Dopamiini agonistid vähendavad Orbitofrontaalse Cortexi väärtuse tundlikkust: Parkinsoni tõve patoloogilise hasartmängude vallandaja? (2009)

Neuropsühhofarmakoloogia. Autori käsikiri; saadaval ajakirjas PMC 2010 detsember 1.

Avaldatud lõplikus redigeeritavas vormis:

Neuropsühhofarmakoloogia. 2009 detsember; 34 (13): 2758 – 2766.
Avaldatud võrgus 2009 9. september doi: 10.1038 / sj.npp.npp2009124

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 ja Antonio P Strafella1,2,3, *

Autori teave ► Teave autoriõiguste ja litsentside kohta ►

Selle artikli väljaandja lõplik redigeeritud versioon on saadaval tasuta aadressil Neuropsychopharmacology

Vaata teisi PMC artikleid tsitaat avaldatud artiklis.

Abstraktne

Patoloogiliste hasartmängude neuro-käitumuslikud alused pole hästi arusaadavad. Lisateavet võib saada, kui mõistakse farmakoloogilisi toimeid premeerimissüsteemile Parkinsoni tõvega (PD) patsientidel. Ravi dopamiini agonistidega on seostatud patoloogilise hasartmänguga PD patsientidel. Kuidas DA aga selle sõltuvusvormi väljaarendamisse kaasatakse, pole teada. Testisime hüpoteesi, et dopamiini retseptorite tooniline stimulatsioon desensibiliseerib spetsiifiliselt dopaminergilise premeerimissüsteemi, hoides ära dopamiinergilise ülekande languse, mis ilmneb negatiivse tagasiside korral. Funktsionaalse magnetresonantstomograafia abil uurisime PD-patsiente tõenäosusliku tasustamisülesande kolme seansi ajal juhuslikus järjekorras: ravi lõpetamine, pärast levodopa (LD) -ravi ja pärast samaväärset annust DA (pramipeksooli). Iga uuringu jaoks arvutati tulemuse, panuse ja tõenäosuse alusel tasu ennustamise vea väärtus. Pramipeksool muutis konkreetselt orbitofrontaalse ajukoore (OFC) aktiivsust kahel viisil, mis mõlemad olid seotud magnetivälise ülesande suurenenud riski võtmisega. Tulemusest tingitud aktiveerumised olid pramipeksooli kasutamisel üldiselt kõrgemad kui LD-i või muude ravimite korral. Lisaks vähendas ainult pramipeksool oluliselt uuringutevahelist korrelatsiooni tasu ennustamise vea väärtustega. Täiendav analüüs näitas, et see tulenes peamiselt kahjustunud deaktiveerimisest uuringutes, kus preemia prognoosimisel olid negatiivsed vead. Teeme ettepaneku, et DA-d hoiaksid ära dopamiini ülekande pausid ja kahjustaksid sellega kaotamise negatiivset tugevdavat mõju. Meie leiud tõstatavad küsimuse, kas patoloogiline hasartmängimine võib osaliselt tuleneda OFC nõrgenenud võimest suunata käitumist negatiivsete tagajärgedega silmitsi seistes.

Märksõnad: fMRI, impulsside kontrolli häire, dopamiini agonist, premeerimine, sõltuvus, tugevdamine

SISSEJUHATUS

Hasartmängud - enamiku inimeste jaoks kahjutu ajaviide - võivad muutuda patoloogiliste hasartmängude sõltuvust tekitavaks ja kahjulikuks käitumiseks. Sarnaselt narkomaaniaga on ka PG-l tolerantsuse, ärajätmise või muretsemise tunnused (American Psychiatric Association, 1994) ja seda nimetatakse sageli käitumuslikuks sõltuvuseks (Potenza, 2008). Ehkki PG, sarnaselt narkomaaniaga, on seotud muutustega dopaminergilises premeerimissüsteemis, väärtuste esindamises ja tagasiside töötlemises (Reuter et al, 2005; Steeves et al, 2009; Volkowet al, 2009), on PG neuro-käitumuslikud alused endiselt halvasti arusaadavad. PG mõistmise teekaardis võib oluliseks pöördepunktiks olla Parkinsoni tõve (PD) patsientide premeerimissüsteemi farmakoloogiliste mõjude selgem hindamine. Striotilise dopamiinergilise ülekande kadu PD-s on seotud keskmisest madalama riskivõtmise käitumisega (Ragonese et al, 2003; Tomer ja Aharon-Peretz, 2004). Dopamiini asendusravi alustamist on siiski seostatud PG (Seedat et al, 2000; Autojuht-Dunckley et al, 2003). Ehkki siiani pole konkreetse terapeutilise lähenemisviisi pakkumiseks piisavalt longitudinaalseid andmeid (ülevaate saamiseks vt Galpern ja Stacy, 2007), näitavad hiljutised uuringud, et dopamiini agonistidega (DA) ravimisel suureneb PG tekke oht eriti võrreldes DA-deta raviga (DA) (Voon et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008). Paradoksaalsel kombel ei ole annuse mõju patsientide hulgas leitud, samas kui PG-ga patsientidel võib annuse lävi ilmneda (Voon et al, 2006;Weintraub et al, 2008). Ehkki põhjuslikku seost pole veel vaja kindlaks teha, eeldame, et PG tekkeks on üldine farmakoloogiline vallandaja integreeritud konkreetse patsiendi iseloomulike joontega. Selles uuringus keskendutakse võimalikule geneerilisele farmakoloogilisele vallandajale, uurides DA-st tingitud kõrvalekaldeid tasu töötlemisel PD-patsientidel.

