Biol Psühhiaatria. Autori käsikiri; saadaval PMC-s 1. septembril 2013.
Avaldatud lõplikus redigeeritavas vormis:
Biol Psühhiaatria. 1. september 2012; 72(5): 414–421.
Avaldatud veebis 14, 2012. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.03.002
PMCID: PMC3399959
NIHMSID: NIHMS363193
Michael A. Nader,1,2 Susan H. Nader,1 Paul W. Czoty,1 Natallia V. Riddick,1 H. Donald Gage,2 Robert W. Gould,1 Brandi L. Blaylock,1 Jay R. Kaplan,3 Pradeep K. Garg,2 Huw ML Davies,4 Daniel Morton,4 Sudha Garg,2 ja Beth A. Reboussin5
Väljaandja selle artikli lõplik redigeeritud versioon on saadaval aadressil Biol Psychiatry
Vaata teisi PMC artikleid tsitaat avaldatud artiklis.
Abstraktne
Taust
Aju pildistamine ja käitumisuuringud viitavad pöördvõrdelisele seosele dopamiini (DA) D2/D3 retseptorite ja haavatavuse vahel kokaiini kuritarvitamise suhtes, kuigi enamikus uuringutes on kasutatud mehi. Näiteks isastel ahvidel, kes muutuvad sotsiaalses rühmas domineerivaks, on D2/D3 retseptorite kättesaadavus märkimisväärselt kõrgem ja nad on kokaiini tugevdamise suhtes vähem tundlikud.
Meetodid
DA D2/D3 retseptori kättesaadavust hinnati emastel makaakidel (n = 16), kasutades positronemissioontomograafiat (PET), kui neid peeti individuaalselt, 3 kuud pärast stabiilsete sotsiaalsete hierarhiate moodustumist ja uuesti, kui neid peeti individuaalselt. Lisaks kasutati PET-i selleks, et uurida muutusi DA transporteri (DAT) saadavuses pärast sotsiaalse hierarhia kujunemist. Kui pildiuuringud olid lõppenud, implanteeriti ahvidele püsivad intravenoossed kateetrid ja ise manustatud kokaiin (0.001–0.1 mg/kg/süst) fikseeritud suhtega 30 tugevdamise skeemi alusel. Kokaiini tugevdamise omandamine toimus siis, kui ravivastuse määr oli oluliselt kõrgem kui soolalahuse isemanustamisel.
Tulemused
Ei DAT ega D2/D3 retseptorite kättesaadavus sabatuumas ja putamenis ei ennustanud sotsiaalset auastet, kuid mõlemad muutusid oluliselt pärast sotsiaalsete hierarhiate kujunemist. D2/D3 retseptori kättesaadavus suurenes oluliselt naistel, kes muutusid domineerivaks, samal ajal kui DAT kättesaadavus alamatel naistel vähenes. Domineerivad emased ahvid said kokaiini tugevust oluliselt väiksemate annustega kui alluvad ahvid.
Järeldused
Nende leidude põhjal näib seos D2/D3 retseptorite kättesaadavuse ja haavatavuse vahel kokaiini tugevdamise suhtes naistel ja meestel vastupidine. Need andmed näitavad, et sotsiaalne keskkond mõjutab sügavalt DA-süsteemi, kuid teeb seda viisil, millel on naistele erinevad funktsionaalsed tagajärjed kui meestel.
SISSEJUHATUS
Uimastite kuritarvitamine on jätkuvalt suur rahvatervise probleem kogu maailmas (1), kusjuures hinnanguliselt 1.6 miljonit ameeriklast kinnitas praegust kokaiinitarbimist (2). Euroopa Liidus registreeris 56% kõigist kokaiinitrendidest teatanud riikidest1). Kuigi kaalutakse mitmeid uusi võimalusi, ei ole praegu FDA poolt heaks kiidetud kokaiinisõltuvuse ravimeetodeid (3-4). On tõendeid sooliste erinevuste kohta kokaiini kuritarvitamise haavatavuse osas (5), kus naised alustavad narkootikumide tarvitamist varasemas eas, arenevad kiiremini sõltuvusse ja on haavatavamad kuritarvitamise füüsiliste, vaimsete ja sotsiaalsete tagajärgede suhtes (6-7). Naissoost isikud on aga nii prekliinilistes kui ka kliinilistes uuringutes alaesindatud. Käesolevas uuringus kasutati emaseid makaake ainulaadses loomamudelis, mis hõlmas sotsiaalset käitumist, aju pildistamist positronemissioontomograafia (PET) abil ja kokaiini isemanustamist, et parandada meie arusaamist uimastite kuritarvitamise etioloogiast eesmärgiga arendada. uudsed ravimeetodid. Käesoleva uuringu lisaeesmärk oli laiendada varasemat tööd sotsiaalselt majutatud isastel katsealustel emastele ahvidele.
