiired said vajutada eelistatud toitu (PR2), kas kalorivabasid magusaineid või sahharoosi, või süüa vabalt saadaolevat toitu. Selles poolnaturalistlikus paradigmas suurendas dopamiini suurenemine, nagu on kirjeldatud ülaltoodud nõudluse ja kodupuuri progresseeruva suhte uuringutes, jõupingutuste jaotust suurema energiakulu suunas (st pikemad pressimishood, suurem murdepunkt, kuid üldiselt vähem lööke). Vaatamata suurematele pingutustele ei muutnud kõrgenenud dopamiini sisaldus nende käitumisvalikut, mis kajastub eelistatud toidu ja standardse toidu vahekorras. Salamone on väitnud, et samaaegse valiku paradigmas täheldatud suurem pingutus eelistatud toidu poole peegeldab muutusi tundlikkuses reageerimiskulude suhtes ja mitte muutunud eelistusi (Salamone et al., 2007). Need andmed kinnitavad ja laiendavad seda argumenti, võltsides järeldust, et samaaegse valiku paradigmas täheldatud suurenenud pingutus suurendab tasu püüdlemist. Poolnaturalistlikus keskkonnas täheldame Salamone poolt täheldatud samu jõupingutusi eelistatud toidu poole, kuid see ei muuda tarbimist, eelistusi ega käitumisvalikuid, vaid peegeldab erinevaid energiakulu strateegiaid.

Tasustamise ja käitumusliku energiahalduse integreerimine

Neid leide on raske seletada ainult praeguste dopamiini ja tasu teooriatega. (1) Selle asemel, et suurendada tasu mõju käitumisele, täheldame vähenenud seost tasustamise ajaloo ja valiku vahel, mis viitab sellele, et dopamiin kutsub esile suurema uurimistöö; see on, vähem valiku kallutamine tasu kaudu. (2) Homöostaatiliste mehhanismide ületamise ja liigse tarbimise soodustamise asemel näib, et dopamiin töötab homöostaatilise regulatsiooni piirangute raames, muutes pingutuste jaotamine toidu otsimisel ilma üldist tarbimist muutmata; see tähendab, et dopamiin kutsub esile suurema elujõu, kuid mitte suuremat "tahtmist". (3) Selle asemel, et suunata jõupingutusi, tarbimist ja käitumuslikke valikuid eelistatumatele toiduainetele, suurendab dopamiin taas elujõudu, muutmata tarbimist, eelistusi või valikuvõimalusi; see tähendab, et näiline vähenenud tundlikkus kulude suhtes ei nihuta isuäratavaid eesmärke. Kõik kirjeldatud uuringud viitavad ühisele teemale: dopamiin moduleerib käitumuslikku energiat kulud. Pingutuse ja kulutuste dopamiini moduleerimist on vaadeldud kui mittespetsiifilist efekti – „üldistatud tegevust“ – ja/või kui jõupingutuste ümberjaotamist, mis ületab eesmärkide saavutamisega seotud reageerimiskulud (Salamone et al., 2007). Ülejäänud artiklis püüame integreerida dopamiini tasu ja tegevust moduleerivad aspektid. Selleks töötame välja alternatiivse vaatenurga: dopamiini mõju tasumisele on teisejärguline käitumusliku energiakulu reguleerimise teenistuses, asetades tasustamissüsteemi energiakulu ja olemasolevate ressursside ühitamise laiemasse konteksti.

Dopamiin: käitumuslik energiajuhtimissüsteem

Energia ja selle kasutamine on kohanemise viimane lõpptulemus. Kõik organismi vajadused ja funktsioonid, alates termoregulatsioonist kuni paljunemiseni kuni energia hankimiseni, nõuavad energiat. Piisava pakkumise säilitamist võib pidada evolutsiooniliseks peamiseks direktiiviks. Palju tähelepanu on pööratud süsteemidele, mis reguleerivad energia otsimist, tarbimist ja salvestamist, kuid palju vähem tähelepanu on pööratud süsteemidele, mis kontrollivad selle kulutamist. Peale selle, et energiabilansi (st tarbimine-kulu = netobilanss) määramisel on võrdne partner, on energia optimaalse jaotuse saavutamine erinevatele tegevustele kohanemise seisukohalt ülioluline. See tähendab, et see, mida loom oma olemasoleva energiaga teeb, on vaieldamatult sama oluline kui energia hankimine. See, kuidas energiakulu kõige paremini suunata, sõltub aga keskkonnatingimustest. Energiarikkas keskkonnas on uurimine, treenimine ja energiakulu kohanemisvõimeline. Energiavaeses keskkonnas on eelnevate kogemuste ärakasutamine ja energiasäästlikkus – vanasõnade kohaselt energiaraha eest võimalikult palju kasu saamine – hädavajalik. Selles vaates tähendab tõhus energiahaldus otsustamist (1) kui palju energiat pean kulutama ja (2) kui hoolikalt või valikuliselt pean seda kasutama. Iseloomustame neid kahte küsimust kui energiajuhtimise kahte telge: vastavalt kulutada vs säästa ja uurida vs ära kasutada (joonis 1).

Praeguses hüpoteesis seostame need kaks energiakulu telge kahe hästi dokumenteeritud dopamiini funktsiooniga. Esiteks seostame dopamiini rolliga üldistatud aktiivsuse reguleerimisel kulu-säästmise telgedega. Teiseks soovitame, et dopamiini roll premeerimisel ei ole tasu stiimuli ja isuäratava püüdluse muutmine. Rep, vaid kasutada preemiateave reguleerida jaotus energiat erinevatele tegevustele, vahendades uuri-kasutamise telgi; see tähendab, kui valikuliselt tuleks energiat kasutada? Me kujundame selle dopamiini teise aspekti dopamiini ja tasu TD-õppemudelite raames, kus dopamiin vahendab mõlemat (1) õppimist umbes tasu – st väärtuse määramine stiimulitele, mis suunavad energiakulu ja (2) mil määral see tasu puudutav teave kallutab käitumuslikku valikut, tõlgendades teist telge, uurides-kasutades energiline kokkuhoid: kui hoolikalt pean oma olemasolevaid ressursse kasutama?

Rõhutades dopamiini peamise funktsioonina pigem energiakulu haldamist kui tasustamise moduleerimist, võivad paljud muidu raskesti ühildatavad tähelepanekud siduda keskseks korraldavaks metafooriks dopamiini rolli mõistmiseks käitumises. Järgmistes osades kirjeldame lühidalt selle hüpoteesi põhielemente praeguste dopamiini käsitlevate ideede ja kirjanduse kontekstis.

Tuleb märkida, et dopamiini süsteem on keeruline ja mitmetahuline. Lisaks ekstratsellulaarsetele dopamiini kontsentratsioonidele ja toonilise ja faasilise dopamiini raku süttimise kiirustele võib "dopamiini funktsioon" hõlmata vabanemise moduleerimist selle sihtmärkides, sünteesi moduleerimist, vesikulaarset pakkimist ja kergesti vabastatavaid kogumeid, muutusi retseptori ekspressioonis ja funktsioonis ning muutusi dopamiini transporteris. ja tagasihaaret. Ekspositsiooni jaoks vajaliku lihtsustusena räägime "kõrgest" ja "madalast" dopamiini funktsioonist, mis on kirjanduses üsna tavaline praktika. Keerukus, mida see varjab, kujutab endast potentsiaalseid mehhanisme, mille abil dopamiinisüsteem saab oma funktsiooni (funktsioone) nüansirikkamalt, paindlikumalt ja keerukamalt reguleerida. Joonisel 1, just need keerukused võimaldavad meil käsitleda dopamiini mitte ühe joonena kõrgest madalani (nagu näidatud keskel), vaid keerukama funktsioonina, mis võib potentsiaalselt ulatuda kujutatud kahemõõtmelises ruumis. Nende keerukuse mõistmine sõltub aga tõlgendusraamistikust, mille ümber üksikasjalikumat teavet korraldada. Siin keskendume a liigendamisele luustik alternatiivset raamistikku ja ärge püüdke assimileerida kõike, mida dopamiini kohta teatakse, ega üksikasjalikult kirjeldada kõiki dopamiini signaaliülekandega seotud mehhanisme, mis on ühe dokumendi jaoks lahendamatu väljakutse.

Dopamiin: vahendamine sisemise ja välise maailma vahel

Dopamiini süsteem paikneb kahe stiimulimaailma vahel: välise ja sisemise stiimuli vahel. Ühest küljest moduleerib dopamiin organismi reaktsiooni keskkonna stiimulitele. Dopamiini ja tasu tugevdamise õppimise perspektiivis (Montague et al., 1996; Schultz et al., 1997), vahendab dopamiin kriitiliselt stiimulite (oleku) väärtuse ja optimaalsete reaktsioonide (toimingute) tundmaõppimist (Reynolds et al., 2001; Schultz, 2002; McClure et al., 2003; Daw ja Doya, 2006; Päev ja Carelli, 2007; Day et al., 2010; Flagel et al., 2010; Gan et al., 2010; Day et al., 2011). Stiimulite ja silmapaistvuse vaatenurk väidab, et dopamiin muudab keskkonnastiimulitega seotud stiimuli väärtuse, muutes seda, mil määral stiimulid mõjutavad käitumisvalikuid (Phillips et al., 2003; Berridge, 2004; Roitman et al., 2004; Cagniard jt, 2006b; Day et al., 2006; Cheer jt, 2007). Mõlemal juhul, kuigi mehaaniliselt väga erinevad, moduleerib dopamiin organismi vastust keskkonna stiimulitele, välismaailmale.