Tasu töötlemise arvutuslikes mudelites tähistab tasu ennustamise viga (RPE) erinevust oodatava ja tegelikult saadud kasu vahel (Sutton ja Barto, 1998). Mesolimbiliste neuronite dopamiini vabanemine kajastab RPE väärtusi märkimisväärselt. Preemia ennustamisel ilmnevad positiivsed vead (st „oodatust parem”) tuuakse välja dopamiini neuronite tulistamise järkjärguliste purunemistega (Hollerman et al, 1998; Waelti et al, 2001). Vastupidiselt põhjustavad palga prognoosimise negatiivsed vead (st „oodatust halvem”) dopamiini neuronite vallandamise faasilisi pause (Schultz, 2002; Baieri et al, 2007). Kuna DA-d stimuleerivad erinevalt levodopa (LD) dopamiini retseptoreid tooniliselt, soovitame DA-del takistada dopamiini edasikandumise pause ja seeläbi kahjustada kaotamise negatiivset tugevdavat toimet. Kuigi see neuro-käitumuslik mõju võib PG tekke riski suureneda, puuduvad selle seose kohta otsesed tõendid.

Siin uurisime PD-d ilma dopamiini asendusravita (OFF), pärast LD-d ja pärast DA-ravi, kui nad tegid funktsionaalse magnetresonantstomograafia (fMRI) ajal ruletimängu. Sarnaseid ülesandeid kasutades modelleerisid varasemad fMRI dopamiinergilises premeerimissüsteemis aktiivsuse, kasutades regressorina RPE väärtusi (Knutson et al, 2001; Yacubian et al, 2006). Meid huvitasid (i) tegevuste keskmised muutused pärast tagasisidet ja (ii) uuringute kaupa korrelatsioon RPE väärtustega - kui kohaliku tasu töötlemise näitaja. Vältides fMRI ajal eksitavat käitumismõju, hindasime võrguühenduseta riskide võtmist.

Hüpoteesi põhjal, et DA-d takistavad dopamiinergilise ülekande vähenemist negatiivsete RPE väärtustega, ennustasime, et erinevalt OFF-ist ja LD-st suurendavad DA-d suhteliselt tagasisidest tingitud keskmist aktiveerimist ja desensibiliseerivad premeerimissüsteemi RPE poole. Lisaks püstitasime hüpoteesi, et tasu desensibiliseerimine seostub võrguühenduseta ülesande suurenenud riskide võtmisega.

MATERJALID JA MEETODID

Osalejad

Uuringusse kaasati kaheksa meessoost paremakäelist patsienti (vanus, keskmine ± SD: 56 ± 9 aastat), kellel oli varajases staadiumis PD (haiguse kestus, keskmine ± SD: 4 ± 3 aastat). Nende parkinsonismivastased ravimid hõlmasid LD (ööpäevane annus, keskmine ± SD: 594 ± 290 mg) ja pramipeksooli (ööpäevane annus, keskmine ± SD: 2.3 ± 1.1 mg) kombinatsiooni. Valisime patsiendid, kellel ei ole esinenud ilmseid neuropsühhiaatrilisi seisundeid (sealhulgas depressioon, dementsus või mis tahes impulsi kontrolli häired). Varjatud väärtuse määramiseks kasutati Becki depressiooni inventuuri II (keskmine ± SD: 7 ± 5), Montreali kognitiivset hinnangut (keskmine ± SD: 27 ± 2) ja Barrati impulsiivsusskaalat-11 (keskmine ± SD: 71 ± 10). vastavalt depressioon, kognitiivsed häired ja individuaalne impulsiivsus. Kõik katsealused andsid osalemiseks kirjaliku nõusoleku. Uuringu kiitis heaks Toronto ülikooli tervisevõrgustiku eetikakomitee.

Patsiente uuriti kolmel seansil erinevatel õhtutel (1 – 3 nädalaste vahedega). Dopamiini asendusravi peeti enne iga seanssi vähemalt 12 h. Vastupidises järjekorras uuriti patsiente ravimist (OFF) pärast LD suukaudset manustamist (100mg LD + 25mg benserasiid) või samaväärset annust DA (1mg pramipeksool) (Joonis 1a). Patsiendid läbisid riski võtmise ülesande 37 ± 7 min pärast ravimi manustamist, 21 ± 5 min hiljem, ühtse PD reitinguskaala motoorset sektsiooni hindas liikumishäiretele spetsialiseerunud neuroloog ja 13 ± 2 min hiljem, tõenäoline rahaline tasu see ülesanne viidi läbi sündmustega seotud fMRI ajal.

Joonis 1

Uuringu ülesehitus. a) Pärast parkinsonismi vastaste ravimite üleöö lõpetamist uuriti parkinsoni tõvega (PD) patsiente juhuslikus järjekorras: ravi lõpetamine (OFF), pärast levodopa (LD) -ravi ja pärast samaväärse pramipeksooli annuse manustamist ...

Riski võtmise ülesanne

Ballooni analoogne riskivõtmine on individuaalse riskivõtmise käitumise teoreetiline empiiriline mõõt, milles osalejad saavad raha võita või kaotada (Valge et al, 2008). Osalejad pumpavad ekraanil kuvatava õhupalli, klõpsates arvutihiirt. Iga pumba korral suureneb ekraanil olev loendur 5 sendi võrra. Pärast ettearvamatut arvu pumpasid võib õhupall plahvatada, mille tagajärjel kaotatakse letis kogunenud raha. Osalejaid, kes eraldasid rohkem pumpasid (keskmiselt reguleeritud pumpasid), peeti riskialtimaks (Lejuez et al, 2002). Testisime ravimite mõju dispersioonanalüüsis (ANOVA), kasutades Windows 6.0i jaoks STATISTICA (www.statsoft.com).