Aju dopamiin (DA) vahendab kokaiini tugevdavat toimet (8). Uuringud meessoost isikutega (inimene, ahv ja näriline) viitavad seosele DA D2/D3 retseptorite ja psühhostimulandi tugevdamise vahel, nii et väiksemate näitajatega inimesed kogesid suuremat tugevnemist (8-11). Näiteks D2/D3 retseptorite kättesaadavust hinnati isastel ahvidel, kui neid peeti individuaalselt ja uuesti pärast 3-kuulist sotsiaalmajutust (9). Kuigi esialgne D2/D3 retseptori kättesaadavus ei ennustanud võimalikku sotsiaalset positsiooni, suurenes see oluliselt ahvidel, kes said sotsiaalses rühmas domineerivaks. Kooskõlas meestel teatatud leidudega seostati D2/D3 retseptorite kättesaadavuse suurenemist kokaiini isemanustamise madalamate määradega; praegu on vähe tõendeid sellise suhte kohta naistel. Käesoleva uuringu kolm peamist eesmärki olid: 1) teha kindlaks, kas domineerivatel naistel, nagu ka nende meessoost kolleegidel, olid kõrgemad D2/D3 retseptorid ja vähenenud kokaiini isemanustamise määr; 2) hindab DA transporteri (DAT) saadavust pärast domineerimise hierarhiate kehtestamist; ja 3) hindab muutusi D2/D3 retseptorite saadavuses pärast emaste naasmist sotsiaalsetest elutingimustest individuaalsetele.
Loommudelite puhul võivad pidamistingimused, sotsiaalne auaste, individuaalsed erinevused ja isiksuseomadused oluliselt mõjutada kokaiini tugevdavat mõju.9,11-15). Me oletasime, et domineerivad isasahvid olid kokaiini tugevdamise eest kaitstud, kuna nad elasid rikastatud keskkonnas (2,16). Arvestades, et samasoolised sotsiaalsed rühmad, kuhu kuuluvad naismakaagid, moodustavad samuti lineaarseid hierarhiaid (17,18), näivad domineerivad emased agressiivselt oma alluvate puurikaaslaste vastu suurema intensiivsusega kui meeste seas (19,20). Seega tuleb veel kindlaks teha, kas domineeriva sotsiaalse positsiooni saavutamine emaste ahvide seas on sarnaselt seotud keskkonna rikastamise ja sellele järgneva kokaiinisisalduse vähenemisega võrreldes emaste ahvidega, kes muutuvad sotsiaalses rühmas alluvaks. Kuna östrogeen võib mõjutada DA taset (21,22) ja menstruaaltsükli faas võib mõjutada D2/D3 retseptorite kättesaadavust (23), viidi kõik PET-kujutised läbi follikulaarses faasis, kus D2 / D3 retseptori kättesaadavus on luteaalfaasiga võrreldes usaldusväärselt madalam, mis meie hüpoteesi kohaselt võimaldab sotsiaalse positsiooni kujunemise tõttu suurendada või vähendada.
MATERJALID JA MEETODID
Õppeained
Katsealused olid 16 eksperimentaalselt naiivset täiskasvanud emast makaaki (Macaca fascicularis), imporditud Indoneesiast (Institute Pertanian Bogor, Bogor, Indonesia), 8–18 aastat vana. Ahvid elasid roostevabast terasest puurides (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ), millel olid eemaldatavad traatvõrgust vaheseinad, mis eraldasid ahvid kvadrantideks (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Sotsiaalmajutuse ajal eraldati ahvid ja majutati neid eraldi iga päev 1–2 tundi toitmiseks. Üks ahv suri loomulikel põhjustel enne operatiivset treeningut, mistõttu katsealuste koguarv oli 15. Igale ahvile paigaldati alumiiniumist kaelarihm (Primate Products, Redwood City, CA) ja neid õpetati rahulikult istuma tavalisel primaaditoolil (Primate Products) . Ahve kaaluti kord nädalas ja neile söödeti iga päev piisavalt toitu (Purina Monkey Chow ning värsked puu- ja köögiviljad), et hoida kehakaal ligikaudu 95% vabatoitumise tasemest. Vesi oli saadaval ad libitum kodupuuris. Menstruaaltsükli faasi hinnati igapäevaste tupe tampoonidega (18,23) ja oli umbes 28 päeva. Esimene verejooksu päev viitas menstruatsioonile ja seda loeti tsükli 1. päevaks. Päevad 2–10 pidasime menstruaaltsükli follikulaarseks faasiks ja päeva 19–28 luteaalfaasiks. Käitumisuuringud viidi läbi mõlemas menstruaaltsükli faasis, samas kui PET-pildiuuringud viidi läbi ainult follikulaarses faasis; seda kinnitas progesterooni kontsentratsiooni mõõtmine plasmas (Biomarkers Core Laboratory, Yerkes National Primate Research Center, Atlanta, GA). Progesterooni tase < 4 ng/ml viitas follikulaarsele faasile. Loomade pidamise, käitlemise ja kõik katseprotseduurid viidi läbi vastavalt 2003. aasta riiklikule teadusnõukogule Suunised imetajate hooldamiseks ja kasutamiseks neuroteaduses ja käitumuslikes uuringutes ja need kiitis heaks Wake Foresti ülikooli loomade hooldamise ja kasutamise komitee. Keskkonna rikastamine toimus vastavalt Wake Foresti ülikooli ahviliste keskkonna rikastamise kavale.