Hiljutised tööd on näidanud keerulisi interaktsioone dopamiini ja homöostaatiliste süsteemide vahel, mis jälgivad ja edastavad teavet organismi sisemise miljöö kohta.Davis et al., 2010a; de Araujo jt, 2010; Figlewicz ja Sipols, 2010; Opland jt, 2010; Vucetic ja Reyes, 2010). Keskaju dopamiini neuronid ekspresseerivad retseptoreid arvukate ringlevate signaalide jaoks, mis on seotud homöostaatiliste mehhanismidega, sealhulgas leptiin, greliin, oreksiin ja insuliin (põhjaliku ülevaate saamiseks, Figlewicz ja Sipols, 2010). Lisaks homöostaatiliste signaalide otsesele tuvastamisele saavad dopamiini tuumad projektsioone erinevatelt substraatidelt, mis on seotud homöostaatiliste juhtimismehhanismidega, sealhulgas hüpotalamuse projektsioonidega (Opland jt, 2010). Laialdaselt arvatakse, et need sisendid moduleerivad tasustamisprotsesse. Näiteks on sageli välja pakutud, et tsirkuleeriv leptiin vähendab dopamiini aktiivsust, mis omakorda vähendab toidu tasuvust, vähendades järelikult söögiisu.Morton et al., 2009; Davis et al., 2010a; Figlewicz ja Sipols, 2010; Opland jt, 2010; Vucetic ja Reyes, 2010). Nende homöostaatiliste sisendite täpne roll on endiselt vastuoluline. Võtmepunkt on siin see, et dopamiinisüsteem saab olulist teavet organismi sisekeskkonna ja homöostaatilise seisundi kohta, mis võimaldab tal kasutada organismi teadmisi oma keskkonnast vastavalt sisemistele vajadustele ja nõudmistele; see tähendab, et moduleerida käitumist, et optimeerida suhet nende kahe maailma, sisemise ja välise, organismi ja maailma vahel. Muidugi on teatud mõttes kogu aju arenenud vahendama sise- ja välismaailma, kuid dopamiinisüsteemi laiaulatuslikud ja hajusad projektsioonid koos erinevate sisenditega, mis sellele lähenevad, ja selle näiline roll paljude süsteemide moduleerimisel. Käitumine ja protsessid, alates motivatsioonist kuni motoorse teostuseni, koos kõrge konservatiivsusega liikide lõikes viitavad sellele, et see võib tegelikult olla arenenud mängima kohanemisel mingit fundamentaalset ja kriitilist rolli.

Dopamiin: soovide eelarvesse seadmine

Vähesed vaidleksid vastu sellele arusaamale, et dopamiin integreerib sisemise ja välise teabe, et kohandada käitumist keskkonnatingimustega ja rahuldada optimaalselt organismi vajadusi. Keeruline küsimus on kuidas kas dopamiin saavutab selle? See tähendab, mis on esmane efektor mehhanism, mille abil dopamiin kohandab käitumist? Peaaegu hegemooniline on valdav seisukoht, et dopamiin moduleerib tasustamisprotsesse – olenemata sellest, kas see vahendab tasu õppimist, stiimuli väljendamist või nende kombinatsiooni – ning kujundab järelikult motivatsiooni: eesmärke ja tegevusi, mida organism taotleb, ning jõudu, millega organism taotleb. neid aetakse taga. Kriitiliselt on modulatsiooni asukoht isuäratav: kui palju tasu selle poole püüdlemist kutsub.

Kuigi palju vähem arutatud, moduleerib dopamiin ka aktiivsuse taset. Kooskõlas selle aktiivsuse modulatsiooniga on Salamone ja tema kolleegid pikka aega väitnud, et dopamiin võib moduleerida mõlemat pingutust eesmärgi poole (Salamone et al., 1997, 2005, 2009) kui ka üldised aktiivsustasemed (Cousins ​​et al., 1993; Correa et al., 2002), praeguse hüpoteesi kesksed tähelepanekud.

Me väidame, et dopamiin reguleerib energiakulu, et ühitada käitumist energiaressurssidega; see tähendab, et dopamiin ei moduleeri soovi, vaid paneb selle energiaeelarvesse. Selles vaates on energia kättesaadavus, mitte tasu, peamine tegur, mis mõjutab käitumise dopamiinergilist regulatsiooni. Järgmistes osades käsitleme seda dopamiini energiajuhtimise hüpoteesi, arutades esimesi efektormehhanisme, mille abil dopamiin reguleerib energiakulu, millele järgneb arutelu mehhanismide üle, mille abil dopamiinisüsteem reguleerib energia jaotust, kasutades tasuteavet. Pärast hüpoteesi väljatöötamist keskendume konkreetselt alternatiivsele ülevaatele dopamiini rollist rasvumises.

I telg: säästa-kulutada

Järgmistes osades kirjeldame üksikasjalikult dopamiini rolli energiakulu moduleerimisel säästmise ja kulutamise järjepidevuses. Väljatöötatud vaate kohaselt on energiakulu reguleerimine – nii üldine tegevus kui ka konkreetsete eesmärkide poole püüdlemine – põhimõtteliselt tasust sõltumatu ja selle asemel sõltub olemasolevatest energiaressurssidest. Väidame, et tasu mängib selle määramisel selget rolli jaotamine või eraldamine sellest energiakulust, mida esindab uuri-kasutamise telg ja mida arutatakse jaotises „II telg: uurimine-kasutamine”.

Dopamiin ja üldine tegevus: kulutada või säästa?

Kõrgenenud dopamiini taset on aastakümneid seostatud suurenenud aktiivsusega. Dopamiini vabanemist suurendavad ravimid, nagu amfetamiin, kokaiin või dopamiini tagasihaarde inhibiitorid, suurendavad üldist aktiivsust inimestel ja närilistel.Kelly, 1975; Mogenson et al., 1980; Beninger, 1983; Ahlenius et al., 1987; Carlsson, 1993; Xu et al., 1994; Sedelis jt, 2000; Correa et al., 2002; David jt, 2005; Viggiano, 2008; Charntikov jt, 2011). D1 agonistide või antagonistide manustamine suurendab ja vähendab vastavalt aktiivsust. D2 toimega ravimid toimivad postsünaptiliselt keskmistel ogalistel neuronitel inhibeerivas kaudses rajas; kuid nad toimivad ka presünaptiliselt dopamiini ja glutamaadi otstes ning autoretseptoritena dopamiini rakukehadel. Selle tulemusena pärsivad D2 agonisti kinpirooli väikesed annused aktiivsust, vähendades arvatavasti dopamiini vabanemist autoretseptori aktiveerimise kaudu, samas kui suured kinpirooli annused suurendavad aktiivsust, arvatavasti postsünaptiliste D2 retseptorite aktiveerimise kaudu, mis vähendavad aktiivsust inhibeerival kaudsel rajal (Lomanowska et al., 2004). Närilistel suurendavad mõned sõltuvust tekitavad uimastid, mis on kesknärvisüsteemi pärssivad ravimid (nt morfiin), aktiivsust, mis arvatakse tulenevat dopamiini suurenenud vabanemisest.Koek jt, 2012). Dopamiini tagasihaaret blokeerivad ravimid suurendavad aktiivsust (Billes ja Cowley, 2008; Young jt, 2010) ja DAT ekspressioon korreleerub lokomotoorse aktiivsusega. Hiired, kellel on vähenenud dopamiini transporteri ekspressioon, mille tulemuseks on suurenenud tooniline dopamiini tase, on hüperaktiivsed (Cagniard jt, 2006a).

Kuigi pole kahtlust, et dopamiin moduleerib üldist aktiivsust, on selle toimimise mehhanism halvasti mõistetav. Tegelikult ei ole üldist raamistikku, mille abil mõista, mis on „üldine tegevus” või erutus.Quinkert jt, 2011). Närilistel mõõdetakse üldist aktiivsust tavaliselt kas avamaa, jooksvate rataste või kodupuuri aktiivsusmonitori abil. Vaieldakse selle üle, mil määral igaüks peegeldab üldist aktiivsustaset (Dishman, 2008; Viggiano, 2008; Hesse jt, 2010; Garland jt, 2011). Näiteks võib avavälja vaadelda kui üldise aktiivsuse, uuriva käitumise või "emotsionaalsuse" mõõdikut. Jooksev ratas, kuna jooksmine tugevdab närilisi tugevalt (Wagner, 2005; Brené jt, 2007; Greenwood jt, 2011), võib segi ajada tasustamisprotsessidega. Sellegipoolest suurendab dopamiini suurendamine aktiivsust kõigi kolme meetme puhul ja vastupidi, dopamiini vähenemine vähendab aktiivsust kõigi kolme meetme puhul (Ahlenius et al., 1987; Zhuang jt, 2001; Correa et al., 2002; Leng jt, 2004; Beeler jt, 2006, 2009; Dishman, 2008; Kitanaka jt, 2012).

Selle asemel, et vaadelda üldist tegevust eesmärgipärasest ja tasule orienteeritud käitumisest erinevana, oleks alternatiivne vaatenurk see, et dopamiin annab märku energia kättesaadavusest ja kutsub esile energiakulu, olenemata sellest, kas see on suunatud rahuldust pakkuvale, tugevdatud tegevusele, nagu ratta jooksmine (või hoova vajutamine) uurimise suunas, näiteks avamaal või lihtsalt ringi liikudes, tehes igapäevaselt kodupuuris rohkem hiirelaadseid asju. Nagu psühhostimulantide kasutajad aastakümneid kinnitavad: dopamiin annab energiat. Seega on dopamiini mõju üldisele aktiivsusele põhiline efektor energiakulu reguleerimisel, reguleerides üles või alla, kui palju energiat kulutatakse käitumuslikule tegevusele, sõltumata sellest, kuidas seda tegevust saab suunata: tasust sõltumatu.

Dopamiin ja pingutus: kui palju ma saan endale lubada?

Kirjandus on täis tõendeid selle kohta, et dopamiini suurenemine suurendab pingutusi eesmärkide poole püüdlemisel, mida kanooniliselt illustreerib suurenenud jõudlus progressiivse suhte paradigmades, kus pärast iga teenitud tasu suureneb iga järgmise tasu maksumus (Hodos, 1961). Ajalooliselt on katsealuse pingutust progresseeruva suhte testis tõlgendatud tugevdaja efektiivsuse mõõdupuuna: see tähendab, kui raske ma töötan, näitab, kui väärtuslik või motiveeriv on tasu (Madden jt, 2007a,b). See on analoogne millegi väärtuse hindamisele selle hinna järgi, mida keegi on nõus maksma.

