Fronto-striaalne düsregulatsioon narkomaania ja patoloogilise hasartmängu puhul: järjepidevad vastuolud? (2013)

Mine:

Abstraktne

1. Sissejuhatus

Narkomaania praeguseid kontseptsioone käsitlevad suuresti motiveeritud käitumise neurobioloogilised alused, keskendudes peamiselt söögiisu töötlemisele. Söögiisu töötlemise muutuste iseloomustamiseks, mis kas soodustavad sõltuvusseisundit või kirjeldavad üleminekut narkomaaniasse, on esitatud mitu psühholoogilist teooriat. Näiteks premeerida puudust hüpotees (Blum jt, 2012; Tulevad ja Blum, 2000) teeb ettepaneku, et iseloomuomadustega seotud tundmatus looduses esineva tugevnemise suhtes eeldaks inimesel kompenseerimise vahendit uimastite tarvitamisel. Ergutav silmapaistvus or sensibiliseerimine kontod (Robinson ja Berridge, 1993, 2008) teevad ettepaneku, et aju reageerimine kuritarvitatavatele ravimitele võimendub korduval kasutamisel, nii et narkootikumide otsimine domineerib eesmärgipärases käitumises tervisliku tasustatud käitumise asemel. Viimase kümne aasta jooksul on sõltuvate populatsioonide funktsionaalsest MRI (fMRI) uuringust saanud nende kontode vaheline vahekohtumenetlus, sest aju tasustamise süsteeme saab tõhusalt analüüsida paljude populaarsete aktiveerimissondidega, näiteks Knutsoni rahapoliitilise viivitusega (MIDT) ) (Knutson et al., 2001). Ühes mõttes näitavad need katsed märkimisväärset järjepidevust, kuna nad lokaliseerivad usaldusväärselt düsregulatsiooni sõltuvusel dopamiini poolt innerveeritud piirkondadest prefrontaalse koore (mPFC) striaatumis ja mediaalses sektoris. Siiski suund mõju on silmatorkavalt ebajärjekindel, kusjuures mitmed kvaliteetsed katsed näitavad kumbagi hüpoglükeemia-aktiivsus või Hyper- sama premeerimispiirkonna aktiivsus (Hommer jt, 2011). Käesoleva artikli esimene eesmärk on kaaluda nende katsete mõnda disainifunktsiooni, mis võib kindlaks teha täheldatud mõju suuna.

Teine eesmärk on kaaluda DSM5-is äratuntavat sõltuvushäirete laiemat kategooriat, mis on spetsiaalselt välja pakutud patoloogiliste hasartmängude (ümbernimetatud häirete tekitatavate hasartmängude) lisamiseks prototüüpse vormi hulka. käitumuslik sõltuvus. Esimesed patoloogiliste hasartmängude neuroloogilised uuringud avaldati 2000-i keskel (Potenza jt, 2003a, 2003b; Reuter jt, 2005) ja viimase aasta jooksul on see väli küpsenud väidetavalt nelja seni tugevaima fMRI uuringu (Balodis jt, 2012a; Miedl jt, 2012; Sescousse jt, 2010; van Holst jt, 2012b). Nagu uimastisõltuvuse uuringute puhul, on ka need patoloogilise hasartmängude teemad eraldanud striatumi ja mPFC piirkonnad, mis asuvad selle häiritud võrgu tuumikus, kuid jällegi on mõjude suund neljas uuringus ebaühtlane. Nende leidude kaalumisel toome välja patoloogilise hasartmängude tunnused, mis meie arvates muudavad selle sõltuvusalade jaoks väärtuslikuks eksperimentaalseks mudeliks, ning ka selle haiguse poolt pakutav võimendus uimastisõltuvuse tugevdamise töötlemise düsregulatsiooni olemuse lahendamiseks .

2. Narkomaania psühholoogilised teooriad

Motivatsiooniahelad seostati sõltuvusega algselt tähelepanekuga, et kuritarvitused suurendavad dopamiini ülekannet nendes ringlustesTark, 2004). Nende teooriate põhirõhk on olnud käitumuslikku lähenemist reguleerival söögiisu töötlemisel ja nende lähenemisviisiga käitumiste pärssival kontrollil (Bechara, 2005; Goldstein ja Volkow, 2002; Jentsch ja Taylor, 1999). Selle raames võib sõltuvus olla seotud kas lähenemiskäitumise suurenemisega uimastitega seotud stiimulitele või inhibeeriva kontrolli vähenemisega. Ehkki tänapäevased kontseptuaalsused tunnistavad mõlemat protsessi, erinevad alternatiivkontod kaalu järgi, mida nad neile võimaldavad. Lisaks rõhutavad kontod diferentseeritult haavatavustegureid, mis iseloomustavad (esmakordset) sõltuvuse kalduvust, või üleminekuprotsesse juhuslikust tarbimisest täiemahuliseks sõltuvuseks. Kriitiliselt võib öelda, et allpool kirjeldatud teooriad pakuvad erinevaid prognoose selle kohta, kas sõltuvuses olevatel inimestel ilmneb suurenenud, normaalne või vähenenud närvireaktsioon kas sõltuvusest tingitud stiimulitele või ravimitest mittesõltuvatele söögiisu märkidele. Sellised ennustused on fMRI abil testimiseks väga sobivad.

Preemia puudulikkuse hüpotees ennustab, et vastuvõtlikkus sõltuvusele tuleneb tundlikust või ebaefektiivsest dopaminergilisest süsteemist (Tulevad ja Blum, 2000). Selles seisundis annavad looduslikud hüved ainult nõrgenenud vastuse, nii et rahuldust pakkuv stiimul ei vii dopaminergilist süsteemi aju „kaskaadi” käivitamiseks vajaliku künniseni (Blum et al., 2012) ja normaalsed kogemused ei mõjuta motiveeritud käitumist piisavalt. Selle tulemusel otsiks inimene dopamiini vabanemise juhtimiseks ja premeerimiskaskaadi aktiveerimiseks tugevamaid kogemusi - sealhulgas, kuid mitte ainult, narkootikumide tarvitamist. Tasu puuduse hüpotees pärines geneetilistest andmetest, mis näitasid, et dopamiini D2 retseptori geeni variant (Taq1A DRD2) oli alkoholisõltuvusega patsientide seas rohkem levinud (Blum jt, 1990; Noble jt, 1991) ja oli seotud hüpodopaminergilise seisundiga. See genotüüp seoti hiljem teiste sõltuvushäiretega, sealhulgas patoloogiliste hasartmängudega (Comings jt, 1996, 2001). Kriitiline hüpodopaminergiline seisund võib ilmneda ka keskkonnateede kaudu, näiteks pikaajaline kokkupuude stressiga (Blum jt, 2012; Madrid jt, 2001). Inimestel on positronemissioontomograafia (PET) uuringud näidanud, et metüülfenidaadi esile kutsutud dopaminergiline vabanemine on sõltuvuses inimestel väiksem kui kontrollrühmadel (Martinez jt, 2007; Volkow jt, 1997). Ehkki need tulemused viitavad hüpodopaminergilisele seisundile sõltuvusajus, ei saa põhjuslikkust kindlaks teha. Hüpo-dopaminergiline seisund võib olla eelhaige haavatavus või olla kroonilise uimastitarbimise tagajärg.