Sotsiaalse järgu määramine
Sotsiaalne staatus määrati agonistlike kohtumiste tulemuste põhjal (17). Sotsiaalkorterite 2.–12. nädalast viisid kaks vaatlejat eraldi läbi 3 vaatlust nädalas aediku kohta, kokku 34–36 vaatlusseanssi aediku kohta (18). Võitluste võitjaid peeti kaotajate suhtes domineerivaks; lineaarsed ja transitiivsed hierarhiad eksisteerisid igas pastakas. Kaheksa ahvi määrati domineerivaks (järjekorras #1 või #2) ja 7 olid alluvad (järjekorras #3 või #4), nagu tehti varem isastel (9). Kehakaal, vanus ja sotsiaalne auaste ei olnud korrelatsioonis (18).
Tserebrospinaalvedeliku (CSF) kontsentratsioon
DA metaboliidi homovanillhappe (HVA) kontsentratsioonide hindamiseks koguti CSF 12 ahvilt emakakaela punktsiooniga, üks kord follikulaarses faasis ja üks kord ühe menstruaaltsükli luteaalfaasis, samal ajal kui loomi anesteseeriti 10 mg/kg. (i.m.) ketamiin (18). Neli ahvi ei sõitnud sel ajal regulaarselt jalgrattaga, seega võeti kaks proovi 2-nädalase vahega. Kui hiljem tehti kindlaks, et HVA kontsentratsioonid ei erinenud menstruaaltsükli faasis (Tabel S1), keskmistati kahe proovi andmed iga ahvi kohta, sealhulgas nende ahvide kohta, kes ei käinud tsüklis, ja neid peeti individuaalselt majutatud CSF HVA algväärtusteks (n = 16). Pärast sotsiaalmajutamist koguti follikulaarse faasi ajal kõigilt ahvidelt CSF. Statistilistel eesmärkidel kasutati HVA eel- vs post-sotsiaalse eluaseme aruandluses kahesuunalist kordusmõõtmistega ANOVA-d kõigi paarikaupa mitme võrdluse post hoc analüüsidega (Tukey test).
PET-pildistamine
Iga ahviga viidi läbi struktuurne magnetresonantstomograafia (MRI) ketamiini (15–20 mg/kg, i.m.) anesteesia all 1.5-Tesla GE Signa NR skanneriga (GE Medical Systems). T1-kaalutud terve aju kujutisi kasutati huvipakkuvate sfääriliste piirkondade (ROI) anatoomiliseks määratlemiseks, sealhulgas parem ja vasak sabatuum (Cd), putamen (Pt), nii 0.5 cm läbimõõduga kui ka väikeaju (Cb; 0.8 cm läbimõõt), hilisemaks kaasregistreerimiseks PET-piltidega. PET uuringutes kasutati DAT radioligandi [18F]fluorobensüülklorotropaan (FCT) (24) ja D2/D3 retseptori radioligand [18F] fluoroklebopriid (FCP), mis ei erista D2-sarnase superperekonna alatüüpide vahel (st D2, D3 ja D4 retseptorid) (25). Igat ahvi skaneeriti mõlema märgistusega eraldi majutamise ajal ja pärast 3-kuulist sotsiaalmajutamist. 1. ja 4. järjekohaga ahve skaneeriti kolmandat korda pärast individuaalsesse eluruumi naasmist. Poolte ahvide puhul viidi D2/D3 PET uuringud läbi enne DAT-i. Kehatemperatuuri hoiti 40 ° C juures ja elulisi näitajaid jälgiti kogu skaneerimisprotseduuri vältel (vt 23). PET-skaneeringud saadi Siemens / CTI Concorde Primate microPET P4 skanneriga, mis on spetsiaalselt loodud väikeste loomade pildistamiseks ja mille eraldusvõime on umbes 2 mm. Skaneerimise alguses oli ligikaudu 5 mCi [18F]FCP või [18Süstiti F]FCT ja seejärel 3 ml hepariniseeritud soolalahust. Kudede-aja-aktiivsuse kõverad genereeriti radiomärgiste kontsentratsioonide jaoks igas ROI-s ja Cd ja Pt jaotusmahu suhted (DVR) arvutati, kasutades võrdluspiirkonnana Cb.
