Dopamiin moduleerib riskianalüüsi kui algtaseme tundlikkuse-otsimise tunnuse (2013) funktsiooni

J Neurosci. 2013 august 7; 33 (32): 12982 – 12986.

doi:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

Abstraktne

Tunnuse sensatsiooni otsimine, mida määratletakse kui vajadust mitmekesiste, keerukate ja intensiivsete aistingute järele, kujutab inimese käitumisteaduste neuroteaduste uurimisel suhteliselt alateadlikku hedoonilist edasiviimist. See on seotud mitmesuguste käitumisviiside, sealhulgas ainete tarvitamise, hasartmängude ja riskantse seksuaalpraktika suurenenud riskiga. Individuaalsed erinevused enese teadaantud sensatsiooniotsimises on olnud seotud aju dopamiini talitlusega, eriti D2-i sarnaste retseptorite puhul, kuid siiani puuduvad põhjuslikud tõendid dopamiini rolli kohta inimeste sensatsiooni otsivas käitumises. Siin uurisime selektiivse D2 / D3 agonistliku kabergoliini mõju tõenäolise riskantse valikuülesande täitmisele tervetel inimestel, kasutades tundlikku subjekti sisest, platseebokontrolliga kujundust.

Kabergoliin mõjutas märkimisväärselt seda, kuidas osalejad kombineerisid erinevaid selgeid signaale tõenäosuse ja kaotuse kohta, kui nad valisid ebakindlate tulemustega seotud reageerimisvõimaluste vahel. Oluline on see, et need toimed sõltusid tugevalt sensatsiooni otsimise skoorist. Üldiselt suurendas kabergoliin valiku tundlikkust võidu tõenäosuse teabe suhtes; vähendades samal ajal diskrimineerimist vastavalt erinevate võimalustega seotud võimalike kahjude suurusele. Travimi suurimat toimet täheldati osalejatel, kelle sensatsiooni otsimise skoor oli madalam. Need leiud pakuvad tõendeid selle kohta, et dopaminergiline ravim võib manipuleerida inimestega otseselt seotud riskikäitumisega, kuid sellise manipuleerimise tõhusus sõltub algtaseme erinevustest sensatsiooni otsivas traalist. See rõhutab, kui oluline on riskantsete otsuste tegemise manipuleerimise uurimisel arvestada individuaalsete erinevustega, ning see võib olla oluline farmakoteraapia väljatöötamisel selliste häirete jaoks, mis hõlmavad inimestele liigset riski võtmist, näiteks patoloogilised hasartmängud.

Sissejuhatus

Otsuste tegemise normatiivse arvepidamise ja inimeste igapäevase käitumise vahel on huvitavad lüngad (Kahneman ja Tversky, 1984). Mis motiveerib inimesi näiteks taevasukelduma, vürtsikat toitu sööma või tundide kaupa järjekorda jätma mõni minut kestvale rullnokkide sõidule? Isiksuse uurimise keskseks kontseptsiooniks on olnud tunnus, mis on seotud hedoonilise püüdlusega otsida intensiivseid „aistinguid“ ja taluda selliste sensoorsete kogemuste nimel aversiivsete tulemuste (riski) võimalust (Zuckerman, 1974).

Toetus ühele tunnusele, mis on seotud sensoorse modaalsuse kogemuse intensiivsuse motivatsiooniga, tuleneb sigarettide, alkoholi ja kofeiini tarbimise kovariatsiooni vaatlusest; narkootikumide kasutus; ja riskantne seksuaalkäitumine nii täiskasvanutel kui noorukitel (Carmody et al., 1985; Gillespie et al., 2012; King et al., 2012). Tõendusmaterjali samaaegse riskitaluvuse muutumise kohta annab seos kõrge enese teada antud sensatsiooni otsimise (SS) ja potentsiaalselt kahjulike ainete tarbimise suurenenud määra, liigse hasartmängude ja muu halva kohanemisviisiga käitumise vahel (Coventry ja Brown, 1993; Roberti, 2004; Ersche et al., 2010).

Individuaalsed erinevused sensatsiooniotsimises on seotud aju dopamiini (DA) funktsiooniga, eriti D2-sarnaste (D2 / D3 / D4) retseptorite korral. Inimestel on SS-i tunnus seotud geneetilise varieerumisega D2 ja D4 retseptori lookustes (Ratsma jt, 2001; Hamidovic et al., 2009; Derringer jt, 2010) ja striataalse D2 / 3 retseptori "saadavus", hinnanguline 11C-raclopride PET (Gjedde et al., 2010). Närilistel on tingimusteta sensoorse kasu korral reageeriv tugev operaator tundlik nii antipsühhootilise flupentiksikooli (D1 – D5 retseptori antagonist) kui ka amfetamiini (Olsen ja Winder, 2009; Shin et al., 2010). Kuid inimestel ei ole praegu põhjuslikke tõendeid DA rolli kohta käitumise moduleerimisel SS-i tunnuse funktsioonina.

