Noored ja androgeenid, retseptorid ja preemiad (2008)

Abstraktne

Ülevaade

Noorukieas äratab aju nii rõõm kui ka risk. Inimeste teismeliste seas toimub see sageli narkootikumide ja seksiga katsetamise vormis. Ameerika Ühendriikides on meeste esimese vahekorra keskmine vanus 16.4 aastat ja 65% on olnud vahekord 12th astme järgi (Kaiseri perefond, 2005). Samuti on selle elanikkonna hulgas Ameerika Ühendriikides kõige suurem ebaseadusliku uimastitarbimise määr. 2004i riikliku uimastitarbimise ja tervise uuringu kohaselt kasutas 38% meestest vanuses 18 – 25 viimase aasta jooksul illegaalset uimastit (SAMHSA / OAS, 2005). Lisaks kasutas 31% teismelistest poistest viimase seksuaalse kohtumise ajal narkootikume või alkoholi (Kaiseri perefond, 2005). Lisaks on noorukieas pöördeline aeg teatud psühhopatoloogiate, näiteks depressiooni, ärevuse, söömishäirete ja käitumishäirete etioloogias. Me arvame, et gonadaalsete hormoonide puberteetiline sekretsioon, nende ajus leiduvate steroidiretseptorite aktiveerimine ning hormooni ja noorukiea aju arengukogemuste omavaheline koostoime aitavad kaasa noorukieas täheldatud käitumismuutustele.

Meie eesmärk on siin üle vaadata tõendid selle kohta, et sugunäärmete androgeenid vahendavad noorukieas motiveeritud käitumise küpsemist ja täiskasvanute sooritust, samuti selle käitumise rahuldust pakkuvaid omadusi. Esitame ka tõendeid, et testosteroon ise on rahuldust pakkuv, mis aitab tõenäoliselt kaasa motiveeritud käitumise küpsemistele muutustele noorukieas, kui testosterooni tase tõuseb. Selles artiklis keskendutakse meeste seksuaalkäitumise aluseks olevate närviskeemide uuringutele, eriti Süüria hamstris, pöörates erilist tähelepanu testosterooni ja dopamiini (DA) koostoimele. Teeme ettepaneku, et puberteediealised androgeenid avaldaksid palgaringlusele ja motiveeritud käitumisele nii mööduvat kui ka pikaajalist mõju. Lisaks eeldame hüpoteesi, et anaboolsete androgeensete steroidide (AAS) vormis täiendamine eksogeensete androgeenidega suurendab puberteediliste androgeenide normaalset mõju, mõjutades seeläbi kahjulikult noorukite aju arengut ja käitumist.

Noorukieas kui aju arengu tundlik periood

Lõppkokkuvõttes on aju noorukieas androgeenide toime nii käivitaja kui ka sihtmärk. Noortel poistel (<12-aastased) ja noortel hamstritel (vanuses <28 päeva) on vereringes olevad androgeenid ja gonadotropiinid põhitasemel. Kui hüpoteemilise gonadotropiini vabastava hormooni toimel suureneb hüpofüüsi eesmisest luteiniseeriva hormooni sekretsioon, suureneb ringleva testosterooni kontsentratsioon märkimisväärselt. See juhtub poiste Tanneri II / III staadiumis (14 aastat) ja hamstritel 28 päeva vanuselt. Selleks ajaks, kui poisid jõuavad Tanneri IV / V staadiumini (umbes 16-aastased) või kui hamstrid on 50–60 päeva vanad, jääb endogeenne testosteroon täiskasvanud meeste vahemikku. Puberteediea hormooni sekretsioon langeb kokku noorukiea perioodiga, mis toimub inimestel umbes 12–20 eluaastani. Puberteediea hormoonid toimivad mitte ainult perifeersetes kudedes, et põhjustada sekundaarsete sugutunnuste ilmnemist, mis on puberteedi ilmsed tunnused, vaid nad toimivad ka keskselt, et mõjutada nii nooruki aju ümberkujundamist kui ka käitumise küpsemist. Puberteediea hormoonide poolt põhjustatud füsioloogilised ja neuroloogilised muutused toovad kaasa olulisi muutusi inimese kogemuses, mis võib iseenesest aju arengu kulgu põhjalikult muuta. Seega kujundab suguhormoonhormoonide puberteedi tõus, mille põhjuseks on reproduktiivse neuroendokriinse telje arenguaegne küpsemine, omakorda nooruki käitumisharjumusi nii närvisüsteemi otsese kui kaudse mõju kaudu.

Inimese noorukiea on nüüd tunnistatud närvi arengu peamiseks ja dünaamiliseks perioodiks, mille jooksul käitumisahelaid muudetakse ja täiustatakse. Kuigi 5-aastase lapse aju on juba 90% tema täiskasvanu suurusest (Dekaban, 1978), olulisi ümberehitusi on veel ees. Seda kontseptsiooni süvendasid nii inimeste kui ka loomade uuringud, mis kinnitasid, et paljud perinataalse aju arengu ajal toimuvad peamised arenguprotsessid koondatakse noorukieas. Need protsessid hõlmavad neurogeneesi (Eckenhoff ja Rakic, 1988; Tema ja meeskonnad, 2007; Pinos, Collado, Rodriguez-Zafra, Rodriguez, Segovia ja Guillamon, 2001; Rankin, Partlow, McCurdy, Giles ja Fisher, 2003), programmeeritud rakusurm (Nunez, Lauschke ja Juraska, 2001; Nunez, Sodhi ja Juraska, 2002), dendriitiliste arborisatsioonide ja sünapside väljatöötamine ja pügamine (Andersen, Rutstein, Benzo, Hostetter ja Teicher, 1997; Huttenlocher ja Dabholkar, 1997; Lenroot ja Giedd, 2006; Sowell, Thompson, Leonard, Welcome, Kan ja Toga, 2004), müelinatsioon (Benes, kilpkonn, khaan ja Farol, 1994; Paus, Collins, Evans, Leonard, Pike ja Zijdenbos, 2001; Sowell, Thompson, Tessner ja Toga, 2001) ja seksuaalne eristamine (Chung, De Vries ja Swaab, 2002; Davis, Shryne ja Gorski, 1996; Nunez et al., 2001). Seega pole sünnijärgse aju arengutrajektoor lineaarne, vaid seda iseloomustab noorukieas toimunud kiirete muutuste puhkemine ning see hõlmab nii progresseeruvaid kui ka regressiivseid sündmusi. Nagu iga arengubioloog teab, näitavad kiire arengu muutuse perioodid tundlikkust ja haavatavust nii kogemusest sõltuvate muutuste kui ka häirimise ja solvamise kahjulike tagajärgede suhtes ning pole põhjust arvata, et inimese noorukiea aju areng oleks erand (Andersen, 2003; Spear, 2000). Seega ennustatakse, et puberteedhormoonide mõjutamise ajastus noorukiea ajudes avaldab täiskasvanu käitumisele pikaajalisi tagajärgi.