Tõenäoline premeerimisülesanne

See arvutipõhine ülesanne sarnaneb ruletimänguga (Joonis 1b). Pärast statsionaarse ruletiratta ümbermõõtu jooksmist aeglustus pall ja peatus 1i 16 värviga taskute 4-is (mõlema 0.25: kollane, punane, sinine, roheline). Osaleja pidi ära arvama, millist värvi tasku pall peatub, valides ühe neljast variandist: Poole katse jooksul pidi ta valima nelja ühe võiduvärvi vahel (võidu tõenäosus, 0.75); teises pooles pidi ta valima nelja võidukarva kolmiku vahel (võidutõenäosus, 1). Antud kohtuprotsessi osalus oli kas Kanada dollarites 5 või 20. Arvutiprogramm tootis nende proovikategooriate pseudojuhusliku järjestuse (kolme erinevat eelprogrammeeritud järjestust kasutati juhuslikus järjekorras). Osaleja ainus kohtuprotsesside kaupa tehtud otsus oli võimalus valida. Kui pall peatus taskus, mis oli värvitud ühe võiduvärviga, võitis panus. Muidu kaotati. Juhuslikkuse tõttu varieeruvuse välistamiseks kavandati ka võitmise ja kaotamise järjestus ning lisati selle seansi skripti (programm pani palli teatud taskus seisma). Algne saldo oli 1 dollarit. Uuringu esimeses kaadris esitati panus (kas 5 dollari münt või 2 dollari arve) ja XNUMX s võimalused (Joonis 1b, ülaosa). Otsus tuli teha järgmiste 3-i jooksul (tähistatud loenduribaga). Kui selle aja jooksul ühtegi nuppu ei vajutatud, valis programm juhuslikult ühe valiku. Programm peatus, kui see juhtus kolm korda järjest. Prooviperioodi teises kaadris oli ruletiratas (Joonis 1b, 2nd ülalt). Kuni kuul ringi liikus (8 s), kuvati panus ratta keskel; valitud variant ja tasakaal kuvati ratta all ning 0.5 s pärast kuuli peatumist kuvati tulemus (3 s) ratta keskel (algebraline märk ja summa; roheline tint võitmiseks; punane tint kaotamiseks) ja tasakaal muutus vastavalt (Joonised 1b, 3rd ülalt). Lõppsumma maksti välja sularahas.

Patsiendid mängisid mängu (Java 2 platvormi standardversioon 5.0; Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) fMRI ajal, kasutades videopille ja märkides otsuseid, vajutades iga käe alla asetatud vastusebokside nuppe (kastid ja kaitseprillid, Resonance Technology, Los Angeles, CA, USA). 280i uuringute eelprogrammeeritud jada korral ei langenud $ saldo kunagi alla 0 ja lõppjääk oli $ 8, $ 10 või $ 12 (vastukaal seansside jooksul). Väsimuse vältimiseks jagasime mängu üheksaks jooksuks, iga kestus 9 min. Valvsust hinnati reageerimisaegade ja reageerimise puudumiste registreerimisega.

RPE mudel

Tasu töötlemise fMRI uuringutes on fMRI andmete modelleerimiseks kasutatud RPE väärtusi (O'Doherty et al, 2003; Yacubian et al, 2006), eeldades lineaarset seost RPE väärtuste ja kohaliku vere-hapniku sisaldusest sõltuva (BOLD) signaali vahel aju hüvitise töötlemise piirkondades. Kasutades fikseeritud, selgesõnaliste tõenäosuste ja panustega ülesannet, saame tasu ennustusväärtuse väljendada panuse aritmeetilise korrutisena ja võidu tõenäosusega. RPE väärtus tähistab tulemuse väärtuse ja preemia ennustamise väärtuse erinevust (tulemuse väärtus - preemia ennustusväärtus = tulemuse väärtus - (osalus × võidu tõenäosus)) (Joonis 1c).

fMRI skannimine ja andmete analüüs

Kasutades 3 T GE MRI skannerit, saadi kajakujulised T2 * -ga kaalutud kujutised BOLD-kontrastsusega iga 2.23-i jooksul üheksa käiguga 245-i köidetega. Vaateväli oli kavandatud nii, et see hõlmaks eesmist aju, striatumit ja keskmist aju. Mahud sisaldasid 30 kaldus viilusid (3 mm, tühikuteta), tasapinna voksli mõõtmed olid 2mm x 2 mm. Pilte töödeldi ja analüüsiti tarkvara SPM5 abil (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Mõlema katse kaks esimest skaneerimist jäeti püsivas olekus magnetiseerimise huvides ära. Ülejäänud pildid joondati uuesti esimese kujutisega ja normaliseeriti ruumiliselt standardse mallina (MNI 305). Normaliseeritud pildid siluti ruumiliselt 8mm-gaussi tuumaga täislaiusega poole maksimumi ulatuses, et vähendada anatoomia alamobjektide vahelisi erinevusi ja võimaldada Gaussi juhusliku välja teooria rakendamist.