Kuid murdepunkt mõõdab kaudselt kulude-tulude määramist (Salamone jt, 2009a). Kuigi dopamiin aitab sellele jätkuvale otsustamisele kaasa, jääb selle roll ebaselgeks (Salamone et al., 1997; Roesch et al., 2007; Day et al., 2010, 2011; Ostlund et al., 2010). Ühest küljest, nagu väidetakse stiimuliteoorias, võib dopamiin tugevdada tasuga seotud stiimulite ergutavaid omadusi, suurendades oluliselt kasu (Berridge, 2007; Gan et al., 2010). Teisest küljest väidavad Salamone ja kolleegid, et dopamiin vähendab tundlikkust kulude suhtes, vähendades seega hind komponent (Salamone, 2011, Vaata ka Phillips et al., 2007). Mõlemal juhul on tulemuseks suurenenud tasu taotlemine, mis tuleneb muutunud kulude-tulude määramisest, mida täheldatakse kõrgendatud murdepunktina. Tavapärase progressiivse suhte paradigmas on neid kahte võimalust raske eristada, kuna käitumuslik tulemus näeks välja sama: suurem pingutus ja reageerimine. Eespool läbi vaadatud kodupuuride uuringud suudavad siiski eristada neid kahte alternatiivi. Kui suurenenud dopamiin suurendaks tundlikkust tasu suhtes, kutsuks esile suuremat "soovimist" ja suurendaks söögiisu motivatsiooni, siis eeldaksime suuremat tarbimist ja suuremat rahuldust pakkuvate toitude eelistamist. Me ei täheldanud kumbagi. Selle asemel täheldasime sarnaseid tarbimis-, eelistus- ja käitumisvalikuid, kuid toitumisstrateegiate nihkumist suurema energiakulu suunas. Siiski oleks vale väita, et DATkd hiired on tundlik kuludele; nad kohandavad oma tarbimist ja jõupingutusi vastuseks kasvavatele kuludele täpselt nagu metsikut tüüpi hiired. Veelgi enam, odava-kalli kangi vahetamise paradigmas, kui hoovad seda teevad mitte lüliti, DATkd hiired eelistavad odavat hooba identselt metsiktüübile. Pigem näib, et suurenenud dopamiin nihutab toidu otsimise strateegiat suurema energiakulu suunas.

Kulude ja tulude optimaalse kompromissi määramisel on mõlemad tegurid olukorrast sõltuvad. Ühest küljest sõltub kasu vajadusest. Toidugraanul on näljasele hiirele palju väärtuslikum ja motiveerivam kui küllastunud hiir. Motivatsiooniseisundi roll tasu ja tugevdamise määramisel on psühholoogias ja neuroteaduses pikk ajalugu (Berridge, 2004) ja esindab aktiivset uurimisvaldkonda (Dayan ja Balleine, 2002; Balleine, 2005; Fontanini ja Katz, 2009; Haase et al., 2009). Palju vähem hinnatakse aga seda, et kulude hindamine võib olla ka tingimuslik. Täpsemalt, mis tahes kuludega seotud kulud sõltuvad olemasolevatest ressurssidest. 12.00-dollarise lennujaama hot dogi maksumust ei hinda miljonärist tegevjuht ja vaene magistrant. Näriliste puhul võivad kehtida sarnased ressursside ettenägematud tingimused. Näiteks võivad viivituskulud olla suuremad, kui tasu saamiseks on saadaval vaid piiratud aeg (nt ühetunnised operatiivseansid). Samamoodi võivad kangivajutusega seotud kulud sõltuda hiire üldisest energia kättesaadavusest. Nii et kui dopamiin vähendab kulutundlikkust, on kaks tõlgendust. Esimesel juhul vähendatakse kulutundlikkust kasu suhtes; see tähendab, et kui võrrelda kulusid ja tasu, siis vähendab dopamiin kulutegurit, et soodustada tasu (funktsionaalselt samaväärne stiimuli väärtuse suurendamisega). Teises moduleerib dopamiin kulutundlikkust olemasolevate ressursside suhtes. Kui energiat on ohtralt saada, on pingutuskulud diskonteeritud.

Seega väidame, et pingutuse dopamiiniregulatsioon ei sõltu tasu väärtusest; see tähendab, et dopamiini mõju pingutustele peegeldab pigem energiakulutuste otsest muutumist olemasolevate energiaressursside suhtes, mitte kulude ja tasu vahelise kompromissi moduleerimise kaudset tagajärge. Nagu ülalpool mainitud, suurendab dopamiin energiakulu üldiselt, nii et see suurendab ka konkreetsete tegevuste energiakulu või eesmärgi saavutamise jõudu, väidame jällegi, sõltumata tasu väärtusest: kui teil on energiat, kasutage seda.

II telg: uurige-kasutage

Järgmistes osades väidame, et tasu täidab keskset funktsiooni dopamiini vahendatud energia juhtimises: jaotus energiakulust, mida esindame uurimis-kasutamise teljega (joonis 1). Selles vaates määrab õpitud tasu väärtus(d) erinevate tegevuste suhtelise kasulikkuse; aga see, mis sellel teljel on otsustava tähtsusega, on kraad millele need väärtused (ja nendevaheline kontrast) tegelikult kalduvad ja kujundavad käitumisvalikuid. Sellesse teljesse integreerime õppimise tugevdamise ja stiimulite esiletõstmise perspektiivid, väites, et faasiline dopamiin vahendab preemiaväärtuste tundmaõppimist ja ajakohastamist, nagu laialt arvatakse. toonik Dopamiin, nagu stiimuleerivad vaated viitavad, skaleerib nende väärtuste mõju käitumisvalikule, õpitud väärtuste väljendamisele. Rekontseptualiseerime selle stiimuli skaleerimise formaalselt kui tugevdava õppe funktsiooni, mis reguleerib seda, mil määral eelnev tasu õppimine kallutab valikut; ehk kui palju väljakujunenud õppimist ära kasutatakse. Me omistame selle viimase funktsiooni toonilisele dopamiinile ja tõlgendame seda reguleerivana säästlikkus; ehk energiakulu kokkuhoidlikkuse reguleerimine.

Dopamiin ja eesmärgi valik: targa valiku tegemine energiakulude osas

Oma kulutuste kokkuhoidlikkus sõltub olemasolevatest ressurssidest. Rikas inimene ei pea rabelema tuhandete dollarite üle, samas kui vaene inimene peab lugema sente. Samamoodi ei pea energiasäästu pärast muretsema loomad, kes elavad energeetilises keskkonnas, samas kui nappuses elavad loomad peavad energiat kulutama mõistlikult. Seega ei hõlma energiahaldus mitte ainult energiakulu üldise suuruse kindlaksmääramist, nagu eespool käsitletud, vaid ka selle jaotamist konkreetsetele tegevustele.

Lähtume eeldusest, et kui energia on kergesti kättesaadav, on energiakulu adaptiivselt kasulik kahel peamisel põhjusel. Esiteks on lugematutes uuringutes näidatud, et füüsiline aktiivsus aitab oluliselt kaasa tervisele ja pikaealisusele (Holloszy et al., 1985; Samorajski jt, 1985; Paffenbarger et al., 1986; Holloszy, 1988; Helmrich et al., 1991; Greendale et al., 1995; Booth et al., 2000; Alevizos jt, 2005; LaMonte jt, 2005; Warburton jt, 2006; Gaesser, 2007; Huffman jt, 2008; Hawley ja Holloszy, 2009; Mercken jt, 2012). Nappuse tingimustes peavad loomad toidu leidmiseks kõvasti tööd tegema; külluse tingimustes aga mitte. Süsteem, mis suurendas energiakulu vastusena külluslikele tingimustele, säilitaks aktiivsuse taseme ja tervise, vältides vähemalt looma muutumist paksuks ja aeglaseks suupisteks kiskja õhtusöögiks. Veelgi enam, kui energiat on saadaval, on uurimisest saadav informatiivne eelis, mis võimaldab loomal oma keskkonda paremini tundma õppida, teavet, mida saaks tulevikus ära kasutada (Behrens jt, 2007). Seega, kui energia on saadaval, on kulutuste ja käitumise uurimise esilekutsumiseks loogika. Seevastu kui energiat napib, peab loom oma energiat säästma ja oma teadmisi keskkonnast maksimaalselt ära kasutama. Siin väljatöötatava hüpoteesi kohaselt kerkib dopamiini roll tasustamisprotsessides esile kui mehhanism energia eraldamiseks konkreetsetele tegevustele ja stiimulitele.

Energia optimaalseks jaotamiseks on vaja kahte peamist funktsiooni. Esiteks peab organism kõigepealt kindlaks määrama stiimulite ja tegevuste väärtuse. Teiseks peab organism otsustama, mil määral tuleks neid väärtusi käitumisvalikute tegemisel arvesse võtta: kui kokkuhoidlikud või “väärtusteadlikud” peaksid olema kulutused? Kaks katusvaadet dopamiinist ja tasust, õppimise tugevdamine ja stiimuli esiletõstmise hüpoteesid, pakuvad need kaks funktsiooni. Allolevates jaotistes uurime mõlemat funktsiooni ja nende panust uurimis-kasutamise teljesse (joonis 1) TD õppimismudelite alusel.

Dopamiini ja tugevdamise õpe: väärtusarvestus

Nagu sissejuhatuses märgitud, võib termin "tasu" olla mitmetähenduslik. Siin võtame omaks teabeperspektiivi ja määratleme tasu kui positiivselt valentseeritud tulemusteavet. Peamine küsimus, mida tuleb käsitleda, on see, millist rolli mängib dopamiin preemiate ajaloo ja tulevaste valikute seostamisel. Õppimise tugevdamise perspektiivid väidavad, et dopamiin moduleerib kortikostriataalset plastilisust vastusena tasule, st positiivsele tulemusele, vahendades seega õppimist umbes stiimulid ja tegevused, mis on väärtuslikud. Motiveerivad vaated, eriti stiimul-väljapaistvus, viitavad sellele, et dopamiin moduleerib väljend varem õpitud väärtustest (stiimul). Praegune hüpotees hõlmab mõlemat TD-õppe raamistikus.

Ajaliste erinevuste mudelid on tugevdusõppe algoritmide klass, mida on edukalt rakendatud, et mõista, kuidas närvisubstraadid, nagu dopamiin ja basaalganglionid, vahendavad käitumuslikult täheldatud tugevdusõpet. Nendes mudelites omistatakse stiimulitele ja tegevustele "väärtus", mis hõlmab kõiki nende stiimulite või tegevustega seotud eeldatavaid tulevasi hüvesid. Kui aeg areneb ja loom liigub ajas järk-järgult edasi, liikudes läbi järjestikuste olekute (st stiimulite, tegevuste, hüvede konfiguratsioonid), igal sammul edasi eelnev ennustus (t − 1) võrreldakse sellega, mis hetkel tegelikult saadi t pluss ülejäänud oodatavad hüved tulevikus, st hinnanguline väärtus t. Kui esineb lahknevus, mida nimetatakse ennustusveaks, siis eelnev väärtus at t − 1 on reguleeritud nii, et kui see olek uuesti ilmneb, on see täpsem. Kui loom liigub õigel ajal edasi, et t + 1, toimub sama protsess, seekord kohandades prognoositavat väärtust t kui võrrelda seda tegeliku tasuga t + 1 pluss tulevane eeldatav väärtus t + 1 ja nii edasi. Nimetus TD tuleneb sellest, et tervet järjestust olekuid, millest igaühel on oma “ülejäänud” tulevase tasu väärtuse ennustus, kohandatakse üks samm korraga. Just see väärtuste kogum, mis on seotud erinevate seisunditega – stiimulite ja tegevustega – võimaldab täpselt ennustada tulevast tasu. Lühidalt öeldes on see algoritm, mis hõlbustab katse-eksituse õppimist, kus loom on alati justkui medias res, ning konkreetsete stiimulite ja toimingute väärtuse täpne hinnang koguneb aja jooksul järk-järgult kogemuse kaudu.

