Dopamiin, aeg ja impulsiivsus inimestel (2010)

J Neurosci. 2010 juuni 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Mänd A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

Autor info

Abstraktne

Häiritud dopamiini neurotransmissioon on seotud impulsiivsuse vahendamisega erinevates käitumisviisides ja häiretes, sealhulgas sõltuvus, sundmängimine, tähelepanu puudulikkuse / hüperaktiivsuse häired ja dopamiini düsregulatsiooni sündroom. Kui olemasolevad dopamiinifunktsiooni teooriad toovad esile mehhanismid, mis põhinevad ebaharilikul tasu õppimisel või käitumuslikul pärssimisel, ei paku need piisavalt patoloogilist ülitundlikkust ajalise viivituse suhtes, mis moodustab nende häirete puhul olulise käitumusliku fenotüübi. Siin pakume tõendeid, et dopamiini roll tulevaste premeerimiste ajastamise ja nende subjektiivse väärtuse vahelise suhte kontrollimisel võib selle selgitava lünga ületada. Interppoporaalse valikuülesannet kasutades demonstreerime, et dopamiini aktiivsuse farmakoloogiline tugevdamine suurendab impulsiivsust, suurendades viivituse vähenevat mõju preemia väärtusele (ajaline diskonteerimine) ja sellele vastavat neuraalset esindatust striaatumis. See toob kaasa ajaliselt kaugete, varasemate hüvede ülemäärase diskonteerimise seisundi. Seega näitavad meie leiud uudset mehhanismi, mille abil dopamiin mõjutab inimese otsustusprotsessi, mis võib kajastada käitumishäireid, mis on seotud hüperfunktsionaalse dopamiini süsteemiga.

Sissejuhatus

Kõrvalekalduva dopamiinifunktsiooniga seotud enesekontrolli ja impulsiivsuse kaotusest annavad tunnistust sellised häired nagu sõltuvus, tähelepanu puudulikkuse / hüperaktiivsuse häire (ADHD) ja dopamiini düsregulatsiooni sündroom (Winstanley et al., 2006; Dagher ja Robbins, 2009; O'Sullivan jt, 2009). Viimases muudab dopamiini asendusravi Parkinsoni tõve (PD) ravis mõned patsiendid altid sunniviisilisele käitumisele, mis avaldub liigse hasartmängude, ostude, söömise ja muu lühinägeliku käitumisena. Neid käitumisharjumusi iseloomustav lai impulsiivsuse fenotüüp peidab endas mitmesuguseid otsustusprotsesse, mida saab neurobioloogiliselt ja farmakoloogiliselt lahutada (Evenden, 1999; Ho jt, 1999; Winstanley jt, 2004a, 2006; Dalley et al., 2008). Nende hulka kuuluvad ennetavate motoorsete reaktsioonide pärssimise puudumine, hüvede ülekaalustamine kahjude suhtes, suutmatus aeglustada otsustuskonflikti tingimustes ja kalduvus valida väiksemaid - varem suurematest - hilisemaid hüvesid.

Põhimõtteliselt võivad mõned eelmainitud puudujäägid olla seotud dopaminergiliste mõjudega tänu dopamiini väljakujunenud rollile tasu õppimisel (Redish, 2004; Frank jt, 2007; Dagher ja Robbins, 2009). Ajaline (või valik) impulsiivsus - tulevaste preemiate ülemäärase diskonteerimise tõttu (eelistades väiksemaid - varem pigem suuremaid - hilisemaid) -Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho jt, 1999; Cardinal et al., 2004) - on õppimise osas palju raskem arvestada, ehkki see on endiselt oletatava dopamiinergilise impulsiivsuse oluline omadus. Interppoporaalse valiku laboratoorsed testid näitavad tõepoolest, et sõltlastel ja ADHD-patsientide alarühmal on ajaliselt ebaharilikult kõrged diskontomäärad, eelistades tugevalt väiksemaid - varasemat premeerimist (Sagvolden ja seersant, 1998; Bickel ja Marsch, 2001; Solanto jt, 2001; Winstanley et al., 2006; Bickel et al., 2007). See tõstatab küsimuse, kas dopamiinil on konkreetne roll selle arvutamisel, kuidas autasu ajaline lähedus on seotud selle subjektiivse väärtusega (st ajalise diskonteerimise määr), sõltumata selle kindlaks tehtud panusest õppimise tasusse.

Uurimaks, kas dopamiin moduleerib väärtuse ajasõltuvat kodeerimist, manustasime tervetele vabatahtlikele, kes täidavad intertemporaalset valikuülesannet, dopamiini prekursorit l-dopa, dopamiini antagonisti haloperidooli ja platseebot. See ülesanne nõudis katsealustel tegelikke valikuid erinevate rahasummade vahel, mida pakuti erinevatel ajavahemikel, hõlmates enamasti väiksema - varem versus suurema - hilisema rahalise preemia vahel. Selliseid valikuid iseloomustavad hästi mudelid, mis hõlmavad nii aja diskonteerimise mõju kui ka kasvava tasu suuruse (väheneva kasulikkuse vähenemine) diskonteerimise mõju (Pine jt, 2009). Vastavalt sellele määratakse hilinenud tasu diskonteeritud kasulikkus või subjektiivne väärtus allahindlusteguri (arv null ja ühe vahel) ja tasu kasulikkuse korrutisest. Kui dopamiin moduleerib selles ülesandes inimese valikut, võib see kajastada kas diskontomäära või kasulikkuse nõgususe / kumeruse muutust (vt Materjalid ja meetodid) - vahet, mida suutsime siin uurida nii käitumuslikul kui ka neurofüsioloogilisel tasemel, kasutades funktsionaalne magnetresonantstomograafia (fMRI). Lisaks hindasime, kas dopamiinil oli mingit mõju otsuse-konflikti põhjustatud aeglustumise kiirusele (Frank jt, 2007; Pochon jt, 2008) eristada globaalset ja diskreetset mõju impulsiivsusele.

Materjalid ja meetodid

Kasutasime fMRI-d, samal ajal kui katsealused valisid kahe järjestikkuse valiku vahel, mille suurus oli erinev (alates 1-st kuni 150-ni) ja viivitusega (alates 1-nädalast kuni 1-aastani) (Joon. 1). Iga katsealune täitis ülesannet kolmel korral (mis olid seotud kolme narkomaaniaga). Need valikud olid sageli väiksemad - varem versus suuremad - hiljem valikud. Üks katsealuste valik valiti katse lõpus (igas katseseansis) juhuslikult ja maksti reaalse eest (st kindlaksmääratud tuleviku kuupäeval) pangaülekandega. Hinnates allahindluse ulatust nii suuruse kui ka aja kohta, kasutasime katsealuste valikuid. Hindasime mudelit, mis kombineeris kasulikkuse funktsiooni (teisendades suuruse kasulikkuseks) tavalise hüperboolse diskonteerimise funktsiooniga. Lihtsamalt öeldes, hilinenud tasu diskonteeritud kasulikkuse (subjektiivse väärtuse) funktsioon (V) on võrdne D × U kus D on allahindlustegur 0 ja 1 ning U on diskonteerimata utiliit. D on tavaliselt tasu viivituse hüperboolne funktsioon ja sisaldab diskontomäära parameetrit (K), mis määrab, kui kiiresti inimene tulevikus tulevasi hüvesid devalveerib. U on (tavaliselt) preemia suuruse nõgus funktsioon ja sõltub üksikust parameetrist (r), mis määrab funktsiooni nõgususe / kumeruse või kasumi marginaalse kasulikkuse väheneva määra ja sellest tulenevalt suurema hetkeväärtuse väiksema tasu suhtes. Mida suurem K or r, mida rohkem inimene tõenäoliselt valib kiirema valiku ja seetõttu on seda impulsiivsem indiviid (Ho jt, 1999; Pine jt, 2009). Vastavalt kasulikkusteooriale määrab valiku kasulikkuse maksimeerimise põhimõte, mille kohaselt valitakse variant, mille kasulikkusega on kõige suurem soodustus.