Esmatasandi analüüsid tehti iga katsealuse ja iga raviasendi kohta eraldi, tuginedes üldisele lineaarsele mudelile (Friston et al, 1995). Lokaalse suhtelise BOLD-signaali muutus modelleeriti, kasutades eraldi regressoreid kõigi järgmiste sündmuste osade jaoks (mis on seotud hemodünaamilise reageerimise funktsiooniga): panuse ja võimaluste esitamine; nupuvajutus; palli algus; tulemus. Kujundusmaatriksi täiendava veeruna viidi eraldi regressorina keskmised korrigeeritud RPE väärtused, et selgitada BOLD-signaali muutust tulemuse ajal. Üksikud kontrastsuse kujutised (subjekti kohta, ravimiseisund ja seanss) lineaarsete kontrastide jaoks, mis peegeldavad tavalistest tulemustest põhjustatud BOLD muutusi (üks sündmuse regressoril) ja selle muutuse korrelatsioon RPE väärtusega (üks RPE regressoril) sisestas eraldi korduvate mõõtmetega ANOVA-d tegurid "subjekt" (8 tasemed) ja "ravimid" (3 tasemed; OFF, LD, DA), et viia BOLD-signaali lokaalse muutuse vokslites mõõdetud võrdlus. Me kaalusime statistilist lävep<0.05 (pärast vale avastamise määra korrigeerimist) kui olulist (Genovese et al, 2002).

Lisaks uurisime eelnimetatud analüüsides täheldatud mõju potentsiaalset käitumuslikku tähtsust. Eelkõige soovisime teada saada, kas oletatavad DA mõjud on seotud suurenenud magnetivälise riski võtmise käitumisega õhupalli analoogriski võtmise ülesandes. Selleks kehtestasime magnetivälise riski võtmise ülesandes individuaalse skoori (keskmiselt reguleeritud pumbad) kui aktiveerimise kovariaati mõlemas ANOVA-s (üks kovariaat analüüsi kohta, interaktsioon teguriga „ravim“).

TULEMUSED

Motoorikad ja käitumine

Nagu arvata võis, paranesid ühtse PD reitinguskaala motoorikad nii LD (19.6 ± 7.9) kui ka DA (21.5 ± 9.2) võrreldes väljalülitatud (27.5 ± 9.9) (paaris) t-testid: DA vs. VÄLJAS p<0.01; LD vs. VÄLJAS p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). Ravimid ei mõjutanud erksuse mõõtmeid fMRI ülesande täitmisel. Reaktsiooniajad (keskmine ± SD: VÄLJAS 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) ja reageerimise puudused (keskmine ± SD: VÄLJAS 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) ei erinenud tingimuste vahel (reaktsiooniajad: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; reageerimise puudused: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Ravimid ei mõjutanud märkimisväärselt ka riskide võtmise hindeid õhupalli analoogriski võtmise ülesandes F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; keskmiselt reguleeritud pumbad ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Tagasiside põhjustatud aktiveerimine

Tulemuste tutvustus Rep kutsus esile muutused BOLD-signaalis mitmes võrgus. Kahepoolses visomootoorses võrgus (visuaalne ajukoore: x= −18 / 18, y= −93, z= 6 / 0 mm; väikeaju: x= −30 / 30, y= −66 / −57, z= −27 / −21 mm; putamen: x= −21 / 24, y= −3 / 6, z= −3 / 0 mm; cingulate motor area: piigid: x= −12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; ventraalne esimootori ajukoore: x= −55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Ajukoore eesmises korpuses leiti langusi corpus callosum'i tõestuses (x= 0y= 39 z= 0 mm) ja mediaalne prefrontaalne ajukoore (x= 0 y= 57 z= 0 mm).

Ravimi mõju uurides leiti olulist mõju tagasisidest põhjustatud BOLD-signaali muutusele ainult vasakpoolses külgmises orbitofrontaalses ajukoores (OFC) (Tabel 1). T-testid näitasid, et keskmine BOLD-signaal pärast tulemusi oli DA-seisundis kõrgem kui LD- või OFF-olekus (Tabel 1). Kovariatsioonianalüüsis tugevdas DA seisund märkimisväärselt positiivset korrelatsiooni reguleeritud pumpade keskmise arvu ja vasaku külgmise OFC tavaliste tulemustest põhjustatud BOLD-signaali muutuste vahel (Tabel 1).

Pramipeksooli (DA) mõju tagasisidest tingitud aktiveerimisele

Tasu töötlemine

Mesolimbilise dopaminergilise süsteemi peamiste sihtpiirkondade piirkondades leiti tugev positiivne korrelatsioon uuringus uuringu kaupa saadud RPE väärtustega (Joonis 2a ja b; Tabel 2). Ventraalses striaatumis vähendasid mõlemad dopamiinergilised ravimid (LD / DA) võrdselt lokaalset tasu töötlemist, võrreldes OFF-iga (Joonis 3a ja b; Tabel 2). OFC-s aga ainult DA-d vähendasid märkimisväärselt kohalikku tasu töötlemist (Joonis 3c ja d; Tabel 2). Kovariantsusanalüüs koos võrguühenduseta riskivõtmise skooridega näitas, et DA seisund tugevdas märkimisväärselt negatiivset korrelatsiooni korrigeeritud pumpade keskmise arvu ja vasaku külgmise OFC kohaliku tasu töötlemise vahel (Tabel 2).

Joonis 2

Tasu töötlemine ilma ravimiteta (VÄLJAS). a) Näide suhtest BOLD keskmise tulemuse ja tulemuse prognoosimisvea (RPE) väärtuste vahel üksiku inimese ventraalses striaatumis. b) Grupianalüüs: tugev positiivne korrelatsioon ...

Joonis 3

Dopamiinergiliste ravimite mõju tasu töötlemisele. a) Kontrastprognoosid ja regressiooni 90% usaldusvahemik ventraalses striaatumis uuringu järgi uuringu tulemuse prognoosimisväärtustega (RPE) (x= −9,y= 21 z= −6 mm). VÄLJAS, ilma dopaminergiliseta ...