Ajalise erinevuse mudelitel on kaks peamist funktsiooni. Esiteks nad õpivad. Nagu ülalpool kirjeldatud, kohandavad nad ennustusvigadel põhinevat värskendusreeglit kasutades eelnevaid stiimulite ja tegevustega seotud väärtusi. Teiseks teevad nad otsuseid. See tähendab, et kui teil on väärtuste kogum, on olemas reegel, kuidas neid väärtusi toimingu valimisel kasutatakse. Need kaks funktsiooni on seotud kahe parameetriga, mida tavaliselt tuntakse alfa, õppimiskiiruse ja beeta, "temperatuurina". Õppimiskiirus määrab, mil määral uus teave muudab väljakujunenud väärtusi, kaaludes uut teavet vana vastu ja luues "unustuse akna". Temperatuuriparameeter määrab, mil määral praeguse väärtuse teave (st preemiate ajalugu) kallutab toimingu valikut, mida sageli nimetatakse parameetriks „uurimine-kasutamine”.

Olulised tõendid toetavad dopamiini rolli õppimisvõime ja kortikostriataalse plastilisuse vahendamisel, mida siin ei käsitleta (Montague et al., 1996; Schultz et al., 1997; Reynolds ja Wickens, 2002; Schultz, 2002, 2010; Cannon ja Palmiter, 2003; Tark, 2004; Berridge, 2007; Goto et al., 2007; Redish jt, 2007; Robbins ja Roberts, 2007; Salamone, 2007; Schultz, 2007; Dayan ja Niv, 2008; Kheirbek jt, 2008, 2009; Redgrave et al., 2008; Kurth-Nelson ja Redish, 2009; Armastaja, 2010; Lüscher ja Malenka, 2011). Seda õppimisfunktsiooni on peamiselt seostatud faasilise dopamiini aktiivsusega, mis toimib millisekundi jooksul ja arvatakse, et see ei esinda otseselt tasu. Selle asemel, tuginedes ülalkirjeldatud TD-õppele, arvatakse, et faasiline dopamiin kodeerib ennustusvigu. Andes märku ootamatust tasust või oodatud tasu ebaõnnestumisest (Schultz et al., 1997; Schultz, 2007; Flagel et al., 2010; Brown et al., 2011; Day et al., 2011), värskendab faasiline dopamiin stiimulite ja tegevustega seotud väärtusi, muutes sünaptilisi kaalusid selle mõju kaudu kortikostriataalsele plastilisusele. Praeguse hüpoteesi raames aktsepteerime ja vaatleme seda faasilise dopamiini funktsiooni väärtuse värskendamisel teatud mõttes arvestusfunktsioonina: dopamiin ei määra, ei loo ega skaleeri suvaliselt väärtust, vaid annab funktsionaalselt õpetamissignaali õppimise muutmiseks, et see peegeldaks täpselt. stiimulite ja tegevustega seotud väärtus. Lihtsamalt öeldes üritab see dopamiini funktsioon "väärtust õigeks saada": iga eduka eelarve põhiomadus on numbrite õigeks saamine. See tähendab, et dopamiini väga üksikasjalikud ja mehhaanilised funktsioonid õppimise tugevdamisel võimaldavad loomal õppida tundma oma keskkonda korras olemasolevat energiat paremini jaotada ja kasutada.

Dopamiin ja stiimulite esiletõstmine: energiaeelarve eraldamine

Seevastu dopamiini stiimulite esiletõstmise vaade väidab, et dopamiin vähendab mõju tasuga seotud stiimulid käitumuslikul valikul (Cagniard jt, 2006b; Berridge, 2007). See tähendab, et dopamiin moduleerib seda, mil määral stiimulitega seotud stiimuliväärtus käitumist kallutab. Üldiselt peetakse dopamiini suurenemist suurendavaks stiimuliks ja isuäratava käitumise suurendamiseks; see tähendab suurema "tahtmise" esilekutsumist. See seisukoht on kooskõlas aastakümnete pikkuse kirjandusega, mis näitab, et dopamiini suurenemine suurendab eesmärkide saavutamist ja pingutusi, nagu eespool käsitletud. Sisuliselt võib seda kontseptualiseerida kui suurenenud kasutamine tasustamise õppimine: tasu väärtus avaldab käitumisvalikule suuremat eelarvamust. Kui aga dopamiini suurendamine suurendab ärakasutamist, võib loogiliselt eeldada, et dopamiini vähenemine tooks kaasa suurema uurimise; see tähendab, käitumine saab olema vähem kallutatud tasu teabest. Kuid meile teadaolevalt ei ole andmed näidanud, et dopamiini vähenemise tõttu on uurimine suurenenud. Selle asemel on dopamiini vähenemist järjekindlalt seostatud aktiivsuse ja uurimusliku käitumise vähenemisega. Ülalkirjeldatud käitumusliku paindlikkuse kodupuuri uuringus leidsime, et kõrgenenud dopamiini sisaldus vähendas seost tasu ajaloo ja valiku vahel, soodustades uurimine, mitte ekspluateerimine, mis on kooskõlas aastakümneid kestnud avatud väliuuringutega, mis näitavad suurenenud dopamiini (nt. Zhuang jt, 2001). Kooskõlas praeguse hüpoteesiga on Humphriesi ja tema kolleegide hiljutine arvutustöö (Humphries jt, 2012) näitavad, et tooniline dopamiin võib moduleerida kompromissi uurimise ja ekspluateerimise vahel. Nende mudelis on dopamiini mõju sellele kompromissile keeruline ja kontsentratsioonist sõltuv, kuid näitab, et kõrge dopamiinisisaldus võib kutsuda esile uurimusliku käitumise.

Teeme ettepaneku, et dopamiini stiimuli-väljapaistvuse vaade, kus dopamiin määrab, mil määral mõjutab tasu väärtus käitumuslikku valikut, hõlmaks kriitilist efektormehhanismi energiakulu dopamiinergilises juhtimises. Moduleerides tasakaalu uurimise ja ekspluateerimise vahel, reguleerib dopamiin energiakulu kokkuhoidlikkust. Vastupidiselt praegustele stiimuliteooriatele väidame aga, et dopamiin toimib laialdaselt tõlgendatavast laias laastus vastupidises suunas: dopamiin soosib uurimine; see on, vähenenud käitumuslike valikute kallutamine tasu väärtuse järgi, kuigi nagu on teinud Humphries et al. (Humphries jt, 2012) näitab, et dopamiini selle funktsiooni täpne toimimine on tõenäoliselt keeruline. Suurenenud jõupingutused tasu otsimisel, mida täheldatakse suurenenud dopamiini funktsiooni tõttu, ei tulene selles vaates mitte suurenenud tasu väärtusest, vaid dopamiinergilise signaali tulemusest. kulutada energiat ja olla eesmärkide poole püüdlemisel vähem kokkuhoidlik.

Kuigi (faasiline) dopamiin aitab õppimist tugevdavas rollis kaasa väärtuste tundmaõppimisele, on joonisel kujutatud vertikaaltelgede vahemik. 1 ei esinda väärtust Rep, väiksemast väärtusest suuremani, kuid väljakujunenud väärtuste aste erapoolikus või otsene käitumuslik valik, mis ulatub pidevalt tugevalt mõjutavast valikust (kasutamine) kuni minimaalse mõjutamiseni (uurimine). Seda võib tõlgendada kokkuhoidlikkuse teljena, kus suurem ekspluateerimine maksimeerib kulutatud energia tasu, samas kui vähendatud ekspluateerimine hõlbustab uurimist ja suuremat energiakulu.

See, kuidas ja mil määral õpitud väärtustab otseseid käitumisvalikuid, sõltub selgelt paljudest teguritest, kõige ilmselgelt organismi motivatsiooniseisundist, "stiimul-väljapaistvuse" "paistvusest", võttes arvesse organismi sisekeskkonda. The väline Samuti tuleb arvesse võtta keskkonda, eriti tasu, eriti energia kättesaadavust. Nagu eespool mainitud, määrab keskkonna rikkus selle, kui säästlik peab loom olema oma energiakuluga ja kui palju ta vajab eelneva õppimise maksimaalseks ärakasutamiseks. Niv et al. (2007) on väitnud, et tooniline dopamiin kodeerib keskmist tasu aja jooksul – formaliseering, mis seob tasu suhtelise arvukuse või nappuse keskkonnas käitumusliku jõuga. Nivi pakutud mudelis kutsub kõrgem keskmine tasu esile suurema käitumisjõu, et vähendada alternatiivkulusid; see tähendab, et mida rikkam on keskkond, seda rohkem läheb kaduma passiivsus, mida värvikalt kirjeldatakse kui "laiskuse maksumust". Keskendudes konkreetselt energia kättesaadavusele, jagame seda seisukohta, et tooniline dopamiin annab märku energia rohkusest või nappusest keskkonnas aja jooksul. Selle asemel, et pidada dopamiiniga seotud suurenenud jõulisust alternatiivkulude vähendamiseks suuremaks ärakasutamiseks, soovitame siiski, et dopamiini suurenemine peegeldab energiaküllust ja põhjustab suuremat energiakulu. vähem ekspluateerimine; st vähem energiat säästev käitumine, mis soodustab uurimist (kuid mitte tegevusetust).