Androgeenid ja närviskeemid motiveeritud käitumiseks

Kuna noorukieas on mööduv ja dünaamiline arengufaas, oleks noorukiea aju ja käitumist isoleerituna raske hinnata. Selle asemel on noorukiea ainulaadse iseloomu hindamiseks kasulik see vastandada küpste täiskasvanute ajule ja käitumisele. Seega, keskendudes käesolevas dokumendis meeste seksuaalsele käitumisele ja premeerimisele, on siin oluline tutvustada täiskasvanute meestel kopulatsiooni ja seksuaalse motivatsiooni närviskeemid, sealhulgas sugunäärmete steroidhormoonide roll käitumise aktiveerimisel ja androgeenide retseptorite jaotusel (AR) ja östrogeenid (ER).

AR esinevad rakurühmades, mis moodustavad närviskeemid, mis vahendavad rahuldust pakkuvat sotsiaalset käitumist, näiteks sugu. Lisaks sellele avaldatakse aju AR enne hamstrite puberteediea algust ning androgeenid reguleerivad neid nii noor- kui täiskasvanud meestel (Kashon, Hayes, Shek ja Sisk, 1995; Meek, Romeo, Novak ja Sisk, 1997). Näriliste ajus on AR ja ER jaotumine oluline kattumine (Puit ja Newman, 1995) ja aromataasi (Celotti, Negri-Cesi ja Poletti, 1997), sealhulgas östrogeeni retseptori α ja β vorme (Shughrue, Lane ja Merchenthaler, 1997). Ligandiga seondumisel toimivad „klassikalised“ AR ja ER transkriptsioonifaktoritena, mis kutsuvad esile uute valkude transkriptsiooni ja sünteesi. Pole üllatav, et need toimed järgnevad suhteliselt aeglasele ajale, toime algusega viivitatakse. Meeshamstri seksuaalkäitumise steroidiga stimuleerimine (Noble ja Alsum, 1975) on kooskõlas klassikaliste genoomiliste toimingutega toimingutega. Pikaajaliste kastraatide paarituse taastamiseks on vaja näiteks 2-i nädalas steroide. Uuemad rottidega tehtud uuringud on näidanud ka androgeenide kiiret rakulist toimet ajupiirkondades, kus on vähe klassikalisi retseptoreid (Mermelstein, Becker ja Surmeier, 1996). Arvatakse, et neid steroidseid toiminguid vahendavad mittegenoomsed retseptorid. Klassikalise AR ja ER levik hamstri ajus on suhteliselt piiratud (Puit ja Swann, 1999), on potentsiaalsed aju sihtmärgid mittegenoomse androgeeni toime osas palju laiemad.

Meditsiinilisel preoptilisel alal (MPOA) on keskne roll meeste paaritumisel kuldkaladest inimesteni (üle vaadatud Hull, Wood ja McKenna, 2006). Veelgi enam, hamstri MPOA edastab ülirohke AR ja ER kaudu gononaalseid steroidhormoone ning MPOA testosterooni implantaadid on pikaajalise kastraadi seksuaalse aktiivsuse taastamiseks piisavad (Puit ja Swann, 1999). Isastel rottidel toimivad gonaalsed steroidid MPOA-s, et reguleerida DA basaalset vabanemist (Putnam, Sato ja Hull, 2003) ja stimuleerida paaritumist (Hull, Du, Lorrain ja Matuszewich, 1995). Esialgu on DA tõus tagasihoidlik, kui naist näidatakse ekraani taga. Kopulatsiooni ajal suureneb MPOA DA veelgi (+ 50% algtasemest) ja see toime nõuab androgeene (Hull et al., 1995; Putnam et al., 2003). Pole üllatav, et paaritumata kastreeritud isastel MPOA DA ei suurene (Hull et al., 1995). Seda tulemust on mõnevõrra raske tõlgendada, kuna DA vabanemise puudumine on piiratud seksuaalse aktiivsuse puudumisega. DA vabanemine MPOA-s on aga korrelatsioonis paaritumise kaotusega lühiajalistes kastraatides (Hull et al., 1995) ja testosterooni põhjustatud seksuaalse aktiivsuse taastamisega pikaajalistes kastraatides (Du, Lorrain ja Hull, 1998; Putnam, Du, Sato ja Hull, 2001).

Näriliste MPOA-s mängivad testosterooni androgeensed ja östrogeensed metaboliidid paarituse reguleerimisel spetsiifilist rolli (Putnam et al., 2003; Putnam, Sato, Riolo ja Hull, 2005). Varjamise algatamise peiteaeg (paigaldamine või sissetungimine) on üks seksuaalse motivatsiooni mõõde. Seksuaalse aktiivsuse latentsus on östrogeenide suhtes tundlik, säilitades MPOA lämmastikoksiidi süntaasi, mis omakorda hoiab DA baasväärtust. Östrogeeniga töödeldud kastraadid näitavad kõrget DA basaalset taset, mis korreleerub tugevalt võimega algatada kopulatsiooni. Kuid nad ei suuda näidata naiste ja kopulatsiooni põhjustatud DA vabanemise suurenemist, mis on tugevas korrelatsioonis seksuaalse jõudlusega. Järelikult on nende seksuaalne jõudlus allapoole puutumatut taset. Teisest küljest, ainult aromatiseerimata androgeeniga töödeldud kastraadid ei näita kõrgendatud basaalset DA taset ja nad ei käivita kopulatsiooni. Normaalse seksuaalse võimekuse tagamiseks on seetõttu vaja nii östrogeene kui ka androgeene. Seksuaalset sooritust väljendatakse tavaliselt kinnituste, sissetungide ja ejakulatsioonide sageduse mõõtmetena. Ainult östrogeenide ja androgeenide asendamise korral ilmnevad kastreeritud isastel kõrgendatud DA tase (ja lühemad latentsusajad) ning naiste ja kopulatsiooni põhjustatud DA suurenemine (ja sageduse suurenemine). Sel viisil aitavad MPOA östrogeenid kaasa seksuaalsele motivatsioonile ja nii östrogeenid kui ka androgeenid seksuaalsele jõudlusele.

Kuigi testosteroon on vajalik MPOA DA vabanemiseks meeste kopulatoorse käitumise ajal ja paaritumiseks, ei suuda testosteroon ega paaritamine üksi DA-d MPOA-s esile kutsuda. Selle asemel on DA vabastamiseks MPOA-s vaja ka konkreetsete emasloomade kemosensoorseid näpunäiteid. Närilistel on meeste seksuaalse käitumise algatamiseks primaarseks sensoorseks viisiks kemosensoorsed stiimulid (Joon. 1). Kemosensoorsed näpunäited edastatakse haistmissibulatest MPOA-le mediaalse amügidaloidse tuuma ja stria terminalis sängituuma kaudu, rohke AR- ja ER-struktuuriga (Puit ja Swann, 1999). Kemosensoorsete näpunäidete rolli paaritumisest põhjustatud DA korral mõõtsime MPOA DA paaritumise ajal sugunäärmetega puutumata isashamstrites, kellel oli ühepoolne haistmisbuldoktoomia (UBx, Triemstra, Nagatani ja Wood, 2005). Ehkki haistmissibulate kahepoolne eemaldamine välistab seksuaalse aktiivsuse ja MPOA DA vabanemise, ei sega ühepoolne bulbektoomia paaritumist. Selles uuringus kutsus kopulatsioon esile MPOA DA vabanemise, mõõdetuna kahjustunud haistmiskolbiga kontralaarselt, kuid mitte ipsilateraalses poolkeras (Joon. 2). Sarnaseid tulemusi täheldati mediaalse amügdala kahjustustega isastel rottidel (Dominguez, Riolo, Xu ja Hull, 2001). Seotud uuringus kutsus rottidel mediaalse amygdala keemiline stimuleerimine esile MPOA DA vabanemise, mis võrdub kopulatsiooni ajal (Dominguez ja Hull, 2001). Need andmed kokku viitavad sellele, et testosteroon loob lubava keskkonna, mis võimaldab välistel sensoorsetel stiimulitel jõuda MPOA-ni ja kutsuda esile kopulatsiooni ajal DA vabanemise.