Dopamiinergiliste ravimite mõju tasu töötlemisele

Mõlemat OFC-d kokku leides - täiendatud keskmine vastus pärast tagasisidet ja kaotatud korrelatsioon RPE väärtustega - võib järeldada, et DA-ga seotud OFC aktiveerimise suurenemise suurus sõltus RPE väärtusest. Negatiivsete RPE väärtustega uuringutes võisid DA-d OFC aktiveerumist suuremal määral suurendada kui positiivse RPE väärtusega uuringutes. Selle ettekujutuse kinnitamiseks uurisime kategooriliselt RPE väärtustega seotud tulemustest tingitud keskmisi vastuseid. Kuna mõlema võrdluse suurima erinevuse koordinaadid ei kattunud täielikult (tulemustest tingitud aktiveerimine: z= −18; tasu töötlemine: z= −3), ekstraheerisime keskväärtused 10mm sfäärilt, keskpunktiks kahe maksimum (x= −24, y= 42 z= −10). Võrreldes VÄLJAS, suurendas DA negatiivsete RPE väärtustega uuringutes spetsiifiliselt orbitofrontaalset aktiveerimist (Joonis 4).

Joonis 4

Keskmine BOLD-signaali muutus vasakpoolses külgmises orbitofrontaalses ajukoores (10mm kera keskel x= −24,y= 42 z= −10) seoses preemia ennustusväärtustega ilma ravita (OFF) ja pärast pramipeksooli (DA). Suhteliselt OFF, DA konkreetselt ...

ARUTLUS

Meie uuringu peamine järeldus on, et PD-ga patsientide DA-ga kaasnev tooniline dopaminergiline stimulatsioon vähendas spetsiaalselt palga töötlemist külgmises OFC-s, suurendades suhteliselt suurenevat aktiivsust tasu ennustamise negatiivsete vigade ajal. Meie teada on see esimene empiiriline tõendusmaterjal selle kohta, et DA-d võivad vähendada tagasisidepõhise õppe negatiivset tugevnemist, hoides ära sünaptilise aktiivsuse järkjärgulist langust, mis ilmneb tasu ennustamise negatiivsete vigadega. Kriitiliselt oli see leid ravimispetsiifiline, kuna seda ei täheldatud pärast LD manustamist - arvatakse, et see suurendab dopaminergiliste retseptorite pulseerivat stimuleerimist. See mõte nõustub eriti suurenenud riskiga PG tekkeks DA-ga ravitud PD patsientidel (Voon et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008).

Meie tähelepanekud on kooskõlas dopamiinist sõltuva tugevdusõppe praeguste teoreetiliste mudelite ja empiiriliste andmetega (Avameelne et al, 2004, 2007; Jahub et al, 2006). Ravimata PD-patsientidel ilmnes mitmesuguste ülesannete korral puudulik tagasisidepõhine õppimine (Avameelne et al, 2004; Shohamy et al, 2004; Jahub et al, 2006). Ehkki mõned leiud näitavad, et ravimata patsientidel on positiivse tagasiside saamisest õppimine raskendatud (Avameelne et al, 2004; Jahub et al, 2006), näivad empiirilised tõendid dopamiini asendusravi kahjuliku mõju kohta negatiivse tagasiside õppimisel järjepidevamad (Jahub et al, 2006; Avameelne et al, 2007). Franki ja kolleegide pakutud arvutusmudeli kohaselt avaldavad dopamiini järkjärgulised purunemised pärast ootamatuid tulemusi positiivset tugevdavat toimet, stimuleerides D1 retseptoreid (Avameelne et al, 2004). Vastupidiselt põhjustavad ootamatud karistused või kinnipeetud tasud negatiivse tugevnemise, vähendades D2-i signalisatsiooni ajutiselt. Dopamiini retseptorite püsiv tooniline stimulatsioon - nagu ka DA ravimite puhul - võib seepärast tugevdada D1-i vahendatud toimet (nt positiivne tugevdamine). Teisest küljest võib see takistada D2-i signaalimise pause ja järelikult kahjustada negatiivse tagasiside õppimist. Meie tulemused osutavad viimase suurema mõju poole, mida võib hästi seletada pramipeksooli selektiivsusega D2 / D3 (Seeman, 2007). Tegelikult oli tulemustest tingitud aktiveerimine OFC-s DA-ga kõrgem ja võimendav efekt näis ootamatute kaotuste puhul suurem kui ootamatu kasu korral, vähendades seeläbi korrelatsiooni RPE väärtustega. Kuid tõsiasi, et meie paradigma erineb Franki ja töökaaslaste uuringutes kasutatud paradigmast, on oluline hoiatus (Avameelne et al, 2004, 2007). Lisaks on alternatiivne teoreetiline seisukoht, et presünaptiliste autoretseptorite tooniline stimuleerimine võib vähendada korrelatsiooni RPE väärtustega, pärssides aju keskosa dopaminergiliste neuronite vallandamist.

Meie tulemused osutavad raviprotseduurita PD-ga patsientide raviprotseduuride suhtelisele säilimisele, samas kui LD ja DA vähendasid tasu töötlemist ventraalses striaatumis ja OFC-s. See kinnitab seisukohta, et dopamiini asendusravi korral võib dopamiini taseme taastamine striatumi motoorses osas (dorsaalsed putamenid) põhjustada ka kognitiivsemate (dorso-mediaalne kaudaat) ja limbiliste (ventraalne striatum, nucleus carrbens) osade kahjulikku üledoseerimist. (Swainson et al, 2000; Jahub et al, 2001; Jahub, 2006).