Selles uuringus kasutasime kabergoliini - ravimit, millel on nii suurem afiinsus kui ka suurem suhteline spetsiifilisus D2-i sarnaste retseptorite suhtes kui varasemates uuringutes kasutatud ainetel (Kvernmo jt, 2006) - laiendada varem vaieldamatuid tulemusi D2-i agonistide farmakoloogilise manipuleerimisega riskivõtmise käitumisega (Hamidovic et al., 2008; Riba jt, 2008). Oluline on see, et me võtsime arvesse ka ravimite mõju varieerumise võimalust isetehtud SSi tunnuse korral.

Põhineb krooniliste dopamiini agonistidega ravitud patsientide populatsiooni funktsionaalse kuvamise tõenditel (Abler et al., 2009), ennustasime, et kabergoliin suurendab riskide või ebakindla valiku ajal teabe mõju premeerimise tõenäosusele, vähendades samal ajal ka võimalike negatiivsete tagajärgede mõju. Ehkki varasemates uuringutes on täheldatud suuremat reageerimist DAergiliste stimuleerivate ravimite kasutamisele kõrge SS (HSS) tasemega vabatahtlikel, on ka tehtud ettepanek, et madalama sensatsiooni otsijatel võib olla suhteliselt suurem võimendus striataalses DA süsteemis (Gjedde et al., 2010; vt ka arutelu), mis ennustaks suuremat reageerimist spetsiifilistele agonistidele madala SS-i (LSS) subjektidel. Leidsime, et kabergoliin mõjutas märkimisväärselt valiku tundlikkust tõenäosuse ja võimaliku kaotuse kohta käiva teabe suhtes ning kriitiliselt sõltus nende mõjude ulatus tugevalt iseseisvalt esitatud SS-i algväärtuste erinevustest.

Materjalid ja meetodid

Osalejad.

Osalejateks olid 20 terved mehed (keskmine vanus, 26.7 aastat; SD, 5.67 aastat). Välistamiskriteeriumid koosnesid kõigist praegustest rasketest haigustest, psühhiaatriliste haiguste praegustest või ajaloolistest juhtumitest ja / või uimastite tarbimisest meelelahutuseks viimase 6 kuu jooksul rohkem kui ühel korral. Kõik katsealused andsid teadliku kirjaliku nõusoleku ja uuringu kiitis heaks University College Londoni eetikakomitee.

Disain.

Uuring viidi läbi vastavalt uuringus osalejatele topeltpimedas platseebokontrollitud kavas. Esimesel istungil kontrolliti osalejaid ravimite vastunäidustuste osas, nad andsid teadliku nõusoleku ja tutvuti riskantse otsustusparadigmaga. Katsealused täitsid ka Barrarti impulsiivsusskaala (BIS-11) ja UPPS-i (kiireloomulisus; (eeldusel puudub); visaduse (puudumise) puudumine; sensatsiooni otsimine) eneseteatamismeetmed (Patton et al., 1995; Whiteside ja Lynam, 2001), töömälu võimekuse mõõt (ettepoole suunatud numbrite ulatus vastavalt Wechsleri täiskasvanute intelligentsuse skaalale-III; The Psychological Corporation, 1997) ja vaimse võimekuse standardiseeritud mitteverbaalne mõõde (Raveni 12-ühikulised täiustatud progressiivsed maatriksid; Pearson Education, 2010 ). Teisel ja kolmandal (test) seansil saabusid osalejad hommikul ja neile manustati tablett, mis sisaldas 20 mg domperidooni (antiemeetikum), millele järgnes 20 minutit hiljem kas 1.5 mg kabergoliini või platseebo (ravimid ja platseebotabletid olid eristamatud. ). See annus valiti suuremaks kui eelmises uuringus, kus täheldati ebajärjekindlat mõju käitumisele (1.25 mg; Frank ja O'Reilly, 2006) koos domperidooni maskeerimisega, et leevendada võimalikke füüsilisi kõrvalmõjusid.

Ravimi plasmakontsentratsiooni saavutamiseks maksimaalse kontsentratsioonini alustati testidega 2 h pärast teise tableti (Andreotti jt, 1995). Igal testiseansil täitsid osalejad meeleolu, mõju, füüsiliste kõrvalmõjude ja ravimite / platseeboga manipuleerimise visuaalse analoogskaala mõõtmise. Ravimite / platseebo järjekorda tasakaalustati kõigil katsealustel, kahe testiseansi vahel oli minimaalne puhastusperiood 2 nädalat.

Riskantne otsustusparadigma.

Riskantset otsuste tegemist sondeeriti tõenäolise valikuülesande abil, mida olid eelnevalt kirjeldanud Rogers ja tema kolleegid (Rogers et al., 2003; Murphy et al., 2008). Lühidalt, igas uuringus pidid katseisikud valima kahe samaaegselt esitletud hasartmängu vahel. Igat hasartmängu kujutas visuaalselt histogramm, mille kõrgus näitas antud arvu punktide võidu suhtelist tõenäosust. Võimalike võimenduste suurus märgiti iga histogrammi kohal rohelisena, võimalike kadude suurus punasega.