   

Joon. 2

MPOA dialüsaatidest mõõdetud DA isaste hamstrite paaritumise ajal ja pärast seda, väljendatuna protsendina baasväärtusest. ÜLES: keskmine ± SEM DA vabanemine kontrollis (must, n = 11) ja kahepoolselt DA, mõõdetuna MPOA dialüsaatidest paaritumise ajal isashamstrites ja pärast seda, väljendatud protsendina algtaseme vabanemisest. ÜLES: Keskmine ± SEM DA vabanemine kontrollrühma (must, n = 11) ja kahepoolselt bulbectomized (valge, n = 6) meestel. BOTTOM: Keskmine ± SEM DA vabanemine meestel, kellel on ühepoolne haistmisbuldooktoomia kontralateraalne (must, n = 8) või ipsilateraalne (valge, n = 9) dialüüsisondil. Varjutamine tähistab paaritumise ajal kogutud proove. Tärn näitab olulist erinevust algtasemest. (Alates Triemstra, JL, Nagatani, S., ja Wood, RI, 2005).

Lõppkokkuvõttes aktiveerib seksuaalne käitumine ja muud looduslikud hüved närvide tasustamise teid. Mesokortikolimbiline DA vooluring koosneb ventraalsest tegmentaalpiirkonnast (VTA), tuuma akumulatsioonidest (Acb) ja prefrontaalsest ajukoorest (Pfc). VTA projektis elavad dopamiini rakukehad suundumusel Acb ja Pfc (Koob ja Nestler, 1997). Rottidel vabaneb DA seksi ajal Acb-sse (Pfaus, Damsma, Nomikos, Wenkstern, Blaha, Phillips ja Fibiger, 1990). Paljud kuritarvitamise ravimid toimivad ka mesolimbilises DA-süsteemis, et suurendada DA vabanemist (amfetamiinid) või pärssida DA tagasihaarmist (kokaiin, Di Chiara ja Imperato, 1988), tugevdades seega nende sõltuvust tekitavaid omadusi. Sel viisil võib testosteroon mõjutada DA vabanemist Acbis nii seksuaalkäitumise tugevdamise kui ka väärkohtlemise ravimina (vt allpool).

Praegused tõendid näitavad, et mesokortikolimbiline DA-süsteem küpseb noorukieas. Acb DA kiudude tihedus suureneb jäsemetes noorukieas järsult, mis viitab sellele, et VTA dopamiinergiliste projektsioonide Acb-deks küpsemine toimub noorukieas (Lesting, Neddens ja Teuchert-Noodt, 2005). Lisaks on roti mediaalses prefrontaalses ajukoores dopaminergiline sisend GABA (γ-aminovõihappe) -ergilistesse rakkudesse rikastatud ja moduleeritud puberteedi arengu jooksul serotonergiliste süsteemidega (Benes, Taylor ja Cunningham, 2000) ja androgeenidega manipuleerimine täiskasvanud rottidel põhjustab dopamiinergilise aksoni tiheduse muutusi prefrontaalses ajukoores (Kritzer, 2003). Pfc-l, Acb-l ja VTA-l on vähe AR-i või ER-i, kuigi VTA-s on ERβ (Shughrue jt, 1997). Seetõttu näib tõenäoline, et androgeenid mõjutavad mesokortikolimbilist DA-süsteemi androgeenitundlike afferentide kaudu või VTA-s ERβ kaudu nagu hüpotalamuses (Handa et al., See probleem). Meie andmed näitavad, et isashamstrite androgeenitundlikud rakud levivad VTA-le steroiditundliku käitumisega seotud struktuuridest. Näiteks sisaldavad nii MPOA kui ka stria terminalis (BST) alustuum suurt hulka AR-positiivseid rakke, mis eenduvad VTA-le (Sato ja puit, 2006). Ventraalne pallidum, peamine Acbi efektiivne sihtmärk (Zahm ja Heimer, 1990) sisaldab ka palju AR-positiivseid rakke, mis projitseerivad VTA-le. Need projektsioonid annavad androgeenidele võimaluse muuta mesokortikolimbilise DA süsteemi aktiivsust.

Steroidist sõltuv käitumiskorraldus noorukieas

Traditsiooniline vaade hormooni toimest noorukikäitumisele põhineb steroidhormoonide aktiveerival mõjul, mis viitavad steroidide võimele hõlbustada käitumist spetsiifilistes sotsiaalsetes kontekstides, toimides käitumise aluseks olevates närvirahelates sihtrakkudes. Aktiveerivad mõjud on mööduvad selles mõttes, et nad tulevad ja lähevad koos hormooni olemasolu ja puudumisega ning neid seostatakse tavaliselt täiskasvanute käitumisega. Organisatoorsed mõjud viitavad seevastu steroidide võimele kujundada närvisüsteemi struktuuri kujundamise ajal. Struktuuriline korraldus on püsiv, püsib kauem kui hormoonidega kokkupuutumise periood ning määrab täiskasvanueas steroidide närvi- ja käitumisreaktsioonid. Meie arusaam steroidhormoonide organisatsioonilise ja aktiveeriva mõju vahelisest seosest on viimase 50 aasta jooksul arenenud. Phoenix ja tema kolleegid tegid esmalt ettepaneku, et täiskasvanute käitumuslikud (aktiveerivad) reageeringud steroidhormoonidele programmeeritakse (korraldatakse) steroidhormoonide poolt perinataalse arengu maksimaalselt tundlikul perioodil (Phoenix, Goy, Gerall ja Young, 1959). Hiljem panid Scott ja tema kolleegid teoreetilise aluse närvisüsteemi järkjärguliseks organiseerumiseks mitmete tundlike perioodide olemasoluks ja märkisid, et tundlikud perioodid tekivad kõige tõenäolisemalt kiirete muutuste perioodidel (1974). Seejärel juhtisid Arnold ja Breedlove tähelepanu sellele, et aju steroididest sõltuv organisatsioon võib toimuda väljaspool tundlikke arenguperioode (Arnold ja Breedlove, 1985). Viimase 15 aasta jooksul on mitmesuguseid loommudeleid ja käitumissüsteeme rakendanud uuringud teinud selgeks, et noorukiea aju on tundlik sugunäärmete steroidide nii aktiveerimise kui ka organiseerimise mõju suhtes (vaadatud artiklis Sisk ja Zehr, 2005). Ja nagu ka muud kiire arengu muutuse perioodid, on noorukieas määratletud võimalus aju steroididest sõltuvate aju ümberehituste jaoks.