Kirurgia
Iga ahv valmistati ette kroonilise püsiveenikateetri ja nahaaluse vaskulaarse pordiga (Access Technologies, Skokie, IL) steriilsetes kirurgilistes tingimustes, nagu eelnevalt kirjeldatud (26). Enne iga ravimi isemanustamise seanssi puhastati looma tagakülg kloorheksidiinatsetaadi lahuse ja 95% EtOH-ga ning port ühendati väljaspool kambrit asuva infusioonipumbaga 22-mõõtmelise Huber Pointi nõela (Access Technologies) kaudu.
Kokaiini iseseisev manustamine
Seade koosnes ventileeritavast heli summutavast kambrist (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT), mis oli mõeldud primaadi toolile. Kaks vastuseklahvi (5 cm laiad) asusid kambri ühel küljel, kolmest stiimulitulest koosnev horisontaalne rida 14 cm iga vastuseklahvi kohal ja toiduanum asus vastuseklahvide vahel. Iga ahvi treeniti reageerima vasaku või parema klahviga 30-vastuse fikseeritud suhtega (FR 30) tugevdamise ajakava alusel. Nendel tingimustel tarniti toidugraanul pärast 30th vastuseks, millele järgneb 10-sekundiline ajalõpp. Seansid lõppesid pärast 15 tugevdajat või 60 minutit, olenevalt sellest, kumb toimus varem. Vastuvõtuklahvi kohal olev tuli andis märku toidu kättesaadavusest; seansi ajal oli aktiivne ainult üks klahv.
Pärast kateetri implanteerimist taastus toiduga säilitatav reageerimine ja toidugraanulid asendati soolalahusega vähemalt 5 järjestikust seanssi ja kuni reageerimine loeti kustunud (st keskmine ravivastuse määr vähenes 80 aasta jooksul vähemalt 3% toiduga tugevdatud ravivastusest). järjestikused seansid ilma vastamissuundumusteta). Pärast toidust sõltuva reageerimise taastamist asendati toidugraanulite erinevad annused kokaiini HCl (National Institute on Drug Abuse, Bethesda, MD, lahustatud steriilses 0.9% soolalahuses) kasvavas järjekorras alates 0.001 mg/kg/süst pool log ühikut kuni 0.1 mg/kg/süst; iga annus oli saadaval vähemalt 5 seanssi ja seni, kuni ravivastust peeti stabiilseks (vastuse määr oli keskmiselt ±20% ilma suundumusteta 3 järjestikuse seansi jooksul). Seansid lõppesid pärast 30 süsti või 60 minutit, olenevalt sellest, kumb toimus varem. Iga annus oli saadaval follikulaarse faasi 2.–10. päeval (varajase kuni keskpaigani) vähemalt 5 järjestikuse seansi jooksul. Toiduga säilitatav ravivastus taastus hilise follikulaarse kuni varase luteaalfaasi ajal (tavaliselt päevadel 11–18). Kui eelmises follikulaarses faasis kokaiini ise manustamist ei saavutatud, tehti sama kokaiini annus keskmise ja hilise luteaalfaasi ajal (päevadel 19–26). Kuni omandamiseni viidi follikulaarses faasis alati uued annused. Erinevate kokaiiniannuste vahel naases toidust sõltuv reageerimine vähemalt 3 seansi jooksul. Väikseim kokaiiniannus, mille puhul ravivastuse määr oli oluliselt kõrgem kui soolalahuse süstimiseni viinud ravivastus, määratleti omandusannusena. Kokaiiniannus määratleti operatiivselt tugevdavana, kasutades kahepoolseid t-teste, milles võrreldi antud kokaiiniannuse 3-päevaseid keskmisi ravivastuse määrasid keskmise ravivastuse määraga, kui soolalahus oli saadaval.
Statistiline analüüs
Et teha kindlaks, kas domineerivate ja alluvate ahvide omandamise kiiruses oli erinevusi, arvutati Kaplan-Meieri ellujäämiskõverate logaritmiline analüüs. Kogu kokaiiniannuse-vastuse kõvera hindamiseks olid esmased sõltuvad muutujad ravivastuse määr (kogu vastused jagatud seansi pikkusega) ja kokaiini tarbimine (kogu tarbimine mg/kg seansi kohta). Toiduga säilinud reaktsioonimäärasid ja tugevdajaid (toorandmed) analüüsiti eraldi kahepoolsete, paaritute t-testidega. Kahepoolsed, paaris t-testid, domineeriva ja alluva järgu piires, viidi läbi ravivastuse määra ja tarbimise mõõtmiseks, et teha kindlaks, kas iga testitud annuse korral oli menstruaalfaasi mõju. Kuna menstruaaltsükli faasil ei olnud olulisi mõjusid, analüüsiti mõlema faasi keskmisi iga kokaiiniannuse ravivastuse määra ja tarbimise määra, kasutades kahesuunalist kordusmõõtmistega dispersioonanalüüsi (ANOVA), millele järgnes post-hoc analüüs, kasutades kõiki paarikaupa. mitu võrdlusprotseduuri (Tukey test). Kahesuunalise ANOVA läbiviimiseks teisendati tarbimise algandmed (log2) ebavõrdsete dispersioonide tõttu ja viidi läbi post-hoc mitu võrdlusprotseduuri (Tukey test). Kõigil juhtudel peeti erinevusi statistiliselt olulisteks p<2 juures.