Kas neuronaalne aktiivsus enne tulemust võis mõjutada RPE väärtuste neuronaalset töötlemist erinevates raviseisundites? Noortel tervetel katsealustel võib tõepoolest eeldada ventraalse striaatiaalse aktiivsuse seost ootuse ajal ja tasu ennustamise väärtust. Tuleb siiski märkida, et see mõju on palju peenem kui suhe RPE-ga (Yacubian et al, 2006). Meie andmete esialgsel analüüsimisel ei leidnud me sellist seost üheski farmakoloogilises seisundis (OFF, LD, DA). Tegelikult ei saa eeldada, et seda suhet PD-s säilitatakse. Hiljutine neuroloogilises uuringus PD-patsientidega pärast ravi lõpetamist, eakate ja noorte tervete kontrollide näitas, et kuigi RPE töötlemine näib olevat suhteliselt säilinud, näitavad PD-patsiendid ja eakad kontrollid tasu prognoosimissignaali märkimisväärselt halvenenud (Vaheseinet al, 2007). Arvestades selle suhte peent olemust noorte osalejate seas, selle suhte suhtelist kaotust eakatel ja PD-ga patsientidel ning sellise suhte puudumist meie uuringus, eeldame, et oletatav mõju võib olla ainult tühine.

See uuring võib avaldada olulist mõju ka patoloogilistele mänguritele, kellel pole PD-d.Reuter et al (2005) leidis, et ventraalse striaatumi aktiveerimise erinevus pärast positiivset vsNegatiivne rahaline tagasiside vähenes patoloogiliste mängurite puhul võrreldes tervete kontrollidega. Nagu autorid märkisid, tuleb veel välja selgitada, kui palju see leid tuleneb kasumlikust reageeringust kasumile või laiendatud reageeringust kahjumile. Meie avastused tõstatavad küsimuse, kas PG võib olla seotud OFC kahjustatud võimega käitumist suunata, kui seisavad silmitsi negatiivsete tagajärgedega.

Nagu sissejuhatuses välja toodud, on kahel peamisel põhjusel meie leidude võrdlemist narkomaaniaga. Esiteks kattuvad PG ja narkomaania praegused diagnostilised kriteeriumid (American Psychiatric Association, 1994). Teiseks, mitmed hiljutised funktsionaalse pildistamise uuringud ainete sõltuvuse kohta on rõhutanud mesolimbiliste dopaminergiliste radade kriitilist rolli (Garavan et al, 2000; Volkow et al, 2004; Goldstein et al, 2007). Tundub, et sõltlasel on teatud sündmustele või näpunäidetele omistatav väärtus muutunud (Garavan et al, 2000; Ahmed et al, 2002; Grigson ja Twining, 2002). On olemas olulisi tõendeid selle kohta, et OFC vahendab subjektiivset väärtuse omistamist ja on lahutamatu osa adaptiivsete otsuste tegemisel (Tremblay ja Schultz, 1999; Knutson et al, 2000;Breiter et al, 2001; Elliott et al, 2003; Valentin et al, 2007). Hiljuti kinnitas kokaiini tarvitajate aktiveerimise uuring tõepoolest külgmise OFC kaasatust tagasisideväärtuste puudulikule omistamisele (Goldstein et al, 2007). Kontrollialused hindasid kõrgeid võite rohkem kui madalaid võite, samas kui üle poole kokaiinisõltlastest hindasid kõiki võite võrdselt. See leid oli märkimisväärselt korrelatsioonis külg-OFC suurte, moduleerimata rahaaktiveerimistega. Meie tulemused viitavad sellele, et PD-ga patsientide DA-d nihutavad pärast rahalist tagasisidet külgmist OFC-d kõrgete, moduleerimata aktiveerimiste poole - leid, mis hämmastavalt sarnaneb kokaiinisõltlastele tehtud uuringutega.

Ehkki DA-vahendatud mõju OFC-i külgfunktsioonile seostati võrguühenduseta ülesande riskide võtmise suhtelise muutumisega, ei olnud pramipeksooli manustamisel mõõdetavat otsest mõju käitumisele, korrates varasemate leidude tulemusi tervetel tervetel vabatahtlikel (Hamidovic et al, 2008). Teisisõnu, DA-de neuronaalne mõju ei pruugi olla piisavalt tugev, et tegelikult muuta iga inimese käitumist. Mis saab aga siis, kui see farmakoloogiline päästik mõjutab individuaalset haavatavust? Striataalsete D2-retseptorite vähenenud kättesaadavus on omadus, mida on seostatud narkomaaniaga (Volkow et al, 1997). Huvitaval kombel leidsime hiljuti, et striataalsete D2-retseptorite vähenenud kättesaadavus eristab ka PG-ga PD-patsiente PD-patsientidest, kellel pole PG-d (Steeveset al, 2009). Võib spekuleerida, et vähendatud D2-i retseptori tihedusega inimestel võib DA-de sekkumine D2-vahendatud negatiivse tagasiside õppimisse võimenduda. Siiski ei saa välistada, et individuaalne haavatavus käitumissõltuvuste tekkeks tuleneb ka neuro-käitumuslikest mehhanismidest, mis pole mesolimbilise dopamiiniga seotud. Välise ülesande (st vabalt kõikuva aju aktiivsuse) puudumisel näitasid PD-patsiendid, kellel olid uuringu ajal rasked PG-sümptomid, suurenenud aju perfusioon dopamiinergilistes mesolimbilistes struktuurides, aga ka insulates, hipokampuses ja amügdalas (Cilia et al, 2008). Selles valdkonnas on vaja rohkem uuringuid, et eristada tunnuseid, mis ennustavad haavatavust, ebanormaalsest neuro-käitumismustrist, mis võib areneda, kui PG konsolideerub käitumiseks.

Kokkuvõttes pakume mõningaid tõendeid selle kohta, et eesmise dopamiini retseptorite tooniline stimulatsioon võib kahjustada füsioloogilist (eriti negatiivset) tugevdusväärtuse omistamist, takistades kortikaalse sünaptilise aktiivsuse langust, mis ilmneb negatiivse tagasiside korral. Meie avastused tõstatavad küsimuse, kas PG võib osaliselt tuleneda OFC nõrgenenud võimest suunata käitumist negatiivsete tagajärgedega silmitsi seistes.