Kontrastne mudel, stimuleeriv tähelepanu, keskendub ka lähenemiskäitumise dopaminergilisele signaalimisele (Robinson ja Berridge, 1993, 2001, 2008), kuid ennustab, et sõltuvusse sattunud aju on hüperdopaminergilises seisundis. Dopamiini süsteemi eksogeenne stimulatsioon põhjustab teadaolevalt dopamiinergilise aktiivsuse suurenemist, mis on vastupidine reageerimisele looduslikule hüppele kohanemisvõimega (Di Chiara, 1999). Korduva manustamise korral muutub dopaminergiline reaktsioon ülitundlikuks (Robinson ja Becker, 1986). Lisaks sellele viib ravimi korduv sidumine (mis kutsub esile suure dopamiinergilise reaktsiooni) koos sellega seotud keskkonnastiimulitega (nt ravimivarustus), mis tingib, et need stiimulid omandavad suurema tähelepanu ja haaravad tähelepanu lisaks loomulikult rahuldust pakkuvatele stiimulitele (Robinson ja Berridge, 1993). Erinevalt preemia puudulikkuse hüpoteesist ei ole loomulike hüvede töötlemisel vaja eeldada morbiidset ebanormaalsust, kuna sõltuvus areneb eksogeenselt juhitud dopamiini vabanemise tagajärjel. Loommudelid on sellele mudelile palju tuge andnud (nt Di Ciano, 2008; Harmer ja Phillips, 1998; Taylor ja Horger, 1999); näiteks rottidel, kes olid eelnevalt kokku puutunud kokaiiniga, ilmnes hõlbustatud õppimine, kui seostati uut stiimulit konditsioneeritud tugevdajaga, mis oli varem kokaiiniga seotud (Di Ciano, 2008). Inimeste otsesed tõendid on siiski vähem veenvad. Näiteks näitavad PET-uuringud a vähendamine sõltuvusse sattunud isikute striataalsetes dopamiini retseptorites (Martinez jt, 2004; Volkow jt, 1990), mis tähendab a hüpoglükeemia-tundlik dopamiini süsteem. Robinson ja Berridge (2008) võib eeldada, et sensibiliseerimist võib väljendada ainult teatud psühholoogilistes olukordades, näiteks tavapärase uimastitarbimise keskkonnas, mitte uudses keskkonnas, näiteks ajuskanneris, mis muudab hüpoteesi funktsionaalse neuropildiga raskesti kontrollitavaks.

Kolmas mudeli klass rõhutab ravimite võtmise ülalt alla suunatud pärssiva kontrolli puudulikkust, mille käigus toimub neuroanatoomilise fookuse nihkumine striaatumist PFC-le (Bechara, 2005). Impulsiivsuse ja nende neuropsühholoogilise vastuse tunnusjoonte tõus, nõrk inhibeeriv kontroll võib eeldada nii uimastite esmast katsetamist kui ka üleminekuid kuritarvitamisele ja sõltuvusele (Verdejo-García et al., 2008). Samamoodi on tehtud ettepanek, et noorukiea võib kujutada kriitilist küpsemisperioodi, mille jooksul iseloomuomaduste suurenenud impulsiivsus jätab indiviidi sõltuvuse arengule haavatavaks (Chambers et al., 2003). Impulsiivsuse hüpotees ei anna ravimitega seotud tugevnemisele erilist kaalu ja seega võiks sarnaseid muutusi oodata ka sõltuvuses looduslike hüvede töötlemisel. Lisaks sellele, rõhutades reageerimise ülalt alla kontrolli, saab impulsiivsuse hüpotees hõlpsasti arvestada võimalusega, et sõltuvust võib seostada vähenenud tundlikkusega aversiivne tagajärjed söögiisu muutmise asemel või lisaks sellele. On näidatud, et mPFC on loommudelites eduka inhibeerimise säilitamiseks kriitiline, kuna selle piirkonna kahjustused põhjustavad suurenenud impulsiivsust (Gill jt, 2010). Tervetel osalejatel läbi viidud struktuurses MRT uuringus inimestel täheldati, et mPFC maht inimeses oli korrelatsioonis impulsiivsuse mõõtmetega (Cho jt, 2012). Sõltuvuse halvenenud ravivastuse pärssimise ja soolestiku omistamise (I-RISA) mudel (Goldstein ja Volkow, 2002; Goldstein jt, 2009) töötati välja selleks, et integreerida uimastitega seotud näpunäidete suurenenud silmatorkavus korduva uimastitarbimise tagajärjel (vastavalt ergutava ülimuslikkuse mudelile) ning morbiidsuseelsed puudused impulsivuses ja ülalt alla juhtimises, mis jätavad inimese sõltuvusse vastuvõtlikuks .

Kolm mudelirühma teevad diferentsiaalse prognoosi sõltuvuse neuraalse aluse kohta ning täpsemalt sõltuvusrühmade premeerimisega seotud aktiivsuse suurenemise või vähenemise kohta võrreldes kontrollidega. Subkortikaalse dopaminergilise aktiivsuse osas pakub hüvitise puudumise hüpotees välja a vähendamine tasuga seotud töötlemisel, mis mõjutaks sarnaselt nii uimastitega seotud kui ka uimastitega mitteseotud söögiisu. Stimuleeriva silmapaistvuse ja impulsiivsuse hüpoteesid ennustavad, et subkortikaalne dopaminergiline vastus ravimiga seotud stiimulitele on kasvanud; need kaks kontot erinevad siiski oma prognoosides reageerimise kohta uimastitega mitteseotud söögiisu stimuleerivatele teguritele: stimuleeriv silmapaistvus on selliste stiimulite osas tõhusalt agnostiline, impulsivsuse hüpotees aga ennustab subkortikaalse hüvitusvõrgu üldist ülitundlikkust. Lisaks sisaldab impulsiivsuse hüpotees olulist rolli mPFC funktsioonis, mida tuleks vähendada ja seostada puuduliku pärssiva kontrolliga. Impulsiivsuse hüpotees mahutab kõige paremini ka muutused närvide vastuses aversiivsete sündmuste korral.