Igas katses koosnes üks õnnemäng alati 50: 50 võimalusest võita või kaotada 10 punkte (“kontroll” õnnemäng, eeldatav väärtus 0). Alternatiivne (“eksperimentaalne”) õnnemäng varieerus (1) võidutõenäosuses (0.6 või 0.4), (2) võimaliku kasumi suurusega (30 või 70 punktid) ja (3) võimalike kaotuste suurusega (30 või 70 punktid). .

Need õnnemängu omadused ületati täielikult, saades kaheksa proovitüüpi. Pärast iga valiku tegemist anti visuaalset tagasisidet (võida / kaota) ja enne järgmist katsetust tutvustati muudetud punktide koguarvu.

Katsealused läbisid 20-i uuringute neli plokki ja neile juhendati, et nende saavutatud kõrgeim koondhinne arvestatakse pennidesse ja makstakse ülesande lõpus rahalise boonusena. Samuti registreeriti arutelu (reageerimise) ajad.

Valikuandmete analüüs.

Andmeid analüüsiti „eksperimentaalse” õnnemängu proportsionaalse valikuna sõltuvalt võidu tõenäosusest, võimaliku kasumi suurusest ja võimalike kaotuste suurusest. Täpsemalt, korduvate mõõtmistega ANOVA-sse sisestati proportsionaalsed andmed valiku kohta, võttes arvesse uuritavate sisemisi tegureid, ravimit, võidu tõenäosust, eeldatava kasu suurust ja eeldatavate kaotuste suurust. Ravi järjekord lisati mudelis katsealuste vahelise tegurina. Sarnane analüüs viidi läbi ka reageerimise aja andmete osas. Valikuid hinnati ka valitud hasartmängude eeldatava väärtuse ja riskantsuse osas, kusjuures viimane määratleti iga valitud hasartmängu võimalike tulemuste SD-na. Kõik teatatud lihtsate mõjude analüüsid viidi läbi paarisvõrdluste abil, kasutades Bonferroni korrigeerimist mitme võrdluse jaoks. Ühe subjekti andmed olid rikutud ja jäeti seetõttu analüüsist välja.

Tulemused

Proportsionaalsed andmed valiku kohta

Ravimijärjestuse olulist peamist mõju ega ravimite ja ravimite järjekorra tegurite koosmõju ei leitud (mõlemad p > 0.09). Võimsuse maksimeerimiseks jäeti järgnevate analüüside jaoks mudelist ravimijärjekord kõrvale. Üldiselt valisid osalejad "eksperimentaalse" hasartmängu oluliselt sagedamini, kui selle võidutõenäosus oli madal võrreldes madalaga (F(1,18) = 40.305, p <0.001, ηp2 = 0.691). See otsustusmuster oli kabergoliini korral platseeboga võrreldes märkimisväärselt liialdatud (ravimi * võidutõenäosus; F(1,18) = 6.733, p = 0.018, ηp2 =

Ka katsealused valisid „eksperimentaalse” hasartmängu oluliselt sagedamini, kui oodatav kasu oli suur kui siis, kui oodatav kasu oli väike (F(1,18) = 50.522, p <0.001, ηp2 = 0.736). Puuduvad kindlad tõendid selle kohta, et see valitud muster oli kabergoliini korral erinev (ravim * võimaliku kasumi suurus, F(1,18) = 3.615, p =

Lõpuks valisid vabatahtlikud „eksperimentaalse” õnnemängu harvemini, kui selle eeldatavad kaotused olid suured, kui siis, kui tema eeldatavad kaotused olid väikesed (F(1,18) = 56.486, p = 0.001, ηp2 = 0.758). Seda otsustusmustrit vähendati märkimisväärselt kabergoliini (ravim * võimalike kadude suurus, F(1,18) = 6.773, p = 0.018, ηp2 = 0.273). Nende mõjude kokkuvõtte leiate Joonis 1.

Joonis 1.  

Proportsionaalne valik “eksperimentaalset” õnnemängu vastavalt mänguomadustele platseebo ja kabergoliini all. **p <0.001, *p <0.05.

Kabergoliin ei mõjutanud “eksperimentaalse” hasartmängu valiku üldist osakaalu (p = 0.480) ja olulisi kõrgema astme koostoimeid, mis hõlmavad ravimifaktorit (kõik p > 0.2).

Koostoime individuaalsete erinevustega

Leiti, et UPPS SS alamtulemus mõjutas märkimisväärselt mõlemat ravimi mõju toimele käitumises [ravim * võidu tõenäosus (pwin) * SS skoor, F(1,17) = 6.331, p = 0.022, ηp2 = 0.271; ravim * kaotused * SS skoor, F(1,17) = 11.501, p = 0.003, ηp2 = 0.404; Võrdluseks olid kõik vanus, hinnanguline IQ, töömälu maht ja kogu enda teatatud impulsiivsus p > 0.3].

Tõepoolest näib, et ravimite koostoimet teguritega pwin ja oodatava kahju suurust mõjutavad peamiselt madalama SS-skooriga isikud (Joon. 2A). Lihtne efektianalüüs näitas, et LSS- ja HSS-rühmade SS-skooride mediaanjaotuse määratlemisel valisid LSS-id suuremad “eksperimentaalsed” mängud, kui pwin oli kõrge (F(1,17) = 5.996, p = 0.025) ja vähem, kui pwin oli madal (F(1,17) = 7.808, p = 0.012) ravimil platseeboga võrreldes. Seevastu HSS-i grupp ei erinenud madala või kõrge pww-valiku vahel ravimite ja platseebo seisundite vahel (p > 0.2).