Kuid meie uuringul on mitu piirangut, mis võivad meie järelduse kahtluse alla seada. Esiteks, kuna meie uuringu tulemused esindavad üldist farmakoloogilist mehhanismi, ei pruugi see olla ainus PG käivitaja haavatavate PD-ga patsientide puhul. Teiseks, fMRI abil mõõtsime vere hapniku muutust. Ehkki see võib olla sünaptilise aktiivsuse indeks, ei uurita selles uuringus frontaalseid dopamiini retseptoreid otse (nt dopamiini retseptoritele suunatud radioligandite kasutamise kaudu) ja seetõttu ei saa me kaasatud neurotransmitterite kohta konkreetseid järeldusi teha. Kolmandaks uurisime jõudlusest sõltumatut tagasisidet töötlemist. Ehkki suutsime järeldused kaudselt siduda võrguühenduseta riskide võtmise skooridega, ei kogunud me otsesemat tõendusmaterjali DA-indutseeritud külgse OFC-düsfunktsiooni käitumusliku tähtsuse kohta. Täiendavateks piiranguteks on suhteliselt väike valimi suurus ja ümmarguste suhete oht potentsiaalselt sõltumatute meetmetega (Kriegeskorte et al, 2009). Tulevased uuringud võivad olla võimelised otseselt selgitama eesmise dopaminergilise ülekande rolli negatiivse tagasiside õppimisel ja hindama farmakoloogilist sekkumist DA-desse või patoloogiliste mängurite spetsiifilisi puudujääke.

Tunnustused

Täname Toronto Läänehaigla meditsiinilise pildindusosakonna (eriti Adrian Crawley) ja liikumisraskuste keskuse töötajaid (eriti Rosalind Chuang, MD ja Thomas Steeves, MD) abi eest uuringu läbiviimisel. Seda tööd toetasid osaliselt Kanada Terviseuuringute Instituutide (MOP-64423 kuni APS) ja Safra fondi toetused. APS-i toetab Kanada terviseuuringute instituutide uue uurija teadusuuringute auhind.

Allmärkused

AVALIKUSTAMINE:

Autorid ei kuulu huvide konflikti.