Kuigi mitmed neist ennustustest on intuitiivselt vastandlikud, tuleb meeles pidada, et sõltuvus on dünaamiline häire, millel on selgelt eristuvad ajalised staadiumid. Erinevad mudelid võivad eelistatult selgitada haavatavat seisundit ja kalduvust uimastite alustamisele (hüvitise puudus) või üleminekut sundravimite võtmisele (ergutav silmapaistvus). Kui sõltuvus on ilmnenud, on olemas veel üks tsükliline muster, alates liigsest / joobeseisundist kuni võõrutuseni ja negatiivse mõjutamiseni, kuni tähelepanu ja ootuse tekkeni (Koob ja Le Moal, 1997). Need etapid mõjutavad motivatsioonisüsteeme tõenäoliselt erinevalt; samal ajal kui joobeseisundi ajal esinevat kõrget taset iseloomustab striataalse dopamiini suurenenud ülekanne (Volkow jt, 1996) ja ärajätmine on seotud samade radade hüpoaktiivsusega (Martinez jt, 2004, 2005; Volkow jt, 1997). Seetõttu võib kliinilisel heterogeensusel ja testimise ajastus võrreldes viimase ravimitarbimisega avaldada palgaga seotud ülesannetele selget mõju. Mõned hiljutised hübriidmudelid on hakanud integreerima mõisteid sõltuvuse eri etappidesse (Blum jt, 2012; Leyton, 2007). Stimuleeriva positiivsuse hüpoteesis tunnistatakse, et täidesaatva funktsiooni nõrgad valupunktid võivad selgitada, miks ainult sõltuvusravimitega kokkupuutuvate inimeste alamrühm arendab sõltuvust (Robinson ja Berridge, 2008). Kahefaktoriline dopamiini mudel Leyton (2007) teeb ettepaneku, et motivatsiooniringlus oleks sõltuvusest põhjustatud näpunäidete korral hüperaktiivne, kuid see võib aja jooksul põhjustada uimastitega mitteseotud isuäratavate näpunäidete devalveerimist, nii et looduslike hüvede neuraalne töötlemine võib olla eelseisvas seisundis puutumatu, kuid väheneb sõltuvusgrupid.

3. FMRI kasutamine sõltuvuse neuraalse aluse uurimiseks

FMRI ajal mõõdetud vere hapnikusisaldusest sõltuv (BOLD) signaal annab ajuverevoolu muutustest tuleneva närvitegevuse kaudse markeri, mis omakorda peegeldab närvi aktiivsusest tulenevat suurenenud energiavajadust. Arvestades keskendumist dopamiini ülekandumise sõltuvuse psühholoogilistele teooriatele, on oluline mõista, et fMRI signaal on tasustamisvõrgu dopaminergilistest neuronitest mitu sammu eemaldatud, nii et järeldusi dopamiinergilise aktiivsuse muutuste kohta tuleks teha äärmise ettevaatusega.

Dopamiini rajad pärinevad dopamiinergilistest aju keskosa tuumadest, ehkki neid tuumasid on fMRI abil raske visualiseerida (Düzel jt, 2009; Limbrick-Oldfield jt, 2012) ja enamik uuringuid keskendub selle asemel piirkondadele, mis saavad sisendit dopamiinergilisest keskajust: dorsaalsest ja ventraalsest striaatumist ning prefrontaalse ajukoore mitmest sektorist. Need piirkonnad on suuremad, vähem altid füsioloogilisele mürale ja arvatakse, et BOLD-signaal korreleerub kõige paremini kohaliku välja potentsiaalidega, mis kajastavad piirkonna dendriitilisi sisendeid ja kohalike interneuronite aktiivsust (Logothetis, 2003). Kui muutusi selle “tasustamisskeemi” funktsionaalses aktiivsuses on tõlgendatud kui aluseks olevate dopamiinergiliste sisendite modulatsiooni, saab selline piirkond nagu striaatum palju sisendeid ja sisaldab peale dopamiini ka palju neuromodulaatoreid. FMRI tulemuste tõlgendamisel hüpo- või hüperaktiivsuse osas tuleb arvestada ka sellega, et fMRI ei suuda eristada erutavat ja pärssivat närvi aktiivsust ning seega võib piirkond olla pärssivuse netotõusu tagajärjel 'hüperaktiivne' tegevus.

Õnneks ei tõlgenda me fMRI tulemusi eraldatuna. Seminariline mitmeliigiline kujutiseuuring korreleeris dopamiini vabanemise PET-i mõõtmeid tasustatud ülesandega võrreldes sündmusega seotud fMRI-vastustega samade osavõtjate premeerimise ootuse ajal (Schott et al., 2008). Dopamiini vabanemine ventraalses striaatumis ennustas BOLD-i signaali muutuste ulatust nii dopaminergilises keskmises ajus kui ka ventraalses striaatumis. Ka katseloomade translatsiooniandmed aitavad õigustada kujutise tulemuste tõlgendamist; näiteks tuues esile striaumaali ja PFC funktsionaalsed alajaotused, mis asuvad fMRI ruumilise eraldusvõime piiril. See töö seostub selja striaatumiga peamiselt vastuse ja tasu ühenduste omandamisega (Balleine ja O'Doherty, 2010; Vaata ka O'Doherty et al., 2004) ja harjumuste kujunemine (Haber ja Knutson, 2010; Yin ja Knowlton, 2006) arvestades, et ventraalne striaatum on seotud tasuga seotud ootuste ja prognoosimise ning reageerimise jõuga (Balleine ja O'Doherty, 2010; O'Doherty jt, 2004; Roesch jt, 2009). Sarnased dissotsiatsioonid võivad esineda ka PFC-s, stimuleeriva stimulatsiooni mediaalse orbitofrontaalse piirkonna ja eesmise cingulaadi rostraalse osa vahel, stimuleerides väärtuste esitusviisi, erinevalt dorsaalsest eesmisest cingulaadist, mis hoiab toime-väärtuse assotsiatsioone (Rushworth jt, 2011).