Joonis 2.  

A, Kabergoliini mõju katsealuste valikukäitumisele, jagatuna HSS- ja LSS-rühmadesse UPPS SS-alamskaala skooride mediaanjaotuse kaudu. Ainult LSS-i subjektide puhul oli valikukäitumise moduleerimine märkimisväärselt liialdatud vastavalt teabele ...

LSS-id näitasid ka ebaolulisi suundumusi vähem hasartmängude valimisel, kui potentsiaalsed kaotused olid väikesed (F(1,17) = 4.262, p = 0.0546) ja rohkem õnnemänge, kui potentsiaalsed kaod olid suured (F(1,17) = 3.052, p = 0.090; Joon. 2A), võrreldes platseeboga kabergoliini kohta. Kumbki neist mõjudest ei olnud HSS-i rühmas olulised (p > 0.2). HSS- ja LSS-rühmad ei erinenud oluliselt teiste iseenesest teatatud impulsiivsuse alamskaala skooride, vanuse, numbrivahemiku ega hinnangulise IQ poolest (kõik p > 0.3).

Nende mõjude kvantitatiivseks määramiseks individuaalsel tasemel arvutati iga katsealuse jaoks kaks ravimi mõju suuruse indeksit (võidu tõenäosuse muutuse mõju mõju suurus või võimaliku kaotuse suurus katsealuse proportsionaalsele valikule) mängida uimasti- ja platseebotasemete vahel). SS-skoor leiti mõlema indeksi oluliseks ennustajaks (r2adj = 0.229, p = 0.022; r2adj = 0.336, p = 0.005; lineaarse regressioonanalüüsiga), kuid mitte hinnangulist IQ-d, arvuvahemikku või muud enda esitatud impulsiivsuse skoori (kõik p > 0.1). Mõlemal juhul mõjutas kabergoliin oma käitumist rohkem madalama sensatsiooni otsimise skooriga osalejate puhul (Joon. 2B). Kaks indeksit ise ei olnud olulisel määral seotud (p =

Aruteluajad

Võidutõenäosuse, võimalike kasumite suuruse või võimalike kaotuste suuruse olulist mõju osalejate arutelu aegadele ei olnud (kõik F <1) ja kabergoliini olulist mõju reaktsiooni ajastusele (p = 0.204). Ravimi, õnnemänguomaduste ja SS-i skoori olulisi koostoimeid aruteluaegadel ei olnud (kõik%) p > 0.3).

Eeldatav väärtus ja risk

Hasartmängude eeldatav väärtus oli lineaarselt seotud proportsionaalse valikuga nii platseebo kui kabergoliini korral (r2adj = 0.890, p <0.001; r2adj = 0.737, p = 0.004; regressioonikordajad ei erine oluliselt, p = 0.924). Hasartmängurisk (SD) ei olnud kummagi ravimi seisundi korral oluliselt seotud proportsionaalse valikuga (p > 0.5). Ravimi olulist mõju oodatavale keskmisele väärtusele ei olnud (p = 0.582) või valitud õnnemängude keskmine ohtlikkus (p = 0.376). Nendel mõõtmistel ei olnud ka ravimite ja SS-punktide olulist koostoimet (p > 0.2).

Individuaalsed erinevused algtasemel

Ainuüksi platseebo seansi andmeid arvesse võttes ei olnud SS-i skoori ja õnnemängu omaduste (pwin, oodatava kasumi ja kaotuse suurus) mõju valikule olulist koostoimet (kõik p > 0.1). Samuti ei olnud olulisi seoseid ühe valiku parameetrite (st keskmine valitud hasartmängude riskantsus, keskmine valitud õnnemängude eeldatav väärtus ja võidetud punktid kokku) ja SS-skoori vahel p > 0.1). SS-skoori ja keskmise kaalumisaja vahel platseeboga oli siiski märkimisväärne negatiivne korrelatsioon (r = −0.479, p = 0.038; Joon. 3A), mida kabergoliini all ei ilmnenud (p > 0.5). SS-rühma uuritavate vahelise teguriga keskmise arutelu aja korduvmõõtmine ANOVA näitas, et madalal SS-is näitas tendents reageerida oluliselt aeglasemalt ainult platseebo seansil (ravim * SS-rühma koostoime, F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Joon. 3B).

Joonis 3.  

A, Platseebo keskmine valikuvõimalus on negatiivselt korrelatsioonis UPPS SS-i skooriga (r = −0.479, p = B, Näitasid LSS-i subjektid valiku aeglustumist aeglasemalt kui HSS-i subjektid ainult platseeboseanssidel. **p <0.001, *p = 0.023. ...