viited

Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobioloogilised tõendid kokaiini tarbimise suurenemisega seotud hedoonilise allostaasi kohta. Nat Neurosci.2002; 5: 625–626. [PubMed]
Ameerika Psühhiaatrite Assotsiatsioon. Psüühikahäirete diagnostiline ja statistiline käsiraamat. Ameerika Psühhiaatrite Assotsiatsioon; Washington, DC: 1994.
Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Keskaju aju dopamiini neuronipiikide statistika ärkvel primaadis. J Neurophysiol. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Närvivastuste funktsionaalne pildistamine ootustele ning rahalise kasvu ja kaotuse kogemus. Neuron. 2001; 30: 619–639. [PubMed]
Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M jt. Parkinsoni tõve patoloogiliste hasartmängude aluseks olevad funktsionaalsed kõrvalekalded. Arch Neurol. 2008; 65: 1604–1611. [PubMed]
Jahutab R. K-kognitiivsete funktsioonide dopamiinergiline modulatsioon Parkinsoni tõve L-DOPA raviks. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1–23. [PubMed]
Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Parkinsoni tõve õppimise ümberpööramine sõltub ravimi seisundist ja tulemuse valentsusest. Neuropsychologia.2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
Cools R, Barker RA, Sahakkia BJ, Robbins TW. Tugevdatud või häiritud kognitiivne funktsioon Parkinsoni tõve korral dopamiinergiliste ravimite ja ülesannete täitmise funktsioonina. Ajukoor. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Parkinsoni tõve dopamiini agonistraviga seotud patoloogilised hasartmängud. Neuroloogia. 2003; 61: 422–423. [PubMed]
Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Diferentsiaalsed reageerimismustrid striatumis ja orbitofrontaalses ajukoores rahalise preemiaga inimestel: parameetriline funktsionaalse magnetresonantstomograafia uuring. J Neurosci. 2003; 23: 303–307. [PubMed]
Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Hoidke oma hobuseid: impulsiivsus, sügav aju stimulatsioon ja ravimid parkinsonismi korral. Teadus. 2007; 318: 1309–1312. [PubMed]
Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. Porgandi või pulgaga: kognitiivse tugevdamise õppimine parkinsonismis. Teadus. 2004; 306: 1940–1943. [PubMed]
Friston KJ, Frith CD, Turner R, Frackowiak RS. Esilekutsutud hemodünaamika iseloomustamine fMRI abil. Neuropilt. 1995; 2: 157–165. [PubMed]
Galpern WR, Stacy M. Parkinsoni tõve impulsikontrolli häirete juhtimine. Curr ravivõimalused Neurol. 2007; 9: 189–197. [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ jt. Märgist tingitud kokaiiniisu: neuroanatoomiline spetsiifika uimastitarbijate ja uimastistiimulite suhtes Olen J psühhiaatria. 2000; 157: 1789–1798. [PubMed]
Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Statistiliste kaartide künnis funktsionaalses neurokujutistes, kasutades vale avastamise määra. Neuropilt. 2002; 15: 870–878. [PubMed]
Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F jt. Subjektiivne tundlikkus rahakalduvuste suhtes on seotud kokaiini kuritarvitajate premeerimisel frontolimbilise aktiveerimisega. Narkootikumide alkohol sõltub. 2007; 87: 233–240. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Grigson PS, Twining RC. Kokaiinist põhjustatud sahhariini tarbimise pärssimine: looduslike hüvede uimastitest põhjustatud devalveerimise mudel. Behav Neurosci.2002; 116: 321–333. [PubMed]
Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Pramipeksooli väikeste kuni mõõdukate ägedate annuste mõju tervete vabatahtlike impulsiivsusele ja tunnetusele. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45–51. [PubMed]
Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Preemia ootuse mõju käitumisega seotud neuronaalsele aktiivsusele primaadi kihis. J Neurophysiol.1998; 80: 947–963. [PubMed]
Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Preemia ootuse ja tulemuse dissotsieerumine sündmusega seotud fMRI-ga. Neuroraport. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. ajutegevuse FMRI visualiseerimine rahalise stiimuli viivitamise ülesande ajal. Neuropilt. 2000; 12: 20–27. [PubMed]
Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Ümmargune analüüs süsteemide neuroteaduses: topeltkastmise oht. Nat Neurosci. 2009; 12: 535–540. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL jt. Riskikäitumise käitumusliku mõõtmise hindamine: Balloon Analogue Risk Task (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75–84. [PubMed]
O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Ajaliste erinevuste mudelid ja preemiaga seotud õppimine inimese ajus. Neuron. 2003; 38: 329–337. [PubMed]
Potenza MN. Ülevaade. Patoloogiliste hasartmängude ja narkomaania neurobioloogia: ülevaade ja uued leiud. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3181–3189. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Parkinsoni tõve impulsi kontrolli häiretega seotud kliinilised tunnused. Neuroloogia. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D jt. Parkinsoni tõvele eelnenud juhtumikontroll sigarettide, alkoholi ja kohvi tarbimise kohta. Neuroepidemioloogia. 2003; 22: 297–304. [PubMed]
Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Patoloogilised hasartmängud on seotud mesolimbilise preemiasüsteemi vähenenud aktiveerimisega. Nat Neurosci.2005; 8: 147–148. [PubMed]
Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ jt. Vananemine ja varases staadiumis Parkinsoni tõbi mõjutavad mesolimbilise preemia töötlemise eraldatavaid närvimehhanisme. Aju. 2007; 130: 2412–2424. [PubMed]
Schultz W. Dopamiini ja preemiaga ametlikuks saamine. Neuron. 2002; 36: 241–263. [PubMed]
Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Patoloogiline hasartmängukäitumine: tekkimine sekundaarne Parkinsoni tõve ravimisel dopaminergiliste ainetega. Depressiooni ärevus. 2000; 11: 185–186. [PubMed]
Seeman P. Parkinsoni-vastane terapeutiline toime korreleerub nende afiinsustega dopamiin D2 (kõrge) retseptorite suhtes. Sünaps. 2007; 61: 1013–1018. [PubMed]
Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Cortico-striataalne panus tagasiside-põhisesse õppesse: neuroimaging ja neuropsühholoogia andmete koondamine. Aju. 2004; 127: 851–859. [PubMed]
Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T jt. Suurenenud vatsakese striataalse dopamiini vabanemine patoloogiliste hasartmängudega Parkinsoni tõvega patsientidel: [11C] raclopriidi PET-uuring. Aju. 2009; 132: 1376–1385. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Sutton RS, Barto AG. Tugevdusõpe: sissejuhatus. MIT Press; Cambridge, MA: 1998.
Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Tõenäosuslik õppimine ja pöördepuudulikkus Parkinsoni tõve või otsmiku või ajutise laba kahjustustega patsientidel: dopaminergiliste ravimite võimalik kahjulik mõju. Neuropsühholoogia. 2000; 38: 596–612. [PubMed]
Tomer R, Aharon-Peretz J. Parkinsoni tõve uudsuse otsimine ja selle vältimine: asümmeetrilise dopamiinipuuduse mõju. J Neurol Neurokirurgia psühhiaatria. 2004; 75: 972–975. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Tremblay L, Schultz W. Suhteline preemia eelistus primaatide orbitofrontaalses ajukoores. Loodus. 1999; 398: 704–708. [PubMed]
Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. Eesmärgipõhise õppimise närvisubstraatide määramine inimese ajus. J Neurosci. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Sõltuv inimese aju, mida vaadeldakse pildistamisuuringute valguses: aju vooluringid ja ravistrateegiad. Neurofarmakoloogia. 2004; 47 (Suppl 1): 3–13. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Dopamiini rolli pildistamine narkootikumide kuritarvitamises ja sõltuvuses. Neurofarmakoloogia. 2009; 56 (1. lisa): 3–8.PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R jt. Vähenenud striataalne dopaminergiline reageerimisvõime detoksifitseeritud kokaiinist sõltuvatel isikutel Loodus. 1997; 386: 830–833. [PubMed]
Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S jt. Patoloogiliste hasartmängude ja ravimite seose tõenäoline levimus Parkinsoni tõve korral. Neuroloogia. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamiini vastused vastavad formaalse õppimise teooria põhieeldustele. Loodus. 2001; 412: 43–48. [PubMed]
Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J, et al. DOMINIONi õpperühmale. Domapinergiline teraapia ja impulsikontrolli häired Parkinsoni tõve korral: üle 3,000 patsientide ristlõike uuringu tulemused. 12th Parkinsoni tõve ja liikumishäirete rahvusvaheline kongress; Chicago, IL. 2008.2008.
White TL, Lejuez CW, de Wit H. Balloon Analogue Risk Task (BART) testi kliinilised omadused Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565–570. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Lahustumatud süsteemid kasumi ja kaotusega seotud väärtuse prognoosimiseks ja prognoosimisvigadeks inimese ajus. J Neurosci. 2006; 26: 9530–9537. [PubMed]