Joonis 1 

Ülesande kujundamine. Isikutele anti komplekt 220 intertemporaalseid binaarseid valikuid, enamasti väiksema - varasema ja suurema - hilisema preemia vahel, mis varieerusid summades alates 1 - £ 150 koos sellega kaasnevate viivitustega 1 – 52 nädalatel. Märge ...

Osalejad

Katsesse kaasati neliteist paremakäelist, tervet vabatahtlikku (6 mehed, 8 naised; keskmine vanus, 21; vahemik, 18 – 30). Katsealuseid hinnati eelnevalt, et välistada isikud, kellel on varem olnud neuroloogilisi või psühhiaatrilisi haigusi. Kõik katsealused andsid teadliku nõusoleku ja uuring kinnitas University College Londoni eetikakomitee. Üks katsealune langes pärast esimest seanssi uuringust välja ja tulemusi ei lisatud. Üks teine ​​ei lõpetanud skanneris viimast (platseebo) seanssi, kuid tulemuste hulka lisati nende käitumisandmed kõigi seansside kohta ja kahe seansi kuvamisandmed.

Protseduuri ja ülesande kirjeldus

Igat katsealust testiti kolmel eraldi korral. Mõlemal korral saabudes anti katseisikutele juhised, et nad saaksid selgitada, kuidas toimub ravimite pimestamine. Seejärel täitsid nad visuaalse analoogskaala (Bond ja Lader, 1974), mis mõõtis subjektiivseid seisundeid, nagu erksus, ja neile anti seejärel ümbrik, mis sisaldas kahte tabletti, mis olid kas 1.5 mg haloperidooli või platseebot. Poolteist tundi pärast esimese pillikomplekti võtmist anti katseisikutele teine ​​ümbrik, mis sisaldas kahte pilli, mis olid kas Madopar (sisaldades 150 mg l-dopa) või platseebo. Platseebotabletid (C-vitamiin või multivitamiinid) olid ravimitest eristamatud. Kokkuvõttes said iga katsealune ühel seansil ühe annuse Madopari, teisel teise annuse haloperidooli ja ühel seansil olid mõlemad tabletikomplektid platseebo. Iga ravimi seisundi järjekord testimisseansi osas oli kõigil katsealustel tasakaalus ja topeltpimeda disaini jaoks oli katsetaja teadmata. Testimine algas 30 min pärast teise tableti komplekti sissevõtmist. Ajavahemike eesmärk oli saavutada ravimi maksimaalne plasmakontsentratsioon umbes testimise poolel. Pärast katsetamist täitsid katsealused teise (identse) visuaalse analoogskaala. 1i nädala jooksul ei toimunud kaks testimisseanssi.

Käitumisülesanne oli enamasti selline, nagu kirjeldas Pine jt. (2009). Iga kohtuprotsess koosnes valikust väiksema - varem preemia ja suurema - hiljem preemia vahel. Valik esitati seeriaviisiliselt kolmes etapis (Joon. 1). Kaks esimest etappi koosnesid iga optsiooni üksikasjade esitamisest, st preemia suurus naeltes ja selle laekumise viibimine kuudes ja nädalates. Pärast valikute tutvustamist palus kolmas ekraan subjektil parempoolset kätt kasutades nupukasti abil valida kas 1 (esmalt esitletav variant) või 2. Kõigile kolmele faasile järgnes 3-i viivitus. Valiku sai teha ainult 3-i ajal pärast valikuekraani esitlemist. Kui valik oli tehtud, tõsteti valitud variant sinisega esile. Kui aega oli piisavalt, võis katseisik oma arvamust muuta. Valikufaasile järgnes 1 – 4 s viivitamine, millele järgnes 1 s kinnitusristi esitamine.

Katse koosnes kokku 200 uuringutest. Variant 1 oli väiksem - varem premeeriti 50 protsenti uuringutest. Lisaks hõlmasime veel 20-i „püüdmise” katsetusi, kus üks võimalus oli nii suurema väärtusega kui ka teine ​​varem saadaval. Need püügikatsed toimusid umbes iga kümnenda katse jooksul ja võimaldasid meil kindlaks teha, kui hästi katseisikud keskendusid ülesandele, eeldades, et normi kohaselt eelistatakse neis valikutes suuremat - varem tasu. Kõigile katsealustele tehti igas testimisseansis sama valik valikuid (st iga ravimi seisund), välja arvatud kaks esimest isikut, kellele tehti esimesel testimisseansil erinevad valikud. Valiku väärtuste loomisel kasutati juhuslikult genereeritud suurusjärke, mis varieerusid vahemikus 1 kr kuni 150 naelaühikutes 1 naelaga ja viivitused vahemikus 1 nädalast kuni 1 aastani üksikute nädalate ühikutes (kuid esitatud kuude ja nädalate arvuna), jällegi koos juhuslik jaotus. Väärtuste selline juhuslik olemus aitas ortogonaliseerida suurust ja viivitust. Valikute loomiseks väiksema - varasema ja suurema - hilisema hüvitise vahel, kehtestasime piirangu, et suurema ulatusega valikuga tuleks viivitada rohkem kui väiksemaga ja vastupidiselt püügikatsetele. Katsealused määrati ühte kahest valikvariandist, sõltuvalt nende vastustest nende esimese seansi praktikates. Seda tehti selleks, et esitatud valikud vastaksid subjekti impulsiivsuse tasemele.

Makse teostati loteriil, et valida igast testimisseansist üks prooviversioon. Ökoloogilise kehtivuse kehtestamiseks kasutasime maksesüsteemi, mis tagas, et kõik valikud tehakse realistlikult ja realistlike tagajärgedega. Selle disainilahenduse jaoks oli otsustava tähtsusega ühe katse ajal tehtud valiku juhuslik valimine koos selle valiku eest valitud võimaluse reaalse tasumisega. See saavutati pangaülekandega, mis tehti valitud optsiooni summaga seotud ajal ja koosneb sellest. Maksevalik viidi pärast kogu testimist läbi käsitsi loterii abil. Loterii sisaldas 220 nummerdatud palle, mis kõik tähistasid ülesande täitmise ühte katset. Valitud pall vastas selle testimisseansi premeeritud katsetusele. Valitud uuringus valitud subjekti valiku suurus ja viivitus määrati kindlaks ja autasustati pangaülekandega. Seega määrati iga katsealuse saadud makse loterii ja nende tehtud valikute kombinatsiooni abil - manipuleerimisega, mis tagas, et subjektid kohtlesid kõiki valikuid reaalsetena. Maksesüsteem kavandati nii, et keskmiselt saaks iga katsealune sessiooni kohta 75 naela. Katses osalemise eest muud tasu ei makstud.

Enne subjektide skannerisse viimist näidati neile loteriiautomaati ja neile selgitati, kuidas pangaülekannet teostatakse, et kinnitada neile, et makse- ja valikusüsteem on ehtne. Pärast kuut katset lühikest praktikat viidi nad skannerisse, kus nad viisid läbi kaks 110-uuringu seanssi, mis kestsid kokku ~ 50 min.

Kujutise protseduur

Funktsionaalse kuvamise jaoks kasutati 3-tesla Siemens Allegra ainult peasuunalist MRI-skannerit, et saada gradiendikaja T2 * -ga kaalutud ehho-tasapinnalised kujutised (EPI), mille vere hapnikusisalduse tase sõltub (BOLD). Me kasutasime järjestust, mis on kavandatud funktsionaalse tundlikkuse optimeerimiseks orbitofrontaalses ajukoores (Deichmann jt, 2003). See koosnes kallutatud mõõtmisest 30 ° nurga all kaldu suunas AC-PC eesmise tsingulaadi ja tagumise cingulaadi vahel, ning ettevalmistusimpulsi rakendamine 1 ms kestusega ja amplituudiga −2 mT / m viilu valimisel. suund. Järjestus võimaldas saada 36 mm paksuste ja 3 mm eraldusvõimega 3 aksiaalsete lõikude 2.34 s korduse ajaga (TR). Katsealused asetati skanneri sisse kerges peatoes, et piirata pea liikumist omandamise ajal. Funktsionaalse pildistamise andmed saadi kahes eraldi 610 helitugevuse seansis. Pärast testimisseansse saadi iga subjekti jaoks ka T1-iga kaalutud struktuuripilt ja väljade kaardid.