Subjektiivsed mõjud

Parandamata lävel olid osalejad oluliselt rahulikumad (p = 0.033) ja uimased (p = 0.017) ja teatas ka pisut rohkem peavalust (p = 0.020), kabergoliinil platseebo suhtes. Kuid ühegi neist meetmetest ei olnud muutused olulisel määral seotud ühegi ravimiefekti indeksi ega enda poolt teatatud SS-tulemusega (kõik p > 0.4), mis viitab sellele, et see ei aidanud kaasa kabergoliini peamistele mõjudele ega kabergoliini toime individuaalsetele erinevustele. Ravimi olulist mõju teistele võimalikele füüsilistele kõrvaltoimetele ei leitud (p > 0.25), meeleolu või mõjutavad skaalasid (p > 0.16; Ei leitud, et teadmised ravimi / platseebo manipuleerimise kohta katseseansside vahel oluliselt erineksid (t1,18 = 1.681, p =

Arutelu

In selles uuringus leiti D2 / D3 agonisti kabergoliini ühe annuse olulist mõju otsuste tegemisele ebakindluse või riski tingimustes, mis sõltus olulisel määral iseseisvalt teatatud SS-tunnuse algväärtustest. Üldiselt oli kabergoliini eesmärk liialdada valikukäitumise modulatsiooni vastavalt võidu tõenäosuse selgesõnalistele signaalidele ja samal ajal nõrgendada valiku modulatsiooni vastavalt võimalike kaotuste suurust käsitlevale teabele (Joon. 1). Tähtis on see, et ravimitoime tugevust mõjutas oluliselt UPPS SS algväärtus (Joon. 2) - mis moodustas olulise osa variatsioonist kabergoliini mõlema mõju ulatuse suhtes riskantsele otsustamisele (∼23 – 34%). Mõlemal juhul näitasid SS-i madalamast tasemest teatatud isikud, et kabergoliin avaldab tugevamat mõju nende käitumisele.

Nii inimeste kui ka loomade uuringute tõendusmaterjal viitab D2R-i vahendatud neurotransmissiooni varieerumisele SS käitumise individuaalsetes erinevustes (Ratsma jt, 2001; Blanchard et al., 2009; Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Varasemad katsed manipuleerida riskantse valikuga nii loomadel kui ka inimestel, kasutades D2ergic ravimeid, on siiski andnud vastuolulisi tulemusi (Hamidovic et al., 2008; Riba jt, 2008; St. Onge ja Floresco, 2009; Simon et al., 2011). See võib osaliselt olla tingitud erinevustest riskide määratlustes (nt potentsiaalse tasu suuruse varieeruvus vs aversiivse tulemuse võimalus) või annusest sõltuvate mõjude tõttu ravimit mõjutades.

Nii presünaptiliste kui ka postsünaptiliste D2-i retseptorite olemasolu tähendab, et ravimi lisamisel võib olla dopamiinergilisele ülekandumisele vastandlik toime (Usiello et al., 2000). Kui presünaptilised D2-i autoretseptorid reguleerivad negatiivselt faasilisi DA-vastuseid, siis postsünaptilised D2R-id reguleerivad toonilise DA-signaali, mis on seotud riski kajastamisega (Grace, 1991; Fiorillo et al., 2003; Schmitz et al., 2003; Schultz, 2010). See põhjustab raskusi ravimite toime tõlgendamisel, eriti väikeste annuste korral, kui stimuleerida võib ainult kõrgema afiinsusega inhibeerivaid autoretseptoreid. Püüdsime tagada postsünaptiliste D2R-ide stimuleerimise kõrge afiinsusega D2 / D3 agonisti kabergoliini abil (Kvernmo jt, 2006), suurema annuse korral kui eelmises uuringus, kus täheldati ebajärjekindlat ravimi toimet (Frank ja O'Reilly, 2006). Domperidooni maskeerimist kasutati võimalike pimestavate kõrvaltoimete, näiteks iivelduse minimeerimiseks, ning üldiselt ei olnud uuritavad teadlik ravimi / platseebo manipuleerimisest. Samuti ei leitud ühtegi tõendit ravimi suurenenud negatiivse mõju kohta, mida on varem peetud peamiselt presünaptilise ravimi toime indikaatoriks (nt Hamidovic et al., 2008).

Meie avastus kabergoliini suurema toime kohta LSS-i võib tunduda mõnevõrra üllatav, arvestades eelnevaid teateid, et HSS-id avaldavad suurenenud füsioloogilisi ja subjektiivseid reaktsioone dopamiinergiliste stimulantide, näiteks amfetamiini (Kelly et al., 2006; Stoops et al., 2007) ja see SS skoor korreleerub positiivselt amfetamiini indutseeritud DA vabanemisega striaatumis (Riccardi et al., 2006). Gjedde ja tema kolleegid väitsid hiljuti siiski PET-i tõendite põhjal, et LSS-ide D2 / D3-i retseptori tihedus ja madalam endogeense DA tase on madalam kui nende HSS-i kolleegidel, nii et DA-süsteemi "võimendus" (reaktsioonivõime dopamiinile) striatum on pöördvõrdeliselt seotud SS skooriga (Gjedde et al., 2010). Seega võib LSS-i osalejatel olla suur DA-i võimendus. Seetõttu eeldatakse, et meie uuringus kasutatud otsestel D2-i agonistidel on nendel inimestel suurem toime.