Lõpuks on levinud arvamus, et õpitud väärtused võivad olla osa eesmärgile suunatud või harjumuste süsteemist (Daw et al., 2005; Balleine et al., 2007), mis on sageli seotud vastavalt dorsomediaalse ja dorsolateraalse juttkehaga (Yin ja Knowlton, 2006; Balleine ja O'Doherty, 2010). TD-mudelites on viimane valatud "vahemälu" või "mudelivaba" süsteemina, kus stiimulite ja tegevuste väärtus on uurimatu; see tähendab, kuidas need väärtused tuletati, pole uurimiseks saadaval. Seevastu eesmärgistatud käitumine on seotud mudelipõhiste süsteemidega, kus olekute "puu" ja nendega seotud väärtus on selgelt esindatud nii, et loom saab puud tahtlikult otsida, et teha kindlaks, kuidas mis tahes lehe väärtus tuletatakse ja hinnata. need väärtused võrreldes praeguste motivatsiooniseisunditega. Seevastu arvatakse, et harjumus või vahemälusüsteem on motivatsiooniseisundi suhtes tundetu, ehkki mis kõige tähtsam, mitte tundetu uue õppimise suhtes (Balleine ja O'Doherty, 2010). Just seetõttu, et vahemällu salvestatud väärtust ei saa praeguste eesmärkidega seoses "uurida", väljastatakse vahemällu salvestatud väärtustel põhinev harjumuspärane käitumine vastusena stiimulite esitamisele isegi motivatsiooni puudumisel, kuni seda käitumist juhtivat vahemälu väärtust värskendatakse. TD-mudelites reguleerib temperatuuri parameeter väärtuste kallutatuse astet, sõltumata nende väärtuste allikast, st kas need on osa vahemälust, mudelivabast või mudelipõhisest süsteemist. Seega tekib küsimus, kas siin soovitatud dopamiini regulatsioon uurimiseks ja ärakasutamiseks kehtib võrdselt nii harjumuse kui ka eesmärgistatud süsteemi kohta, millele me vastata ei saa. Kuivõrd dopamiini vähenemine võib esile kutsuda ekspluateerimist, säästlikkust ja säästmist, võib eelneva õppimise kontrolli suurendamine käitumise, tasu/energiavaese keskkonna ja hüpodopamiinergia üle, suurendades väljakujunenud õppimise ja väärtuste mõju käitumisele, suurendada harjumusel põhinevat kontrolli. süsteemid, kuigi see nõuab selgelt täiendavat uurimist.

Dopamiin ja energiakulude muutmine: GO ja NOGO teede uuesti läbivaatamine

Dopamiini esmane sihtmärk, mis on laialdaselt seotud dopamiini rolliga nii tasustamise kui ka motoorsete kontrollide tagamisel, on juttkeha.Albin et al., 1989, 1995; Alexander jt, 1990; Mink, 1996; Everitt ja Robbins, 2005; Cagniard jt, 2006b; Balleine et al., 2007; Nicola, 2007; DeLong ja Wichmann, 2009; Tark, 2009; Haber ja Knutson, 2010; Humphries ja Prescott, 2010; Sesack ja Grace, 2010). Striatum on kortikaalsete sisendite peamine sisenemispunkt (Bolam et al., 2000), mida töödeldakse läbi basaalganglionide, mis lõpuks naasevad ajukooresse, hõlmates hästi tuntud taassisenevaid kortikostriaalseid silmuseid (Alexander jt, 1990; Alexander ja Crutcher, 1990; Alexander, 1994; Middleton ja Strick, 2000; Haber, 2003; Lehéricy et al., 2005). Kortikostriaalne töötlemine toimub kahe paralleelse raja kaudu (välja arvatud hüperotsene rada), otsene ja kaudne, mis hõlbustavad ja pärsivad kortikostriaalset läbilaskvust (Albin et al., 1995; Mink, 1996), mida mõnikord nimetatakse GO ja NOGO radadeks (Cohen ja Frank, 2009). GO rada väljendab valdavalt D1, samas kui NOGO ekspresseerib D2 (Surmeier et al., 2007), nii et dopamiini aktiivsuse suurenemine suurendab aktiivsust hõlbustava GO raja aktiivsust ja vähendab aktiivsust inhibeerivas NOGO rajas. Seevastu dopamiini vähenemine vähendab GO aktiivsust ja suurendab NOGO aktiivsust, mis on Parkinsoni tõve motoorse aeglustumise klassikaliste mudelite keskne idee (Albin et al., 1989; Mink, 1996). Selle kaherajalise arhitektuuri klassikaline funktsionaalne seletus on "fokuseeritud valik", idee, et GO rada isoleerib ja hõlbustab valitud motoorset tegevust, samas kui NOGO rada pärsib konkureerivaid toiminguid ja kõrvalist müra, võimaldades seega toimingute puhast teostamist (Mink, 1996).

Seda sama arhitektuuri võib aga tõlgendada energiakulu reguleerimise efektormehhanismina. Nihutades tasakaalu GO ja NOGO radade vahel, reguleerib dopamiin nii kortikostriaalse süsteemi kogu läbilaskevõimet kui ka selle selektiivsust (Beeler, 2011). Täpsemalt, suurenenud dopamiin soodustab GO rada ja vähendab NOGO rada. Selle tulemuseks on suurem üldine kortikostriataalne läbilaskevõime ja suurem uurimine, kuna kortikostriataalses sisendis GO rajale esindatud potentsiaalsed toimingud seisavad silmitsi inhibeeriva NOGO raja vähema vastuseisuga, vähendades tegevuste valimise piiranguid. Seevastu dopamiini vähenemise korral on NOGO inhibeeriv aktiivsus suurem, mille tulemuseks on üldiselt väiksem kortikostriaalne läbilaskvus ja suurem ärakasutamine, kuna GO raja kaudu valitud toimingud peavad olema piisavalt tugevad, et ületada NOGO raja pärssiv mõju (õppimisperspektiivi jaoks see, vaata Frank jt, 2009). See annab aluse mõista, kuidas kõrgenenud dopamiini võib suurendama tegevust üldiselt kui ka vähenema selle tegevuse selektiivsus, st suurendada energiakulu ja -uuringuid. Seevastu dopamiini vähendamine vähendaks üldist aktiivsust, kuid suurendaks selektiivsust, mille tulemuseks on energiakulu vähenemine ja suurenemine kasutamine (Joonis 1). \ T 2). Üksikasjalikumat arutelu dopamiini rolli(de) kohta kortikostriaalse läbilaskevõime moduleerimisel leiate mujalt (Beeler, 2011). See kaherajaline arhitektuur annab seega potentsiaalse aluse energiakulu moduleerimiseks mööda kahte kirjeldatud telge: ühelt poolt üldise üldistatud tegevuse reguleerimine (säästa-kulu) ja teisest küljest eelneva tasustamise õppimise taseme reguleerimine. on ekspluateeritud, uuri-eksploit teljed.

Dopamiin ja selle mitmekesised eesmärgid: orkestratsioon või evolutsiooniline bric-a-Brac?

Eelmises osas keskendume dopamiini toimetele juttkehas, mida peetakse laialdaselt õppimise tugevdamise peamiseks substraadiks ja mis on seotud nii motivatsiooni kui ka motoorse kontrolliga. Dopamiin aga projitseerub laialdaselt üle aju, olulised projektsioonid näiteks prefrontaalsesse ajukooresse. Peale laialdaselt uuritud nigrostriataalsete ja mesoaccumbensi radade, mis ulatuvad dorsaalsesse ja ventraalsesse juttkehasse ning on seotud vastavalt motoorse kontrolli ja harjumuse ning motivatsiooniga, on palju vähem uuritud dopamiini tuumasid, sealhulgas neid, mis on seotud hüpotalamusega, mis kõik võib (või ei pruugi) panustada energiahaldusse potentsiaalselt erinevatel viisidel. Dopamiini ja energiajuhtimise hüpoteesi väljatöötamine nõuab küsimust, kuidas dopamiini modulatsioon erinevates sihtmärkides võib aidata kaasa koordineeritud energiahaldusele. Praegu ei saa me selle küsimuse üle mõistlikult spekuleerida.

Selle küsimuse üle järelemõtlemine tekitab aga küsimuse, kas dopamiinil on tõesti mingi ülimuslik "funktsioon"? Või on dopamiin omandanud erinevaid, omavahel mitteseotud funktsioone, nii et arusaam dopamiini funktsiooni leidmisest kujutab endast lolli ülesannet: võib-olla on tänapäeval vaadeldavad dopamiini funktsioonid arenenud lapitööna, evolutsioonilise bric-a-bracina, juhuslike kohanduste oportunistliku kogumina. . Kirjandusest jääb mulje, et paljud seal usuvad is dopamiini üldine ja suur funktsioon – enamasti "tasu" töötlemine, mingil või teisel kujul. Ei tundu ebamõistlik arvata, et kui neurotransmitteri funktsioon areneb ja muutub evolutsiooni käigus, tekivad need täpsustused teema variatsioonidena, mis on mõne funktsiooni edasine täiustamine, mis on juba andnud adaptiivse sobivuse. Isegi kui selline arusaam lõpuks osutub valeks, võib näiliselt erinevate, mitteseotud funktsioonide vahel "ühise lõime" otsimine anda sügavama ülevaate sellest, kuidas need näiliselt erinevad funktsioonid käitumuslikule kohanemisele kaasa aitavad. „Tasu vahendamine”, nii lai ja mitmetähenduslik kui see ka pole, on olnud suures osas kirjandusest see ühisosa ja andnud rikkalikke tulemusi. Siin soovitame alternatiivset, kõikehõlmavat funktsiooni, energiahaldust.

Tulles tagasi küsimuse juurde, kuidas dopamiini toime erinevatel närvisubstraatidel võib energiajuhtimisele kaasa aidata, saame seda küsimust tagasi peegeldada ainult meie hüpoteesi vaatenurgast. Energiahaldus kujutab endast fundamentaalset bioloogilist protsessi, sarnaselt paljunemisele, kasvule ja stressile reageerimisele ning nõuab koordineeritud aktiivsus mitmel substraadil vastusena välistele tingimustele viisil, mis välismaailmas toimuvat sündmust ehk ei premeeri. See mitme substraadi koordineeritud orkestreerimine ühe eesmärgi või eesmärgi saavutamiseks on iseloomulik hormoonidele, nagu reproduktiiv- või stressihormoonid. Arvestades dopamiini hajusaid projektsioone ja toiminguid mitmele sihtmärgile, on ahvatlev mõista, et dopamiin võis välja töötada hormoonitaolise funktsiooni, et koordineerida mitut närvisubstraati ja korraldada käitumist, mis on optimaalselt kohandatud valitseva energiakeskkonnaga, milles organism asub. Kuigi tõsi, lai ja spekulatiivne (aga vt Ugrumov jt, 2012), on siis huvitav küsida, kuidas dopamiini modulatsioon selja- ja ventraalses juttkehas või prefrontaalses ajukoores versus hüpotalamus võib esindada erinevate funktsioonidega erinevate närvisubstraatide koordineerimist ühe eesmärgi saavutamiseks, kohandades käitumist energiaga. keskkond, milles organism peab oma ellujäämiseks välja töötama.