Meie töö, mille käigus hamstrit kasutati loommudelina, annab tõestust, et noorukieas on steroidid muutnud meeste sotsiaalset käitumist (Schulz, Menard, Smith, Albers ja Sisk, 2006; Schulz ja Sisk, 2006). Enne puberteeti ei saa testosterooniravi hamstrites seksuaalset käitumist aktiveerida, mis viitab sellele, et küpsemisprotsesse, mis muudavad närviskeemid aktiveerimise või organiseerumise vastuvõtlikuks steroidhormoonide poolt, pole veel toimunud (Meek et al., 1997; Romeo, Richardson ja Sisk, 2002a). Ja vastupidi, kuigi meeste reproduktiivkäitumise ilmne väljendus täiskasvanueas ei nõua sugunäärmete steroidide olemasolu noorukieas, siis käitumise maksimaalne väljendus seda nõuab. Võrreldes meessoost reproduktiivkäitumist meestel, kes on kastreeritud kas prepubertaalselt (NoT@P) või postpuberteedijärgselt (T@P) ja keda raviti seejärel täiskasvanueas testosterooniga, on prepuberteedieelsetel NoT@P kastraatidel mehelik käitumine vähemalt 50% väiksem kui pärast noorukieas kastreeritud meestel. (Joon. 3, Schulz, Richardson, Zehr, Osetek, Menard ja Sisk, 2004). Lisaks on reproduktiivse käitumise puudujäägid pikaajalised ja neid ei saa ületada ei pikaajalise testosterooniravi ega täiskasvanueas seksuaalse kogemuse kaudu (Schulz et al., 2004). Samamoodi on NoT@P meestel pärast ravi östrogeeni ja progesterooniga lühem lordoosi latentsusaeg ja pikem lordoosi kestus kui täiskasvanuna kastreeritud meestel (Schulz et al., 2004), mis viitab sellele, et postubertaalsed kastraadid on vähem defeminiseerunud kui puberteediga testosterooni puutuvad mehed.

   

Joon. 3

Enne puberteeti (NoT@P) või pärast puberteeti (T@P) gonadektoomiaga eemaldatud isaste hamstrite intromissioonide arv. Kõik isased olid täiskasvanueas testosterooniga täidetud, 7 nädalat pärast gonadektoomiat ja nädal enne esimest käitumistesti. T@P isastel oli märgatavalt rohkem sissejuhatust kui NoT@P meestel isegi pärast kolme seksuaalset kogemust vastuvõtliku naisega. (Avaldamata andmed loomadelt aastal Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA ja Sisk, CL, 2004)

Võib juhtuda, et NoT@P meestel on vähenenud seksuaalne motivatsioon. Üks viis selle küsimuse lahendamiseks on võrrelda latentsusaega nii ano-suguelundite uurimisel (AGI) kui ka kasvu enne (NoT@P) ja pärast puberteeti (T@P) gonadektomeeritud meestel. Kui seksuaalne motivatsioon sõltub sugunäärmete hormoonide kokkupuutest noorukieas, ennustaksime NoT@P meestel seksuaalkäitumiseks pikemat latentsust. Tõepoolest, korduval kokkupuutel emasloomade innaga, kulub NoT@P isastel AGI tekkeks ja kasvuks rohkem aega kui T@P isastel (Joon. 4). Seega näib, et lisaks seksuaalse soorituse aspektide korraldamisele korraldavad puberteediea hormoonid ka seksuaalkäitumise rahuldust pakkuvaid aspekte. Selle võimaluse toetuseks taastab DA agonisti apomorfiini tsentraalne manustamine täiskasvanueas NoT@P meeste käitumise täiskasvanueas tüüpilisele tasemele, mis viitab sellele, et noorukieas korraldab testosteroon tavaliselt dopamiinergilised närviahelad (Salas-Ramirez, Montalto ja Sisk, 2006). ). Sellest hoolimata on palju huvitavaid küsimusi. Kas NoT@P isane surub innaga emaslooma vastu või kujundab paaritumiskoha jaoks tingimusliku kohaeelistuse? Tulevased uuringud uurivad puberteediealiste hormoonide rolli seksuaalse motivatsiooni ja seksuaalse jõudluse korraldamisel.

   

Joon. 4

Enne puberteeti (NoT@P) või pärast puberteeti (T@P) gonadektoomiaga eemaldatud isaste hamstrite anogenitaaluuringu (AGI) latentsusajad ja kestused. Kõik isased olid täiskasvanueas testosterooniga täidetud 7 nädalat pärast gonadektoomiat ja nädal enne esimest käitumistesti. A. T@P isastel oli sarnane AGI latentsus kolmes innaga emasloomaga tehtud testis, samas kui NoT@P isastel suurenes AGI latentsusaeg kolmandas testis innaga emasloomaga. B. T@P isastel vähenes tõusu latentsusaeg kolmes käitumistestis innaga emasloomadega, samas kui noT@P isastel ei ilmnenud tõusu latentsus kolme käitumistesti jooksul. Need andmed viitavad sellele, et puberteediealiste sugunäärmete hormoonidel on püsiv ja soodustav mõju täiskasvanud meeste motivatsioonile osaleda naisega seksuaalkäitumises. (Avaldamata andmed loomadelt aastal Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA ja Sisk, CL, 2004).

Pubertaalse käitumise vastused steroididele

Üks noorukite käitumisharjumuse kestvaid mõistatusi on see, miks reproduktiivse käitumise aktiveerimine vastusena steroididega kokkupuutumisele pärsib poubertaalsetes meeshamstrites. Kui androgeenide madal tase enne puberteedieast piirab meeste seksuaalkäitumise avaldumist prepubertaalsetel meestel, peaks endogeensete androgeenide täiendamine prepubertaalsetel meestel pakkuma paaritumist. Selgub, et see pole nii (Meek et al., 1997; Romeo, Cook-Wiens, Richardson ja Sisk, 2001; Romeo, Wagner, Jansen, Diedrich ja Sisk, 2002b), hoolimata asjaolust, et AR ja ER arv ja jaotus kogu paaritusahelas on hormoonidega töödeldud postubertaalsetes ja täiskasvanud kastraatides sarnased (Meek et al., 1997; Romeo, Diedrich ja Sisk, 1999; Romeo et al., 2002a). Seetõttu näib, et androgeenid ja AR on meeste seksuaalkäitumise väljendamiseks vajalikud, kuid mitte piisavad.