Selle hüpoteesi toetuseks on tõendeid selle kohta, et LSS-ide endogeense DA tase võib olla madalam kui HSS-ide puhul. LSS-id näitavad kõrgemat trombotsüütide taset monoamiini oksüdaasi (DA katabolist; Zuckerman, 1985; Carrasco jt, 1999) ja LSS-i staatust on seostatud striaatumis suhteliselt madalama aktiivsusega dopadekarboksülaasiga (DDC; DA sünteesi piirav ensüüm); mõlema variatsiooni kaudu DDC geen ise (Derringer jt, 2010) ja Taq1a polümorfism (Ratsma jt, 2001; Laakso jt, 2005; Eisenberg jt, 2007). Kuid praegu pole LSS-i patsientide DA neurotransmissiooni suurenenud "võimenduse" (näiteks retseptori ülitundlikkuse kaudu) "selle suurenemise" suurenemist.

Meie uuringul on mõned piirangud. Esiteks ei ole kabergoliin oma D2R afiinsuse osas absoluutselt spetsiifiline. Sellel on ka 5-HT agonisti aktiivsus piiratud2A, 5-HT2Bja D1 retseptorid (Kvernmo jt, 2006). Seetõttu ei saa olla täiesti kindel selle käitumuslike mõjude mehhanismis. Teiseks, kuigi me ei leidnud tõendeid, mis toetaksid algtaseme individuaalsete erinevuste või suurenenud D2-i agonismi mõju valiku riskantsusele potentsiaalsete tulemuste varieeruvuse osas, oli neljal tasemel see võrdlus tõenäoliselt alahinnatud, nii et seda tulemust ei tohiks pidada lõplikuks . Tulevased eksperimendid, milles kasutatakse suuremat hulka õnnemängu riske, võiksid seda edasi uurida. Lisaks, võttes arvesse meie 20i katsealuste valimit, ei pruugi uuring olla optimaalse jõudlusega ja selle järeldused tuleks tulevikus kopeerida.

Hoolimata selgest kliinilisest tähtsusest, on riskirühma kuuluvate otsuste tegemise farmakoloogiline manipuleerimine nii inimeste kui ka loomade puhul praegu suhteliselt vähe uuritud (Winstanley, 2011). Selles uuringus pakume esimest korda oma teadmiste põhjal tõendusmaterjali esmaste erinevuste kohta SS-i tunnusjoontes mõju viisile, kuidas farmakoloogiline manipuleerimine muudab riskivõtmist. Need leiud rõhutavad, kui oluline on riskantse otsustamise uurimisel arvestada individuaalsete erinevustega, näiteks SS-iga, ning need võivad olla olulised farmakoteraapia väljatöötamisel selliste haiguste puhul, mis hõlmavad liigset riski võtmist, näiteks patoloogiline hasartmäng.

Allmärkused

Seda tööd toetasid Wellcome Trust ja Ühendkuningriigi meditsiiniuuringute nõukogu.

Autorid ei deklareeri konkureerivaid finantshuve.