TULEMUSED
Sotsiaalselt majutatud naiste käitumuslikud ja neurokeemilised profiilid
Loomi hoiti individuaalselt 27 kuud, mille jooksul hinnati erinevaid tingimusteta käitumisi ja neurotransmitterite metaboliitide taset, et neid hiljem kasutada sotsiaalse positsiooni potentsiaalsete ennustajatena (18). Pärast kõigi individuaalselt majutatud algtaseme mõõtmiste saamist jaotati ahvid juhuslikult sotsiaalsetesse rühmadesse, kus oli 4 ahvi aediku kohta. Sotsiaalne positsioon märkimisväärselt (F1,31 = 5.94, P<0.05) mõjutas HVA CSF-i mõõte. Individuaalselt peetuna olid tulevastel alluvatel ahvidel algtasemel kõrgemad kontsentratsioonid võrreldes tulevaste domineerivate ahvidega, mis kaldusid tähtsuse poole (t14 = 2.06, P = 0.052). Erinevus HVA kontsentratsioonides oli märkimisväärne (t14 = 2.29, P<0.05), kui need sotsiaalsed auastmed on saavutatud (Joonis 1A). Vaadeldes ainult kõige domineerivamaid (järjekorras nr 1) ja kõige alluvamaid (järjekorras nr 4) ahve (Joonis 1B) kinnitas oluliselt kõrgemat HVA kontsentratsiooni alluvatel ahvidel (t6 = 2.48, P<0.05).
Sotsiaalne auaste ja dopamiini retseptori funktsioon
PET-skaneeringud tehti enne ja pärast 3 kuud sotsiaalkorterit. Mõlemale [18F]FCT ja [18F] FCP, Cd ja Pt omastamise tase oli kõrge ja Cb madal. DAT-i kättesaadavust CD-s ja Pt-s mõjutasid sotsiaalkorterid erinevalt, kusjuures järgu ja eluaseme vahel oli märkimisväärne koostoime (F1,31 = 4.67, P<0.05; F1,31 = 4.97, P<0.05). Post-hoc testid näitasid, et kui ahve peeti eraldi, siis DVR-id [18F]FCT (Tabel 1) CD-l (t14 = 0.54, P = 0.60) ja Pt (t14 = 1.62, P = 0.12) ei ennustanud võimalikku sotsiaalset positsiooni. Pärast sotsiaalmajutamist vähenes alluvate ahvide [18F]FCT DVR-id CD-l (t7 = 2.79, P<0.05) ja Pt-s (t7 = 2.52, P<0.05); DAT DVR-id ei muutunud ahvidel, kes said domineerivaks (Tabel 1, Joon. 2). Individuaalselt majutades esines oluline korrelatsioon vanuse ja DAT DVR vahel Pt-s (r=-0.60, P<0.05); see mõju kadus pärast sotsiaalkorterit.
Eluasemetingimused mõjutasid ka D2/D3 retseptorite kättesaadavust CD-s (F1,31 = 5.87, P<0.05), kuid mitte Pt-s [F1,31 = 4.11, P = 0.06) (Tabel 2). Post-hoc testid näitasid, et kui ahve peeti eraldi, siis DVR-id [18F] FCP (Tabel 2) Cd-s ei ennustanud võimalikku sotsiaalset positsiooni (t14= 0.83, P = 0.42), kuid DVR-id suurenesid oluliselt ahvidel, kes muutusid domineerivaks (t7 = 2.54, P<0.05). Kui võrrelda sotsiaalseid gruppe, siis [18F]FCP DVR-id CD-s olid dominantselt oluliselt kõrgemad kui alluvate ahvidega (t7 = 2.32, P<0.05; Tabel 2 ja Joonised fig. 2 ja Ja3) .3). Kõik ahvid viidi 3 kuuks tagasi individuaalsesse majja ja D2/D3 retseptori funktsiooni plastilisust uuriti korduvate skaneeringutega kõige domineerivamatel ja kõige alluvamatel ahvidel. Individuaalselt majutatud D2/D3 retseptorite saadavus CD-s ei erinenud enne ja postsotsiaalset eluruumi domineerivas (t3 = 2.18, P = 0.12) ja alluv (t3 = 0.85, P = 0.46) ahvid (Tabel 2). Individuaalse majutamise ajal ei olnud Cd ja Pt vanuse ja D2/D3 DVR vahel olulist korrelatsiooni.