4. Tasu neuraalne töötlemine narkomaania korral

Hommer jt. (2011) kuni 2010-ni avaldatud autoriteetne ja arusaadav ülevaade neuroimaging andmetest, mis käsitlevad hüvitise puudujääki ja impulsiivsuse hüpoteese. Nende järeldus on, et kuigi PET-i tõendid dopamiini D2 vähenenud kättesaadavuse ja stimulantidest põhjustatud dopamiini vabanemise kohta narkomaania korral soosivad tugevalt hüvitise puudulikkust (Fehr jt, 2008; Martinez jt, 2004; Volkow jt, 1997, 2001; Volkow jt, 2007) sisaldab arvulisem premeerimist käsitlev fMRI-alane kirjandus umbes sama suurel määral ainete kasutamise häirete korral töötlemise tasude suurenemise ja vähenemise teateid. Viimastes dokumentides on seda ebakõla mustrit jätkatud. Ühine paljudele fMRI uurimisvaldkondadele kasutatakse sõltuvuse neuraalse aluse uurimiseks mitmeid erinevaid ülesandeid. Kuid see ei saa olla täheldatud erinevuste ainus selgitus, kuna näiliselt sarnaste ülesannete puhul on täheldatud hüporeaktiivsust ja hüperreaktiivsust. Mõelge kahele hiljutisele uuringule rahalise stiimuli edasilükkamise ülesande (MIDT) kohta - see on lihtne ja standardiseeritud ülesanne, mis on välja töötatud palgaga seotud protsesside uurimiseks ventraalses striaatumis, pöörates erilist tähelepanu palkade ennetamisele. Noorukiealiste suitsetajate uuringust leiti a vähendada ventraalne striaalne vastus palga ootamise ajal, võrreldes mittesuitsetajatega, ja a negatiivne korrelatsioon suitsetamise sagedusega, vastavalt hüvitise puudulikkuse hüpoteesile (Peters et al., 2011). Tulemuste töötlemisel rühmade erinevusi ei leitud. Esimeses uuringus, kus kasutati MIDT-d kokaiinisõltuvuse osas, Jia jt. (2011) vaadeldud tõhustatud kahepoolne ventraalne ja dorsaalne - striaatalne reaktsioonivõime nii premeerimise ennetamise kui ka tulemuse osas ning see hüperreaktiivsus ennustas kehvemaid ravitulemusi (isetehtud karskus, uriinitoksikoloogia) kahekuulise järelkontrolli käigus. Isegi sama eelistatud ainega uimastitarbijatega läbi viidud uuringute puhul näib toime suund erinevates uuringutes täielikult vastupidist; näiteks alkoholisõltuvuse korral (Beck jt, 2009; Bjork jt, 2008; Wrase jt, 2007) või kanepitarbijad (Nestor jt, 2010; van Hell jt, 2010) (vt Hommer jt, 2011 nende uuringute täielik kirjeldus).

Mõned ebakõlad valdkonnas on tõenäoliselt tingitud kliinilistest või demograafilistest teguritest, mis toimivad moderaatorina, näiteks erinevustest ravimiklasside vahel (nt stimulandid vs opiaadid) (McNamara jt, 2010), sugu (Potenza et al., 2012) või ravi otsimise staatus (Stippekohl jt, 2012). Kaasamise kriteeriumid on ilmselgelt olulised; näiteks programmi sihtrühm Peters jt (2011) uuringus osalesid noorukid, kes teatasid viimase 30 päeva jooksul vähemalt ühe sigareti suitsetamisest Jia jt. (2011) sealhulgas kokaiinitarbijad, kes otsivad sõltuvuse ravi. Seega tuleb ülesande kujundamise sarnasusi kaaluda sõltuvuse staadiumi ja raskusastme oluliste erinevuste osas. Isegi sama ravimit eelistavate kasutajate uuringutes võivad kaasamiskriteeriumid olla dramaatiliselt erinevad. Näiteks alkoholisõltuvuse uuringutes Beck jt. (2009) ja Wrase jt. (2007) tõrjutud osalejad, kellel on olnud ebaseaduslikku uimastitarbimist, samas Bjork et al. (2008) hõlmas ebaseaduslikke narkomaane. Karskumise pikkus on samamoodi erinev ja teadaolevalt mõjutab see närvireaktsioone ravimiga seotud näpunäidete korral (David jt, 2007; Fryer jt, 2012).

Mitmed fMRI ülesande kujundamisel olevad muutujad võivad mõjutada ka efektide suunda. Arvestades signaali BOLD ajalisi omadusi, võib uuringu struktuur olla isegi suurema tähtsusega kui kliiniline heterogeensus ja seda eelistati kui peamist selgitust ebajärjekindlatele tulemustele, mida Hommer jt. (2011). Isegi sellise pealtnäha standardiseeritud ülesande raames nagu MIDT võib üllatuda olemasolevate peent variantide arvuga (vt Joonis 1). Mõni aruanne maksimeerib söögiisu kontrasti, kui võrrelda ainult tasustatud näpunäiteid mitte tasustatavate näpunäidetega (Peters et al., 2011), samas kui teised hõlmavad kaotustingimusi (Balodis jt, 2012a; Beck jt, 2009; Bjork jt, 2011; Jia jt, 2011; Nestor jt, 2010; Wrase jt, 2007). Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringud on selgelt kindlaks teinud striataalse reaktsiooni tundlikkuse nendele kontekstuaalsetele teguritele (Bunzeck jt, 2010; Hardin jt, 2009; Nieuwenhuis jt, 2005): näiteks nullvõitu tulemust töödeldakse erinevalt ülesannetes, kus kahju võib jääda. Algseisundi valik on otsustav tegur, kas grupierinevused kajastavad aktiivsuse ilmset suurenemist või vähenemist. Vaadates seni käsitletud MIDT-i kirjandust, on kasutatud lähteseisundiks sageli neutraalne näpunäide või tulemus (Bjork jt, 2008; Jia jt, 2011; Peters jt, 2011; Wrase jt, 2007), kuid mõned uuringud võtavad alternatiivseid lähtejooni, näiteks uuringutevahelist intervalli (Nestor jt, 2010).