Dopamiin ja rasvumine: alternatiivne vaatenurk

Viimastel aastatel on hakatud rohkem tähelepanu pöörama dopamiini rollile ülekaalulisuses ning mitmed kõrgetasemelised dokumendid võrdlevad ülesöömist toidusõltuvusega.Volkow ja tark, 2005; Trinko jt, 2007; Avena et al., 2008; Corwin ja Grigson, 2009; Dagher, 2009; Davis ja Carter, 2009; Ifland et al., 2009; Pelchat, 2009; Johnson ja Kenny, 2010; Volkow jt, 2010). Need teooriad keskenduvad dopamiini rollile tasustamisprotsesside vahendamisel, mis viitab sellele, et tänapäeva lääne kultuurides, kus väga maitsvad toidud on kergesti kättesaadavad, toimivad need maitsvad toidud sarnaselt kuritarvitavate ravimitega ja kutsuvad esile suurenenud soovi, mis viib kontrolli kaotamiseni. ületarbimist, vaatamata sõltlase kombel individuaalsetele kavatsustele kaloritarbimist piirata (Berridge et al., 2010; Berthoud jt, 2011). Sellel on kaks vastandlikku seisukohta (Davis et al., 2007; Davis ja Carter, 2009). Esimesel, kasvanud dopamiinergiline funktsioon, mis tuleneb maitsva toiduga seotud tugevnemisest, suurendab motivatsiooni, mis alistab normaalse homöostaatilise kontrolli (Finlayson jt, 2007; Zheng et al., 2009; Avena ja Bocarsly, 2011). Sisuliselt kaotame me kontrolli tõeliselt maitsva toidu ees – seda mõju arvatakse olevat vahendanud dopamiini pidev üleaktiveerimine. Seevastu on välja pakutud "tasu puudujäägi" hüpotees, milles a puudujääk dopamiini funktsioonis põhjustab vähenenud tasu signaalimine, mis tekitab liigset tarbimist, kuna inimene või loom püüab "täita tasu tühimikku" (Wang et al., 2004; Geiger jt, 2009; Kenny, 2010).

Praeguse hüpoteesi raames eeldame, et dopamiini suurenemine hõlbustab suuremat energiakulu ja uurimist, st. vähem käitumuslike valikute kallutamine tasu kaudu, eelistades vähem energia salvestamist ja pakkudes kaitset rasvumise eest, mis on kooskõlas psühhostimulantide üldtuntud mõjuga kaalulanguse esilekutsumisel (Vanina jt, 2002; Leddy et al., 2004). Seevastu dopamiini vähenemine kutsub esile energia säästmise ja ärakasutamise, st käitumise suuremat kallutamist tasu eest. Sel juhul eelistatakse energiatarbimist ja säilitamist, mille tulemuseks on ülesöömine ja kaalutõus. Erinevalt psühhostimulantidest on dopamiini (peamiselt D2) antagoniseerivaid antipsühhootikume seostatud kaalutõusuga aastakümneid (Allison ja Casey, 2001; Vanina jt, 2002), kuigi täpsed mehhanismid on endiselt ebaselged.

Leptiin, insuliin ja dopamiin: ressursside ja kulutuste ühitamine

Tähelepanekud dopamiini funktsiooni vähenemisest rasvumise korral, eriti D2 retseptorite ekspressiooni vähenemisest, on tekitanud tasuvaeguse hüpoteesi (Blum et al., 2000, 2011), mille puhul ületarbimise põhjuseks on katse kompenseerida vähenenud tasu signaalimist. Siin pakutud hüpoteesis tõlgendaksime neid andmeid uuesti. Kui dopamiini funktsioon väheneb, soodustab see energiasäästu ja preemiateabe ärakasutamist: see tähendab "tarbige ja liigutage nii vähe kui võimalik", mis on ilmselge rasvumise retsept.

Motiveeriv dissotsiatsioon: vajamine ilma "tahtmiseta"

Aastakümnete pikkune elegantne töö on kahtlemata näidanud, et tsirkuleerivad hormoonid, mis annavad märku energiavarudest, eriti insuliin ja leptiin, aitavad kaasa tarbimise ja kehakaalu reguleerimisele kesknärvisüsteemi toimimise kaudu [vt. Figlewicz ja Sipols, 2010 suurepärase ülevaate eest]. Kooskõlas oma rolliga homöostaatilise energiatasakaalu vahendamisel toimivad leptiin ja insuliin hüpotalamuses mitmetele sihtmärkidele, mis on seotud toitumise reguleerimisega, sealhulgas NPY, POMC, α-MSH ja AgRP.Figlewicz ja Sipols, 2010). Need tähelepanekud on kooskõlas motivatsiooni vähendamise teooriatega, kus energia puudujääk või ülejääk soodustab või pärsib vastavalt tarbimist.

Viimastel aastatel on ülekaalulisuse järsk tõus (Ford ja Mokdad, 2008, aga tõstatab küsimuse, miks need homöostaatilised mehhanismid ilmselt ebaõnnestuvad. Levinud on arvamus, et keskaju dopamiinisüsteemid, mis vahendavad stimuleerivat motivatsiooni – motivatsiooni, mis tuleneb pigem stiimulitega (sealhulgas toiduga) seotud tasuväärtusest kui vajadusest –, vahendavad seda homöostaatilist ebaõnnestumist, edendades nn mittehomöostaatilist või hedoonilist toitumist.Saper et al., 2002; Zheng ja Berthoud, 2007; Lutter ja Nestler, 2009; Zheng et al., 2009; Berthoud jt, 2011). Märkimisväärsed tõendid näitavad, et nii leptiin kui ka insuliin võivad moduleerida keskaju dopamiini funktsiooni.Krügel jt, 2003; Fulton et al., 2006; Hommel et al., 2006; Roseberry jt, 2007; Leinninger et al., 2009) ning muuta toidu otsimist ja tarbimist (Sipols jt, 2000; Figlewicz et al., 2001, 2004, 2008, 2006; Hommel et al., 2006; Morton et al., 2009; Davis et al., 2010b).

Valitseva vaate kohaselt näib palju andmeid viitavat sellele, et nii insuliin kui ka leptiin vähendavad dopamiini funktsiooni, vähendades omakorda stiimulist ajendatud püüdlust ja toidu tarbimist. Sisuliselt on leptiin ja insuliin piisava energiasignaali kaudu funktsionaalse küllastustunde signaaliks, mis vähendab toiduga kaasnevat tasu (Morton et al., 2009; Davis et al., 2010b; Figlewicz ja Sipols, 2010; Opland jt, 2010; Vucetic ja Reyes, 2010). Vastupidiselt, kui energiat on vähe, leptiin ja insuliin vähenevad, inhibeerides dopamiini ja edendades stiimulitest/tasudest lähtuvat toiduotsingut. See üldine idee on kooskõlas andmetega, mis näitavad, et leptiini ja insuliini suurendamine vähendab tasustamisele suunatud käitumist (Carr et al., 2000; Fulton et al., 2000; Sipols jt, 2000; Figlewicz et al., 2004, 2006, 2007; Hommel et al., 2006; Farooqi jt, 2007; Rosenbaum jt, 2008; Morton et al., 2009) ja vastupidi, et toidupiirangud, mis on seotud leptiini/insuliini taseme langusega (Havel, 2000), suurendab tasule orienteeritud käitumist (Carroll ja Meisch, 1980; Carr, 2007, 2011; Davis et al., 2010a). Lühidalt, dopamiini funktsiooni üles- ja allareguleerimisega moduleerivad leptiin ja insuliin toiduga seotud stiimuleid ja üsna tõenäoliselt premeerivad tundlikkust üldiselt (Morton et al., 2006; Davis et al., 2010a). Kuigi see leptiini ja dopamiini kirjeldus on intuitiivne, võib lugu olla siiski keerulisem (Palmiter, 2007).

Rasvumise kontekstis on leptiini/insuliini, dopamiini ja tasu käitumise vaheline seos paradoksaalne ega vasta äsja visandatud ideele. Esiteks, selle asemel, et oodatav leptiini/insuliini signaaliülekande suurenemine, mis on proportsionaalne suurenenud kalorite tarbimise ja rasvumisega, on rasvumist seostatud vähenenud tundlikkusega leptiini/insuliini suhtes.Arase jt, 1988; Lin jt, 2001; Wang et al., 2001b; Myers, 2004; Figlewicz et al., 2006; Enriori jt, 2007; Davis et al., 2010a; Figlewicz ja Sipols, 2010; Koek jt, 2012). Teiseks, kuigi võib eeldada, et leptiini/insuliini tundlikkuse vähenemine toob kaasa dopamiini funktsiooni suurenemise, mis on analoogne leptiini/insuliini signaalide vähenemisega toidupiirangutes, teatab enamik uuringuid. vähenenud dopamiini funktsioon rasvumise korral (Di Chiara jt, 1998; Wang et al., 2001a; Davis et al., 2008; Geiger jt, 2008, 2009; Li et al., 2009; Vucetic ja Reyes, 2010). Lõpuks võib eeldada, et dopamiinergilise funktsiooni vähenemine põhjustab tarbimise vähenemist, nagu näitavad ülaltoodud tõendid. Selle asemel esinevad samaaegselt dopamiini vähenemine ja hüperfaagia. Rasvumise korral pööratakse leptiin/insuliin -> dopamiin -> tasu ahel igal etapil ümber.

Esimesed kaks inversiooni toovad esile ägeda ja kroonilise positiivse energiabilansi kriitilise erinevuse. Laialdaselt arvatakse, et vähenenud tundlikkus leptiini/insuliini suhtes on tingitud krooniline positiivne energiabilanss, mis põhjustab rasvumist ja ainevahetushäireid ning esindab patoloogilist kohanemist. Rasvumisega seotud dopamiini funktsiooni paradoksaalne vähenemine vaatamata vähenenud tundlikkusele leptiini/insuliini suhtes on tõenäoliselt samuti (patoloogiline) kohanemine, nagu sageli soovitatakse teooriates, mis võrdlevad rasvumist sõltuvusega.Volkow ja tark, 2005; Trinko jt, 2007; Avena et al., 2009; Lutter ja Nestler, 2009; Avena ja Bocarsly, 2011). See raskendab uurimist tõsiselt, sest see tähendab, et energiatarbimise, leptiini/insuliini ja dopamiini vahelise seose iga vaatluse puhul peame küsima: "kas see tähelepanek peegeldab normaalset funktsiooni või patoloogilist kohanemist?" Selline olukord suurendab riski teha sobimatuid järeldusi normaalse funktsiooni kohta patoloogiliste seisundite põhjal ja vastupidi, seda probleemi käsitletakse allpool (puurist põhjustatud rasvumise lõik).