Sotsiaalne auaste ja kokaiini isemanustamine
Kui PET-skaneeringud olid lõpetatud, viidi ahvid tagasi oma algsesse sotsiaalsesse rühma ja neid testiti käitumuslikes seanssides, mille käigus hoiti kangi vajutamist FR 30 toidu tugevdamise ajakava alusel. Domineerivate ja alluvate ahvide reageerimise algtasemes ei olnud erinevusi (t13 = 0.68, P = 0.51). Kui toit asendati soolalahusega, ei olnud kustumisele reageerimise määrades rühmadevahelisi erinevusi (Tabel 3). Igas ahvis asendati järjest kasvavad kokaiiniannused toiduga ja uuriti kokaiini tugevdamise omandamist. Domineerivad emased ahvid said kokaiini tugevdamist oluliselt väiksemate kokaiiniannuste juures võrreldes alluvate ahvidega (logaritmiline test ellujäämiskõverate võrdsuse kohta, χ2 = 5.63, P < 0.05), mis näitab suuremat tundlikkust kokaiini tugevdava toime suhtes (Joon. 4). Kokaiini omandamine toimus follikulaarses faasis 11 ahvil 15-st. Neljast luteaalfaasis omandatud ahvist üks oli 1. kohal, kaks 2. kohal ja üks 4. kohal. Kuna menstruaaltsükli erinevusi ei esinenud, keskmistati iga faasi iga annuse andmed (Joon. 5). Täielike kokaiiniannuse-vastuse kõverate uurimine näitas, et nii domineerivate kui ka alluvate ahvide puhul oli ravivastuse määr (F5,84 = 4.22; P<0.005) ja kokaiini tarbimine (F4,69 = 53.18; P<0.001) varieerus oluliselt sõltuvalt kokaiiniannusest (Joon. 5). Post-hoc testid näitasid oluliselt kõrgemat reageerimismäära (Joonis 5A) domineerivatel ahvidel võrreldes alluvate loomadega, kui 0.003 mg/kg kokaiini oli saadaval enesele manustamiseks (t1 =2.89, P<0.05). Kokaiini tarbimine suurenes monotoonselt annuse funktsioonina kõigil ahvidel ja ei erinenud domineerivate ja alluvate ahvide puhul (Joonis 5B).
ARUTLUS
Käesolevad leiud laiendavad varasemat tööd meessoost isikutega (inimesed, ahvid ja närilised) emastele ahvidele, näidates sotsiaalse keskkonna võimsat rolli ja muutusi DA-süsteemis, eriti DAT- ja D2/D3-retseptorite kättesaadavust kokaiini tugevdamise suhtes. Varasemad uuringud on näidanud, et domineerivateks isastel ahvidel on DA D2/D3 retseptorite kättesaadavus oluliselt suurenenud, mille tulemusel vähenesid kokaiini tugevnemise näitajad (9). Käesoleva uuringu peamine järeldus oli, et domineerivate emaste ahvide D2/D3 retseptorite kättesaadavus suurenes oluliselt pärast sotsiaalse positsiooni kujunemist, kuid nad olid kokaiini tugevdamise suhtes haavatavamad. Need subjektisisesed leiud on esimesed, mis kirjeldavad kokaiini intravenoosset manustamist sotsiaalselt peetavatele emastele ahvidele ja tuvastavad olulisi soolisi erinevusi seoses D2/D3 retseptori kättesaadavuse ja uimastite kuritarvitamise vahel.
DA aktiivsuse kaudsed mõõtmised näitasid olulist seost CSF HVA kontsentratsioonide ja sotsiaalse positsiooni vahel, nii et domineerivatel ahvidel oli madalam keskmine HVA kontsentratsioon võrreldes alluvate ahvidega. Need leiud on kooskõlas inimestel tehtud uuringutega (27), mis näitasid CSF-i HVA madalamaid kontsentratsioone, seostati domineerivate naiste suurema agressiivsusega. Kas CSF HVA põhjustab kokaiini tugevdamise soolisi erinevusi, tuleb veel kindlaks teha; neid näitajaid ei ole varem saavutatud üksikult või sotsiaalselt peetavatel isastel ahvidel (9). Käesolev uuring laiendas ka varasemat tööd (28), et hõlmata presünaptilisi DA meetmeid, näidates, et DAT kättesaadavus, kuigi see ei ennustanud võimalikku sotsiaalset positsiooni, vähenes oluliselt emastel ahvidel, kes muutusid alluvateks. Need leiud viitavad sellele, et sotsiaalselt alluvaks saamine ei ole sarnane individuaalsesse majja jäämisega.