Senised jõupingutused seksuaalset aktiivsust enne puberteedi algust piiravate tegurite väljaselgitamiseks on olnud erinevad. Fos-vastused estroossete emasloomade kemosensoorsetele märkidele on sarnased nii postubertaalsetes kui ka täiskasvanud isashamstrites (Romeo, Parfitt, Richardson ja Sisk, 1998). Need andmed näitavad, et sensoorsed transduktsioonimehhanismid on enne puberteedi algust küpsed. Nii suudavad noormehed tuvastada emasloomade kemosensoorseid näpunäiteid; täiskasvanutest erineb see, kuidas nad neile näpunäidetele reageerivad. Üks võimalik seletus on see, et postubertaalsed mehed pole motiveeritud seksuaalkäitumisega tegelema. Oleme leidnud, et postubertaalsed isased hamstrid ei avalda MPOA-s suurenenud dopamiinergilisi vastuseid naissoost feromoonidele, samas kui seksuaalselt naiivsetel täiskasvanud meestel ilmnevad samadele stiimulitele tugevad MPOA-dopaminergilised vastused (Joon. 5, Schulz, Richardson, Romeo, Morris, Lookingland ja Sisk, 2003). Sarnaselt ei suuda pouberteediealised mehed näidata täiskasvanud tsirkuleeriva testosterooni tõusu pärast naissoost feromoonidega kokkupuudet (Parfitt, Thompson, Richardson, Romeo ja Sisk, 1999). Seega näivad naissoost feromoonid tingimusteta stiimulina neurokeemiliste ja neuroendokriinsete reaktsioonide tekkeks täiskasvanutel, kuid mitte postubertaalsetel meestel, mis viitab sellele, et nende sotsiaalselt oluliste sensoorsete stiimulite silmapaistvus muutub puberteediea jooksul, mis võib olla seotud rahuldust pakkuvate omaduste omandamise ja seksuaalse motivatsiooniga. Lisaks sellele, kuigi testosteroon hõlbustab emasloomade AGI-d preubertaalsetel meestel, sõltub see toime sellest, kas mees on varem estroosse naisega kokku puutunud või mitte. Võib-olla üllataval kombel vähendab testosterooniravi latentsi ja pikendab AGI kestust ainult seksuaalselt naiivsetel postubertaalsetel meestel (Joon. 6). Lisaks ilmnevad poubertaalsetel meestel, kellel on üks varasem kogemus naisega, AGI latentsus palju pikem ja lühem AGI kestus kui meestel, kes suhtlevad esimest korda vastuvõtlike naistega (Joon. 6). Need andmed viitavad sellele, et interaktsioonid estroosse naisega on enne puberteedi algust pigem vältivad kui rahuldust pakkuvad, välistades seeläbi testosterooni hõlbustava toime AGI-le hilisemate naissoost koostoimete korral. Huvitav oleks teada, kas estroosse naisega varase kokkupuute negatiivsed käitumuslikud tagajärjed püsivad noorukieas ja täiskasvanueas, eriti arvestades, et korduv kokkupuude estroossete naistega ajal noorukiea hõlbustab üldiselt meeste reproduktiivse käitumise väljendamist (Molenda-Figueira, Salas-Ramirez, Schulz, Zehr, Montalto ja Sisk, 2007).

   

Joon. 5

Prepubertaalse ja täiskasvanud mehe mediaalse preoptilise piirkonna (MPOA) dopamiinergilised vastused tupe sekretsioonides sisalduvatele naise feromoonidele. Täiskasvanud meestel ilmneb MPOA dopaminergilise aktiivsuse suurenemine kokkupuutel naiste tupesekretsioonidega, samal ajal kui postubertaalsetel meestel ei ilmnenud MPOA dopaminergilisi vastuseid naissoost feromoonide suhtes suurenenud. (Uuesti joonistatud Schulz, KM, Richardson, HN, Romeo, RD, Morris, JA, Lookingland, KJ ja Sisk, CL, 2003).

 

   

Joon. 6

Prepubertaalsete isaste hamstrite latentsus estroosse naise anogenitaalsetes uuringutes (AGI) ja kogu naise uurimise kestus 15 minutilise interaktsiooni ajal. A. Seksuaalselt naiivsetel testosterooni saanud prepubertaalsetel meestel on lühemad AGI latentsused kui pimedana töödeldud postubertaalsetel meestel, kuid seksuaalne kogemus välistab testosterooni soodustava mõju AGI latentsusele. B. Seksuaalselt naiivsetel testosterooni saanud meestel oli pikem AGI kestus kui pimedana töödeldud meestel, kuid testosteroonil oli seksuaalselt kogenud meestel vähene mõju AGI kestusele. Need andmed viitavad sellele, et eelnev seksuaalne kogemus vähendab motivatsiooni naise uurimiseks. (Avaldamata andmed loomade kohta katsealustel) Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA ja Sisk, CL, 2004)

 

Kuigi prepubertaalne androgeenravi ei saa kopulatsiooni esile kutsuda, viitab meie laboris tehtud hiljutine töö sellele, et hamstri närvisüsteem on tundlik testosterooni organiseerimistoimingute suhtes enne noorukiea reproduktiivset käitumist (Schulz, Zehr, Salas-Ramirez ja Sisk, 2007). Kastreerimine pluss 19-päevane testosterooni kokkupuude enne noorukieas või mitte, aga mitte pärast noorukieas hõlbustas paigalduskäitumist, kui täiskasvanuna asendati testosteroon. Prepubertaalselt testosterooni eksponeeritud meestel ilmnes täiskasvanueas ka suurem sissetung kui meestel, kes olid puberteedieas või pärast seda testosterooniga kokku puutunud (Schulz et al., 2007). Need andmed viitavad sellele, et testosterooni võime käitumuslikke närviskeeme korraldada väheneb koos vanusega ja noorukiea lõppeb pikaajalise sünnitusjärgse tundliku perioodi lõppemisega testosterooni kokkupuutel.

Farmakoloogilised androgeenid

Eelnevad andmed viitavad sellele, et endogeensed sugunäärmete steroidid soodustavad motiveeritud käitumist noorukieas. Mis saab siis, kui keegi ise manustab androgeene tasemel, mis ületab 100x normaalse füsioloogilise kontsentratsiooni? See on anaboolsete androgeensete steroidide (AAS) kuritarvitamise probleem (vaadatud 2006 Brower, 2002; Clark ja Henderson, 2003). Siinkohal on asjakohane lühike kõrvalepõige: kõik AAS-id on testosterooni derivaadid, kõigil AAS-del on 4-i sulatatud tsüklitega süsiniku skelett, enamikul on 19-süsinikud. AAS-i kasutatakse peamiselt nende anaboolse (lihaseid tugevdava) mõju jaoks. Kuid nagu nende nimi viitab, on AAS-il ka androgeensed omadused. Testosteroon on loomkatsetes loogiline valik androgeenide tasustamise põhimehhanismide uurimiseks. See on populaarne valik ka inimkasutajate jaoks, enamasti pikatoimeliste testosterooni estrite, näiteks testosterooni propionaadi kujul. 2006-is oli testosteroon WADA akrediteeritud laborites uriinianalüüsides levinud kõige levinum keelatud aine (WADA, 2006). Sydney olümpiamängudel (34) moodustas testosterooni suurim osa (2000%) AAS-positiivsetest uriinianalüüsidest (Van Eenoo ja Delbeke, 2003). Samuti oli AAS-i kasutajate uriinianalüüsides 41% testosterooni positiivne (Brauser, Catlin, Blow, Eliopulos, Beresford, 1991). Suurtes annustes põhjustab AAS olulisi muutusi käitumises. Eelkõige näib AAS-i kasutamine teismeeas nende lähedase seose tõttu testosterooniga häirivana areneva noorukiealise närvisüsteemi normaalset steroidide keskkonda, sealhulgas steroididega kokkupuute kogust, ajastust ja tüüpi.