Kolmas inversioon – rasvumisega seotud dopamiini funktsiooni vähenemine pigem soodustab kui pärsib tarbimist – on pealiskaudselt vastuolus kogu arusaamaga, et dopamiin suurendab stiimuli väärtust. See võib aga kajastada tarbimist kontrollivate närvisubstraatide keerukust. Eelkõige võivad samaaegselt eksisteerida vähenenud motivatsioon ja hüperfaagia. Davis et al. (Davis et al., 2010b) esitasid hiljuti andmeid, mis viitavad sellele, et leptiin moduleerib dopamiini kahe mehhanismi kaudu: otsene signaalimine keskaju dopamiinirakkude leptiini retseptorite kaudu ja kaudselt leptiini ekspresseeriva neuroni kaudu lateraalses hüpotalamuses, et moduleerida dopamiinirakkude aktiivsust. Nad viitavad sellele, et leptiini toimed LH-le reguleerivad homöostaatilist motivatsiooni, samas kui selle toime keskaju dopamiinile reguleerib pingutust nõudvat reageerimist. Kuigi need kaks mehhanismi töötavad tavaliselt koos, võivad need dissotsieeruda nii, et tarbimine ja valmisolek toidu nimel töötada ei ole omavahel seotud (nt. Greenwood jt, 1974; Salamone et al., 1991; Baldo et al., 2002; Davis et al., 2010b; Rasmussen et al., 2010). Kui mittehomöostaatiline toitmine on pingutus toidu hankimiseks – “tahaks” – vajaduse puudumisel (Berridge et al., 2010), võib leptiini/insuliini/dopamiini patoloogiline kohanemine rasvumisega peegeldada vastupidist: tajutav vajadus tarbida toitu ilma pingutuseta, vajadus ilma "tahtmiseta".

Dopamiini ja energia homöostaas: kulukeskne perspektiiv

See ülalkirjeldatud töö keskendub peaaegu eranditult tarbimisele, energiabilansi sissevõtmise poolele. Leptiin, kuigi seda on vähem süstemaatiliselt uuritud, mängib rolli ka energiakulu reguleerimisel (Pelleymounter et al., 1995; Williams jt, 2001; Elmquist jt, 2005; Ludwig et al., 2005; van de Wall jt, 2008; Leinninger et al., 2011; Ribeiro et al., 2011). Vaatamata dopamiini tuntud rollile aktiivsuse reguleerimisel, on vähe teada, kuidas leptiini, insuliini ja dopamiini vahelised koostoimed moduleerivad aktiivsust ja energiakulu. Energiakulu vaatenurgast võib eeldada, et leptiin/insuliin, mis annab märku energia kättesaadavusest, suurendab energiakulu ja suurendab aktiivsust (Ribeiro et al., 2011) – „kui saite, kasutage seda” – mis on vastuolus tähelepanekutega, et leptiin vähendab dopamiini funktsiooni. Kuid hiljutine töö (Leinninger et al., 2009; Opland jt, 2010) viitab sellele, et leptiini ja dopamiini vaheline seos ei pruugi olla lihtne ja ühesuunaline. Leininger ja tema kolleegid viitavad sellele, et leptiin toimib LH-le suureneb dopamiini funktsioon (Leinninger et al., 2009) samas kui leptiini retseptorite aktiveerimine dopamiinirakkudel vähendab dopamiini funktsiooni (Hommel et al., 2006; Figlewicz ja Benoit, 2009). Leshan et al. (2010) viitavad sellele, et leptiini retseptoreid ekspresseerivad dopamiinirakud esindavad väikest (~ 10%) alampopulatsiooni, mis ulatub peaaegu eranditult amygdala kesksesse tuuma. Kui leptiin suureneb energia ülejäägi tõttu, võib selle esmane toime dopamiinile LH kaudu olla suurendama Ribeiro ja kolleegid on täheldanud dopamiini funktsiooni ning suurendavad aktiivsust ja energiakulu.Ribeiro et al., 2011): energia on saadaval, kasutage seda. Dopamiinirakud ja projektsioon, mis ekspresseerivad otseselt leptiini retseptoreid, võivad söögiisu tekitamisel mängida erinevat rolli õppimine— seotud CENiga (Holland ja Gallagher, 1993; Parkinson et al., 2000; Connor et al., 2001; Baxter ja Murray, 2002; Lee jt, 2005; Paton et al., 2006; El-Amamy ja Holland, 2007) — intrigeeriv idee, mis jääb praegusest arutelust kaugemale. Siin pakutud hüpoteesi kohaselt ei suurenda leptiini poolt vahendatud dopamiini suurenemine tasu, vaid pigem nihutab aktiivsuse reguleerimist suuremate kulutuste ja suurema uurimistöö suunas. Suurema uurimise tulemuseks on käitumise tundlikkuse/stiimuli ilmselge vähenemine vähem kallutatud tasu, kuigi oluline, siiski motiveeritud.

Tasukeskne vaade dopamiinile asetab tasu ja stiimuli motivatsiooni üles- või allareguleerimise kui dopamiini peamise panuse energia homöostaasi ja rasvumisse. Praegune hüpotees keskendub dopamiini rollile energiakulul ja viitab sellele, et saadaolev energia suurendab tavaliselt dopamiini, mille tulemuseks on suurenenud aktiivsus ja uurimine, kus tasu mõju käitumuslikule valikule on tegelikult vähenenud. Vastupidi, madal energia vähendaks dopamiini, mille tulemuseks on energia säästmine ja tasu teabe kasutamine, mis on kasvav tasu mõju käitumisele. Viimane on kooskõlas tähelepanekutega, mida sageli tsiteeritakse "tasu puudujäägi" hüpoteesi toetamiseks, kuid siin tõlgendame neid andmeid kui "tasu kasutamise ülemäärast kasutamist". See hüpotees viitab sellele, et kõrge kalorsusega tarbimine peaks suurendama dopamiini ja tänu suurenenud aktiivsusele kaitsma rasvumise eest. See oletatav mehhanism ei tundu aga meie praeguses keskkonnas rasvumise ennetamisel edukam kui homöostaatilised mehhanismid. Miks?

Energiakulude nurjamine: kabiini ja puuri põhjustatud rasvumine

See hüpotees ennustab, et valmis energiavarustus, nagu tänapäeva lääne ühiskondades üldiselt on, suurendaks dopamiini ja hõlbustaks energiakulu, tagades kaitse rasvumise vastu. Kriitiliselt sõltub see mõju sellest Võimalus energiat kulutama. Dieedist põhjustatud rasvumine (DIO) närilistel, keda toidetakse kõrge rasvasisaldusega ja kõrge kalorsusega dieediga, on keskkonnast põhjustatud rasvumise levinud mudel. Ehkki seda peetakse laialdaselt rasvumist põhjustava keskkonna mudeliks, ei muutu sellisel dieedil olevad närilised üldiselt rasvumiseks, näidates erinevat tüvede vastupanuvõimet (Brownlow et al., 1996; Funkat jt, 2004; Novak et al., 2010) ja üksikisikute vahel, rasvumisele vastuvõtlike ja resistentsete näriliste selektiivse aretamise alus (Levin, 2010). Dopamiini poolt vahendatud mõjude rolli hindamine energiakulule DIO-s on keeruline, kuna seda küsimust ei ole otseselt uuritud.

Kuigi on näidatud, et rataste jooksmine kaitseb mitmes rasvumise mudelis DIO eest (Zachwieja jt, 1997; Levin ja Dunn-Meynell, 2004; Bi, 2005; Moran ja Bi, 2006b; Patterson et al., 2008, 2009; Meek et al., 2010; Novak et al., 2010), ei ole nendes uuringutes otseselt uuritud, mil määral sellist kaitsvat vabatahtlikku aktiivsust dopamiin moduleerib. Rasvumisele kalduvatel OLEF-rottidel on liikuvate rataste korral rasvumine oluliselt vähenenud (Bi, 2005). Huvitaval kombel on nende rottide söögimustrid võrreldes kontrollidega analoogsed DAT-hiirte puhul täheldatuga: nad söövad rohkem, kuid vähem sööki, kuigi erinevalt DAT-st on nende netotarbimine kõrgem (Moran ja Bi, 2006a, lk 1214, joonis 2). Noorematel mittediabeetilistel OLETF-rottidel on suurenenud rakuväline dopamiin, mis on kooskõlas DAT-i söögimustrite fenotüübiga (Anderzhanova jt, 2007). Kuid kõrgemas diabeedieelses ja diabeetilises vanuses on neil dopamiini tase dramaatiliselt vähenenud.Anderzhanova jt, 2007). Üks nende andmete tõlgendus on see, et kõrgenenud dopamiini tase nendel rottidel soodustab suuremat energiatarbimist ja kulutusi, kuid vabatahtlike treeningvõimaluste puudumisel blokeeritakse suurenenud energiakulu, mille tulemuseks on energia tasakaalustamatus, rasvumine ja ainevahetushäired.

Mõned uuringud on näidanud, et kõrge rasva-/kalorisisaldusega dieedid vähendavad dopamiini funktsiooni, sealhulgas väheneb TH, stimuleeritud dopamiini vabanemine ja D2 retseptori ekspressioon.Geiger jt, 2008, 2009). Siiski on ebaselge, kas täheldatud dopamiini funktsiooni vähenemine tuleneb energia suurenenud kättesaadavusest või on sekundaarne muu patofüsioloogia tõttu. Täpsemalt on kõrge rasva-/kalorisisaldusega dieeti seostatud leptiini ja/või insuliinitundlikkuse puudumisega (Arase jt, 1988; Lin jt, 2001; Wang et al., 2001b; Myers, 2004; Figlewicz et al., 2006; Davis et al., 2010a; Figlewicz ja Sipols, 2010). See muudab DIO-le vastuseks dopamiini funktsiooni muutuste tõlgendamise keeruliseks. Näiteks kuigi DIO-ga on teatatud D2 funktsiooni vähenemisest, ilmnevad need tähelepanekud tavaliselt pärast mitmenädalast kõrge rasvasisaldusega dieeti, mis toob kaasa võimaluse, et need muutused tekivad sekundaarselt krooniliselt kõrgenenud leptiini ja insuliini ning sellele järgneva leptiini/insuliini tundlikkuse tõttu. Kahjuks käsitletakse seda võimalust harva ja insuliini/leptiini taset tavaliselt ei teatata. Kuid ühes uuringus, milles uuriti D2 ja DAT ekspressiooni pärast 20-päevast HF-dieeti ja teatati insuliini/leptiini tasemest, täheldasid autorid DAT-i ja suurendama D2-s (Lõuna ja Huang, 2007; Vaata ka Huang jt, 2005), mõlemad on kooskõlas suurenenud aktiivsusega. Hiljutises uuringus täheldasid samad autorid dopamiinisüsteemi funktsiooni suurenemist, kui rotid lähevad toidult üle kõrge energiasisaldusega dieedile.South jt, 2012). Need andmed viitavad sellele, et esialgne vastus kõrgele rasvasisaldusele ja suurenenud kalorisisaldusele on suurendama dopamiin ja suurendama inhibeeriva D2 retseptori ekspressiooni, indutseerides suuremat aktiivsust. Selleks et vastata küsimusele, kuidas dopamiinisüsteem reageerib saadaolevate kalorite rohkusele, on oluline teha ühemõtteline esialgne Alates krooniline vastuseks ja hinnata patoloogiliste kohanemiste, näiteks leptiini tundlikkuse astet.