Kooskõlas isastel ahvidel täheldatud toimetega suurenes D2/D3 retseptori kättesaadavus oluliselt domineerivaks muutunud emastel. See suurenemine oli seotud sotsiaalse hierarhiaga, sest kõige domineerivamate (1. järgu) ja kõige allumate (4. järgu) ahvide tagasipöördumine nende esialgsesse individuaalsesse pidamisseisundisse tõi kaasa D2/D3 retseptori mõõtmiste samaväärsuse. DA neurotransmissiooni kolme mõõdiku suhe näib olevat korras. Alluvatel ahvidel on kõrgem HVA kontsentratsioon CSF-s, mis on kooskõlas kõrgema rakuvälise DA-ga võrreldes domineerivate emasloomadega; madalam DAT kättesaadavus alluvates on samuti selle hüpoteesiga kooskõlas. D2/D3 retseptorite madalam kättesaadavus alluvatel ahvidel võib samuti viidata DA kõrgematele sünaptilistele kontsentratsioonidele, nagu oletati alluvate isaste ahvide puhul (9, 16). Vastupidiselt märkimisväärsele kirjandusele meeste kohta, mis viitavad pöördvõrdelisele seosele D2/D3 retseptorite kättesaadavuse ja stimulantide kuritarvitamise potentsiaali vahel.8-11), näitavad käesoleva uuringu tulemused otsest seost D2/D3 retseptori kättesaadavuse ja kokaiini tugevdamise vahel emastel ahvidel. See tähendab, et emased, kellel oli suurem D2/D3 retseptori kättesaadavus, olid kokaiini tugevdamise suhtes haavatavamad kui madalamate D2/D3 retseptorite näitajatega ahvid.
Uuringute vahel esines mõningaid protseduurilisi erinevusi, mis välistavad otsese soo võrdlemise käitumise ja ajupildi osas. Käesolevad isemanustamise uuringud olid kavandatud haavatavuse modelleerimiseks – määrata kindlaks madalaim kokaiinidoos, mis toimis tugevdajana. Kuigi leidsime olulisi erinevusi ravivastuse määras, eriti väiksemate kokaiiniannuste puhul, ei täheldanud me erinevusi kokaiini tarbimises. Seevastu isastel alluvatel ahvidel oli suurem kokaiini tarbimine võrreldes domineerivate isaste ahvidega (9). Meeste puhul testiti doose juhuslikus järjekorras, mitte kasvavas järjekorras nagu käesolevas uuringus, mis võib olla tingitud meeste ja naiste kokaiinitarbimise erinevustest (vt. 29). Sellegipoolest näitas käesolev uuring selgelt, et domineerivad naised olid kokaiini tugevdamise suhtes haavatavamad kui alluvad. Oluline on märkida, et isegi tingimustes, kus kokaiini isemanustamise algtasemel domineerivate ja alluvate ahvide vahel ei esine erinevusi, võivad keskkonnaga seotud manipulatsioonid avaldada drastiliselt erinevat mõju olenevalt ahvi sotsiaalsest positsioonist (30). D2/D3 retseptorite kättesaadavuse osas kasutati meestel ja naistel erinevaid PET-kaameraid. Isastel oli ruumiline eraldusvõime sel ajal vaid 9 mm ja basaalganglionides domineerivate meeste DVR oli 3.04. Naistel saadud väärtused olid palju kõrgemad (Tabel 1). Kuigi ideaalne oleks olnud testida mõlemat sugupoolt samaaegselt, on seos D2/D3 retseptorite kättesaadavuse ja sotsiaalse positsiooni vahel meestel ja naistel sarnane.
Pöördvõrdeline seos D2/D3 retseptori kättesaadavuse ja uimastite kuritarvitamise suhtes haavatavuse vahel on oletatud olevat seotud DA düsregulatsiooniga (8,31). On näidatud, et HVA kontsentratsioonid on paralleelsed DA mõõtmisega juttkehas (32); seega pakuvad domineerivate, haavatavamate ahvide madalamad HVA kontsentratsioonid võrreldes alluvatega hüpodopamiinergilise süsteemi loomist. Otsene seos D2/D3 retseptori kättesaadavuse ja naiste haavatavuse vahel on aga vastupidine meestel täheldatule ja viitab sellele, et D2/D3 retseptori muutused üksi ei pruugi olla piisavad, et muuta tundlikkust kokaiini tugevdamise suhtes. Varasem isaste ahvidega tehtud töö on näidanud, et krooniline kokaiiniga kokkupuude vähendas D2/D3 retseptori näitajaid (10,33,34) ja suurenenud DAT tihedus ahvidel (35) ja inimesed (36). Seega peaks meestel kõrge D2/D3 ja madal DAT kättesaadavus vähendama haavatavust ning kasulikud peaksid olema ravistrateegiad, mis suurendavad D2/D3 retseptori kättesaadavust ja/või vähendavad DAT kättesaadavust. See strateegia ei pruugi aga naistele kasulik olla, kuigi on vaja täiendavaid uuringuid naistega, et paremini mõista soolisi erinevusi uimastite kuritarvitamise haavatavust vahendavates mehhanismides (37).