Käitumisanalüüs

Impulsiivse valiku üldmõõtme saamiseks loendasime 220-i uuringutest valitud varasemate võimaluste arvu iga ravimi seisundi korral iga katsealuse jaoks. Uuringud, kus vastust ei saadud, arvati sellest summast välja kõigis kolmes uimasti seisundis. Näiteks kui üks katsealune ei vastanud platseebotaseme uuringu numbrile 35 õigeaegselt, arvati see uuring selle subjekti kahe teise tingimuse loendist välja. See tagas, et võrdlusi tehti uuringupõhiselt (kuna igas testimisseansis anti sama arv uuringuringi) ja ravimi igasugune mõju sellele mõõtmele ei olnud seotud igas seisundis tehtud valikute arvuga. Selles üldises mõõtmes esinevate erinevuste otsimiseks kasutati korduvate mõõtmistega ANOVA-d ravimitingimuste lõikes.

Parameetri hinnang

Rakendasime softmaxi otsustusreegli tõenäosuse määramiseks (PO1 valiku 1 jaoks) iga valitud optsiooni korral, arvestades optsiooni väärtust (VO1 valiku 1 jaoks), mille abil

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi tähistab optsiooni väärtust (st viivitatud tasu) vastavalt konkreetse optsiooni hindamismudelile (vt allpool). β parameeter tähistab subjekti käitumise stohhastilisuse astet (st tundlikkust iga valiku väärtuse suhtes).

Me kasutasime optsioonide hindamise diskonteeritud kasuliku mudeli kohta, millest me varem teatasime (Pine jt, 2009), mis annab täpse sobivuse subjekti valikutele selles ülesandes. Selles mudelis on öeldud, et soodushinnaga utiliit (V) suuruse tasu eest (M) ja viivitusega (d) võib väljendada järgmiselt:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

kus

D=11+K⋅d

ja

U=1-e(-r⋅M)r.

D võib pidada diskonteerimisteguriks - viivitusest sõltuvaks teguriks (0 ja 1 vahel), mille abil utiliiti standardsel hüperboolsel viisil diskonteeritakse (Mazur, 1987). Diskontomäära parameeter K kvantifitseerib indiviidi kalduvust diskonteerida tulevikku nii, et inimene, kellel on kõrge K devalveerib hüved kiiresti, kui nad kaugenevad. U on diskonteerimata utiliit ja seda juhib iga valiku suurus ning r, suhete kumerust reguleeriv tasuta parameeter. Mida suurem väärtus on r, mida nõrgem on kasulikkuse funktsioon ja kus r on negatiivne, utiliidi funktsioon on kumer. Mida suurem r (üle nulli), seda suurem on minimaalse kasulikkuse vähenemise kiirus ja seda impulsiivsem on valitud inimene. Pange tähele, et traditsiooniliste intertemporaalse valiku hindamise mudelite kohaselt, mis ei võta arvesse suuruse diskonteerimist (Mazur, 1987), impulsiivsus, mis on määratletud kalduvusega valida väiksem - varem variant, on ainult funktsioon K ja nii võib eeldada, et mõlemad korreleeruvad ideaalselt. Seega K peetakse sageli selle tunnuse mõõdupuuks. Kuna on näidatud, et ka suuruse diskonteerimine määrab loomade ja inimeste valiku tulemused (Ho jt, 1999; Pine jt, 2009), eelistame impulsivsust võrdsustada valikukäitumisega, kuna ajaline diskontomäär ei ole selle peamise mõõtmega ideaalselt korrelatsioonis.

Iga mudeli maksimaalse tõenäosuse parameetrite ja sobivuse mõõtmiseks arvutati maksimaalse tõenäosuse hinnang. Kõik parameetrid (sealhulgas β) lasti vabalt varieeruda. Iga subjekti jaoks arvutati tõenäosus kõigi 220-i võimaluste hulgast valitud 220-i hulgast (sealhulgas püüdmiskatsed), kasutades softmaxi valemit ja rakendades Matlabis (MathWorks) optimeerimisfunktsioonidega. Log-tõenäosus arvutati katse ajal valitud variandi tõenäosuse alusel t (PO(t)) alates Eq. 1 selline, et

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

Diskontomäära erinevuste testimiseks kasutati korduvmõõtmist ANOVA (K) ja kasulikkuse nõgusus (r) kõigis ravimitingimustes.

Kujutise ja reaktsiooniaja analüüside jaoks viidi läbi täiendav hinnang, mille kohaselt igas olukorras oleva subjekti kõik valikud olid rühmitatud (justkui ühe subjekti tehtud) ja modelleeriti kanoonilise subjektina kanooniliste parameetrite väärtuste hindamiseks (kasutades ülaltoodud paigaldamisprotseduur, parameetri hinnang). See viidi läbi selleks, et vähendada montaažiprotseduuriga seotud müra ühe subjekti tasemel. Lisaks ei soovinud me fMRI andmete analüüsimisel ehitada käitumisharjumusi oma regressioonimudelitesse, kuna otsisime käitumuslike leidude kohta sõltumatuid tõendeid.

Pildianalüüs

Kujutise analüüs viidi läbi kasutades SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Iga seansi jaoks visati viis esimest pilti arvesse, et võtta arvesse T1 tasakaalustavat mõju. Ülejäänud kujutised joondati kuuenda mahu järgi (pea liikumise korrigeerimiseks), vormistati väljade kaardistamise abil lahti, normaliseeriti vastavalt Montreali neuroloogiainstituudi (MNI) standardsele aju mallile ja siluti ruumiliselt Gaussi kolmemõõtmelise tuumaga 8 mm täis- laius poole maksimaalsest (FWHM) (ja uuesti võetud, tulemuseks on 3 × 3 × 3 mm voksleid). Madalsageduslikud artefaktid eemaldati 1 / 128 Hz kõrgpääsfiltri abil ja fMRI aegreale omane ajaline autokorrelatsioon korrigeeriti eelvalgendamisega, kasutades AR (1) protsessi.

Ühe subjekti kontrastsuskaardid loodi parameetrilise modulatsiooni abil üldise lineaarse mudeli kontekstis. Tegime analüüsi, uurides erinevate huvipakkuvate regressorite seotust piirkondliku BOLD-vastusega: U, Dja V kõigi võimaluste jaoks kõigis ravimitingimustes. See võimaldas meil tuvastada piirkondi, mis on seotud erinevate väärtuskomponentide hindamisega ja integreerimisega (platseebo seisundis), ja otsida kõikvõimalikke erinevusi nendes aktiveerumistes erinevate ravitingimuste lõikes.

U, Dja V iga valiku jaoks (kaks uuringu kohta kaks) arvutati kanooniliste parameetrite hinnangute abil (K ja r) meie diskonteeritud kasuliku mudeli kontekstis ja seotud kanoonilise hemodünaamilise reageerimise funktsiooniga (HRF) iga valiku alguses. Kõik seaded modelleeriti pulgafunktsioonidena ja kõik sama mudeli regressorid ortogonaliseeriti (ülaltoodud järjekordades) enne analüüsi SPM5 abil. Liikumise artefaktide parandamiseks modelleeriti kuus ümberpaigutamise parameetrit regressoridena, mis polnud igas analüüsis huvipakkuvad. Täiendava analüüsi käigus eemaldasime oma fMRI analüüsis võimaliku regressorite ortogonaliseerimisega seotud segaduse, rakendades teist regressioonimudelit, kuid eemaldades ortogonaliseerimisetapi. Siin lasti regressoritel konkureerida dispersiooni pärast nii, et selles konservatiivsemas mudelis eemaldati kõik jagatud dispersioonikomponendid, paljastades ainult U, Dja V. Selle mudeli kohaselt täheldasime jälle samu erinevusi D ja V kõigis ravimitingimustes ja erinevus ei erine U, kuigi erinevuste suurusjärk vähenes.