viited

  • Abler B, Hahlbrock R, Unrath A, Grön G, Kassubek J. Patoloogilise hasartmängude oht: neuraalse tasu töötlemise kuvamine krooniliste dopamiini agonistide all. Aju. 2009; 132: 2396 – 2402. doi: 10.1093 / aju / awp170. [PubMed] [Cross Ref]
  • Andreotti AC, Pianezzola E, Persiani S, Pacciarini MA, Strolin Benedetti M, Pontiroli AE. Prolaktiini alandava ravimi kabergoliini farmakokineetika, farmakodünaamika ja talutavus pärast suurenevate suukaudsete annuste (0.5, 1.0 ja 1.5 milligrammi) manustamist tervetele vabatahtlikele meessoost vabatahtlikele. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 841 – 845. doi: 10.1210 / jc.80.3.841. [PubMed] [Cross Ref]
  • Blanchard MM, Mendelsohn D, tempel JA. HR / LR mudel: täiendavad tõendid sensatsiooni otsimise loommudelina. Neurosci Biobehav rev. 2009; 33: 1145 – 1154. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.05.009. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carmody TP, Brischetto CS, Matarazzo JD, O'Donnell RP, Connor WE. Sigarettide, alkoholi ja kohvi samaaegne kasutamine tervetel, kogukonnas elavatel meestel ja naistel. Tervise psühhool. 1985; 4: 323–335. doi: 10.1037 / 0278-6133.4.4.323. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carrasco JL, Sáiz-Ruiz J, Díaz-Marsá M, César J, López-Ibor JJ. Madal trombotsüütide monoamiini oksüdaasi aktiivsus sensatsiooni püüdvatel härjavõitlejatel. CNS Spectr. 1999; 4: 21 – 24. [PubMed]
  • Coventry KR, Brown RI. Sensatsioonide otsimine, hasartmängud ja mängusõltuvused. Sõltuvus. 1993; 88: 541 – 554. doi: 10.1111 / j.1360-0443.1993.tb02061.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Derringer J, Krueger RF, Dick DM, Saccone S, Grucza RA, Agrawal A, Lin P, Almasy L, Edenberg HJ, Foroud T, Nurnberger JI, Jr, Hesselbrock VM, Kramer JR, Kuperman S, Porjesz B, Schuckit MA, Bierut LJ, Bierut LJ. Dopamiini geenidest otsimise sensatsiooni ennustamine. Kandidaadisüsteemi lähenemisviis. Psühhol. Sci. 2010; 21: 1282 – 1290. doi: 10.1177 / 0956797610380699. [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Eisenberg DT, Campbell B, Mackillop J, Lum JK, Wilson DS. Sünniaeg ja dopamiini retseptori geenide seosed impulsiivsuse, sensatsiooni otsimise ja reproduktiivse käitumisega. PLoS Üks. 2007; 2: e1216. doi: 10.1371 / ajakiri.pone.0001216. [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S, Bullmore ET, Robbins TW. Narkomaania endofenotüübid: impulsiivsed versus sensatsiooni otsivad isiksuseomadused. Bioli psühhiaatria. 2010; 68: 770 – 773. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.015. [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Tasu tõenäosuse ja määramatuse diskreetne kodeerimine dopamiini neuronite poolt. Teadus. 2003; 299: 1898 – 1902. doi: 10.1126 / teadus.1077349. [PubMed] [Cross Ref]
  • Frank MJ, O'Reilly RC. Striataalse dopamiini funktsiooni mehhanistlik arvamus inimese tunnetuses: psühhofarmakoloogilised uuringud kabergoliini ja haloperidooliga. Neurosci käitumine. 2006; 120: 497–517. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.3.497. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gillespie NA, Lubke GH, Gardner CO, Neale MC, Kendler KS. Kaheosaline juhusliku efektiga kasvu modelleerimine, et tuvastada täiskasvanute, meessoost kaksikute valimis alkoholi ja kanepi kasutamise alguse, esialgse keskmise tarbimise ja uimastitarbimise muutustega seotud riskid. Narkootikumide alkoholist sõltuvus. 2012; 123: 220 – 228. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.11.015. [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Møller A. Inverteeritud U-kujuline korrelatsioon dopamiini retseptori kättesaadavuse vahel striaatumis ja sensatsiooni otsimise vahel. Proc Natl Acad Sci USA A. 2010; 107: 3870 – 3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Armu AA. Faasiline versus tooniline dopamiini vabanemine ja dopamiini süsteemi reageerimise muutmine: hüpotees skisofreenia etioloogiale. Neuroteadus. 1991; 41: 1 – 24. doi: 10.1016 / 0306-4522 (91) 90196-U. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Pramipeksooli väikeste kuni mõõdukate ägedate annuste mõju tervete vabatahtlike impulsiivsusele ja tunnetusele. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45 – 51. doi: 10.1097 / jcp.0b013e3181602fab. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamidovic A, Dlugos A, Skol A, Palmer AA, de Wit H. Dopamiini retseptori D2 geneetilise varieeruvuse hindamine seoses käitumise pärssimise ja impulsiivsuse / sensatsiooni otsimisega: uuritav uuring d-amfetamiiniga tervetel osalejatel. Exp Clin Psychopharmacol. 2009; 17: 374 – 383. doi: 10.1037 / a0017840. [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kahneman D, Tversky A. Valikud, väärtused ja raamid. Olen psühholoog. 1984; 39: 341 – 350. doi: 10.1037 / 0003-066X.39.4.341. [Cross Ref]