On tõendeid pöördvõrdelise seose kohta D2/D3 retseptorite kättesaadavuse ja mitme sõltuvust tekitava käitumise, sealhulgas rasvumise vahel.38). Käesolevas uuringus oli alluvatel ahvidel madalam D2/D3 retseptori kättesaadavus, mis on kooskõlas teiste uuringutega, mis näitavad, et alluvad emased makaagid tarbivad rohkem madala rasvasisaldusega ja rasvarikkaid toite ning võtavad rohkem kaalus võrreldes domineerivate emaste ahvidega (39,40). Asjaolu, et domineerivad emased ahvid olid kokaiini tugevdamise suhtes tundlikumad kui alluvad, on vastuolus hüpoteesiga, et kõigil sõltuvuskäitumistel on sarnane etioloogia (41,42). Üks võimalus on see, et marjamaitselised graanulid olid alluvates ahvides tugevam tugevdaja võrreldes domineerivate loomadega ja et kokaiini asendamine nende marjamaitseliste graanulitega andis kokaiinile alluvates ahvides suhteliselt nõrgema tugevdaja, seda protsessi nimetatakse tasu devalveerimiseks (43,44). Toidule reageerimisel ei olnud aga auastmega seotud erinevusi. Teine võimalus on see, et madalad kokaiini isemanustamise määrad alluvate ahvide poolt näitavad kokaiini "tugevamat" tugevdamist. Lihtsa fikseeritud suhtega graafikute kasutamine ei võimalda võrrelda sarruse tugevust (45). Kuid eksperimentaalne ülesehitus võimaldas ühemõtteliselt hinnata kokaiini tugevdamise omandamist ja näitas, et domineerivad emased ahvid olid kokaiini tugevdamise suhtes haavatavamad. Tulevased uuringud, mis hõlmavad toidu-kokaiini valikut, käsitleksid küsimust, kas kokaiini tugevdav tugevus oli sotsiaalselt majutatud naistel erinev.26).
Kuigi me täheldasime oma sotsiaalselt peetavatel ahvidel soolisi erinevusi, ei täheldanud me menstruaaltsükli faasi olulist mõju kokaiini tugevnemisele. See oli üllatav, arvestades tõendeid muutuste kohta D2/D3 retseptorite saadavuses menstruaaltsükli faasis (23). Üks võimalus on see, et me keskendusime peamiselt varajasele haavatavusele ja menstruaaltsükli erinevusi on täheldatud kokaiini pikema juurdepääsu tingimustes (46). Rottidel on leitud soolisi erinevusi kokaiini manustamises (46,47), ahvid (46,49) ja inimesed (50) ja hiljutine suitsetajatega läbiviidud uuring on näidanud soolisi erinevusi DA D2/D3 retseptorite kättesaadavuses meestel ja naistel (51). Käesolev uuring kinnitab sotsiaalsete ja keskkonnategurite tähtsust aju DA retseptori funktsioonile ning nende muutujate mõju haavatavusele kokaiini kuritarvitamise suhtes.52,53). Arvestades, et suurem osa kokaiinisõltuvuse uuringutest esineb meestel, viitavad neurobioloogiliste tagajärgede sooliste erinevuste, samuti etioloogia ja sümptomite tähelepanekud, et naistel oleks meestest erinevad ravistrateegiad tõhusamad ja suurendavad nii meeste kui ka naiste uurimise tähtsust. eesmärgiga pakkuda individuaalseid ravivõimalusi.
Tunnustused
Soovime tänada Cora Lee Wetheringtoni kommentaaride eest selle käsikirja varasema versiooni kohta ning Jennifer Sandridge'i, Michelle Icenhowerit, Susan Martelle'i, Whitney Wilsonit, Tonya Calhouni, Dewayne Cairnesit, Kim Blacki, Holly Smithi ja Li Wu suurepärase tehnilise abi eest. CSF proove analüüsis dr John Mann New Yorgi osariigi psühhiaatriainstituudis. Seda uuringut toetas riiklik uimastite kuritarvitamise instituut DA 017763.
Allmärkused
FINANTSTEADMED
Ühelgi autoril pole finantsteavet ega huvide konflikte, millest teatada.
AUTORI OSAMAKSUD
M.A.N., S.H.N., P.W.C. ja N.V.R. kavandas katsed. N.V.R., R.W.G ja B.L.B. tegi käitumisuuringuid, sealhulgas intravenoosset kateteriseerimist. H.D.G. analüüsis PET-i andmeid, J.R.K. abistasid sotsiaalkorteriga manipuleerimisel, P.K.G., H.M.L.D., D.M. ja S.G. osalesid nii radiomärgiste sünteesis kui ka B.A.R. vastutas statistiliste analüüside eest. Käsikirja kirjutas M.A.N. abiga S.H.N., P.W.C., R.W.G, B.L.B. ja J.R.K.
Kirjastaja vastutusest loobumine: See on PDF-fail, mis on avaldamata avaldatud käsikirjast. Teenusena meie klientidele pakume seda käsikirja varajast versiooni. Käsikiri läbib kopeerimise, trükkimise ja selle tulemuste läbivaatamise enne selle lõplikku avaldamist. Pange tähele, et tootmisprotsessi käigus võidakse avastada vigu, mis võivad mõjutada sisu ja kõik ajakirja suhtes kehtivad õiguslikud lahtiütlused.
Tehtud tööd