Teisel tasemel (rühmanalüüs) tuvastati regioonid, kus kõigil esimesel tasemel täpsustatud regressoritel oli oluline modulatsioon, ja juhuslike mõjude analüüs β pildid ühe objekti kontrastsuskaartidelt. Lisasime l-dopa ja platseebo uuringute erinevustega seotud kontrasti tegemisel kaasvariandina impulsiivsuse mõõtme muutuse (varem valitud arvu erinevus). Esitame tulemused piirkondade kohta, kus vokselitase on tipptasemel t väärtus vastas p <0.005 (parandamata), klastri minimaalne suurus on viis. Koordinaadid muudeti MNI massiivist stereotaksiliseks massiiviks Talairach ja Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Struktuurilised T1-pildid registreeriti iga subjekti keskmiste funktsionaalsete EPI-piltide jaoks ja normaliseeriti, kasutades EPI-piltidelt saadud parameetreid. Anatoomiline lokaliseerimine viidi läbi t Kaardid normaliseeritud struktuuripildil, keskmiselt katsealuste kaupa ja vastavalt Mai jt. (2003).

Andmed otsuse latentsusaja kohta

Otsustamiskonflikti (valikuraskuste) mõju otsuste latentsusele uurimiseks arvutasime iga 220-i valiku raskusastme, arvutades diskonteeritud kasulikkuse erinevuse (ΔV) kahest variandist. Selle mõõtme arvutamisel kasutati diskonteeritud kasuliku mudeli ja kanooniliste parameetrite hinnanguid (samal põhjusel kasutati neid ka fMRI analüüsides). Seejärel viidi läbi lineaarne regressioon, et modelleerida suhet iga valiku otsuselatentsuse ja raskusastme vahel. Parameetri hinnangud (βSeejärel kasutati kokkuvõtliku statistikana ja teise taseme analüüs viidi läbi ühe valimi abil t test võrdlemisel βs vastu nulli. See viidi läbi igas rühmas rühmas eraldi. Uimastiolude konfliktide ja latentsuse vaheliste erinevuste kontrollimiseks kasutasime paarisproove t testid.

Tulemused

Esmalt analüüsisime uimastitega manipuleerimise mõju käitumisele, võttes arvesse igas seisundis tehtud 220-i valikute väiksemate - varem kui suuremate - hilisemate võimaluste osakaalu. Need andmed näitasid l-dopa seisundis valitud varasemate võimaluste arvu märkimisväärset kasvu võrreldes platseebo seisundiga (keskmine 136 vs 110, p = 0.013) (Tabel 1, Joon. 2). Silmatorkavalt täheldati seda mustrit kõigil katsealustel, kus seda võrdlust oli võimalik teha. Selles dispositsioonis polnud haloperidooli ja platseebo tingimuste vahel olulist erinevust. Pange tähele, et ülesanne koosnes igas olukorras samast valikumassiivist.

Joonis 2 

Käitumisvõrdlused ja parameetrite hinnangud platseebo ja l-dopa tingimustes. a, Katseisikud tegid kõigis kolmes ravitingimuses täpselt sama valiku (220), kuid valisid sagedamini väiksema - varem kui suurema - hiljem ...
Tabel 1 

Kokkuvõte käitumuslikest leidudest

Järgmisena kasutasime kõige sobivamate parameetrite leidmiseks maksimaalse tõenäosuse hinnangut (K ja r) diskonteeritud kasuliku mudeli jaoks, igas subjektis igas seisundis, et kindlaks teha, kas konkreetne mõju mõlemale neist parameetritest vahendas käitumisimpulsiivsuse täheldatud suurenemist. Võrreldes hinnangulisi parameetreid, mis kontrollivad diskontomäära ja kasulikkuse nõgusust tingimuste lõikes, leiti l-dopa konkreetne mõju diskontomäärale, ilma et see mõjutaks kasulikkuse nõgusust (Tabel 1, Joon. 2ja lisatabel 1Kättesaadav aadressil www.jneurosci.org as täiendav materjal). Seega täheldati l-dopa korral platseeboga võrreldes kõrgemat diskontomäära (p = 0.01), mis põhjustab tulevaste hüvede suuremat devalveerimist. Näitena, kasutades rühma kanoonilise parameetri hinnanguid iga ravimi seisundi allahindlusfunktsiooni joonistamiseks, on näha, et platseebo korral nõudis see 35-i suuruse preemia saamiseks 150-nädalate pikkust viivitust ~ 100 nädalat, et saada praegune (subjektiivne) väärtus £ 15, kuid l-dopa puhul toimus sama devalveerimine, viivitusega vaid XNUMX nädalat (Joon. 2). Kujutise analüüsimiseks kasutatud kanooniliste parameetrite hinnangud olid 0.0293 jaoks K ja 0.0019 jaoks r (kõik väärtused K teatatud arvutatakse nädala ajaühikutest).

Kooskõlas Pine jt. (2009), olid iga subjekti parameetrite hinnangud (eri tingimustes) nullist suuremad, mis näitab nii ajalise diskonteerimise olulist mõju (p <0.001) ja hetkelise kasulikkuse mittelineaarsus (nõgusus) (p <0.05). Pange tähele, et erinevalt traditsioonilistest intertemporaalse valiku mudelitest (Mazur, 1987), kus valiku tulemus on ainult funktsioon K, tähendab siin kasutatud mudel, et valitud varasemate võimaluste arv sõltub ka mudelist r parameeter (vt Materjalid ja meetodid) (Pine jt, 2009) ja seega K ei ole iseenesest puhas impulssi mõõt. Lisaks sõltub hinnanguliste parameetrite täpsus nii katsealuste vastuste stohhastilisusest kui ka järjepidevusest. Näiteks olid 13. katsealuse platseebo uuringus hinnatud parameetrid ülejäänud andmetega võrreldes anomaalsed (lisatabel 1Kättesaadav aadressil www.jneurosci.org as täiendav materjal), osutades, et see teema oleks võinud sellel sessioonil teha ebajärjekindlaid valikuid. Teemade võrdlemisel võtke arvesse, et tehtud varasemate valikute arv sõltub ka valitud objektist (üks kahest).

Lisaks uurisime, kas otsuste hilinemise aeglustumine oli ilmne, kuna valikud muutusid üha raskemaks - optsioonide väärtuste läheduse suurenemise tõttu - ja kas selle meetme osas ilmnesid grupi erinevused. Tegime regressiooni, et hinnata seost otsuse latentsuse ja iga valiku raskuse vahel, mõõdetuna diskonteeritud kasulikkuse erinevusega (ΔV) kahe valikuvõimaluse vahel, mis arvutatakse hinnanguliste parameetrite väärtuste abil. Platseebo (p <0.001), l-dopa (p <0.001) ja haloperidool (p <0.001) tingimustes kasvas katsealuste otsuse latentsusaeg Δ-gaV sai väiksemaks, st kuna optsioonide subjektiivse väärtuse erinevus muutus väiksemaks. Siiski ei täheldatud selles meetmes üldist erinevust ravimitingimuste lõikes. See näitab, et erinevalt valikutulemustest ei mõjutanud dopamiiniga manipuleerimine otsuse kaalumiseks kuluvat aega ega võimet oma hobuseid kinni hoida ning kinnitab soovitust, et impulsiivsus ei ole ühtne konstruktsioon (Evenden, 1999; Ho jt, 1999; Winstanley jt, 2004a; Dalley et al., 2008). See tähelepanek on kooskõlas varasema järeldusega, et dopamiiniravi staatus PD-s ei olnud seotud otsustuslatentsuse muutumisega teistsuguse valikuülesande puhul (Frank jt, 2007).

Subjektiivseid mõjusid analüüsiti, võrreldes kolme teguriga tuvastatud muutusi: Võlakiri ja lader (1974)nimelt erksus, rahulolu ja rahulikkus võrreldes platseebo seisundis täheldatud hinnete muutumisega. Erinevusi leiti haloperidooli ja platseebo vahel, kus isikud olid haloperidooli all vähem valvsad (p <0.05).