 

Joonis 1

Struktuurilised erinevused sõltuvuses söögiisu töötlemise uurimiseks kasutatavate kahe tüüpilise ülesande vahel. a) Yacubian jt kohandatud arvamisülesanne. (2006) ja kasutanud van Holst jt. (2012) patoloogiliste mängurite uurimisel. Igal katsel ...

Peenem küsimus on ülesande katsestruktuuris, et eraldada uuringu erinevad psühholoogilised faasid. Tüüpilises isuäratava ülesande täitmisel võib esineda neli etappi (vt Joonis 1): motiveeriva märguande esitamine, mis loob positiivse, neutraalse või negatiivse ootuse sellele katsele, osaleja käitumuslik vastus sellele vihjele, ennetav etapp (kas viivitus või huvitavam ratta keerutamine) ja lõpuks tulemuse edastamine. Ilma nende faaside piisava ajalise eraldamiseta („närvitsemine”) on grupierinevused, mis on tuvastatud lõpptulemusena võisid seda tegelikult põhjustada varasematest faasidest veritsused, arvestades BOLD-signaali aeglast aeglustumist. Seega võivad reageerimise faasis arutelude või riskide võtmise muutused või ennetava töötlemise muutused tulemust mõjutada. Nagu katseloomadega tehtud töödest on laialt teada, nihkub dopamiinergiline signaalimine isuäratava ülesande täitmise ajal premeerimisest endast (st tulemusetapist) stiimuliteni, mis ennustavad neid hüvesid (st kii või eeldamisfaasid). Sõltuvusuuringutes kasutatavate variantide paljususe korral saab ülesande üldist kestust märkimisväärselt lühendada, eemaldades need lünklikud intervallid ja esitades vähemalt mõned etapid kiiresti üksteise järel (Beck jt, 2009; Jia jt, 2011; Nestor jt, 2010; Wrase jt, 2007). Teistes katsetes on vastupidiselt sisse tõmmatud aknad, et isoleerida näiteks motoorset ettevalmistavat tegevust (teadaolevalt värvatakse striaatiaalseid piirkondi) tasu ootusest (Balodis jt, 2012a; Bjork jt, 2011; Peters jt, 2011) või premeerimise tulemuse põhjal ootamine. Isegi kui seda kriitilist teemat arvesse võtta, näeme ootust ja tulemust raputanud uuringutes siiski varieeruvust selle osas, kas rühmade erinevused ilmnevad ootuses (Beck jt, 2009; Peters jt, 2011; Wrase jt, 2007) või preemia tulemusel (Balodis jt, 2012a; Jia jt, 2011).

Veel üks metoodiline punkt puudutab tasu enda olemust. Enamikus uimastisõltuvuse hüvitiste töötlemise uuringutes on kasutatud rahalist tugevdamist (sealhulgas kõik uuringud MIDT-ga). Kuigi rahalise tugevdamise kasutamise põhjused eksperimentaalpsühholoogias on selged (nt selged motiveerivad mõjud ja võime modelleerida kasumit ja kahjumit samas valdkonnas), on raha keeruline tugevdaja. Esiteks õpitakse selle väärtust õppima, ehkki juba varakult, nii et täiskasvanueas võib aju pidada raha esmasel tasul samaväärseks. Selle subjektiivne väärtus erineb indiviidide vahel rikkuse funktsioonina ('Bernoulli efekt'; vt Tobler jt, 2007 selle nähtuse neuraalseks hetkeks) ja tuletatakse selle suutlikkusest vahetada teiste väärtuslike kaupade vastu (st see on asendatav). See tekitab sõltuvusuuringutes spetsiifilise teema, kuna eksperimentaalses keskkonnas omandatud raha saab hiljem vahetada kuritarvitamise vastu, asetades selle mõneti kahemõttelisele stiimulile. On ebaselge, kas seda tuleks pidada sõltuvusega seotud näpunäiteks või loomulikuks tasuks.

Arvestades neid raskusi rahalise tugevdamise kasutamisel uimastisõltuvuse uurimisel, on konkureerivate psühholoogiliste hüpoteeside vahel võimenduse saamiseks kasulik kasutada mitterahalisi (ja uimastitega mitteseotud) isuäratavaid näpunäiteid, nagu erootika või meeldiv maitse. Need uuringud on loonud hüporeaktiivsuse ühtlasema mustri tasuga seotud piirkondades (Asensio et al., 2010; Garavan jt, 2000; Wexler jt, 2001). Näiteks kasutades rahvusvaheliste mõjusate pildiseeriate erootilisi pilte suhteliselt suures rühmas meestest kokaiinist sõltuvaid katsealuseid, Asensio et al. (2010) leidis laias laastus sarnase võrgustiku, mille värbasid isuäratavad näpunäited kahes rühmas, kuid vähendas aktiveerimist selja- ja ventraalses striaatumis ning dorsomediaalse PFC kokaiini rühmas. Need uuringud toetavad hüvitise puudulikkuse hüpoteesi, kuid neid võib kohandada ka ergutavate silikoonide variantidena (nt Leyton, 2007), mis võimaldavad sensibiliseerida ravimitega seotud näpunäiteid, et reageerida looduslike tugevdajatega sumbumisele.