  • Kelly TH, Robbins G, Martin CA, Fillmore MT, Lane SD, Harrington NG, Rush CR. Uimastite kuritarvitamise haavatavuse individuaalsed erinevused: d-amfetamiin ja sensatsiooni otsiv seisund. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2006; 189: 17 – 25. doi: 10.1007 / s00213-006-0487-z. [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • King KM, Nguyen HV, Kosterman R, Bailey JA, Hawkins JD. Seksuaalse riskikäitumise ja uimastitarbimise samaaegne esinemine kogu täiskasvanueas: tõendid riigi ja iseloomuomaduste seoste kohta. Sõltuvus. 2012; 107: 1288 – 1296. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2012.03792.x. [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kvernmo T, Härtter S, Burger E. Ülevaade dopamiini agonistide retseptoritega seonduvatest ja farmakokineetilistest omadustest. Clin Ther. 2006; 28: 1065 – 1078. doi: 10.1016 / j.clinthera.2006.08.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Laakso A, Pohjalainen T, Bergman J, Kajander J, Haaparanta M, Solin O, Syvälahti E, Hietala J. Inimese D1 dopamiini retseptori geeni A2 alleel on seotud striataalse L-aminohappe dekarboksülaasi aktiivsuse suurenemisega tervetel isikutel. Farmakogeeni genoomika. 2005; 15: 387 – 391. doi: 10.1097 / 01213011-200506000-00003. [PubMed] [Cross Ref]
  • Murphy SE, Longhitano C, Ayres RE, Cowen PJ, Harmer CJ, Rogers RD. Serotoniini roll mitteformatiivses riskantses valikus: trüptofaani lisandite mõju tervete täiskasvanud vabatahtlike “peegeldusefektile”. J Cogn Neurosci. 2008; 21: 1709 – 1719. [PubMed]
  • Olsen CM, Winder DG. Operatiivse sensatsiooni otsimine haakub C57 hiirtel sarnaste närvisubstraatidega kui operatiivne ravim. Neuropsühhofarmakoloogia. 2009; 34: 1685 – 1694. doi: 10.1038 / npp.2008.226. [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Patton JH, Stanfordi MS, Barratt ES. Barrati impulsiivsuse skaala faktorite struktuur. J Clin Psychol. 1995; 51: 768–774. doi: 10.1002 / 1097-4679 (199511) 51: 6 <768 :: AID-JCLP2270510607> 3.0.CO% 3B2-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ratsma JE, van der Stelt O, Schoffelmeer AN, Westerveld And A, Boudewijn Gunning W. P3 sündmustega seotud potentsiaal, dopamiini D2 retseptori A1 alleel ja sensatsioonide otsimine alkohoolikute täiskasvanud lastel. Alkoholism. 2001; 25: 960 – 967. [PubMed]
  • Riba J, Krämer UM, Heldmann M, Richter S, Münte TF. Dopamiini agonist suurendab riskivõtmist, kuid tuhmutab tasuga seotud aju aktiivsuse. PLoS Üks. 2008; 3: e2479. doi: 10.1371 / ajakiri.pone.0002479. [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Suguerinevused [18F] fallypride amfetamiini poolt põhjustatud nihutamisel striataalses ja ekstrattaalne piirkonnas : PET-uuring. Olen J psühhiaatria. 2006; 163: 1639 – 1641. doi: 10.1176 / appi.ajp.163.9.1639. [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberti JW. Ülevaade sensatsiooni otsimise käitumuslikest ja bioloogilistest korrelatsioonidest. J Res Pers. 2004; 38: 256 – 279. doi: 10.1016 / S0092-6566 (03) 00067-9. [Cross Ref]
  • Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakian BJ, Carter CS. Trüptofaani kahanemine muudab tervislike vabatahtlike otsustusprotsessi tänu tasustamisviiside muutmisele. Neuropsühhofarmakoloogia. 2003; 28: 153 – 162. doi: 10.1038 / sj.npp.1300001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schmitz Y, Benoit-Marand M, Gonon F, Sulzer D. Dopamiinergilise neurotransmissiooni presünaptiline regulatsioon. J Neurochem. 2003; 87: 273 – 289. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.02050.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. Dopamiini signaalid tasu väärtuse ja riski kohta: põhi- ja värskeimad andmed. Behavi ajufunktsioon. 2010; 6: 24. doi: 10.1186 / 1744-9081-6-24. [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shin R, Cao J, Webb SM, Ikemoto S. Amfetamiini manustamine ventralisse striatumi hõlbustab käitumishäireid tingimusteta visuaalsete signaalidega rottidel. PLoS One. 2010: 5: e8741. doi: 10.1371 / journal.pone.0008741. [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Simon NW, Montgomery KS, Beas BS, Mitchell MR, LaSarge CL, Mendez IA, Bañuelos C, Vokes CM, Taylor AB, Haberman RP, Bizon JL, Setlow B. Dopaminergiline modulatsioon riskantsele otsustamisele. J Neurosci. 2011; 31: 17460 – 17470. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3772-11.2011. [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • St Onge JR, Floresco SB. Riskipõhise otsustamise dopaminergiline modulatsioon. Neuropsühhofarmakoloogia. 2009; 34: 681 – 697. doi: 10.1038 / npp.2008.121. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stoops WW, Lile JA, Robbins CG, Martin CA, Rush CR, Kelly TH. D-amfetamiini tugevdav, subjektidele hinnatud jõudlus ja kardiovaskulaarsed mõjud: sensatsiooni otsiva seisundi mõju. Sõltlane Behav. 2007; 32: 1177 – 1188. doi: 10.1016 / j.addbeh.2006.08.006. [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Dopamiini D2 retseptorite kahe isovormi erinevad funktsioonid. Loodus. 2000; 408: 199 – 203. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
  • Whiteside SP, Lynam DR. Viie teguri mudel ja impulsiivsus: isiksuse struktuurimudeli kasutamine impulsiivsuse mõistmiseks. Pers Indiv Erinev. 2001; 30: 669 – 689. doi: 10.1016 / S0191-8869 (00) 00064-7. [Cross Ref]
  • Winstanley CA. Rottide impulsivusmudelite kasulikkus impulsikontrolli häirete farmakoteraapiate väljatöötamisel. Br J Pharmacol. 2011; 164: 1301 – 1321. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01323.x. [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zuckerman M. Sensatsiooni otsiv motiiv. Prog Exp Pers. 1974; 7: 79 – 148. [PubMed]
  • Zuckerman M. Sensatsiooniotsing, maania ja monoamiinid. Neuropsühhobioloogia. 1985; 13: 121 – 128. doi: 10.1159 / 000118174. [PubMed] [Cross Ref]