Nagu teiste ebaseaduslike uimastite puhul, on ka inimese AAS-i kuritarvitamine noorukiea probleem. Narkootikumide tarvitamise riikliku uuringu 1994 andmetel (SAMHSA / OAS, 1996), steroidide tarbimise tipud hilis noorukieas 18-aastaselt. Lisaks uuringu „Tuleviku jälgimine” (Johnston, O'Malley ja Bachman, 2003), oli keskkooli eakate seas kogu elu jooksul steroidide tarvitamise esinemissagedus (2.7%) võrreldav crack-kokaiini (3.5%) või heroiini (1.4%) omaga. Steroidide kasutamine on üha tavalisem ka nooremas vanuses: 2.5% 8 klassi õpilastest (13 – 14 aastad) on kasutanud steroide, sarnaselt pragude esinemissagedusega (2.5%) ja heroiini tarvitamisega (1.6%). See suundumus AAS-i kasutamisele varases teismeeas on eriti murettekitav seoses murega 1), et noorukid võivad olla eriti tundlikud AAS-i kuritarvitamise suhtes, ja 2), et noorukite kokkupuude AAS-iga farmakoloogilisel tasemel võib oluliselt muuta aju ja täiskasvanute normaalset küpsemist. käitumine tekitab ägedalt ja krooniliselt liialdatud morfoloogilisi ja käitumuslikke reaktsioone.

Sobimatu agressioon on käitumuslik reageerimine, mis on kõige sagedamini seotud inimeste AAS-i kuritarvitamisega. Avaldatud juhtumite aruannetes on steroidide tarvitamine seotud mitme vägivaldse mõrvaga (Conacher ja Workman, 1989; Paavst ja Katz, 1990; Paavst, Kouri, Powell, Campbell ja Katz, 1996; Schulte, Hall ja Boyer, 1993). AAS-i praeguste kasutajate uuringutes olid AAS-i kasutamise kõige levinumad käitumuslikud kõrvalnähud kõrgendatud agressiivsus ja ärrituvus (Bond, Choi ja paavst, 1995; Galligani, Renck ja Hansen, 1996; Midgley, Heather ja Davies, 2001; Parrott, Choi ja Davies, 1994; Perry, Kutscher, Lund, Yates, Holman ja Demers, 2003). Arvestades androgeenidega kokkupuute ulatust, psühhiaatriliste sümptomite mitmekesisust ja olemasoleva psühhiaatrilise düsfunktsiooni potentsiaali, on nendel inimese agressiooni juhtumitel siiski raske kindlaks teha AAS-i täpset rolli. Tulevased uuringud AAS-i süsti saanud vabatahtlike inimestega on erinevad: Tricker jt (1996) ja O'Connor jt (2004) ei teatanud vihase käitumise suurenemisest, samas kui teistes uuringutes on täheldatud suurenenud agressiooni (Daly, Su, Schmidt, Pickar, Murphy ja Rubinow, 2001; Hannan, Friedl, Zold, Kettler ja Plymate, 1991; Kouri, Lukas, paavst ja Oliva, 1995; Paavst ja Katz, 1994; Su, Pagliaro, Schmidt, Pickar, Wolkowitz ja Rubinow, 1993). Sellegipoolest on oluline meeles pidada, et vabatahtlikele inimestele manustatavad annused on palju väiksemad kui kehaehituse veebisaitidel soovitatavad annused ja ravi kestus on üldiselt lühike. Seega tundub kokkuvõttes õiglane järeldada, et AAS-il on potentsiaali tugevdada agonistlikku käitumist, vähemalt tundlikel inimestel. Paavst jt (1994) leidis, et AAS kutsub esile haavatavatel inimestel psühhiaatrilisi sümptomeid.

Loomkatsed on andnud ka veenvaid tõendeid AAS-i põhjustatud agressiooni kohta. Noorukieas isashamstritel, keda on krooniliselt ravitud suure annusega steroididega, on lühem rünnaku latentsusaeg ning suurem rünnakute ja hammustuste arv isase sissetungija suhtes, võrreldes ravimata meestega (Harrison, Connor, Nowak, Nash ja Melloni, 2000; Melloni, Connor, Hang, Harrison ja Ferris, 1997). Samamoodi põhjustab kerge provokatsioon (saba-näputäis) noorukieas isastel rottidel püsivalt suurenenud agressiivsust, sealhulgas emaste vastu suunatud agressiooni (Cunningham ja McGinnis, 2006). Veelgi suuremat muret põhjustab see, et noorukite kokkupuude hamstritega AAS-iga põhjustab agonistliku käitumise püsivat suurenemist, mis püsib ka pärast steroidide kasutamise lõpetamist (Grimes ja Melloni, 2006). Nende käitumuslike muutustega kaasneb eesmise hüpotalamuse närviskeemide püsiv ümberkujundamine. Eelkõige suurendab noorukite AAS-i manustamine hamstrites arginiini vasopressiini (AVP, Grimes ja Melloni, 2006) ja reguleerib serotoniini ning serotoniinergilisi 5HT1A ja 5HT1B retseptoreid (Ricci, Rasakham, Grimes ja Melloni, 2006). Ei tohiks olla üllatav, et AAS muudab ka AR-i aju taset. Krooniline kokkupuude testosterooni või nandrolooniga suurendab isastel rottidel raku tuuma ARMenard ja Harlan, 1993; Wesson ja McGinnis, 2006). Seega on AAS-il potentsiaalne parandada androgeenidest sõltuvat käitumist, täiendades nii endogeenseid androgeene kui ka suurendades androgeenset reageerimisvõimet AR-i suurenenud ekspressiooni kaudu.

Võrreldes agonistliku käitumisega on AAS-il isaste näriliste paaritumiskäitumisele vähem märgatav mõju ja ravivastus sõltub konkreetsest kasutatud steroidist (üle vaadatud Clark ja Henderson, 2003). Isashamstritel, kes tarbisid suukaudsetes lahustes testosterooni, suurenesid ejakulatsioonid annusest sõltuval viisil (Wood, 2002). Kuid noorukieas isastel rottidel ei parandanud ei testosteroon ega nandroloon paaritumist. Stanozolol, suhteliselt vähem tugev AAS, millel on minimaalne androgeenne aktiivsus, pärssis tegelikult nii paaritumist kui ka agressiooni (Farrell ja McGinnis, 2003), arvatavasti endogeense androgeeni taseme vähendamise kaudu.