Et teha kindlaks, kuidas suurenenud impulsiivsus l-dopa all oli esindatud närvitasandil, rakendasime kolme (ortogonaliseeritud) parameetrilist regressorit, U, Dja V, mis on seotud iga mudeli dikteeritud võimaluse esitamisega aju pildistamise andmetele. Regresorid loodi iga subjekti jaoks igas olukorras, kasutades kanoonilisi parameetriväärtusi, mis olid hinnatud kõigi katsealuste kõigi valikute põhjal kõigi seansside ajal, nullhüpoteesi testis, et ajutegevus ei erine tingimustes.

Esialgses analüüsis uurisime nende kolme regressori korrelatsioone platseebo tingimustes, et korrata varasemaid leide (Pine jt, 2009). Meie tulemused (täiendavad tulemusedKättesaadav aadressil www.jneurosci.org as täiendav materjal) olid kooskõlas varem näidatuga selles osas D, Uja V kõik korreleerusid sõltumatult aktiivsusega caudate tuumas (teiste piirkondade hulgas). See toetab hierarhilist integreeritud vaadet optsioonide hindamisele, kus väärtuse alakomponendid kodeeritakse eraldatult ja ühendatakse seejärel üldise väärtuse saamiseks, mida kasutatakse valiku suunamiseks.

Kriitilises fMRI analüüsis keskenduti optilise väärtuse hindamise peamistele käitumuslikele erinevustele l-dopa all võrreldes platseebo tingimustega. Kui võrrelda närvitegevust U, Dja V, leiti mõlema puhul olulisi erinevusi D ja V, käitumuslikule tulemusele vastav leid. Täpsemalt täheldasime suurenenud aktiivsust diskonteerimisteguriga seotud piirkondades D l-dopa all võrreldes platseebo tingimustega (Joon. 3a ja täiendavad tulemusedKättesaadav aadressil www.jneurosci.org as täiendav materjal) ja haloperidooli toime puudub (see tähendab, et platseebo ja haloperidooli seisundi regressioonikoefitsiendid ei erinenud oluliselt). Nendeks piirkondadeks olid striaatum, insula, subgenaalne tsingulaat ja külgmised orbitofrontaalsed korteksid. Need tulemused näitavad, et nende piirkondade aktiivsuse iseloomulik langus, kuna premeerimised muutuvad ajaliselt lähemaks (või suurenevad, kui nad ajaliselt lähenevad) (McClure et al., 2004; Tanaka jt, 2004; Kable ja Glimcher, 2007; Pine jt, 2009) (Vaata ka täiendavad tulemused platseebo jaoks, saadaval aadressil www.jneurosci.org as täiendav materjal) on l-dopa-s platseebotingimustega võrreldes rohkem tähistatud viisil, mis on paralleelne käitumisjälgedega, kus l-dopa kasutas diskontomäära suurendamise teel varasemate preemiate eelistamist, muutes seeläbi varasemate preemiate hilisemate preemiate suhtes atraktiivsemaks. Pealegi, nii nagu ka hinnangulistes summades ei olnud olulisi erinevusi r parameetri osas nendes uuringutes ei täheldatud olulist erinevust U aktiivsus l-dopa ja platseebo uuringute vahel, mis näitab, et l-dopa ei mõjutanud tasu utiliidi kodeeringut.

Joonis 3 

Erinevused l-dopa ja platseebo tingimuste närvi aktiivsuses vastusena subjektiivsele väärtusele ja diskonteerimistegurile (statistilised parameetrilised kaardid ja parameetrite hinnangud). a, Piirkonnad, mis korreleerusid allahindlusteguriga (D) (st premeerige lähedust) ...

Varasemad uuringud (Kable ja Glimcher, 2007; Pine jt, 2009), aga ka ainult platseeborühma analüüs, mõjutavad striataalsed piirkonnad muu hulgas ka diskonteeritud utiliidi kodeerimist (V). Kui võrrelda piirkondi, mis korreleeruvad V, täheldati l-dopa aktiivsuse vähenemist kaudaadi, insula ja külgmise madalama esiosa piirkonnas, võrreldes platseebo tingimustega (Joon. 3b ja täiendavad tulemusedKättesaadav aadressil www.jneurosci.org as täiendav materjal). See tulemus näitab, et l-dopa tekitas teatud ulatuse ja viivituse eest subjektiivset väärtust (diskonteeritud kasulikkust) kodeerivates piirkondades vähenenud aktiivsuse. See vähenemine oli seotud täiustatud ajalise diskonteerimisega ja tõi kaasa platseeboga võrreldes väiksemate - varasemate (impulsiivsete) võimaluste valiku suurenemise.

Kuna fMRI andmetes kasutati sama kanooniliste parameetrite komplekti (kõigis tingimustes, kontrollides nullhüpoteesi, et need on kõik ühesugused), vastavad need leiud käitumisnäitajatele, mille kohaselt diskontomäära suurendamine l-dopa all viib D, mille tulemuseks on vastava vähenemine V ja seega suurenenud suhteline eelistus varasemale autasustamisele. Pange tähele, et kui ainuüksi dopamiini kodeeritud diskonteeritud kasutegur, siis ennustatakse vastupidist tulemust, suurema aktiivsusega l-dopa tingimustes.

Käitumistulemuste kontrollimine (Tabel 1, Joon. 2) näitas, et l-dopa järgse impulsiivsuse suurenemist väljendati mõnedel katsealustel suuremal määral kui teistel. Selle põhjal viisime varasemate kontrastide kovariatsioonianalüüsi, arvutades platseebo- ja l-dopa-uuringutes varasemate võimaluste arvu erinevuse skoori. Mida suurem on see mõõdik, seda suurem on l-dopa põhjustatud impulsiivsuse (diskontomäära) kasv. Regresseerides seda kogust kovariaadina kontrasti võrdluses D l-dopa miinus platseebotingimused (Joon. 3a), leidsime olulise korrelatsiooni aktiivsusega amügdalas (kahepoolselt) (Joon. 4). Kuna katsealuste valikuvõimaluste erinevust võis osaliselt mõjutada asjaolu, et katsealused määrati ühte kahest võimalikust valikukomplektist, ja võimu suurendamiseks (suutma kaasata rohkem katsealuseid) kordasime seda analüüsi, seekord kasutades hinnangulise erinevuse K väärtused platseebo ja l-dopa uuringutes. Selle analüüsi tulemus (vt täiendavad tulemusedKättesaadav aadressil www.jneurosci.org as täiendav materjal) näitas taas tugevat positiivset korrelatsiooni amügdala aktiivsuse ja vereplasma suurenemise taseme vahel K platseebo ja l-dopa uuringutes. Need tulemused viitavad sellele, et indiviidi vastuvõtlikkust impulsivusele l-dopa mõjul moduleerib amygdala reageerimise aste tasu ajalisele lähedusele.

Joonis 4 

L-dopa järgse impulsiivsuse suurenemise subjektiividevaheline varieeruvus. a, Statistiline parameetriline kaart, kus on näidatud alad, mis väljendavad üldist tundlikkust diskonteerimisteguri suhtes (l-dopa miinus platseebotingimused) ja mis on varieerunud koos astmega, milleni ...