5. Patoloogiline hasartmäng

Pärast selle lisamist DSM-III 1980-i on patoloogiline hasartmängimine kleptomaania, püromaania ja trikotillomaania kõrval grupeeritud impulsside kontrolli häirete hulka. DSM5 ettepanek klassifitseerida see sõltuvuste kategooriasse (Holden, 2010; Petry, 2010) on ajendanud mitu uurimistööd, sealhulgas empiirilised tõendid ühise sõltuvushaavatavuse kohta (nt Lind jt, 2012; Lobo ja Kennedy, 2009; Slutske jt, 2000) ja neuraaluste olulised sarnasused, mis ilmnevad peamiselt fMRI (Leeman ja Potenza, 2012; Potenza, 2008). Lisaks on ta ka „lipu kandja“ käitumuslik sõltuvustest, usume, et patoloogiline hasartmängud pakuvad ka kahel põhjusel olulist mudelit sõltuvusalale laiemalt. Esimene põhjus on seotud vaevamatu kana- ja munaprobleemiga sõltuvusuuringutes (vt Ersche jt, 2010; Verdejo-García jt, 2008). Enamiku uimastite kuritarvitamise kroonilist tarbimist seostatakse aju jämedate struktuurimuutustega, nii et enneaegse haavatavuse närvisignaale ei saa lahutada uimastitarbimise tagajärjel toimunud muutustest. Patoloogiliste hasartmängude korral sellist ilmset neurotoksilisust ei tohiks esineda ning kaks hiljutist vokselil põhinevat morfomeetriat kasutades tehtud uuringus ei suutnud patoloogiliste mängurite puhul tuvastada halli või valgeainesisalduse olulisi muutusi (Joutsa jt, 2011; van Holst jt, 2012a), vastandudes halli aine dramaatilise ja laialdase vähenemisega alkoholisõltuvusega rühmas (Chanraud jt, 2007; van Holst jt, 2012a). Samast mõjust tulenev täiendav komplikatsioon on see, et funktsionaalse aktiivsuse rühmade võrdlusi tervislike kontrollidega võrreldes võib piirata struktuurimuutuste erinevustega, kui selline toime avaldub uimastisõltuvuses. On tõsi, et patoloogiliste mängijate regulaarne võidu- ja kaotusetsükkel võib arvatavasti tekitada peenemaid neuro-adaptiivne muutused, mida ei pruugi struktuuripildiprotokollidega hõlpsasti tuvastada. Sellegipoolest võivad patoloogiliste mängurite ja uimastisõltuvusega rühmade fenotüüpsed sarnasused, näiteks iseloomuomaduste impulsiivsus ja riskantsete otsuste tegemise neuropsühholoogilised proovid, viia rohkem haavatavuse mehhanismidega kui kroonilise uimastitarbimise neurotoksiliste tagajärgedega.

Teist laadi teadmised, mida patoloogiliste hasartmängude uurimine võib anda, puudutab tugevdamise olemust neurograafilistes uuringutes. Rahaliste võitude kogemus ja nende tulemuste saavutamiseks vajalik käitumine on hasartmängude iseloomulikud tunnused ja patoloogiliste hasartmängude arendamise peamised ettevalmistavad etapid (Blaszczynski ja Nower, 2002). Seega on patoloogiliste hasartmängudega indiviidide uuringutes kuritarvitatud „kaup” nüüd kooskõlas rahalise tugevdamise eksperimentaalse tõmbejõuga preemiapõhistes ülesannetes. Kahjuks kannatab kasvav kirjandus, mis on patoloogiliste mängurite jaoks rahalisi ülesandeid kasutanud, sama heterogeensuse all, mida me oleme ülal narkomaania puhul kirjeldanud. Murranguline varajane uuring alates Reuter jt. (2005) kasutas kahe valikuga kaardi aimmisülesannet, et võrrelda aju reageeringut patoloogiliste mängurite võitudele ja kaotustele. Ventraalse striaadi ja ventraalse mediaalse PFC (vmPFC) signaalimuutus vähenes patoloogiliste mängurite puhul ja korreleerus negatiivselt hasartmängude tõsidusega. Selles uuringus ei kasutatud aga neutraalset tulemustingimust ja igas uuringus modelleeriti ainult tulemustega seotud aktiivsust. Lähtealusena kasutati kahjumitulemusi, seega võisid kõik grupierinevused tuleneda kas muutustest kahjumiga või kasumiga seotud töötluses. Mõnevõrra sarnast mustrit esines vatsakeste PFC-s tagasiside saamiseks patoloogiliste mängurite tagasipööratud õppeülesande kohta (de Ruiter jt, 2009).

Uuemates uuringutes, mis eristavad uuringu ajalist dünaamikat, ilmneb keerulisem muster. Van Holst jt. (2012b) kasutas tõenäosuslikku mängumängu, mis varieeris nii võimaliku tasu suurust kui ka tõenäosust uuringute kestel ja modelleeris aju reaktsioone ootusetapis (vt Joonis 1). Patoloogilised mängurid näitasid suuremat vastust dorsaalses striaatumis suuruse kontrastsusele (võidavad 5 eurot versus võit 1 eurot) võrreldes kontrollidega ning ka dorsaalne striaatum ja OFC jälgisid patoloogiliste mängurite puhul suuremal määral ka võimendusega seotud eeldatavat väärtust. Kaasaegses paberis Balodis jt. (2012a) teatasid MIDT abil fronto-striaatiaalse vooluringi vähenemisest patoloogiliste mängurite puhul. Nende ülesanne võimaldas ootuse ja tulemuse ajalist eraldamist ning ennetamise ajal näitasid mängurid ventraalses striaatumis ja vmPFC-s kõigis eeldatavates tingimustes (kasumid ja kaotused) vähenenud aktiivsust. Rahalise kasu saamise korral näitasid patoloogilised mängurid ka vmPFC aktiivsuse langust.

Nende kahe tulemuse erinevused on esialgu hämmastavad, kuid eksperimentide vahel on mõned olulised erinevused, mis võivad anda sõltuvusalale laiemalt olulisi vihjeid. Esiteks, kuigi mõlemad ülesanded hõlmasid rahalist tugevdamist, oli esituse täpne vorm väga erinev (Leyton ja Vezina, 2012): Van Holst jt. (2012b) kasutatud realistlikke mängukaarte ja pilte tegelikust rahast (vt Joonis 1) Balodis jt. (2012a) ei hõlmanud realistlikku hasartmängustsenaariumi ja teatas võidetud või kaotatava summa lihtsas tekstivormingus. Patoloogiline mängur võib esimese ülesande kogeda tõelise mängu esile kutsumisena, samas kui teine ​​ülesanne ei pruugi rahalise tugevdamise olemasolust hoolimata olla sõltuvuskäitumisega tihedalt seotud. Leyton ja Vezina (2012) viitavad sellele, et ergutavad silmapaistvusprotsessid võivad olla spetsiifilised vaid kitsale stiimulite kogumile, mis on sõltuvusega tihedalt seotud. Lisaks näpunäidetele on kahe ülesande vahel ka täiendavaid erinevusi, sealhulgas proovide ajastus ja analüüs. Van Holst jt. (2012b) kasutas suure preemia ootuse kontrasti väikese preemia ootuse asemel, samas Balodis jt. (2012a) kasutas lähteseisundina kategoorilist kontrasti neutraalse ooteajaga. On selge, et rühmade erinevused suuruse muutuste töötlemisel ootamise ajal erinevad rühmade erinevustest rahuldust pakkuva ja neutraalse tulemuse ootuse töötlemisel.