Eriti oluline on märkida, et noorukite ja täiskasvanute hamstrid võivad AAS-i kokkupuutel ilmneda erinevalt. Kui AAS tugevdas märkimisväärselt agonistlikku käitumist noorukieas meestel, siis sama ravi täiskasvanueas suurendas ainult agressiivset käitumist tagasihoidlikult ja vähendas oluliselt seksuaalset käitumist (Salas-Ramirez, Montaldo ja Sisk, 2008). See on kooskõlas noorukiea mõistega kui tundlik periood androgeenide toimele. Lisaks omandavad täiskasvanud isased hamstrid tolerantsuse eksogeense testosterooni suhtes (Peters ja Wood, 2005), usume, et arenevad mehed omandavad küpsemisel tolerantsuse testosterooni suhtes. Seega muutuvad AAS-i mõjud noorukite arengus ja noorukite kokkupuude AAS-iga võib põhjustada liigseid agressiivseid ja seksuaalse käitumise mustreid, mis võivad püsida ka täiskasvanueas.

Androgeenide tugevdav toime

Paaritumine ja võitlus on mõlemad rahuldust pakkuvad (vähemalt siis, kui võitluse võidad). Isased rotid vajutavad emasloomaga paaritamiseks korduvalt kangi (Everitt ja Stacey, 1987). Samamoodi moodustavad isased hiired ja emased hamstrid konditsioneeritud koha-eelistuse (CPP) kohtades, kus nad on varem võitlused võitnud (Martinez, Guillen-Salazar, Salvador ja Simon, 1995; Meisel ja Joppa, 1994). Kui AAS võib soodustada sotsiaalse käitumise tasustamist kõrgemal tasemel, mida tavaliselt täheldatakse sugunäärmetega puutumatutel meestel, on loogiline eeldada, et testosteroon ise võib olla rahuldust pakkuv. Seda on testitud, kasutades premeerimiseks ja tugevdamiseks kahte väljakujunenud loommudelit: CPP ja ise manustamine. Nende uuringute tulemused näitavad, et testosteroon tugevneb eksperimentaalses kontekstis, kus anaboolsed mõjud ja sportlik jõudlus pole olulised. CPP-ga on testitav aine korduvalt ühendatud ainulaadse keskkonnaga (näiteks konkreetne kamber katseseadmes). Kui loom on tugevdava uuritava aine selle keskkonnaga seostanud, otsib ta keskkonda isegi tasu puudumise korral. Esimesed teated androgeenide tasude kohta laboriloomadel kasutasid isastel hiirtel CPP esilekutsumiseks süsteemseid testosterooni süste (Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis ja Gonzalez-Bono, 2000; Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis ja Pellicer, 2002) ja rotid (Alexander, Packard ja Hines, 1994; de Beun, Jansen, Slangen ja Van de Poll, 1992). Seejärel kasutas meie labor testosterooni ise manustamist, et näidata androgeeni tugevnemist (Johnson ja Wood, 2001). Leidsime, et isased hamstrid tarbivad vabatahtlikult testosterooni suukaudseid lahuseid, kasutades nii 2-pudeli valiku teste kui ka toidust põhjustatud joomist. Hilisemates uuringutes näitasime isastel rottidel ja hamstritel (Wood, Johnson, Chu, Schad ja Self, 2004). Intravenoosne manustamine välistab maitse või soolestiku täitmise võimaliku segase mõju androgeenide tarbimisele.

AAS-i kuritarvitamise kontekstis on oluline eristada androgeenide tsentraalset ja perifeerset mõju. Kuna testosteroonil on laialt levinud toime kogu kehas, võib väita, et premeerimine ja tugevdamine süsteemsete testosterooni süstidega on teisejärguline testosterooni süsteemse anaboolse ja androgeense toime suhtes. Teisisõnu, võib-olla vähendab testosteroon lihaste väsimust ja parandab liigeste tööd, nii et loomad lihtsalt tundma parem. Seda seletust on tõepoolest kasutatud kliinilises kirjanduses (ehkki ilma eksperimentaalsete tõenditeta), et vaidlustada AAS-i sõltuvuse ja sõltuvuse potentsiaal (DiPasquale, 1998). Packard jt (Packard, Cornell ja Alexander, 1997) näitasid, et testosterooni süstimine otse roti ajusse võib esile kutsuda CPP. Samuti on meie labor näidanud intratserbroventrikulaarset (icv) testosterooni enese manustamist isashamstritele (Wood et al., 2004). Intratserebraalne CPP ja icv iseseisev manustamine koos testosterooniga väidavad, et androgeeni tugevdamist vahendavad kesksed eesmärgid.

On tähelepanuväärne, et testosterooni tugevdamine ei järgi tingimata samu mehhanisme, mis olid varem loodud seksuaalse käitumise steroidsete mõjude jaoks. Nagu varem arutatud, on MPOA meeste näriliste seksuaalkäitumise korraldamise peamine koht (Hull, Meisel ja Sachs, 2002). Hamstrites on MPOA-s rohkesti steroidiretseptoreid ja MPOA-s olevad testosterooni implantaadid taastavad pikaajalise kastraadi seksuaalse aktiivsuse (Puit ja Swann, 1999). Nende steroidsete mõjude aeg on aeglane: paigalduskäitumine püsib nädalaid pärast orhidektoomiat ja pikaajaliste kastraatide paaritumise taastamiseks on vajalik pikemaajaline kokkupuude steroididega (Noble ja Alsum, 1975). Isaste rottide testosterooni süstimine MPOA-s ei põhjusta siiski CPP-d (King, Packard ja Alexander, 1999). See viitab sellele, et muud ajupiirkonnad on androgeeni tugevdamiseks olulised.

Seevastu isased rotid moodustavad CPB testosterooni süstimiseks Acb-s (Packard et al., 1997). Nagu teistegi kuritarvitamise ravimite korral, on DA tõenäoliselt testosterooni tugevdamise peamine neurotransmitter: süsteemse testosterooni süstimisega indutseeritud CPP blokeeritakse D1 ja D2 dopamiini retseptori antagonistidega (Schroeder ja Packard, 2000). Kuid erinevalt teistest kuritarvitamise ravimitest viitavad meie uuringud hamstritele, et testosteroon ei kutsu esile Acb DA vabanemist (Triemstra, Sato ja Wood, ajakirjanduses). Samuti näitavad isastega rottide uuringud, et androgeenid ei mõjuta DA basaalset taset ega amfetamiini stimuleeritud DA vabanemist (Birgner, Kindlundh-Hogberg, Nyberg ja Bergstrom, 2006; aga ka näha Clark, Lindenfeld ja Gibbons, 1996). Lisaks mõjutab testosteroon Acb DA koe taset suhteliselt vähe (Thiblin, Finn, Ross ja Stenfors, 1999). Need andmed kokku viitavad sellele, et kuigi testosterooni tugevdamine võib lõppkokkuvõttes muuta DA aktiivsust Acbis, võivad mehhanismid olla erinevad kokaiini või muude stimulantide omadest. Sellega seoses viitavad värsked andmed sellele, et krooniline kokkupuude AAS-iga võib muuta DA tundlikkust DA metabolismi muutmise kaudu (Kurling, Kankaanpaa, Ellermaa, Karila ja Seppala, 2005), DA retseptorite tase (Kindlundh, Lindblom, Bergstrom, Wikberg ja Nyberg, 2001; Kindlundh, Lindblom ja Nyberg, 2003) või DA vedaja (Kindlundh, Bergstrom, Monazzam, Hallberg, Blomqvist, Langstrom ja Nyberg, 2002).