Arutelu

Olemasolevad dopamiini teooriad keskenduvad selle rollile premeerimisõppes, kus arvatakse, et dopamiin vahendab ennustusvea signaali, mida kasutatakse olekute ja toimingute väärtuste värskendamiseks, mis võimaldavad vastavalt ennustada ja kontrollida otsustamise ajal. Neid mudeleid on kasutatud kogemuste põhjal (st õppimise kaudu), kuidas ebanormaalne dopamiini töötlemine võib põhjustada impulsiivset ja sõltuvust tekitavat käitumist (Redish, 2004; Frank jt, 2007; Dagher ja Robbins, 2009). Siin uuriti selgesõnaliselt impulsiivsuse eristatavat aspekti, tuginedes hüvede ajastamise ja nende kasulikkuse suhtele, sõltumata tagasisidest ja õppimisest. Ajavahemikevahelise valiku korral peavad otsustajad valima erineva ulatuse ja viivitusega hüvede vahel. See saavutatakse tulevaste kommunaalkulude väärtuse diskonteerimisega (vastavalt nende viivitusele), et võrrelda nende nüüdisväärtusi. Selle raames võib dopamiin potentsiaalselt suurendada impulsiivset valikut kahel erineval viisil (Pine jt, 2009) järgmiselt: kasumi väheneva kasulikkuse vähenemise määra tõttu (mis vähendaks suurema suurusjärgu subjektiivset hetkeväärtust väiksema suurusjärgu hüvitiste suhtes) või tulevaste hüvede täiustatud ajalise diskonteerimise tulemusel. Meie tulemused näitavad, et dopamiin mõjutab diskontomäära valikuliselt, ilma et see mõjutaks märkimisväärselt kasulikkuse funktsiooni. Pealegi toetasid neid käitumisnäitajaid sõltumatult fMRI andmed, kuna l-dopa tekitatud peamine erinevus oli närvivastuste moduleerimine piirkondades, mis on seotud hüvitiste diskonteerimisega, ja sellest tulenevalt nende üldine subjektiivne väärtus ilma mingite mõjudeta hüvede tegelik kasulikkus. Kokkuvõtlikult annab see uuring tõendusmaterjali, et dopamiin kontrollib, kuidas autasustamise aeg arvestatakse selle lõpliku väärtuse kujundamisel. See viitab uudsele mehhanismile, mille kaudu dopamiin kontrollib inimese valikut ja vastavalt omadustele nagu impulsiivsus.

Meie tulemused lisavad kaalu ettepanekule, et impulsiivsus ei ole ühtne konstruktsioon ja peale selle saab impulsivsuse erinevaid alatüüpe eraldada farmakoloogiliselt ja neurobioloogiliselt (Evenden, 1999; Ho jt, 1999; Winstanley jt, 2004a; Dalley et al., 2008). Dopamiini mõju oli jälgitav ainult impulsiivse valiku korral, mõõdetuna valiku tulemuse / eelistuse järgi, kuid see ei mõjutanud otsustamist - „hobu oma hobust“ (Frank jt, 2007) - see juhtub siis, kui optsioone hinnatakse tähelepanelikult, põhjustades otsuste konflikti (Botvinick, 2007; Pochon jt, 2008) seotud ka refleksiooni või ettevalmistuse impulsiivsusega (Evenden, 1999; Clark et al., 2006).

Ükski inimuuring pole veel näidanud dopamiini kalduvust ajalise impulsiivsuse suurendamiseks. Varasemad näriliste manipulatsioonid dopamiiniga on näidanud intertemporaalse valiku osas ebajärjekindlat mõju. Mõned neist näitavad, et dopamiini suurendamine viib impulsiivse valiku vähenemiseni või et dopamiini nõrgenemine suurendab (Richards jt, 1999; Cardinal et al., 2000; Wade et al., 2000; Isles jt, 2003; Winstanley et al., 2003; van Gaalen jt, 2006; Bizot jt, 2007; Floresco et al., 2008), samas kui teised näitavad vastupidist, doosist sõltuvat mõju või mitte mingit mõju (Logue jt, 1992; Charrier ja Thiébot, 1996; Evenden ja Ryan, 1996; Richards jt, 1999; Cardinal et al., 2000; Isles jt, 2003; Helms jt, 2006; Bizot jt, 2007; Floresco et al., 2008). Nendele erinevustele võivad kaasa aidata mitmed tegurid, nimelt see, kas manipuleerimine toimub enne õppimist või pärast õppimist, kas viivituse ajal on näpunäide, presünaptiline versus postsünaptiline toime, kasutatud paradigma, kasutatud ravim / retseptori sihtmärk, serotoniini kaasamine ja eriti ravimite annused. Intertemporaalse valiku uuringud inimestel on täheldanud enesekontrolli suurenemist (de Wit jt, 2002) või puudub mõju (Acheson ja de Wit, 2008; Hamidovic et al., 2008) dopamiini funktsiooni tugevdamisel. Enamikku neist uuringutest teeb keeruliseks monoaminergiliste stimulantide, näiteks amfetamiini või metüülfenidaadi, kasutamine, mis arvatakse sageli vähendavat impulsiivsust. Neid uuringuid võib segada serotoniini samaaegse vabanemisega (Kuczenski ja Segal, 1997), mis on seotud ka intertemporaalse valiku moduleerimisega. Täpsemalt, on tõestatud, et serotoniini funktsiooni tugevdamine võib vähendada impulssentsust intertemporaalse valiku korral või vastupidi (Wogar jt, 1993; Richards ja Seiden, 1995; Poulos jt, 1996; Ho jt, 1999; Mobini jt, 2000) ja et serotonergiliste neuronite hävitamine võib blokeerida amfetamiini (Winstanley et al., 2003). Lisaks arvatakse, et amfetamiini mõõdukad annused vähendavad ulatuslike tõendite põhjal dopamiini neurotransmissiooni presünaptiliste toimete kaudu, mis võib selgitada selle annusest sõltuvat toimet paljudes varasemates uuringutes, aga ka selle terapeutilist efektiivsust (mõõdukates annustes) oletatavalt hüperdopaminergiline ADHD (Seeman ja Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto jt, 2001; de Wit jt, 2002). l-Dopat ei ole varem kasutatud impulsiivse valiku mõjutamiseks ning see pakub ehk dopamiini rolli kohta kaalukamaid ja otsesemaid tõendeid. Ehkki l-dopa võib põhjustada noradrenaliini tõusu ja selle täpset toimeviisi pole hästi teada, ei arvata, et noradrenaliin mängib intertemporaalse valiku reguleerimisel suurt rolli (van Gaalen jt, 2006). Lisaks on võimalik, et l-dopa võis põhjustada subjektiivseid mõjusid, mida siin kasutatud subjektiivsed skaalad ei suutnud esile tõsta.

Eeldatava dopaminergilise antagonisti haloperidooli manustamisel ei peeta meie suutmatust leida vastavat impulsiivsuse vähenemist võrreldes platseeboga tõenäoliselt arvukalt tegureid. Nende hulka kuuluvad haloperidooli mittespetsiifilised ja laialt levinud farmakoloogilised toimed või annused - mõned uuringud näitavad, et haloperidool võib paradoksaalselt suurendada dopamiini väikestes annustes, kuna presünaptiline toime D2 autoretseptorile (Frank ja O'Reilly, 2006). Lisaks võisid uimasti põhjustatud subjektiivsed mõjud, sealhulgas erksuse vähenemine, muuta andmed lärmakamaks. Edasistes uuringutes tuleks kasutada spetsiifilisemaid dopamiini antagoniste, et hinnata, kas dopamiini funktsiooni vähenemine võib vähendada inimeste impulsiivsust.

Dopamiinil on teadaolevalt domineeriv mõju primitiivsele tasustamiskäitumisele nagu lähenemine ja tarbimine (Parkinson et al., 2002). Sellised mõjud on kooskõlas laiaulatusliku rolliga stiimulite kujundamisel (Berridge, 2007; Robinson ja Berridge, 2008) ja neid on iseenesest õppimise osas keerulisem arvestada. Tingimusteta ja konditsioneeritud vastuste vahendamine dopamiini poolt on seotud Pavlovi impulsiivsuse kontseptsiooniga, kus primaarsete kaasasündinud väärtustega seotud vastused moodustavad lihtsa, evolutsiooniliselt täpsustatud toimingute, mis toimivad muude kontrollimehhanismide, näiteks harjumuse, kõrval ja vahel nendega konkureerides. põhinev ja eesmärgile suunatud tegevus (Dayan et al., 2006; Seymour jt, 2009). Oluline on see, et need „Pavlovi väärtused ja toimingud“ sõltuvad iseloomulikult hüvede ruumilisest ja ajalisest lähedusest ning pakuvad sellisena ühte võimalikku mehhanismi, mille kaudu dopamiin saaks kontrollida ajalise diskonteerimise näilist määra. Kui selline protsess hõlmab selle ülesande puhul dopamiini põhjustatud impulsiivsust, siis võiks arvata, et see kaasasündinud (Pavlovi) reageerimissüsteem töötab palju laiemas kontekstis, kui praegu hinnatakse, kuna selle ülesande hüved on sekundaarsed hüved, mis toimuvad vähemalt 1 nädal. See seletus on vastuolus ideega valikulise dopaminergilise täiustamise süsteemist (põhineb limbilistel aladel), mis väärtustab ainult lühiajalist kasu (McClure et al., 2004). Sellist duellide süsteemi kontot oleks raske varasemate uuringutega ühitada (Kable ja Glimcher, 2007; Pine jt, 2009), mis viitavad sellele, et limbilised piirkonnad hindavad hüvesid viivituste korral.