Lisaks kirjeldasid rühmade erinevused van Holst jt. (2012b) ja Balodis jt. (2012a) uuringud osutavad striatumi eraldiseisvatele sektoritele. Täiustatud seljaosa striataalne aktiivsus van Holsti uuring (2012b) võib tõlgendada kui tõendit selle kohta, et mängurid kipuvad hasartmängude ajal moodustama tegevuse ja tulemuse seoseid, samas kui hüpo-reageerimine ventraalne striatum piirkonnas Balodis jt (2012a) Uuring võib näidata, et tasu väärtuste ajakohastamine on paindumatu (arutelu vt Balodis jt, 2012b; van Holst jt, 2012c). Seetõttu võib nende tulemuste tõlgendamisel olla kriitiline eraldi striataalsete alajaotuste roll.

Muud neurograafilised uuringud näitavad, et patoloogiliste mängurite ja kontrollrühmade erinevused rühmas võivad sõltuda konkreetsetest ülesandetingimustest. FMRI blackjacki uuring näitas probleemsete mängurite puhul eesmise gyru ja talamuse madalamat aktiivsuse tugevnemist ainult kõrge riskiga uuringute ajal; madala riskiga uuringutes ei täheldatud rühmade erinevusi (Miedl et al., 2010). Neid tulemusi kinnitati EEG-ga, kus probleemsed mängurid näitasid kõrge riskiga premeeritud uuringutes positiivse amplituudiga võrreldes eesmise ajukoorega, samas kui madala riskiga uuringutes gruppide erinevusi ei täheldatud (Hewig jt, 2010; Oberg jt, 2011). Need tulemused on kooskõlas komisjoni ettepanekuga Leyton ja Vezina (2012), et mängurite ergutusprotsessid võivad muutuda väga spetsiifiliseks kitsa riskigrupi võimaluste jaoks.

Rahalise tugevdamise konkreetne olulisus patoloogiliste hasartmängude puhul võimaldab ka otseselt sõltuvust tekitavat tasu võrrelda looduslike hüvede, näiteks toidu või seksuaalse stiimuli abil. See moodustas kolmanda hiljutise patoloogilise hasartmängu eksperimendi põhjenduse, võrrelduna närvireaktsiooni rahalistele hüvedele ja erootilistele visuaalsetele hüvedele, kasutades stimuleerivat viivitusülesannet (Sescousse et al., 2010). Ootamise ajal näitasid patoloogilised mängurid a lühendatud närvireaktsioon ventraalses striaatumis erootilise kasu saamiseks võrreldes kontrollidega, kooskõlas ülalpool kirjeldatud kokaiinisõltuvuse uuringuga (Asensio et al., 2010). Ootamise ajal ei olnud rahalisele hüvitamisele erinevusi. Tulemusfaasis oli aga närviline reageering finantstulemustele kasvanud patoloogilistes mängurites võrreldes kontrollidega orbitofrontaalses ajukoores. Ühtki ülaltoodud hüpoteesi hüpoteesist ei vasta see tulemuste muster hästi, kui seda iseseisvalt kasutada. Pigem toetavad andmed kahte protsessimudelit, kus sõltuvust tekitavate hüperide hüperreaktiivsus vähendab loomulikele hüvedele reageerimise nõrgenemist (Leyton, 2007) või kui esialgset premeerimispuudujääki täiendab sõltuvust põhjustavate näpunäidete stimuleeriv soodustusprotsess (Blum et al., 2012). Pange tähele, et kumbki mehhanism eeldab ergutavat sensibiliseerimisprotsessi, mis on ajendatud ainult käitumisest, ilma eksogeense dopamiini sisendita. Järgmine loogiline samm nende võimaluste eraldamiseks oleks patoloogiliste hasartmängude kõrge riskiga rühma, näiteks esimese astme sugulaste tuvastamine, et eraldada haavatavuse markerid täielikult.

Värskes viimases patoloogiliste mängurite uuringus on kasutatud arvutuslikku lähenemisviisi, et vaadelda tasu neuraalseid esitusi funktsioonina, mis tuleneb tasu hilinemise muutustest (ajaline diskonteerimine) ja tasu ebakindlusest (tõenäosuse diskonteerimine) (Miedl et al., 2012). Selle aluseks olevad käitumisnähtused on välja kujunenud: hasartmängude ja narkomaania probleemide korral suureneb hilinenud hüvede diskonteerimine (st eelistatakse viivitamatut tasu) ja ebakindlate hüvede diskonteerimine (st vähem riskikartlikkust) on väiksem (Madden et al., 2009). Miedli jt (2012) Katse tiitriti iga inimese subjektiivset väärtust nii viivitatud kui ka tõenäosuslike valikute korral ning need väärtused korreleeriti seejärel usaldusväärselt aju aktiivsusega ventraalses striaatumis. Patoloogilised mängurid näitasid ajaliste diskonteerimisülesannete korral suuremat väärtuste esitust ventraalses striaattis, kuid võrreldes kontrollidega vähendasid väärtuste esitust tõenäosuse diskonteerimisülesande ajal. Need tulemused viitavad probleemidega mängijate väärtushinnangute moonutamisele, mis on seotud aja tasuga ja ebakindlusega, ning need valikupõhised ülesanded lähevad samale põhilisele patofüsioloogiale, mida näitasid ülaltoodud töö motiveerivad ülesanded.