Praegu pole spetsiifilised steroidsignaalid, retseptorid ja aju testosterooni tugevdamise toimimiskohad teada. Meie laboratooriumi hamstrite hiljutise uuringu põhjal näivad, et testosterooni tugevdav toime on vahendatud nii androgeenide kui ka östrogeenide (DiMeo ja puit, 2006). Tavaliselt kuritarvitatav AAS hõlmab nii aromatiseeritavaid kui ka aromatiseerimata androgeene (Gallaway, 1997; WADA, 2006). See tähendab, et nii AR kui ka ER võivad tasu eest üle kanda steroidseid stiimuleid. On veel üks võimalus, et testosterooni tugevnemist võib vahendada klassikaliste ja mittegenoomsete retseptorite kombinatsioon.

Mitmed tõendusmaterjalid viitavad mitte-genoomsete retseptorite toimele AAS-i tugevdavates mõjudes. Lisaks AR-i hõredale jaotumisele Acb-s ja VTA-s on androgeenide tugevdamise ajas kulgemine kiire (<30 min) ning signaali töötlemine klassikalise AR-i kaudu ei pruugi tugevdamiseks olla piisavalt kiire. Vastavalt kasutasime mitte-genoomse AR rolli AAS-i tugevdamisel kahte täiendavat tehnikat (Joon. 7). Ühes katses (Sato, Johansen, Jordaania ja Wood, 2006), lasime munandite feminiseerumise mutatsiooniga rottidel (Tfm, vaata seda numbrit) ise manustada dihüdrotestosterooni (DHT), mis ei ole aromatiseeritav androgeen. Tfm mutatsioon vähendab oluliselt ligandi seondumist AR-is. Sellegipoolest manustasid Tfm-rotid ja nende metsiktüüpi isased õed-vennad umbes sama palju DHT-d. See väidab DHT mittegenoomset mõju. Järgnevas uuringus tuvastasime, kas isased hamstrid manustavad ise veise seerumi albumiiniga (BSA, Joon. 8, Sato ja puit, 2007). DHT-BSA konjugaadid on membraani mitteläbilaskvad; seega piirdub nende toime raku pinnaga. Hamsterid ise manustatud DHT-d, nagu eelnevalt näidatud (DiMeo ja puit, 2006). Nad näitasid samasugust eelistust DHT-BSA konjugaatide suhtes, kuid ei suutnud iseseisvalt BSA-d ise manustada.

    

Joon. 7

Keskmine ninakõrvalküünte dihüdrotestosterooni (DHT) iseseisev manustamine metsikut tüüpi (WT, vasak, n = 17) ja munandite feminiseerumise (Tfm) rottidel (paremal, n = 13). Aktiivse augu ninakõrvad (seotud DHT-infusiooniga) on näidatud mustade ribadena, ninakõrvad (veel ...)

    

Joon. 8

Keskmise ja individuaalse aktiivse / mitteaktiivse ninakõrvalsuhte arv Süüria hamstrites, kes ise manustavad DHT, BSA, DHT-d, mis on ühendatud BSA-ga linkermolekulide kaudu [DHT-3-karboksümetüüloksiim-BSA (DCB), DHT-17-hemisuktsinaat-BSA (DHB)]. DHT-na ainult linkeri molekulidega (veel ...)

Need andmed osutavad rakupinna AR-ide kesksele rollile androgeenide tugevdamisel. Praegu pole selliste retseptorite täpne olemus teada. On pakutud, et androgeenid võivad rakupinnal toimida läbi spetsiaalse membraaniga AR seondumise (Thomas, Riietus, Pang, Berg, Tubbs, Benninghoff ja Doughty, 2006, vaadake ka seda numbrit). See võib olla tuumavälise klassikalise AR-i vormis, nagu on teatatud hipokampuses (Sarkey jt, selles numbris). Teise võimalusena on varasemates uuringutes kirjeldatud ka teiste neurotransmitterite süsteemide steroidide sidumissaite. Täpsemalt, mitmesugused steroidhormoonid, sealhulgas AAS, suudavad GABA-A retseptori allosteeriliselt moduleerida (Henderson, 2007; Lambert, Belelli, Peden, Vardy ja Peters, 2003). Samuti võivad sulfaaditud neurosteroidid muuta selle aktiivsust N-metüül-D- osapoolte retseptori alatüübid (Malajev, Gibbs ja Farb, 2002) retseptorid. See on oluline valdkond tulevastes teadusuuringutes.

Miks peaks olema membraani AR? Nagu eelnevalt arutatud, on androgeenide sekretsiooni ja sotsiaalse käitumise tasustamise vahel tihe seos. Võime spekuleerida, et paaritumisele või võitlusele järgnev testosterooni sekretsiooni suurenemine tugevdab käitumist. Kui jah, siis on vajalik stiimuli (käitumise) ja tasu (testosterooni) kiire sidumine. Seda saab kõige paremini saavutada membraaniga AR seondumisega. Sellega seoses oleks huvitav välja selgitada, kas androgeeni sekretsiooni klammerdamine paaritumise ajal vähendab seksuaalkäitumise rahuldust pakkuvat mõju.

kokkuvõte

Siin käsitleme tõendeid selle kohta, et androgeenid on täiskasvanute motiveeritud käitumise tugevad vahendajad, ja lisaks sellele, et androgeenidega kokkupuute ajastus arenguprogrammide ajal androgeenidest sõltuv motiveeritud käitumine täiskasvanueas. Anaboolsed steroidid muutuvad USA-s kiiresti noorukite kuritarvitamise soositud narkootikumideks. Ehkki AAS-il ei pruugi olla kokaiini või heroiini sõltuvust tekitav toime, hakkame alles mõistma androgeenide tugevnemise ja sõltuvuse potentsiaali. Eelkõige, kuna noorsport kasvab konkurentsivõimelisemaks, on üha suurem surve arenevatele sportlastele kasutada steroide, alates nooremast vanusest. See suundumus on murettekitav, arvestades uusi tõendeid noorukite steroiditundliku närvi küpsemise kohta.

Hoolimata nii üldsuse kui ka teadusringkondade teadlikkuse suurenemisest noorukieas kaasnevatest sügavatest närvimuutustest, on puberteediea arengu neurobioloogia eksperimentaalne uurimine piiratud. Noorukiea loommudelid on vajalikud uurimaks, kuidas hormooni kokkupuute ajastus arengu ajal suurendab inimese psühhopatoloogia ja narkootikumide tarvitamise riski ning millised kogemused leevendavad või võimendavad puberteedi ajastusest tingitud kõrvalekallete käitumuslikku mõju. Näiteks sotsiaalsed tegurid, näiteks eakaaslaste mõju, süvendavad puberteediea aja mõju ainete ja alkoholi tarvitamisele (Biehl, Natsuaki ja Ge, 2007; Patton, Novy, Lee ja Hickok, 2004; Simons-Morton ja Haynie, 2003; Wichstrom ja Pedersen, 2001). Puberteediea ajastamise loommudelid annavad teavet ka inimeste teadusuuringute kohta ja võivad viia noorukieas tõhusamate terapeutiliste sekkumisteni.

Tunnustused

Allmärkused

viited