Mil määral ei tulene DIO-ga dopamiinisüsteemis täheldatud muutused mitte kõrge kalorsusega dieedist endast, vaid liikumisvõimaluste puudumisest? See tähendab, et DIO-ga seotud dopamiini funktsiooni vähenemise vaatlustes võime küsida mitte ainult seda, mil määral peegeldab see patoloogilist kohanemist, vaid ka seda, mil määral tähendab vabatahtliku energiakulu võimaluse puudumine. aitama kaasa selle patoloogia vastu? Tõendid näitavad, et rataste liikumine võib muuta dopamiinisüsteemi funktsionaalseid omadusi (MacRae et al., 1987; Sabol et al., 1990; Hattori jt, 1993, 1994; Wilson ja Marsden, 1995; Liste jt, 1997; Meeusen et al., 1997; Foley ja Fleshner, 2008; Greenwood jt, 2011), sealhulgas suurenenud ekstratsellulaarne dopamiini, suurenenud käive, kõrgenenud TH mRNA ja muutused D2 ekspressioonis. Ühes hiljutises uuringus, mis eristas postsünaptilist D2 ja autoretseptoreid, leiti, et autoretseptorid on alareguleeritud ja postsünaptiline D2 ülesreguleeritud (Foley ja Fleshner, 2008). Lisaks võib vabatahtlik tegevus leevendada leptiini ja insuliini signaaliülekande patoloogilisi kohanemisi, mis võivad kaudselt kaitsta dopamiini funktsiooni (Krawczewski Carhuatanta jt, 2011). Seega võib vabatahtlik treening parandada DIO-s täheldatud dopamiini funktsiooni vähenemist, kuigi seda ei ole süstemaatiliselt uuritud.

Siin pakutud hüpoteesi kohaselt tooks suurenenud energia kättesaadavus dopamiini vahendatud käitumusliku aktiivsuse ülesreguleerimise kaudu kaasa suurema uurimistöö ja energiakulu, võimaldades loomal ära kasutada rikkalikku energiavarustust ja kaitsta rasvumise eest. Kuivõrd DIO paradigma ei paku võimalust uurida ja energiat kulutada, piirates närilisi väikestesse puuridesse, kus on vähe või üldse mitte midagi uudsust, stimuleerimist või treeninguvõimalusi, võib see kajastada tõkestamine energiakulu energeetilise külluse tingimustes. Paljud on väitnud, et tänapäeva lääne kultuuridele iseloomulik istuv eluviis võib soodustada rasvumist sama palju või rohkem kui toitumine.Powell ja Blair, 1994; Booth et al., 2000; Hill et al., 2003; Chakravarthy ja Booth, 2004; Levin ja Dunn-Meynell, 2004; Warburton jt, 2006; Booth ja Lees, 2007; Elder ja Roberts, 2007; Hawley ja Holloszy, 2009; Chaput jt, 2011), muutes DIO kaasaegses ühiskonnas ülekaalulisuse mõistmisel väga oluliseks. Siiski jääb ebaselgeks, kas indutseeritud rasvumine tuleneb suurenenud kaloritarbimisest või sisukate võimaluste puudumisest energia kulutamiseks – puuri või kabiini põhjustatud rasvumisest. Samamoodi, kuigi laialdaselt väidetakse, et dopamiin aitab kaasa DIO-le, moduleerides tasu ja isuäratavat motivatsiooni, jääb selle potentsiaalne panus energiakulu moduleerimise kaudu suures osas uurimata ja tavapärase DIO paradigma kohaselt on see varjatud.

Tulevikusuunad: uurimisstrateegiate ümberkujundamine

Dopamiini tasuhüpotees on domineerinud dopamiini uurimisel ja sellele mõtlemisel; katsed kavandatakse tavaliselt selles kontseptuaalses raamistikus. Selle tulemusena jääb pakutud hüpoteesi hindamiseks vajalik teave enamasti puudu. Tihti jäetakse aktiivsustasemed lihtsalt tähelepanuta. See ulatub laiaulatuslikust üldisest uuringust, milles on sügav eelarvamus isuäratava käitumise ja tarbimise uurimisel ning alles hiljuti ilmus vabatahtlikku energiakulu reguleerivaid mehhanisme käsitlev kirjandus, kuni spetsiifiliste katseteni, nagu paljud DIO uuringud, milles aktiivsust ei mõõdeta ega võeta arvesse. konto üldse [nt Geiger jt, 2008, 2009]. See kallutatus tasustamise teooriate suhtes kajastub ka kirjanduses, milles on põhjalikult kaardistatud läbimõeldud ja keerukad allaneelamist ja/või tasu kontrollivad teed, samas kui vabatahtlikku tegevust reguleerivate mehhanismide ja radade võrreldav kaardistamine on praktiliselt olematu (kuid vt. Garland jt, 2011). Süstemaatiliste ja kokkulepitud aktiivsusmeetmete integreerimine tuleb rutiinselt integreerida dopamiini funktsiooni uuringutesse.

Teiseks sõltub kohanemine keskkonnast. Praegu uurib enamik loomkatseid tõhusalt ühte energiamajandust: perioodilist, ajutist toidupuudust, mis tuleneb loomade motiveerimiseks kasutatavast toidupiirangust. See mitte ainult ei kajasta valik tingimused, millega loom peab kohanema, kuid see ei peegelda esmast seisundit, mis arvatakse olevat rasvumise tõusu põhjuseks, mis on külluse, mitte puuduse keskkond. Poolnaturalistlik kodupuuri lähenemine, mida illustreerivad nii meie kui ka teised (Hursh et al., 1988; Chaney ja Rowland, 2008) on oluline dopamiini funktsioonist "täieliku" pildi saamiseks. Sellistes kodupuuri paradigmades saab keskkonnasituatsioone juhtida erinevates mõõtmetes pikema perioodi jooksul, ilma et oleks vaja kunstlikult tekitatud energiapuudujääke (st toidupiiranguid) või kunstlikke ajalisi horisonte (tunniseanss); see tähendab, et looma isereguleeruvat käitumist vastusena oma keskkonnale saab põhjalikumalt uurida.

Kolmandaks, peaaegu kogu töö keskendub muutunud dopamiini mõjule käitumisele, vähe uurides, kuidas käitumuslikud koostoimed keskkonnaga ja sellele järgnevad tulemused muudavad dopamiinisüsteemi ennast. Seda tüüpi uuringud on kahtlemata keerulised, nagu on tõestatud kirjanduses selle kohta, kuidas stress muudab dopamiini funktsiooni. Sellegipoolest näivad need dopamiini adaptiivse funktsiooni täielikuks mõistmiseks kriitilise tähtsusega. Kas püsiv külluse või nappuse keskkond reguleerib dopamiini funktsiooni üles- või allapoole? Kuigi küsimus võib olla kriitiline, pole siiani selget või veenvat vastust ning küsimust esitatakse harva.

Järeldused: Laiem vaade

Siin töötame välja laiaulatusliku hüpoteesi dopamiini funktsiooni kohta, mis viitab sellele, et dopamiini lugematuid näivaid funktsioone võib ühiselt mõista kui mehhanisme, mille abil energiakulu kohandatakse energiamajandusega, milles loom satub: substraat tasu otsimise ühitamiseks ressursse. Esmalt arendasime seda hüpoteesi teoreetiliselt, püüdes integreerida dopamiini funktsiooni erinevad vaated laiemasse energiajuhtimise raamistikku. Seejärel rakendasime seda raamistikku ideede ja andmete uuesti tõlgendamiseks dopamiini ja rasvumise kasvavas valdkonnas. Pakume välja uudse hüpoteesi, et dopamiin, soodustades energiakulu, kaitseks tavaliselt rasvumise eest, kuid tänapäeva ühiskonna istuv eluviis takistab seda kaitseprotsessi ja kutsub esile patoloogilisi kohanemisi, mis aitavad kaasa rasvumise eest kaitsmisele. Kuigi praegusest arutelust väljapoole jääb, usume, et siin laiaulatuslikult visandatud raamistikku võib viljakalt rakendada muudes dopamiini uurimisvaldkondades, sealhulgas tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsuse häire ja sõltuvuse puhul, mis võib anda uudseid teadmisi ja kontrollitavaid hüpoteese.

Tasu – väliste sündmuste ja stiimulite seos sisemiste vajadustega – esindab selgelt kriitilist funktsiooni evolutsioonilisest, kohanemisvõimelisest vaatepunktist. Tasu ja väärtus on aga põhimõtteliselt suhtelised. Mis on preemia moduleerimise mõõdupuu? Siin soovitame, et dopamiinisüsteem tekkis oma juurtes, et tegeleda veelgi fundamentaalsema funktsiooniga kui tasu: energiaressursside optimaalne kasutamine, adaptiivse ellujäämise süda ja sõna otseses mõttes elu või surma küsimus.

Huvide konflikti avaldus

Autorid kinnitavad, et uuring viidi läbi ilma kaubandus- või finantssuhete puudumisel, mida võiks tõlgendada võimaliku huvide konfliktina.

Tunnustused

Seda tööd toetasid NIDA R01DA25875 (Jeff A. Beeler), F31DA026802 (Cristianne RM Frazier), R01GM100768 (Xiaoxi Zhuang) ja R56DK088515 (Xiaoxi Zhuang). Soovime tänada retsensente nende rangete ja läbinägelike kommentaaride eest, mis parandasid oluliselt lõplikku käsikirja.

Tehtud tööd

Muutis:

John J. Foxe, Albert Einsteini meditsiinikolledž, USA

Arvustusi:

Thomas A. Stalnaker, Marylandi ülikooli Baltimore'i meditsiinikool, USA
John D. Salamone, Connecticuti ülikool, USA