6. Järeldus

Ülalkirjeldatud keeruka pildi põhjal on oluline ära tunda tasuga seotud skeemide sõltuvuse rühmade erinevuste kindel lokaliseerimine, mis koosneb peamiselt ventraalsest striaatumist ja mediaalsest PFC-st. Just selle vooluringi mõjude ebajärjekindel suund on teema, mille üle arutleda, kuna see takistab fMRI andmete kasutamist sõltuvuse psühholoogiliste teooriate vahel otsustamiseks. Üks seisukoht võib olla, et olemasolevad andmed tõstavad selgelt välja kahjustused selles süsteemis ja et täpne suund võib olla suhteliselt ebaoluline. Siiski on meie arvamus selle uurimiskorpuse vaatlemisel seisukohal, et suhteliselt peenetel metoodilistel otsustel ülesande kavandamise, katsestruktuuri ja analüüsi tasandil võib olla kriitiline mõju täheldatud rühmade erinevustele. Ehkki need põhimõtted on pildiraamatutes hästi tunnustatud, julgustaksime teadlasi teadvustama ideed, et sellised otsused võivad rühmaerinevusi suunata täiesti vastandlikesse suundadesse, ja kaaluma neid metoodilisi mõjusid enne toetavat alust teooriale. Sellega seoses on tõenäoliselt olulised mitmed tegurid: 1) positiivsete, negatiivsete ja neutraalsete tulemuste kaasamine samasse ülesandesse või ainult positiivsete ja neutraalsete tingimuste võrdlus. Neutraalseid näpunäiteid või tulemusi (mis on kõige tavalisem lähteseisund) töödeldakse teadaolevalt nendes kahes kontekstis erinevalt (nt Nieuwenhuis jt, 2005); 2) uuringu ajastus valiku / reageerimise ajalise eraldamise, ootuse ja tulemustega seotud töötlemise osas. Ehkki on ahvatlev eelistada lühemaid ülesandepikkusi ja varane töö selles valdkonnas kukkus sageli läbi mõnes etapis, takistab see tõenäoliselt järjepidevust; ja 3) isuäratavate olemuste olemus; ja isegi ülesannetes, kus kasutatakse sama näpunäidetüüpi (nt rahalised väljundid), võib graafiline esitus, näiteks mündipildid versus rahaliste tulemuste tekstitagasiside, olulist mõju avaldada (vt Joonis 1), millest võib sõltuda sõltuvusega seotud töötluse käivitamiseks.

Neid kavandamisprobleeme arvestades tuleks käimasolevale funktsionaalsele uimastisõltuvuse uurimisele kasuks uimastisõltuvus laiemast õppekavast. Valitsevate psühholoogiliste mudelite paremaks eristamiseks on eriti võimsad kolme tüüpi disain. On väga tõenäoline, et narkootikumidega seotud näpunäiteid töödeldakse erinevalt teistest, sõltuvusest sõltumatutest isuäratavatest näpunäidetest sõltlastel, ehkki väga vähestes uuringutes on neid näpunäidete klasse otseselt võrreldud sama kujundusega (vt Sescousse et al., 2010 erandiks). Arvestades keerukust, mis on seotud raha kasutamisega narkomaania asendatava tugevdajana, on viljakas lähenemisviis neuraalsete reaktsioonide mõõtmine peamistele hüvedele, nagu erootika või meeldivad maitsed (Asensio et al., 2010; Garavan jt, 2000; Horder jt, 2010). Teiseks on uimastisõltlaste rühmades tehtud uuringutes domineerivaid psühholoogilisi teooriaid raske lahti harutada, kus eeldatavad haavatavuse tegurid (näiteks hüvitundlikkuse hüvitis) võivad üleminekuprotsessid sõltuvusse juba muuta, sealhulgas krooniliste põhjustatud neurotoksiliste ja neuroadaptiivsete muutuste tõttu. narkootikumide kasutus. Haavatavuse markerite eraldamiseks per se on vaja läbi viia uuringud kõrge riskiga rühmades perekonna ajaloo, genotüübi või isiksuse kalduvuste, näiteks iseloomuomaduste impulsiivsuse tõttu, ning ka patoloogiliste hasartmängude uurimine võib olla selles osas kasulik. Kolmandaks, ajaloolise rõhuasetusega dopamiinile, keskendudes söögiisu arendavale süsteemile, on palju vähem neuroloogilisi pilte püütud kvantifitseerida sõltuvuses esineva vastumeelse töötlemise osas. Sellegipoolest on paljudes psühhofüsioloogilistes uuringutes kirjeldatud nõrgendatud reageeringut sõltuvuste aversiivsete näpunäidete kohta, sealhulgas puudujääke Pavlovi hirmu paranemises (Brunborg jt, 2010; McGlinchey-Berroth jt, 1995, 2002) ja veaga seotud negatiivsus (Franken et al., 2007). Kui esialgne fMRI-töö on kinnitanud kadumisega seotud tegevuse tuhmust niude-, eesmise tsingulaadi ja isolatsiooni narkomaania korral (de Ruiter jt, 2012; Forman jt, 2004; Kaufman jt, 2003), tuleb nendes uuringutes veel käsitleda selliseid küsimusi nagu tugevdaja tüüp ja töötlemise etapp (nt ootused versus tulemus), mis on tõstatatud paljudes söögiisu töötlemise uuringutes.

Lõpuks rõhutame teadmisi, mida pakuvad patoloogiliste hasartmängudega indiviidide uuringud sõltuvusraamistiku raames. Patoloogiliste mängurite uuringud võivad paljastada sõltuvuse neuraalseid aluseid haiguses, mida ei saa piirata ainete kuritarvitamisest tulenevate väljendunud neurotoksiliste mõjudega; tõepoolest, hiljutised VBM-i katsed patoloogiliste mänguritega ei tuvastanud mingeid olulisi struktuurilisi erinevusi (Joutsa jt, 2011; van Holst jt, 2012a). Lisaks oleme välja toonud mõned keerukused, mis kaasnevad raha kasutamisega tugevdajana narkomaania uuringutes; nimelt on see keeruline õpitud tugevdaja, mis on vahetatav (vähemalt põhimõtteliselt) kuritarvitamise vastu. Arvestades rahalise tugevdamise kasutamise praktilist kasulikkust neuroimageerimise ülesannetes, kujutab patoloogiline hasartmäng tingimust, kus ülesande tugevdaja ja sõltuvust tekitav samm lähenevad otseselt: patoloogiliste mängurite raha is sõltuvusega seotud kii. FMRI patoloogiliste hasartmängude kirjandus on küpsenud viimase kahe aasta jooksul ja kuigi tulevases töös tuleb tõenäoliselt välja töötada olulised kliinilised ennustajad, nagu näiteks karskuse pikkus ja ravi otsimise staatus, millele on seni vähe tähelepanu pööratud, on juba tehtud olulisi edusamme. . Oluline on see, et patoloogiliste hasartmängude uurimisel ei ole karskust vaja, kuna puudub joobeseisund. Seetõttu võiks see anda uurijatele võimaluse uurida sõltuvustsükli kõiki etappe. Kuna patoloogilised hasartmängud klassifitseeritakse eelseisvas DSM5is koos sõltuvusainetega, eeldame edasist lähenemist patoloogilisest hasartmängust narkomaaniani ja vastupidi.

Allmärkused

viited