Selline konto tekitab olulisi küsimusi amügdala-sõltuva vastuvõtlikkuse kohta dopamiini põhjustatud impulsiivsusele, mida me oma andmetes täheldasime. Siin on amügdala aktiivsus vastusena D varieerunud astmega, mil käitumine muutus l-dopa järgimisel impulsiivsemaks. Pavloviani instrumentaalses ülekandes (PIT) - nähtus, mis sõltub ühendusest amügdala ja striatumi vahel (Cardinal et al., 2002; Seymour ja Dolan, 2008) ja mille ekspressiooni moduleerib teadaolevalt dopamiin (Dickinson et al., 2000; Lex ja Hauber, 2008), isuäratavad Pavlovi väärtused reageerivad premeerimisele. Nimelt korreleerub individuaalne vastuvõtlikkus selle mõju suhtes amygdala aktiivsusega (Talmi jt, 2008), mis viitab sellele, et amügdala võib mõjutada seda, mil määral peamised tingimustega ja tingimusteta tasu väärtused mõjutavad instrumentaalset (harjumustepõhist ja eesmärgile suunatud) valikut. Kui see on tõepoolest nii, siis ennustab ta, et preemiate näpunäidete samaaegne ja sõltumatu esitamine intertemporaalse valiku ajal võib amygdala-sõltuva mehhanismi kaudu esile kutsuda tõhustatud ajalise impulsiivsuse. Märgime tõendeid selle kohta, et basolateraalsed amügdala kahjustused suurendavad näriliste valikuimpulsiivsust (Winstanley jt, 2004b), vaatlus, mis on vastupidine sellele, mida praeguste andmete põhjal eeldada võiksime. Seevastu on varem täheldatud, et amygdala aktiivsus korreleerub fMRI uuringus ajalise diskonteerimise ulatusega (Hoffman et al., 2008). Need küsimused pakuvad alust edaspidiseks uurimistööks, mille abil saab neid erinevaid prognoose inimestel süstemaatiliselt testida.

Lõpuks räägivad need tulemused laiemas kliinilises kontekstis ja pakuvad selgitust, miks dopamiini düsregulatsiooni sündroomi, sõltuvuse ja ADHD korral täheldatakse impulsiivse ja riskantse käitumise suurenemist, mis kõik on seotud hüperdopaminergiliste seisunditega, mis on põhjustatud striaatiaalse dopamiini üleujutusest või sensibiliseerimine (Solanto, 1998, 2002; Seeman ja Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson ja Berridge, 2008; Dagher ja Robbins, 2009; O'Sullivan jt, 2009). Selle väitekirja toetuseks Voon et al. (2009) leidis, et impulss-kontrollihäiretega PD-ga patsientidel oli dopamiiniravimite staatus seotud ajalise allahindluse suurenenud määraga. Kokkuvõtteks võib öelda, et siin esitatud tulemused näitavad dopamiini võimet suurendada inimeste impulsiivsust ja pakuvad uudset ülevaadet selle rollist impulsiivse valiku moduleerimisel ajalise allahindluse kontekstis. Need leiud viitavad sellele, et inimesed võivad olla vastuvõtlikud ajutise suurenenud impulsiivsuse perioodidele, kui dopamiini aktiivsust suurendavad tegurid, näiteks hüvede sensoorsed omadused, on otsuste tegemisel olemas.

Lisamaterjal

lisainfo

Vajuta siia.(300K, pdf)

Tunnustused

Seda tööd rahastas RJD-le suunatud Wellcome Trust programmi toetus ja AP-d toetas Medical Research Councili tudeng. Täname K. Fristoni, J. Roiseri ja V. Curranit abi kavandamisel ja analüüsimisel ning mõistlike arutelude eest.

viited

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion parandab tähelepanu, kuid ei mõjuta tervete noorte täiskasvanute impulsiivset käitumist. Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 113 – 123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Spetsiaalne tasu: käitumisteooria impulsiivsuse ja impulsside juhtimise kohta. Psühholoogiahull. 1975; 82: 463 – 496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Arutelu dopamiini rolli üle preemias: ergutava silmapaistvuse juhtum. Psühhofarmakoloogia. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. Narkosõltuvuse käitumusliku majandusliku mõistmise poole: viivitus-diskonteerimisprotsessid. Sõltuvus. 2001; 96: 73 – 86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Narkomaania käitumis- ja neuroökonoomika: konkureerivad närvisüsteemid ja ajalised diskonteerimisprotsessid. Narkootikumide alkoholist sõltuvus. (2007) (90): S1 – S85. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Metüülfenidaat vähendab noorukite Wistari rottide impulsiivset käitumist, kuid mitte täiskasvanud Wistari, SHR ja WKY rottide korral. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2007; 193: 215 – 223. [PubMed]
  7. Võlakiri AJ, Lader MH. Analoogskaalade kasutamine subjektiivsete tunnete hindamisel. Br J Med. Psühholoog. 1974; 47: 211 – 218.
  8. Botvinicki MM. Konfliktide jälgimine ja otsuste tegemine: kahe vaatenurga ühitamine eesmise tsingulaadi funktsiooniga. Cogn Affect Behav Neurosci. 2007; 7: 356 – 366. [PubMed]
  9. Kardinal RN, Robbins TW, Everitt BJ. D-amfetamiini, kloordiasepoksiidi, alfa-flupentiksooli ja käitumuslike manipulatsioonide mõju signaalitud ja allkirjastamata viivitatud tugevdusele rottidel. Psühhofarmakoloogia. 2000; 152: 362 – 375. [PubMed]
  10. Cardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emotsioon ja motivatsioon: amygdala, ventraalse striatumi ja prefrontaalse koore roll. Neurosci Biobehav Rev. 2002: 26: 321 – 352. [PubMed]
  11. Cardinal RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Limbilised kortikostriaalse süsteemid ja viivitatud tugevdamine. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 33 – 50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Psühhotroopsete ravimite mõju rottide reageerimisele operatiivses paradigmas, mis hõlmab valikut viivitatud tugevdajate vahel. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54: 149 – 157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Peegeldusimpulsivus praegustel ja endistel ainete kasutajatel. Bioli psühhiaatria. 2006; 60: 515 – 522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Isiksus, sõltuvus, dopamiin: teadmised Parkinsoni tõvest. Neuron. 2009; 61: 502–510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Impulsiivsuse neuro-käitumuslikud mehhanismid: fronto-striaatalsüsteemid ja funktsionaalne neurokeemia. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 250 – 260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Väärkasutus ja tahte distsipliin. Neuraalne võrk. 2006; 19: 1153 – 1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Optimeeritud EPI orbitofrontaalse koore fMRI uuringute jaoks. Neuroimage. 2003; 19: 430 – 441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. D-amfetamiini äge manustamine vähendab tervete vabatahtlike impulsiivsust. Neuropsühhofarmakoloogia. 2002; 27: 813 – 825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Pavloviani ja instrumentaalse õppe lahutamine dopamiini agonistide all. Behav Neurosci. 2000; 114: 468 – 483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Impulsiivsuse sordid. Psühhofarmakoloogia. 1999; 146: 348 – 361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Rottide impulsiivse käitumise farmakoloogia: ravimite mõju ravivastuse valimisele koos tugevdamise erinevate viivitustega. Psühhofarmakoloogia. 1996; 128: 161 – 170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Pingutus- ja viivituspõhise otsustamise dopaminergiline ja glutamatergiline regulatsioon. Neuropsühhofarmakoloogia. 2008; 33: 1966 – 1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. Striataalse dopamiini funktsiooni mehhanistlik arvamus inimese tunnetuses: psühhofarmakoloogilised uuringud kabergoliini ja haloperidooliga. Neurosci käitumine. 2006; 120: 497–517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Hoidke oma hobuseid: impulsiivsus, aju sügav stimulatsioon ja ravimid parkinsonismi korral. Teadus. 2007; 318: 1309 – 1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Pramipeksooli väikeste kuni mõõdukate ägedate annuste mõju tervete vabatahtlike impulsiivsusele ja tunnetusele. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45 – 51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Tüve ja D-amfetamiini mõju puhashiirte impulsiivsusele (viivituse allahindlus). Psühhofarmakoloogia (Berl) 2006; 188: 144 – 151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. „Impulsiivse valiku” käitumise kvantitatiivse analüüsi teooria ja meetod: mõju psühhofarmakoloogiale. Psühhofarmakoloogia. 1999; 146: 362 – 372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Kortikaalne aktiveerimine viivitamatu diskonteerimise korral abstinentsete metamfetamiinist sõltuvate isikute puhul. Psühhofarmakoloogia. 2008; 201: 183 – 193. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  29. Isles AR, Humby T, Wilkinson LS. Hiirte impulsiivsuse mõõtmine uudse operatiivse viivitatud tugevdamise abil: käitumuslike manipulatsioonide ja d-amfetamiini mõjud. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2003; 170: 376 – 382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Intertemporaalse valiku ajal korreleerub subjektiivse väärtuse neuraalne korrelatsioon. Nat Neurosci. 2007; 10: 1625 – 1633. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Metüülfenidaadi mõju rakuvälisele dopamiinile, serotoniinile ja norepinefriinile: võrdlus amfetamiiniga. J Neurochem. 1997; 68: 2032 – 2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Dopamiini D1 ja D2 retseptorid tuumas omandavad tuuma ja kesta vahendavad Pavloviuse instrumentaalset ülekandmist. Õppige mem. 2008; 15: 483 – 491. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Kokaiin vähendab rottide enesekontrolli: esialgne aruanne. Psühhofarmakoloogia. 1992; 109: 245 – 247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Inimese aju atlas. Ed 2 Academic; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. Kohanemisprotseduur hilinenud tugevduse uurimiseks. Osades: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, toimetajad. Käitumise kvantitatiivsed analüüsid. V. Viivituse ja sekkunud sündmuste mõju tugevdusväärtusele. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. lk 55 – 73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Eraldi närvisüsteemid hindavad viivitamatuid ja viivitatud rahalisi hüvesid. Teadus. 2004; 306: 503 – 507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. 5-hüdroksütrüptamiini tsentraalse kahanemise mõju ajalistele valikutele: kvantitatiivne analüüs. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2000; 149: 313 – 318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Dopamiini düsregulatsiooni sündroom: ülevaade selle epidemioloogiast, mehhanismidest ja juhtimisest. Kesknärvisüsteemi ravimid. 2009; 23: 157–170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, kardinal RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Nucleus accumbens'i dopamiini ammendumine kahjustab nii isuäratava Pavlovia lähenemise käitumise omandamist kui ka toimimist: mõju mesoaccumbens dopamiini funktsioonile. Behav Brain Res. 2002: 137: 149 – 163. [PubMed]
  40. Mänd A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Inimese ajus on marginaalse kasulikkuse kodeerimine aja jooksul. J Neurosci. 2009; 29: 9575 – 9581. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Otsustuskonflikti funktsionaalne kujutamine. J Neurosci. 2008; 28: 3468 – 3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Deksfenfluramiin ja 8-OHDPAT moduleerivad impulsiivsust tasustamise viivituse paradigmas: mõju alkoholi tarvitamisele. Behav Pharmacol. 1996; 7: 395 – 399. [PubMed]
  43. Punakas AD. Sõltuvus kui arvutusprotsess on läinud valesti. Teadus. 2004; 306: 1944 – 1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Serotoniini vähenemine suurendab rottide impulsiivset käitumist. Soc Neurosci Abstr. 1995; 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Metamfetamiini mõjud korrigeeriva koguse protseduurile, rottide impulsiivse käitumise mudel. Psühhofarmakoloogia. 1999; 146: 432 – 439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. Sõltuvuse ergutav sensibiliseerimise teooria: mõned praegused probleemid. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008: 363: 3137 – 3146. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  47. Sagvolden T, seersant JA. Tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häired - aju talitlushäiretest käitumiseni. Behav Brain Res. 1998; 94: 1 – 10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Üliaktiivsusevastased ravimid: metüülfenidaat ja amfetamiin. Mol psühhiaatria. 1998; 3: 386 – 396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Metüülfenidaat tõstab puhkeolekus sisalduvat dopamiini, mis alandab dopamiini impulsist tingitud vallandumist: hüpotees. Behav Brain Res. 2002; 130: 79 – 83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Emotsioonid, otsuste tegemine ja amügdala. Neuron. 2008; 58: 662 – 671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Altruistlik õppimine. Esiosa Neurosci. 2009; 3: 23. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  52. Solanto MV. Tähelepanupuudulikkusega hüperaktiivsuse häirete stimuleerivate ravimite neuropsühhofarmakoloogilised mehhanismid: ülevaade ja integratsioon Behav Brain Res. 1998; 94: 127 – 152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Dopamiini düsfunktsioon AD / HD-s: kliinilise ja põhilise neuroteadusuuringu integreerimine. Behav Brain Res. 2002; 130: 65 – 71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. Viivituse vältimise ja reageerimise pärssimise ökoloogiline paikapidavus impulsivuse mõõtmetena AD / HD-s: täiendus NIMH AD / HD multimodaalse ravi uuring. J ebanormaalne lastepsühholoog. 2001; 29: 215 – 228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Inimese aju kaasplaaniline stereotaksiline atlas. Thieme Publishing Group; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Inimese Pavlovi-instrumentaalülekanne. J Neurosci. 2008; 28: 360 – 368. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Otsese ja tulevase hüvitise ennustamine värbab diferentseeritult kortikaalse-basaalganglioni silmuseid. Nat Neurosci. 2004; 7: 887 – 893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Dopaminergilise neurotransmissiooni kriitiline kaasamine impulsiivsete otsuste tegemisse. Bioli psühhiaatria. 2006; 60: 66 – 73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Impulsiivne valik ja reageerimine dopamiini agonistidega seotud impulsside kontrollkäitumises. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2009; 207: 645 – 659. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Dopamiinergiliste ravimite toime hilinenud premeerimisele, mis on rottide impulsiivse käitumise mõõt. Psühhofarmakoloogia. 2000; 150: 90 – 101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. 5-HT globaalne kahanemine nõrgendab amfetamiini võimet vähendada impulssvalikut rottidel viivitus-diskonteerimisega. Psühhofarmakoloogia. 2003; 170: 320 – 331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Murendav impulsiivsus: 5-HT tsentraalse kahanemise kontrastsed mõjud impulsiivse käitumise erinevatele mõõtmetele. Neuropsühhofarmakoloogia. 2004a; 29: 1331 – 1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Cardinal RN, Robbins TW. Basolateraalse amügdala ja orbitofrontaalse koore vastandlikud rollid impulsiivsel valikul. J Neurosci. 2004b; 24: 4718 – 4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. ADHDga seotud impulsiivsuse käitumismudelid: translatsioon kliiniliste ja prekliiniliste uuringute vahel. Clin Psychol Rev. 2006; 26: 379 – 395. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Tõusvate 5-hüdroksütrüptaminergiliste radade kahjustuste mõju hilinenud tugevdajate vahelisele valikule. Psühhofarmakoloogia. 1993; 113: 239 – 243. [PubMed]